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Les valeurs de référence en biométrologie des expositions professionnelles
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Texte des experts – surveillance biome´trologique en sante´ au travail
Les valeurs de re´fe´rence en biome´trologie des expositions professionnelles Biological reference values for occupational exposures F. Pillie`rea,*, M.L.S. Cointotb a De´partement e´tudes et assistance me´dicales, INRS, 30, rue Olivier-Noyer, 75680 Paris, France b Unite´ e´valuation des dangers et des risques des substances, Anses, 27-31, avenue du Ge´ne´ral-Leclerc, 94701 Maisons-Alfort, France
L
a surveillance biologique des expositions (SBE) fait partie inte´grante de la de´marche d’e´valuation des risques chimiques en milieu professionnel et est comple´mentaire de la me´trologie atmosphe´rique pour e´valuer les niveaux d’exposition des professionnels a` des substances. La mesure des indicateurs biologiques d’exposition (IBE) constitue une me´thode bien adapte´e a` l’estimation des risques sanitaires des populations professionnellement expose´es. Un IBE peut eˆtre de´fini comme e´tant la substance me`re ou un de ses me´tabolites mesure´s dans un milieu biologique ; sa variation est associe´e a` une exposition a` l’agent vise´ par l’IBE. Des indicateurs biologiques d’effets pre´coces et re´versibles s’ajoutent a` cette de´finition dans la mesure ou` ils peuvent eˆtre spe´cifiquement corre´le´s a` l’exposition professionnelle [1]. Pour une exposition a` un agent chimique, il peut exister un ou plusieurs IBE sans qu’il ne leur soit ne´cessairement associe´ de valeur limite biologique (VLB) en milieu professionnel. Les re´sultats de la SBE, pour eˆtre interpre´te´s, doivent, entre autres, pouvoir eˆtre compare´s a` des valeurs de re´fe´rence approprie´es.
Les valeurs de re´fe´rences : quelques de´finitions Chaque organisme au niveau international, inclut des particularite´s dans les de´finitions des valeurs biologiques de re´fe´rence qu’il recommande, mais on distingue deux types de valeurs de re´fe´rence : * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
les valeurs biologiques de re´fe´rence (VBR) en population ge´ne´rale correspondent a` des niveaux d’impre´gnation retrouve´s dans la population ge´ne´rale. En France, les VBR sont de´finies par le Comite´ d’experts spe´cialise´s (CES) « Expertise en vue de la fixation de valeurs limites a` des agents chimiques en milieu professionnel » CES valeurs limites d’exposition professionnelle (VLEP) de l’Anses [1] sur la base, soit de valeurs retrouve´es dans une population ge´ne´rale d’adultes dont les caracte´ristiques sont proches de celles de la population franc¸aise (valeur la plus proche du 95e percentile de la distribution des valeurs retrouve´es dans une population ge´ne´rale d’adultes) ou a` de´faut, dans une population de te´moins non professionnellement expose´s a` la substance e´tudie´e (valeur la plus proche du 95e percentile de la distribution des valeurs retrouve´es dans cette population) ; les VLB pour des sujets professionnellement expose´s correspondent aux valeurs limites des IBE pertinents ; elles ont ge´ne´ralement une porte´e sanitaire puisqu’elles visent a` prote´ger des effets ne´fastes pour la sante´ les travailleurs expose´s a` l’agent chimique conside´re´ ou, a` de´faut d’information suffisante, de limiter les expositions. En France, les VLB sont propose´es par le CES VLEP de l’Anses [1]. Plusieurs types de VLB sont recommande´s : VLB base´e sur un effet sanitaire : niveau d’un IBE pour lequel les donne´es scientifiques ne rapportent pas d’effets sanitaires ; VLB base´e sur une exposition a` la VLEP-8h : niveau moyen d’un IBE correspondant, selon les donne´es scientifiques, a` une exposition a` la VLEP-8h ; VLB base´e sur un niveau de risque : niveau d’un IBE associe´ aux exce`s de risque 10 4, 10 5 et 10 6 ; VLB pragmatique : base´e sur un effet sanitaire ou sur une exposition a` la VLEP-8h.
1775-8785X/$ - see front matter ß 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.admp.2012.02.025 Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2012;73:451-454
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Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2012;73:451-454
Les valeurs de re´fe´rence en France Valeurs de re´fe´rence e´labore´es par l’Anses : me´thode de construction et experts Les valeurs limites sont de´veloppe´es sur la base des e´le´ments disponibles dans la litte´rature scientifique existante. Ces e´le´ments sont relatifs : aux donne´es toxicocine´tiques et toxicodynamiques des IBE ; a` la spe´cificite´ des IBE ; aux donne´es pouvant affecter l’interpre´tation des re´sultats des IBE ; a` la relation entre les niveaux biologiques et les effets sanitaires et a` la relation entre les concentrations atmosphe´riques et celles de l’IBE (e´tudes de terrains, e´tudes chez des volontaires et mode´lisation pharmacocine´tique a` base physiologique) ; aux valeurs retrouve´es dans la population ge´ne´rale et/ou chez des te´moins non professionnellement expose´s a` la substance e´tudie´e (en dissociant les valeurs retrouve´es chez les fumeurs et chez les non-fumeurs lorsque cela est possible) ; aux conditions de pre´le`vement, a` celles indispensables a` la stabilite´ des e´chantillons (mate´riel, transport, stockage) et aux conditions lie´es aux me´thodes d’analyse. . . Les recommandations portent sur la se´lection d’un ou plusieurs IBE dans le cadre d’un suivi biologique des expositions en milieu professionnel, la nature et le niveau des valeurs retenues (valeurs limites et/ou VBR), les modalite´s de pre´le`vement et les e´le´ments pouvant interfe´rer dans l’interpre´tation des re´sultats. Les travaux d’expertise sont re´alise´s par un groupe de travail « indicateurs biologiques d’exposition » (GT IBE) compose´ d’experts pluridisciplinaires, toxicologues, me´decins du travail chimistes, mode´lisateurs et pharmaciens biologistes mandate´ par le CES VLEP. Les VLB sont calcule´es, au mieux a` partir d’une relation avec un effet juge´ critique (VLB base´e sur un effet sanitaire) qui sera le plus souvent l’effet critique a` partir duquel la VLEP-8h a e´te´ e´tablie. A` de´faut, la valeur sera donne´e par la concentration moyenne correspondant a` une exposition a` la VLEP-8h dans l’examen de la corre´lation directe entre la concentration de l’IBE et la concentration atmosphe´rique de la substance e´tudie´e (VLB base´e sur une exposition a` la VLEP-8h). Dans le cas des substances conside´re´es comme cance´roge`nes sans seuil d’effet, lorsque l’information scientifique disponible permet de faire une e´valuation quantitative du risque, les VLB seront exprime´es sous forme d’une e´chelle de trois concentrations correspondant aux exce`s de risque individuel 10 4, 10 5 et 10 6 (VLB base´e sur un niveau de risque). En l’absence de ces informations, des VLB pragmatiques base´es sur un effet sanitaire autre que le cancer ou sur une exposition a` la VLEP-8h seront e´tablies pour ces cance´roge`nes sans seuil d’effet.
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Les recommandations de VLB sont disponibles en libre acce`s sur le site Internet de l’Anses (http://www.anses.fr/ET/ PPN0A14.htm).
Une seule valeur limite biologique re´glementaire en France : la plombe´mie Les valeurs de re´fe´rence pour la population professionnellement expose´e sont appele´es en France (valeurs limites biologiques [VLB]) et mentionne´es dans le de´cret « agents chimiques » 2003-1254 du 23/12/2003. Dans le dispositif re´glementaire actuel franc¸ais, il n’existe qu’une seule VLB re´glementaire et contraignante la plombe´mie ; pour la re´aliser le me´decin du travail doit faire appel, depuis le 1er janvier 2012, a` des laboratoires accre´dite´s par le Comite´ franc¸ais d’accre´ditation (Cofrac) sur la base du respect d’un re´fe´rentiel d’accre´ditation comportant la norme NF EN ISO 15189 (arreˆte´ du 15 de´cembre 2009 relatif aux controˆles des VLB pour les travailleurs expose´s au plomb et a` ses compose´s et aux conditions d’accre´ditation des laboratoires charge´s des analyses). A` noter qu’il existe en France d’autres valeurs de re´fe´rence, appele´es « valeurs guides franc¸aises (VGF) » qui n’ont pas de valeur re´glementaire (valeurs conseils) ; cette liste de 76 VGF a e´te´ e´labore´e en 1993, puis 1997 par le Groupe scientifique pour la surveillance des atmosphe`res de travail (GSSAT) et n’a pas e´te´ revue depuis 1997.
Valeurs de re´fe´rence dans la population ge´ne´rale Peu de valeurs de re´fe´rence sont disponibles dans la population ge´ne´rale franc¸aise. Les plus nombreuses sont issues de l’e´tude mene´e par l’InVS sur l’exposition de la population franc¸aise aux substances chimiques de l’environnement entre 2006 et 2007 dans le cadre du volet environnemental de l’e´tude nationale nutrition sante´ (ENNS) ; elle informe sur les concentrations urinaires ou sanguines de 11 me´taux ou me´talloı¨des (antimoine, arsenic, cadmium, chrome, cobalt, e´tain, mercure, nickel, plomb, uranium et vanadium), de pesticides (organophosphore´s, organochlore´s, pyre´thrinoı¨des), de polychlorobiphe´nyles indicateurs [2].
Les valeurs de re´fe´rence existantes au niveau international [3] En Europe et aux E´tats-Unis, plusieurs organismes e´laborent des valeurs de re´fe´rence concernant le suivi biologique des expositions professionnelles a` des agents chimiques depuis de nombreuses anne´es : en 1981 en Allemagne et en 1982 aux E´tats-Unis. Ces dernie`res ont des statuts divers : soit simples recommandations, soit re´glementations. Dans la plupart de ces organismes, les IBE et les VLB qui leur sont associe´es sont mis a` jour tre`s re´gulie`rement : annuellement pour les Biological Exosure Indice (BEI) ame´ricains [4],
Les valeurs de re´fe´rence en biome´trologie des expositions professionnelles
Biologische Arbeitsstoff Toleranz Werte (BAT), Expositionsa ¨quivalente fu ¨r Krebserzeugende Arbeitsstoffe (EKA) et Biologischer Lei-Wert (BLW) allemands [5], Biological Action level (BAL) finlandais [6] ou tous les deux ans pour les « Valeurs Biologiques Admissibles (VBA) » suisses [7].
Nature des valeurs biologiques de re´fe´rence Plusieurs approches coexistent pour la mise en place des valeurs de re´fe´rence dans le cadre de la SBE : celles base´es sur la distribution des concentrations de biomarqueurs dans une population de re´fe´rence non professionnellement expose´e : valeurs Biologischer Arbeitsstoff-Referenzwerte (BAR) allemandes, qui correspondent en ge´ne´ral au 95e percentile des concentrations retrouve´es dans une population d’adultes sans exposition professionnelle a` cette substance ; elles sont e´tablies pour des substances pour lesquelles le concept de valeur base´e sur un effet sur la sante´ ne peut eˆtre applique´ comme pour les cance´roge`nes ge´notoxiques (ex : o-toluidine urinaire chez les nonfumeurs) ; ces BAR correspondent aux VBR franc¸aises ; celles, les plus fre´quentes, base´es sur une relation entre la concentration de l’IBE et la concentration atmosphe´rique de la substance e´tudie´e ; elles regroupent la plupart des valeurs de re´fe´rence : allemandes (BAT), ame´ricaines (BEI), finlandaises (BAL), franc¸aises (VGF). . . ; elles correspondent aux VLB base´es sur une exposition a` la VLEP-8h ; celles, constituant la meilleure approche en termes de pre´vention mais les plus difficiles a` e´tablir en raison du manque de donne´es, base´es sur la relation entre la concentration de l’IBE et un effet juge´ critique ; ce sont par exemple certaines valeurs ame´ricaines (BEI), finlandaises (BAL), allemandes (BAT, BLW), anglaises (BMGV), ou la VLB franc¸aise pour le plomb ; dans ce cas, la de´finition des VLB propose´es par les diffe´rents organismes est similaire, c’est-a`dire niveau d’un IBE auquel la sante´ des travailleurs n’est pas affecte´e, meˆme apre`s une exposition re´pe´te´e et chronique ; elles correspondent aux VLB base´es sur un effet sanitaire ; celles base´es sur la distribution des concentrations de biomarqueurs dans une population se´lectionne´e de travailleurs d’entreprises respectant les bonnes pratiques d’hygie`ne industrielle, approche assez pragmatique propose´e pour les cance´roge`nes pour lesquels une VLB base´e sur un effet sanitaire est difficile a proposer ; ce sont par exemple les valeurs anglaises « Biological Monitoring Guidance Value (BMGV) » ou finlandaises (BAL) (ex : me´thyle`ne-bis-orthochloroaniline urinaire) ; celles, appele´es BLW mises en place par la Commission allemande (Deutsche Forschungsgemeinschaft [DFG]) pour les cance´roge`ne ge´notoxiques, pour lesquels des seuils existent pour d’autres effets que le cancer ; elles sont partiellement relie´es aux effets sur la sante´ ; la plupart des effets toxiques seront e´vite´s si cette BLW est respecte´e mais le risque cance´roge`ne ne pourra eˆtre exclu (ex : arsenic
urinaire) ; elles correspondent aux VLB pragmatiques pour les cance´roge`nes sans seuil d’effet ; celles, appele´es EKA mises en place par la Commission allemande (DFG) pour les cance´roge`nes, et dont la valeur est de´duite de la relation entre niveau d’exposition et exce`s de risque de cancer ; elles correspondent aux VLB base´e sur un niveau de risque. A` part, les VLB propose´es pour une cate´gorie de sujets comme celles propose´es par le Finnish Institute of Occupational Health (FIOH) (Finlande) pour les femmes enceintes ; elles correspondent le plus souvent a` la valeur du bruit de fond de l’indicateur a` laquelle est ajoute´e 10 % de la BAL e´tablie pour les sujets professionnellement expose´s. Plusieurs notations accompagnent les BEI ame´ricains et apportent des comple´ments d’information tre`s utiles, tant pour le choix de l’IBE que pour l’interpre´tation du re´sultat : notation B « background » (bruit de fond) : la concentration de l’IBE n’est pas ne´gligeable dans la population ge´ne´rale et doit eˆtre inte´gre´e pour la recommandation de VLB (ex : acide t, t-muconique urinaire) ; notation NQ « non-quantitative » : le suivi biologique des expositions a` l’agent chimique conside´re´ devrait eˆtre re´alise´ mais aucune VLB n’a pu eˆtre de´termine´e (en raison de donne´es insuffisantes) (ex : aniline urinaire et sanguine) ; notation NS « non-specific » : l’IBE retenu n’est pas spe´cifique d’une exposition a` l’agent chimique conside´re´ (ex : acide mande´lique urinaire) ; notation « semi-quantitative » : l’IBE retenu est spe´cifique d’une exposition a` l’agent chimique conside´re´ mais les donne´es permettant de calculer une VLB, comportent des incertitudes (ou peu de donne´es). La VLB sert d’examen qualitatif pour mettre en e´vidence une exposition e´leve´e (ex : styre`ne sanguin). En l’absence de VLB franc¸aise (en dehors de la plombe´mie) et en raison de l’anciennete´ des VGF (non revues depuis 1997), le choix de la valeur de re´fe´rence en milieu professionnel se portera en premier lieu sur les valeurs ame´ricaines et/ou allemandes mais aussi suisses, en privile´giant celles qui ont e´te´ modifie´es le plus re´cemment, celles dont le niveau est le plus bas, en particulier pour les cance´roge`nes et en s’assurant de la cohe´rence avec le moment du pre´le`vement effectivement re´alise´. On s’inte´ressera e´galement aux valeurs finlandaises qui, pour certains cance´roge`nes comme le chrome, sont extreˆmement basses ; l’objectif e´tant pour ces derniers de se rapprocher des valeurs de re´fe´rence de la population ge´ne´rale.
Biotox : un guide biotoxicologique. Un inventaire des dosages biologiques disponibles pour la surveillance des sujets expose´s a` des produits chimiques [8] La base de donne´es Biotox (www.inrs.fr/biotox) est un outil d’aide pour les me´decins qui souhaitent mettre en place une
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SBE. Elle met a` la disposition de ces derniers des informations scientifiques re´gulie`rement mises a` jour sur les substances et les IBE correspondants et donne des informations pratiques concernant les dosages (modalite´s de pre´le`vements, de transport. . .) et les laboratoires susceptibles de les re´aliser. Les valeurs de re´fe´rence pour chaque IBE quand elles existent sont mentionne´es : valeurs de re´fe´rence de la population ge´ne´rale au mieux franc¸aise sinon europe´enne (le plus souvent le 95e percentile) ; valeurs de re´fe´rence e´tablies par les diffe´rentes instances europe´ennes et internationales pour la population professionnellement expose´e (VLB ; VGF ; BEI ; BAT ; EKA ; BLW ; BAR ; BAL ; VBA. . .) et leurs dates de dernie`re modification. Elles sont revues annuellement. Les propositions de l’Anses sur les IBE et VLB sont e´galement mentionne´es dans le texte des monographies « substances » (et non au niveau des VLB), car elles peuvent donner lieu a` modification ou ne pas eˆtre adopte´es au moment de la phase d’e´tablissement d’un projet re´glementaire par le ministe`re du Travail.
Perspectives et besoins Concernant la SBE, les valeurs de re´fe´rence sont encore peu nombreuses et ge´ne´ralement issues de recommandations d’organismes e´trangers ; c’est pourquoi, il apparaıˆt ne´cessaire de mettre a` jour la liste des VGF et d’augmenter le rythme des propositions des VLB a` partir notamment des travaux du CES VLEP de l’Anses et particulier du groupe de travail IBE ; ce syste`me d’e´laboration des diffe´rentes valeurs de re´fe´rence permet d’e´voluer vers plus de transparence. Des recommandations relatives a` la SBE (IBE et VLB associe´es) ont e´te´ faites par l’Anses en 2011 concernant le 2-butoxye´thanol et son ace´tate ainsi que le tolue`ne. D’autres recommandations sont en cours d’e´laboration et concernent le di(2-e´thylhexyl)phtalate, l’acrylamide, le cadmium, le styre`ne. . . Il apparaıˆt indispensable dans ce domaine de travailler en harmonisation avec les autres instances internationales et de mutualiser les connaissances. A` partir des recommandations issues de l’expertise scientifique de l’Anses, de´marre une phase d’e´tablissement d’un projet re´glementaire de VLB par le ministe`re du Travail, puis une phase de concertation sociale. Il semble ne´cessaire que ces propositions de VLB soient rapidement inte´gre´es dans la re´glementation. Il est a` noter cependant que les premie`res recommandations de VLB faites par l’Anses en 2011 (2-butoxye´thanol et son ace´tate, tolue`ne) n’ont pas e´te´ prises en
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compte dans le projet de de´cret du ministe`re du Travail fixant les VLEP contraignantes pour certains agents chimiques. Le de´veloppement de VBR pour la population ge´ne´rale est primordial car la comparaison a` ces valeurs permet d’appre´cier la part de l’exposition lie´e a` l’activite´ professionnelle. A` l’image de l’e´tude mene´e par l’InVS sur l’exposition de la population franc¸aise aux substances chimiques de l’environnement [2], d’autres e´tudes devraient eˆtre mene´es. Par exemple, d’autres pays disposent de grandes enqueˆtes nationales rapportant, pour des milliers d’individus, des concentrations de biomarqueurs dans la population ge´ne´rale (E´tats-Unis : The National Health and Nutrition Examination Survey [NHANES], Allemagne : German Environmental Survey [GerES]). Une re´flexion me´riterait e´galement d’eˆtre mene´e au sujet de l’inte´reˆt de l’e´laboration de VLB pour les expositions multiples ou a` des me´langes : les VLB actuelles sont e´tablies pour l’exposition a` une seule substance alors que les expositions sont le plus souvent multiples. On doit s’interroger sur le risque d’interpre´tation incorrecte de re´sultats de SBE en raison de la pre´sence simultane´e de plusieurs substances chimiques.
Re´fe´rences [1]
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[4]
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[6] [7] [8]
Anses. Document de re´fe´rence pour la construction et la mesure des valeurs limites d’exposition a` des agents chimiques en milieu professionnel, mars 2010 [disponible a` l’adresse : http://www.anses.fr/ET/PPN0A14.htm]. Fre´ry N, Saoudi A, Garnier R. Exposition de la population franc¸aise aux substances chimiques de l’environnement. Saint-Maurice: Institut de veille sanitaire; 2011, 151 p. [disponible a` l’adresse www.invs.sante.fr]. Goen T, Schaller KH, Drexler H. Biological reference values for chemicals compounds in the work area (BARs): an approach for evaluating biomonitoring data. Int Arch Occup Env Health 2012; (doi:10.1007/s00420-011-0699-3), a` paraıˆtre. Anonymous. TLVs and BEIs based on the documentation of the threshold limit values for chemical substances and physical agents and biological exposure indices. Cincinnati: ACGIH; 2011: 254 p. Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). List of MAK and BAT values 2011. Maximum concentrations and biological tolerance values at the workplace. Report 45. Weinheim: Wiley-VCH Verlag; 2011, 250 p. Valeur de re´fe´rence de la Finlande. www.ttl.fi/en/work_ environment/biomonitoring/pages/default.aspx. Valeur de re´fe´rence de la Suisse. https://wwwsapp1.suva.ch/ sap/public/bc/its/mimes/zwaswo/99/pdf/01903_f.pdf. Base de donne´es Biotox. Guide biotoxicologique pour les me´decins du travail. Inventaire des dosages biologiques disponibles pour la surveillance des sujets expose´s a` des agents chimiques. INRS; 2010 [disponible a` l’adresse www.inrs.fr/biotox].
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Les valeurs de re´fe´rence en biome´trologie des expositions professionnelles Biological reference values for occupational exposures F. Pillie`rea,*, M.L.S. Cointotb a De´partement e´tudes et assistance me´dicales, INRS, 30, rue Olivier-Noyer, 75680 Paris, France b Unite´ e´valuation des dangers et des risques des substances, Anses, 27-31, avenue du Ge´ne´ral-Leclerc, 94701 Maisons-Alfort, France
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a surveillance biologique des expositions (SBE) fait partie inte´grante de la de´marche d’e´valuation des risques chimiques en milieu professionnel et est comple´mentaire de la me´trologie atmosphe´rique pour e´valuer les niveaux d’exposition des professionnels a` des substances. La mesure des indicateurs biologiques d’exposition (IBE) constitue une me´thode bien adapte´e a` l’estimation des risques sanitaires des populations professionnellement expose´es. Un IBE peut eˆtre de´fini comme e´tant la substance me`re ou un de ses me´tabolites mesure´s dans un milieu biologique ; sa variation est associe´e a` une exposition a` l’agent vise´ par l’IBE. Des indicateurs biologiques d’effets pre´coces et re´versibles s’ajoutent a` cette de´finition dans la mesure ou` ils peuvent eˆtre spe´cifiquement corre´le´s a` l’exposition professionnelle [1]. Pour une exposition a` un agent chimique, il peut exister un ou plusieurs IBE sans qu’il ne leur soit ne´cessairement associe´ de valeur limite biologique (VLB) en milieu professionnel. Les re´sultats de la SBE, pour eˆtre interpre´te´s, doivent, entre autres, pouvoir eˆtre compare´s a` des valeurs de re´fe´rence approprie´es.
Les valeurs de re´fe´rences : quelques de´finitions Chaque organisme au niveau international, inclut des particularite´s dans les de´finitions des valeurs biologiques de re´fe´rence qu’il recommande, mais on distingue deux types de valeurs de re´fe´rence : * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
les valeurs biologiques de re´fe´rence (VBR) en population ge´ne´rale correspondent a` des niveaux d’impre´gnation retrouve´s dans la population ge´ne´rale. En France, les VBR sont de´finies par le Comite´ d’experts spe´cialise´s (CES) « Expertise en vue de la fixation de valeurs limites a` des agents chimiques en milieu professionnel » CES valeurs limites d’exposition professionnelle (VLEP) de l’Anses [1] sur la base, soit de valeurs retrouve´es dans une population ge´ne´rale d’adultes dont les caracte´ristiques sont proches de celles de la population franc¸aise (valeur la plus proche du 95e percentile de la distribution des valeurs retrouve´es dans une population ge´ne´rale d’adultes) ou a` de´faut, dans une population de te´moins non professionnellement expose´s a` la substance e´tudie´e (valeur la plus proche du 95e percentile de la distribution des valeurs retrouve´es dans cette population) ; les VLB pour des sujets professionnellement expose´s correspondent aux valeurs limites des IBE pertinents ; elles ont ge´ne´ralement une porte´e sanitaire puisqu’elles visent a` prote´ger des effets ne´fastes pour la sante´ les travailleurs expose´s a` l’agent chimique conside´re´ ou, a` de´faut d’information suffisante, de limiter les expositions. En France, les VLB sont propose´es par le CES VLEP de l’Anses [1]. Plusieurs types de VLB sont recommande´s : VLB base´e sur un effet sanitaire : niveau d’un IBE pour lequel les donne´es scientifiques ne rapportent pas d’effets sanitaires ; VLB base´e sur une exposition a` la VLEP-8h : niveau moyen d’un IBE correspondant, selon les donne´es scientifiques, a` une exposition a` la VLEP-8h ; VLB base´e sur un niveau de risque : niveau d’un IBE associe´ aux exce`s de risque 10 4, 10 5 et 10 6 ; VLB pragmatique : base´e sur un effet sanitaire ou sur une exposition a` la VLEP-8h.
1775-8785X/$ - see front matter ß 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.admp.2012.02.025 Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2012;73:451-454
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Les recommandations de VLB sont disponibles en libre acce`s sur le site Internet de l’Anses (http://www.anses.fr/ET/ PPN0A14.htm).
Une seule valeur limite biologique re´glementaire en France : la plombe´mie Les valeurs de re´fe´rence pour la population professionnellement expose´e sont appele´es en France (valeurs limites biologiques [VLB]) et mentionne´es dans le de´cret « agents chimiques » 2003-1254 du 23/12/2003. Dans le dispositif re´glementaire actuel franc¸ais, il n’existe qu’une seule VLB re´glementaire et contraignante la plombe´mie ; pour la re´aliser le me´decin du travail doit faire appel, depuis le 1er janvier 2012, a` des laboratoires accre´dite´s par le Comite´ franc¸ais d’accre´ditation (Cofrac) sur la base du respect d’un re´fe´rentiel d’accre´ditation comportant la norme NF EN ISO 15189 (arreˆte´ du 15 de´cembre 2009 relatif aux controˆles des VLB pour les travailleurs expose´s au plomb et a` ses compose´s et aux conditions d’accre´ditation des laboratoires charge´s des analyses). A` noter qu’il existe en France d’autres valeurs de re´fe´rence, appele´es « valeurs guides franc¸aises (VGF) » qui n’ont pas de valeur re´glementaire (valeurs conseils) ; cette liste de 76 VGF a e´te´ e´labore´e en 1993, puis 1997 par le Groupe scientifique pour la surveillance des atmosphe`res de travail (GSSAT) et n’a pas e´te´ revue depuis 1997.
Valeurs de re´fe´rence dans la population ge´ne´rale Peu de valeurs de re´fe´rence sont disponibles dans la population ge´ne´rale franc¸aise. Les plus nombreuses sont issues de l’e´tude mene´e par l’InVS sur l’exposition de la population franc¸aise aux substances chimiques de l’environnement entre 2006 et 2007 dans le cadre du volet environnemental de l’e´tude nationale nutrition sante´ (ENNS) ; elle informe sur les concentrations urinaires ou sanguines de 11 me´taux ou me´talloı¨des (antimoine, arsenic, cadmium, chrome, cobalt, e´tain, mercure, nickel, plomb, uranium et vanadium), de pesticides (organophosphore´s, organochlore´s, pyre´thrinoı¨des), de polychlorobiphe´nyles indicateurs [2].
Les valeurs de re´fe´rence existantes au niveau international [3] En Europe et aux E´tats-Unis, plusieurs organismes e´laborent des valeurs de re´fe´rence concernant le suivi biologique des expositions professionnelles a` des agents chimiques depuis de nombreuses anne´es : en 1981 en Allemagne et en 1982 aux E´tats-Unis. Ces dernie`res ont des statuts divers : soit simples recommandations, soit re´glementations. Dans la plupart de ces organismes, les IBE et les VLB qui leur sont associe´es sont mis a` jour tre`s re´gulie`rement : annuellement pour les Biological Exosure Indice (BEI) ame´ricains [4],
Les valeurs de re´fe´rence en biome´trologie des expositions professionnelles
Biologische Arbeitsstoff Toleranz Werte (BAT), Expositionsa ¨quivalente fu ¨r Krebserzeugende Arbeitsstoffe (EKA) et Biologischer Lei-Wert (BLW) allemands [5], Biological Action level (BAL) finlandais [6] ou tous les deux ans pour les « Valeurs Biologiques Admissibles (VBA) » suisses [7].
Nature des valeurs biologiques de re´fe´rence Plusieurs approches coexistent pour la mise en place des valeurs de re´fe´rence dans le cadre de la SBE : celles base´es sur la distribution des concentrations de biomarqueurs dans une population de re´fe´rence non professionnellement expose´e : valeurs Biologischer Arbeitsstoff-Referenzwerte (BAR) allemandes, qui correspondent en ge´ne´ral au 95e percentile des concentrations retrouve´es dans une population d’adultes sans exposition professionnelle a` cette substance ; elles sont e´tablies pour des substances pour lesquelles le concept de valeur base´e sur un effet sur la sante´ ne peut eˆtre applique´ comme pour les cance´roge`nes ge´notoxiques (ex : o-toluidine urinaire chez les nonfumeurs) ; ces BAR correspondent aux VBR franc¸aises ; celles, les plus fre´quentes, base´es sur une relation entre la concentration de l’IBE et la concentration atmosphe´rique de la substance e´tudie´e ; elles regroupent la plupart des valeurs de re´fe´rence : allemandes (BAT), ame´ricaines (BEI), finlandaises (BAL), franc¸aises (VGF). . . ; elles correspondent aux VLB base´es sur une exposition a` la VLEP-8h ; celles, constituant la meilleure approche en termes de pre´vention mais les plus difficiles a` e´tablir en raison du manque de donne´es, base´es sur la relation entre la concentration de l’IBE et un effet juge´ critique ; ce sont par exemple certaines valeurs ame´ricaines (BEI), finlandaises (BAL), allemandes (BAT, BLW), anglaises (BMGV), ou la VLB franc¸aise pour le plomb ; dans ce cas, la de´finition des VLB propose´es par les diffe´rents organismes est similaire, c’est-a`dire niveau d’un IBE auquel la sante´ des travailleurs n’est pas affecte´e, meˆme apre`s une exposition re´pe´te´e et chronique ; elles correspondent aux VLB base´es sur un effet sanitaire ; celles base´es sur la distribution des concentrations de biomarqueurs dans une population se´lectionne´e de travailleurs d’entreprises respectant les bonnes pratiques d’hygie`ne industrielle, approche assez pragmatique propose´e pour les cance´roge`nes pour lesquels une VLB base´e sur un effet sanitaire est difficile a proposer ; ce sont par exemple les valeurs anglaises « Biological Monitoring Guidance Value (BMGV) » ou finlandaises (BAL) (ex : me´thyle`ne-bis-orthochloroaniline urinaire) ; celles, appele´es BLW mises en place par la Commission allemande (Deutsche Forschungsgemeinschaft [DFG]) pour les cance´roge`ne ge´notoxiques, pour lesquels des seuils existent pour d’autres effets que le cancer ; elles sont partiellement relie´es aux effets sur la sante´ ; la plupart des effets toxiques seront e´vite´s si cette BLW est respecte´e mais le risque cance´roge`ne ne pourra eˆtre exclu (ex : arsenic
urinaire) ; elles correspondent aux VLB pragmatiques pour les cance´roge`nes sans seuil d’effet ; celles, appele´es EKA mises en place par la Commission allemande (DFG) pour les cance´roge`nes, et dont la valeur est de´duite de la relation entre niveau d’exposition et exce`s de risque de cancer ; elles correspondent aux VLB base´e sur un niveau de risque. A` part, les VLB propose´es pour une cate´gorie de sujets comme celles propose´es par le Finnish Institute of Occupational Health (FIOH) (Finlande) pour les femmes enceintes ; elles correspondent le plus souvent a` la valeur du bruit de fond de l’indicateur a` laquelle est ajoute´e 10 % de la BAL e´tablie pour les sujets professionnellement expose´s. Plusieurs notations accompagnent les BEI ame´ricains et apportent des comple´ments d’information tre`s utiles, tant pour le choix de l’IBE que pour l’interpre´tation du re´sultat : notation B « background » (bruit de fond) : la concentration de l’IBE n’est pas ne´gligeable dans la population ge´ne´rale et doit eˆtre inte´gre´e pour la recommandation de VLB (ex : acide t, t-muconique urinaire) ; notation NQ « non-quantitative » : le suivi biologique des expositions a` l’agent chimique conside´re´ devrait eˆtre re´alise´ mais aucune VLB n’a pu eˆtre de´termine´e (en raison de donne´es insuffisantes) (ex : aniline urinaire et sanguine) ; notation NS « non-specific » : l’IBE retenu n’est pas spe´cifique d’une exposition a` l’agent chimique conside´re´ (ex : acide mande´lique urinaire) ; notation « semi-quantitative » : l’IBE retenu est spe´cifique d’une exposition a` l’agent chimique conside´re´ mais les donne´es permettant de calculer une VLB, comportent des incertitudes (ou peu de donne´es). La VLB sert d’examen qualitatif pour mettre en e´vidence une exposition e´leve´e (ex : styre`ne sanguin). En l’absence de VLB franc¸aise (en dehors de la plombe´mie) et en raison de l’anciennete´ des VGF (non revues depuis 1997), le choix de la valeur de re´fe´rence en milieu professionnel se portera en premier lieu sur les valeurs ame´ricaines et/ou allemandes mais aussi suisses, en privile´giant celles qui ont e´te´ modifie´es le plus re´cemment, celles dont le niveau est le plus bas, en particulier pour les cance´roge`nes et en s’assurant de la cohe´rence avec le moment du pre´le`vement effectivement re´alise´. On s’inte´ressera e´galement aux valeurs finlandaises qui, pour certains cance´roge`nes comme le chrome, sont extreˆmement basses ; l’objectif e´tant pour ces derniers de se rapprocher des valeurs de re´fe´rence de la population ge´ne´rale.
Biotox : un guide biotoxicologique. Un inventaire des dosages biologiques disponibles pour la surveillance des sujets expose´s a` des produits chimiques [8] La base de donne´es Biotox (www.inrs.fr/biotox) est un outil d’aide pour les me´decins qui souhaitent mettre en place une
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F. Pillie`re, M.L.S. Cointot
Archives des Maladies Professionnelles et de l’Environnement 2012;73:451-454
SBE. Elle met a` la disposition de ces derniers des informations scientifiques re´gulie`rement mises a` jour sur les substances et les IBE correspondants et donne des informations pratiques concernant les dosages (modalite´s de pre´le`vements, de transport. . .) et les laboratoires susceptibles de les re´aliser. Les valeurs de re´fe´rence pour chaque IBE quand elles existent sont mentionne´es : valeurs de re´fe´rence de la population ge´ne´rale au mieux franc¸aise sinon europe´enne (le plus souvent le 95e percentile) ; valeurs de re´fe´rence e´tablies par les diffe´rentes instances europe´ennes et internationales pour la population professionnellement expose´e (VLB ; VGF ; BEI ; BAT ; EKA ; BLW ; BAR ; BAL ; VBA. . .) et leurs dates de dernie`re modification. Elles sont revues annuellement. Les propositions de l’Anses sur les IBE et VLB sont e´galement mentionne´es dans le texte des monographies « substances » (et non au niveau des VLB), car elles peuvent donner lieu a` modification ou ne pas eˆtre adopte´es au moment de la phase d’e´tablissement d’un projet re´glementaire par le ministe`re du Travail.
Perspectives et besoins Concernant la SBE, les valeurs de re´fe´rence sont encore peu nombreuses et ge´ne´ralement issues de recommandations d’organismes e´trangers ; c’est pourquoi, il apparaıˆt ne´cessaire de mettre a` jour la liste des VGF et d’augmenter le rythme des propositions des VLB a` partir notamment des travaux du CES VLEP de l’Anses et particulier du groupe de travail IBE ; ce syste`me d’e´laboration des diffe´rentes valeurs de re´fe´rence permet d’e´voluer vers plus de transparence. Des recommandations relatives a` la SBE (IBE et VLB associe´es) ont e´te´ faites par l’Anses en 2011 concernant le 2-butoxye´thanol et son ace´tate ainsi que le tolue`ne. D’autres recommandations sont en cours d’e´laboration et concernent le di(2-e´thylhexyl)phtalate, l’acrylamide, le cadmium, le styre`ne. . . Il apparaıˆt indispensable dans ce domaine de travailler en harmonisation avec les autres instances internationales et de mutualiser les connaissances. A` partir des recommandations issues de l’expertise scientifique de l’Anses, de´marre une phase d’e´tablissement d’un projet re´glementaire de VLB par le ministe`re du Travail, puis une phase de concertation sociale. Il semble ne´cessaire que ces propositions de VLB soient rapidement inte´gre´es dans la re´glementation. Il est a` noter cependant que les premie`res recommandations de VLB faites par l’Anses en 2011 (2-butoxye´thanol et son ace´tate, tolue`ne) n’ont pas e´te´ prises en
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compte dans le projet de de´cret du ministe`re du Travail fixant les VLEP contraignantes pour certains agents chimiques. Le de´veloppement de VBR pour la population ge´ne´rale est primordial car la comparaison a` ces valeurs permet d’appre´cier la part de l’exposition lie´e a` l’activite´ professionnelle. A` l’image de l’e´tude mene´e par l’InVS sur l’exposition de la population franc¸aise aux substances chimiques de l’environnement [2], d’autres e´tudes devraient eˆtre mene´es. Par exemple, d’autres pays disposent de grandes enqueˆtes nationales rapportant, pour des milliers d’individus, des concentrations de biomarqueurs dans la population ge´ne´rale (E´tats-Unis : The National Health and Nutrition Examination Survey [NHANES], Allemagne : German Environmental Survey [GerES]). Une re´flexion me´riterait e´galement d’eˆtre mene´e au sujet de l’inte´reˆt de l’e´laboration de VLB pour les expositions multiples ou a` des me´langes : les VLB actuelles sont e´tablies pour l’exposition a` une seule substance alors que les expositions sont le plus souvent multiples. On doit s’interroger sur le risque d’interpre´tation incorrecte de re´sultats de SBE en raison de la pre´sence simultane´e de plusieurs substances chimiques.
Re´fe´rences [1]
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Anses. Document de re´fe´rence pour la construction et la mesure des valeurs limites d’exposition a` des agents chimiques en milieu professionnel, mars 2010 [disponible a` l’adresse : http://www.anses.fr/ET/PPN0A14.htm]. Fre´ry N, Saoudi A, Garnier R. Exposition de la population franc¸aise aux substances chimiques de l’environnement. Saint-Maurice: Institut de veille sanitaire; 2011, 151 p. [disponible a` l’adresse www.invs.sante.fr]. Goen T, Schaller KH, Drexler H. Biological reference values for chemicals compounds in the work area (BARs): an approach for evaluating biomonitoring data. Int Arch Occup Env Health 2012; (doi:10.1007/s00420-011-0699-3), a` paraıˆtre. Anonymous. TLVs and BEIs based on the documentation of the threshold limit values for chemical substances and physical agents and biological exposure indices. Cincinnati: ACGIH; 2011: 254 p. Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). List of MAK and BAT values 2011. Maximum concentrations and biological tolerance values at the workplace. Report 45. Weinheim: Wiley-VCH Verlag; 2011, 250 p. Valeur de re´fe´rence de la Finlande. www.ttl.fi/en/work_ environment/biomonitoring/pages/default.aspx. Valeur de re´fe´rence de la Suisse. https://wwwsapp1.suva.ch/ sap/public/bc/its/mimes/zwaswo/99/pdf/01903_f.pdf. Base de donne´es Biotox. Guide biotoxicologique pour les me´decins du travail. Inventaire des dosages biologiques disponibles pour la surveillance des sujets expose´s a` des agents chimiques. INRS; 2010 [disponible a` l’adresse www.inrs.fr/biotox].