Linfoma de Hodgkin del niño y del adolescente



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˜ Linfoma de Hodgkin del nino y del adolescente C. Rénard-Loche, M. Schell, L. Claude, Y. Bertrand El linfoma de Hodgkin (LH) es una hemopatía maligna de origen linfoide que se caracteriza por la presencia de células de Reed-Sternberg. El pronóstico ha mejorado mucho estos últimos a˜ nos, con una supervivencia no tiene algunas particularidades. Debido a las de más del 90% a los 5 a˜ nos actualmente. El LH del ni˜ importantes secuelas de los tratamientos realizados durante la edad pediátrica, los protocolos actuales intentan realizar una desescalada terapéutica. Los pacientes se incluyen en ensayos clínicos que evalúan la eficacia y la toxicidad de los tratamientos. Tras el descubrimiento de un LH, hay que realizar un estudio de extensión para establecer el estadio clínico según la clasificación de Ann Arbor, la cual permite determinar el grupo de tratamiento, que consiste en quimioterapia con o sin radioterapia. Uno de los factores pronósticos principales es la respuesta precoz a la quimioterapia, determinada por el análisis combinado de la tomografía computarizada (TC) y la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa. Los pacientes con respuesta apropiada no reciben radioterapia. Las recidivas se dan en un 10% de casos, y son más graves cuanto más precozmente sobrevengan. Pueden tratarse con quimioterapia estándar asociada a radioterapia o por quimioterapia agresiva seguida de un autotransplante de células madre hematopoyéticas. Queda por evaluar cuál podría ser la función del alotrasplante. Es necesario mantener una vigilancia prolongada para detectar precozmente las recidivas y la aparición de secuelas. © 2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Linfoma de Hodgkin; Linfoma nodular de predominio linfocítico; Quimioterapia; Radioterapia; Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa; Clasificación de Ann Arbor

Plan

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Clasificación

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Factores de gravedad

5

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Introducción

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Estratificación terapéutica

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Epidemiología

2

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Factores pronósticos

6

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Anatomía patológica Linfoma de Hodgkin clásico Fisiopatología de las células de Reed-Sternberg y de Hodgkin Linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico o paragranuloma de Poppema y Lennert

2 2 3

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Tratamiento Estudios franceses Estudios alemanes Estudios estadounidenses Ejemplo del protocolo europeo pediátrico actual

6 6 8 8 8

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Modo de extensión

3

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Evaluación de la respuesta al tratamiento

8

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Diagnóstico Clínico Signos biológicos asociados Diagnóstico histológico Diagnóstico diferencial

3 3 3 4 4

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Linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico o paragranuloma de Poppema y Lennert

9

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Recidivas

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Desarrollo de la terapia dirigida: brentuximab vedotin

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Estudio de extensión Evaluación clínica Estudio de laboratorio Pruebas de imagen Estudio medular Otras pruebas

4 4 4 4 5 5

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Supervivencia

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Secuelas

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Vigilancia tras tratamiento

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Conclusión

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EMC - Pediatría Volume 49 > n◦ 4 > diciembre 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(14)68965-4

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E – 4-082-J-20  Linfoma de Hodgkin del nino ˜ y del adolescente

 Introducción

Linfoma de Hodgkin clásico

La enfermedad de Hodgkin, o linfoma de Hodgkin (LH), fue descrita por primera vez por Thomas Hodgkin en Londres en 1832. Es una entidad distinta dentro de los linfomas malignos y agrupa el LH clásico y el LH nodular de predominio linfocítico (igualmente llamado paragranuloma de Poppema y Lennert). Mientras que los linfomas representan un 10-15% de las neono y son la tercera causa de cáncer pediátrico, un plasias del ni˜ tercio de los linfomas de la adolescencia son LH [1] . El pronóstico de esta enfermedad ha mejorado considerablenos, y la supervivencia a 5 a˜ nos mente durante los últimos 40 a˜ nos y adolescentes en países se encuentra en torno al 90% en ni˜ industrializados [2–4] . Las estrategias terapéuticas actuales se basan en la quimioterapia con o sin radioterapia, y buscan disminuir los efectos secundarios y las secuelas a largo plazo.

El LH clásico se caracteriza por un escaso número de células tumorales (células de Reed-Sternberg y células de Hodgkin) en el seno de una arquitectura ganglionar modificada por un infiltrado celular inflamatorio polimorfo. En 2008, la clasificación de los LH fue revisada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) [15] . Según las características del infiltrado reactivo se distinguen cuatro subtipos histológicos: • forma escleronodular (70% en adolescentes y adultos jóvenes, nos jóvenes) con fibrosis y células lagunares; 50% en ni˜ • forma de celularidad mixta (20%), con numerosas células de Reed-Sternberg y granulomas reactivos abundantes. El VEB está especialmente asociado a esta forma, y se da así nos con muchos hermanos y con un bajo nivel mismo en ni˜ socioeconómico [7] ; • forma difusa rica en linfocitos (2-5%); • forma con depleción linfocítica (< 1%).

 Epidemiología En los países industrializados hay dos picos de incidencia de nos y un segundo pico tras LH: un primer pico entre los 15-34 a˜ nos [5] . los 55 a˜ no y el adolescente de menos de 18 a˜ nos, repreLos LH, en el ni˜ sentan menos del 10% del total de casos. Suponen un 5% del no. Según un estudio de registros de total de neoplasias del ni˜ 19 países europeos entre 1978 y 1997, la incidencia del LH en el ni˜ no aumenta con la edad: es de 5,8/106 habitantes antes de los nos y de 29,7/106 entre los 15-19 a˜ nos. Antes de los 10 a˜ nos 14 a˜ hay de tres a cuatro veces más de chicos afectados, mientras que, nos, el número de ni˜ nos es similar al de ni˜ nas a partir de los 10 a˜ [6] . Se aprecia un aumento de la incidencia del LH entre los períodos 1978-1982 y 1993-1997. En los países en vías de desarrollo y en los contextos socioeconómicos desfavorecidos, el LH a menudo está vinculado al virus de Epstein-Barr (VEB) y afecta sobre todo en la infancia, con predominio en varones. Por el contrario, en los países desarrollados y en los contextos socioeconómicos más favorecidos, en particular en familias no numerosas, el LH rara vez se asocia al VEB y se da nos mayores y adolescentes. Esto puede deberse a una menor en ni˜ exposición a agentes infecciosos [7–9] . Igualmente, existen factores genéticos, ya que el riesgo de LH es especialmente alto (×100) en el gemelo monocigoto de un paciente [10] . El riesgo de desarrollar un LH se triplica entre los hermanos y los padres de un paciente [11] . Se han descrito algunas asociaciones entre el LH y polimorfismos en los grupos antígeno leucocítico humano (HLA) y citocinas [12, 13] . La inmunodepresión aumenta el riesgo de LH. En la infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), se ha enconnos trado un riesgo 20 veces mayor de desarrollar LH que en los ni˜ no infectados, mayor aun cuando el recuento de CD4 es bajo [14] . En caso de infección por VIH, el estado del LH suele ser avanzado. Hay un predominio de tipo histológico de celularidad mixta, más invasión medular pero menos afectación mediastínica. La respuesta al tratamiento es peor. El riesgo de LH también está aumentado en los síndromes de deleción cromosómica que predisponen al cáncer, especialmente en la ataxia telangiectasia.

 Anatomía patológica El LH es un linfoma que se caracteriza por la presencia de células de Reed-Sternberg que son difíciles de demostrar por su rareza en el seno de un infiltrado polimorfo reactivo (a menudo menos del 1% de células). Reagrupa dos entidades distintas: el LH clásico (95%) y el LH nodular con predominio linfocítico, también llamado paragranuloma de Poppema y Lennert (5%) [14] .

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Células de Reed-Sternberg Estas células de gran tama˜ no (50 ␮) se caracterizan por un citoplasma abundante y claro y por un núcleo multilobulado con nucléolos voluminosos que dan un aspecto en «ojo de búho». Gracias a la microdisección, actualmente se ha demostrado que las células de Reed-Sternberg son células linfoides B maduras derivadas de los centros germinales ganglionares, que han perdido secundariamente su fenotipo B [16] . En 1995, el equipo de Küppers en Frankfort mostró mutaciones somáticas en la reordenación de genes V (de variabilidad) que codifican las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas, lo que prueba el origen en los centros germinales de las células de Reed-Sternberg [17] . La producción de inmunoglobulina de superficie parece bloquearse por la inactivación del promotor. La ausencia de inmunoglobulinas de superficie debería conducir a la apoptosis de las células de Reed-Sternberg pero ésta está inhibida por diferentes mecanismos. La apoptosis de células de Reed-Sternberg mediada por Fas está inhibida debida a una hiperactivación del factor de transcripción nuclear NF-␬B [18–20] . En el plano fenotípico, existen diferentes perfiles fenotípicos en función de los grupos histológicos, pero algunos rasgos se encuentran con frecuencia. La célula de Reed-Sternberg expresa CD30, el marcador de activación de las células linfoides, así como CD25, CD71 y HLA-DR. Los marcadores mieloides no se detectan habitualmente, excepto CD15, que se expresa con mucha frecuencia. Las células de Reed-Sternberg presentan marcadores fenotípicos de diferenciación linfocítica B (CD20, CD79a) en un 20-30% de casos. Sin embargo, las inmunoglobulinas de superficie casi nunca se expresan. A veces se expresan de manera aberrante los marcadores de linfocito T (muy a menudo CD4 y CD2), lo que se asocia a mal pronóstico [21] . Las células de Reed-Sternberg no presentan anomalía citogenética específica, pero se han descrito varias aberraciones cromosómicas. Con frecuencia hay una hiperploidía con triploidías o tetraploidías, sin que sean específicas de un cromosoma en particular. Algunas regiones parecen estar más implicadas (varias regiones del cromosoma 1, el brazo largo de los cromosomas 3, 6, 7, 8, 11 y 14, el brazo corto de los cromosomas 12, 13 y 15) sin que sean específicas [22] . Las técnicas recientes de cariotipificación molecular han permitido demostrar las ganancias y pérdidas de ácido desoxirribonucleico (ADN). En hibridación genómica comparativa (CGH) microarray, se observan ganancias de ADN que se corresponden con una hiperactividad de la vía NF-␬B y pérdidas de ADN que afectan a genes supresores de tumores [23] . Las células de Reed-Sternberg interaccionan con numerosas células proinflamatorias y promueven la secreción de numerosas citocinas, que originan las manifestaciones inflamatorias del LH.

Células de Hodgkin Son grandes células mononucleadas con un citoplasma basófilo y un nucléolo voluminoso. EMC - Pediatría

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Fisiopatología de las células de Reed-Sternberg y de Hodgkin [24] La linfomagénesis es el resultado de cuatro mecanismos principales: nalización celular: • desregulación de las vías de se˜ ◦ la vía más importante y la más estudiada es la de NF-␬B, factor de transcripción que regula la expresión de genes implicados en la proliferación celular, la respuesta inflamatoria y la apoptosis de linfocitos B y T. La desregulación con hiperactivación de NF-␬B sería constitutiva en las células de Reed-Sternberg y explicaría, en parte, la proliferación tumoral y la resistencia a la apoptosis, ◦ otras familias de factores de transcripción están implicadas y sobreexpresadas en las células de Reed-Sternberg (STAT, JAK); • resistencia a la apoptosis. Las células de Reed-Sternberg presentan resistencia a la apoptosis por la sobreexpresión de inhibidores de las vías de la apoptosis (XIAP en la vía intrínseca, c-FLIP en la vía extrínseca). Estas dos moléculas inhibidoras son dianas de NF-␬B; • papel del microentorno. Las células de Reed-Sternberg representan menos del 1% del tejido linfomatoso, en su mayoría constituido por linfocitos T CD4, fibroblastos, células endoteliales, eosinófilos, macrófagos y plasmocitos. Existe una interacción entre la célula tumoral y su microentorno por la expresión y secreción de citocinas y sus receptores de membrana. La interleucina 13 (IL-13) asegura la proliferación de las células de Reed-Sternberg. Los linfocitos T reguladores constituyen nan una una gran parte del infiltrado linfocítico y desempe˜ importante función en la supervivencia del clon tumoral, inhibiendo la función de los linfocitos T citotóxicos mediante la secreción del factor de crecimiento transformante ␤ (TGF-␤) y de IL-10; • papel del VEB. El genoma del VEB se expresa en las células tumorales en alrededor del 50% de los casos en los países desarrollados, bajo la forma de proteínas de latencia (latent membrane protein 1 [LMP-1]). Los LH VEB+ son más frecuenno de menos de 10 a˜ nos y en el adulto de más de tes en el ni˜ nos. Se encuentra más a menudo en los LH de celularidad 45 a˜ mixta. El VEB activa NF-␬B con su función apoptósica por la vía de las LMP. La LMP-1 también disminuye la expresión de CD99, lo que origina la adquisición del fenotipo de células de Reed-Sternberg y de Hodgkin [25] .

Linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico o paragranuloma de Poppema y Lennert Se trata de una variante del LH clásico que representa sólo el 5-8% de los LH. El pronóstico es favorable, con una supervivencia a largo plazo de casi el 100% en estadios un poco avanzados (IA y IIA), que son la mayoría de los casos. Este linfoma se caracteriza por la presencia de células de predominio linfocítico también llamadas células en «palomita de maíz», que presentan marcadores asociados a células B: CD20 y CD79a. Expresan rara vez CD30 y no expresan CD15. El VEB no está presente [26] . nos. El diagnóstico, que suele lleLa media de edad es de 13 a˜ var tiempo, en general se plantea a partir del estudio de una adenopatía cervical indolora. Las localizaciones mediastínicas o extraganglionares son raras y casi siempre se diagnostican en estadios localizados.

 Modo de extensión El LH empieza con una localización ganglionar unifocal y se extiende a los territorios ganglionares adyacentes por vía linfática. La localización inicial es frecuentemente intratorácica, cervical, alta o media, más rara vez inguinocrural, lumbar o axilar. La extensión linfoide se hace desde los territorios intratorácicos o EMC - Pediatría

cervicales hacia las fosas supraclaviculares, lo que hace que una adenopatía supraclavicular sea frecuente y particularmente sospechosa. La difusión hematógena es el segundo modo de extensión y explica la afectación esplénica, ósea y medular, pulmonar y hepática. La afectación por contigüidad desde un ganglio invadido explica la afectación pericárdica, de la pared torácica o de una vértebra aislada [27] .

 Diagnóstico Clínico [28, 29] La persistencia o la localización inusual de una o varias adenopatías suele ser el motivo de la primera consulta y debe hacer sospechar un LH. La manifestación adenopática es la más frecuente. En más de 80% de casos se trata de ganglios cervicales medios o inferiores, y el mediastino está invadido en un 50% de los casos. La localización clásica y que debe levantar sospecha de manera inmediata es la supraclavicular, pero se puede presentar cualquier otra localización. Las adenopatías de la región cervical superior son raras, cerca de un 5% de los casos. Puede haber ganglios axilares; la adenopatía inguinal es excepcionalmente reveladora de un LH. Estos ganglios son de evolución lenta: el tiempo de demora entre la primera consulta y el diagnóstico suele ser de varios meses. A veces pueden experimentar una regresión transitoria, sobre todo si se han tomado corticoides. Los ganglios afectados son firmes, móviles, asimétricos e indoloros, con o sin inflamación local. Los signos compresivos son excepcionales en relación con otros linfono, más agresivos, pero algún caso excepcionalmente se mas del ni˜ diagnostica a partir de un síndrome de compresión cava superior (masa mediastínica). El dolor ganglionar tras la ingesta de alcohol es raro, pero bastante típico. nos presenta signos Un tercio de los pacientes de menos de 18 a˜ clínicos sistémicos asociados a adenopatías. Por lo tanto, en la anamnesis se debe preguntar por fiebre, que puede ser recurrente, permanente o intermitente, sudores nocturnos, pérdida de peso de más del 10% en menos de 6 meses (signos B clínicos) y astenia no que en el adulto). o prurito (más raro en el ni˜ Estas manifestaciones clínicas, incluso no asociadas a ganglios sospechosos, deben hacer sospechar un LH. Pueden darse afectaciones extraganglionares metastásicas, a menudo a nivel pulmonar, medular, óseo, hepático y esplénico (estadios IV: 10% de los casos). Estas afectaciones rara vez son el dato que lleva al diagnóstico, pero a menudo se detectan en el curso de un estudio de extensión. Lo mismo ocurre con la afectación extraganglionar por contigüidad. Pueden entonces existir signos clínicos relacionados con las localizaciones como tos, ictericia, trastornos digestivos, dolores óseos, etc. La afectación cutánea es rara (0,5-3%) y se traduce en general por placas induradas o nódulos eritematosos. La afectación neurológica también es excepcional y puede presentarse como epiduritis. En raros casos hay un síndrome paraneoplásico, como un síndrome nefrótico o manifestaciones autoinmunitarias que pueden preceder al diagnóstico [30, 31] .

Signos biológicos asociados Las pruebas de rutina pueden mostrar: velocidad de sedimentación globular aumentada, anemia de mecanismo variable (hemolítica autoinmunitaria, secundaria a síndrome inflamatorio, o aplásica por invasión medular), eosinofilia (15% de los casos) o linfopenia. Casi todos los pacientes presentan un déficit inmunitario celular, con alteración de las pruebas funcionales de los linfocitos T sin déficit cuantitativo. Esto aumenta su susceptibilidad a las infecciones. A veces se puede observar una verdadera linfopenia, factor de mal pronóstico en el adulto.

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“ Punto importante La velocidad de sedimentación globular, que ya no se tenía en cuenta en los últimos protocolos, es de nuevo considerada un factor de gravedad si supera los 30 mm en la primera hora.

Evaluación clínica La exploración física describe los territorios ganglionares afectados demostrados mediante la palpación. También se evalúa la presencia de hepatoesplenomegalia. Hay que buscar signos generales como fiebre, pérdida de peso de más del 10% o sudores nocturnos. Puede ser necesario realizar un estudio otorrinolaringológico (ORL) para buscar una afectación del anillo de Waldeyer en caso de sospecha por la clínica o las pruebas complementarias.

Diagnóstico histológico

Estudio de laboratorio

El diagnóstico del LH se basa en el estudio histológico, a menudo a partir de una biopsia ganglionar. La biopsia puede ser quirúrgica o microbiopsia, en este caso ecoguiada. La elección del tipo de biopsia depende del contexto clínico y de los hábitos locales. La rareza de las células de Reed-Sternberg explica el porqué de esta dificultad diagnóstica, sobre todo en caso de fragmentos no insuficiente. El estudio histológico permite plantear de tama˜ el diagnóstico si muestra células de Reed-Sternberg o sus variantes y clasificar el LH dentro de los subtipos histológicos según la clasificación de la OMS descrita previamente.

En las pruebas de laboratorio se evalúa la presencia de un síndrome inflamatorio (elevación de la velocidad de sedimentación globular superior a 30 mm en la primera hora), elevación de lactato deshidrogenasas (LDH) y anomalías del hemograma y del perfil hepático.

Diagnóstico diferencial Patología infecciosa El diagnóstico diferencial principal es la mononucleosis infecciosa (MNI). La inmunofenotipificación diferencia las células reactivas de la MNI de las células tumorales. Pero, en ambos casos, las células expresan CD30 y LMP [32] . Otras enfermedades infecciosas pueden presentar adenopatías voluminosas y persistentes, asociadas a signos generales. La enfernazo de gato y la tuberculosis ganglionar son medad por ara˜ diagnósticos diferenciales que hay que considerar clínicamente según el contexto.

Patologías tumorales • El linfoma anaplásico de células grandes (LACG) puede presentarse de forma similar al LH con signos generales y masa tumoral que crece lentamente. El LACG difiere del LH en la presencia de una afectación cutánea frecuente así como de otras afectaciones extraganglionares. En la histología hay una infiltración preferencial de las zonas ganglionares paracorticales y focos de necrosis. En el plano inmunológico, las células expresan CD30 como en el LH, pero también CD45 y, excepcionalmente, CD20. Expresan la proteína ALK y la proteína EMA. No expresan la proteína LMP del VEB. La citogenética puede contribuir al diagnóstico si se identifica la translocación (2;5) típica del LACG; • el linfoma difuso de células grandes B, más frecuente en adultos, se debe considerar en el diagnóstico diferencial, sobre todo su forma mediastínica. De hecho, hay un continuum entre el linfoma de células grandes B primitivo del mediastino y el LH, y existen formas limítrofes. El linfoma de células grandes B primitivo del mediastino es CD30+, CD15– y CD20+; • los linfomas linfoblásticos T y los linfomas de Burkitt tienen una presentación clínica diferente, con una evolución más rápida y, frecuentemente, con signos de compresión y afectación medular; • los tumores sólidos como el rabdomiosarcoma muy pocas veces forman parte del diagnóstico diferencial; • El timoma es un tumor mediastínico, pero pocas veces aparece nos [33] . antes de los 40 a˜

Pruebas de imagen Radiografía pulmonar La radiografía torácica puede mostrar una masa mediastínica (Fig. 1) que puede ser muy voluminosa pero rara vez compresiva, al contrario que otros tipos de linfoma. Esta masa se define como voluminosa si la relación M/T es superior a 0,35 (medida máxima de la masa tumoral en largo/diámetro torácico en T5-T6).

Tomografía computarizada La afectación ganglionar y mediastínica se evalúa con precisión con la tomografía computarizada (TC) cervicotoracoabdominopélvica. Además de la afectación ganglionar, hay que buscar afectación extraganglionar, por contigüidad o no (pleura, pulmón, pericardio, hueso). El hígado y la médula ósea pueden verse afectadas y no se consideran afectación por contigüidad. Es fundamental medir el volumen de la masa tumoral, ya que forma parte de la estrategia terapéutica. La afectación ósea puede evaluarse mediante TC y, también, por resonancia magnética (RM), aunque es difícil diferenciar entre afectación ósea y osteomedular.

 Estudio de extensión Es importante evaluar la extensión de la enfermedad para clasificar el LH en función de su estadio y adaptar así la estrategia diagnóstica.

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Figura 1. Radiografía torácica que muestra un agrandamiento mediastínico, sin compresión traqueal.

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Cuadro 1. Clasificación de Ann Arbor, con las modificaciones «de Cotswolds».

Figura 2. Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa: aspecto hipermetabólico moderado que implica una masa ganglionar laterocervical izquierda, adenopatías mediastínicas e hiliares derechas.

Estadio I

Afectación de una sola área ganglionar IE: afectación localizada de un único territorio extraganglionar

Estadio II

Afectación de dos o más áreas ganglionares del mismo lado del diafragma IIE: afectación extraganglionar única con una o varias áreas ganglionares del mismo lado del diafragma

Estadio III

Afectación ganglionar de ambos lados del diafragma IIIS: con afectación esplénica. IIIE: con afectación extraganglionar localizada

Estadio IV

Afectación visceral (hígado, pulmón, médula, hueso) con al menos una afectación ganglionar, o afectación medular

Letras a a˜ nadir

E: a˜ nadida a los estadios I, II y III, si hay afectación visceral contigua A: ante ningún signo B B: si hay una pérdida de peso inexplicada de más del 10% del peso corporal en menos de 6 meses o fiebre inexplicada de más de 38 ◦ C durante 8 días o sudores nocturnos profusos X: masa tumoral voluminosa (> 10 cm o relación MT > 0,35)

Otras pruebas Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET-FDG) se ha convertido en una prueba indispensable en los protocolos recientes. Se acopla a la TC y permite una mejor localización anatómica de los territorios afectados. Su sensibilidad y su especificidad varían del 80 al 100% según de los estudios [34] . Se trata de un estudio gammagráfico tras la inyección intravenosa, en el brazo del paciente, de un trazador débilmente radioactivo, la 18F-fluorodesoxiglucosa. Este trazador se parece a la glucosa: se fija a los tejidos cancerosos para emitir, de forma temporal, radiaciones que se pueden trazar en el organismo del paciente gracias a una cámara PET. Las células cancerosas se multiplican muy rápidamente y consumen mucha glucosa. Pero la fijación de FDG no es específica y puede igualmente aumentar en caso de infección o, por ejemplo, en el postoperatorio. La interpretación es difícil y debe hacerla un especialista. El paciente debe estar en ayunas y sin perfusión de glucosa para no interferir con los resultados. Algunos órganos fijan naturalmente de forma importante la FDG: el cerebro, el corazón, las glándulas salivares y la vejiga. Estos órganos, por lo tanto, se exploran mal con la PET-TC. La PET-FDG permite evaluar el estadio clínico al diagnóstico, ya que identifica las células con hipermetabolismo (Fig. 2). En una serie alemana, la PET-TC modificó un 20% los estadios de enfermedad en comparación con las pruebas de imagen convencionales, ya sea en sentido de una intensificación o reducción terapéutica [35] . La PET-FDG también es un elemento indispensable para evaluar la respuesta precoz a la quimioterapia y adaptar la estrategia terapéutica [36, 37] .

Estudio medular La biopsia osteomedular es actualmente necesaria a excepción de los estadios IA y IIA de la clasificación de Ann Arbor, estadios en los cuales el riesgo de invasión se considera nulo. La invasión medular puede también identificarse si se observa una lesión ósea en PET-FDG acoplada a RM o TC, y la realización sistemática de PET-FDG al diagnóstico permite suprimir la indicación de la biopsia osteomedular, independientemente del estadio [38] . EMC - Pediatría

La ecografía abdominal es mejor que la TC para identificar nódulos esplénicos. La ecocardiografía es una prueba necesaria dentro del estudio preterapéutico. La RM es útil para identificar localizaciones óseas, musculares y epidurales si la exploración física hace sospechar su afectación. A veces es mejor en términos de calidad de imagen que la TC. La RM es actualmente una alternativa, pero no es un estándar en el estudio de extensión. En algunos centros se están haciendo estudios de RM de cuerpo entero, pero no es una prueba de rutina. La ausencia de radiación en comparación con la TC probablemente hará evolucionar las técnicas de imagen del LH. La laparotomía exploradora y la linfografía son técnicas abandonadas hoy día.

 Clasificación La clasificación utilizada es la de Ann Arbor, con las modificaciones llamadas «de Cotswolds» [39] ; nos La clasificación de Ann Arbor se estableció hace más de 20 a˜ sobre la evaluación quirúrgica del abdomen (estadios anatómicos) y define los estadios I a IV en función de la extensión de la enfermedad. Se modificó en 1989 mediante los criterios de Cotswold, que precisan si la afectación ganglionar es voluminosa (Cuadro 1). El tratamiento se establece en función de esta clasificación. Los estadios localizados (I y II) representan el 75% de los casos no y del adolescente. Los estadios III y IV son más raros que del ni˜ en el adulto (20 y 10%, respectivamente) [40] .

 Factores de gravedad Los factores de gravedad son: presencia de signos sistémicos, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG) superior a 30 mm en 1 hora [41] , anemia, tipo histológico escleronodular, volumen de la masa tumoral mediastínica (relación M/T > 0,35) afectación visceral por contigüidad (E) y masa ganglionar superior a 200 ml. Los anteriores estudios han intentado demostrar factores pronósticos dentro de los grupos terapéuticos. Se han identificado,

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Cuadro 2. Grupos de tratamiento del protocolo EuroNet-pediatric Hodgkin Lymphoma Group. Grupo de tratamiento

Estadio de Ann Arbor

Quimioterapia

Duración de la quimioterapia

TG1

I y IIA

2 OEPA

8 semanas

TG2

IE, IIE A, IIB, IIIA *I y IIA con VSG > 30 mm o VT > 200 ml

2 OEPA + 2 COPP/COPDAC

16 semanas

TG3

IIE B, IIIE, IIIB, IV *IIB con VT > 200 ml *IIIA con VSG > 30 mm o VT > 200 ml

2 OEPA + 4 COPP/COPDAC

24 semanas

VSG: velocidad de sedimentación globular; VT: volumen tumoral; TG: grupo de tratamiento (treatment group).

según el país, diferentes factores clínicos, biológicos e iconográficos. En el protocolo europeo actual se han integrado en la estratificación terapéutica la presencia de signos sistémicos (signos B) y la afectación visceral por contigüidad (E). Aun así, éstos no son factores pronósticos reales sino factores de gravedad, que influyen en el peso del tratamiento más que en las posibilidades de remisión. En este sentido, un volumen ganglionar superior a 200 ml y una VSG superior a 30 mm en la primera hora se consideran en los estadios localizados I y II en el próximo protocolo europeo. Sin embargo, la presencia de anemia, linfopenia, la relación M/T y el tipo histológico no entran en la estratificación de los protocolos pediátricos. La puntuación pronóstica existe para el LH del adulto en los estadios avanzados (International Prognostic Score), pero no está nos [42] . Se está desarrollando una puntuavalidada en los ni˜ ción pediátrica en estudios estadounidenses (Childhood Hodgkin Lymphoma International Prognostic Score [CHIPS]). Los factores de mayor impacto en la supervivencia sin otro evento son: estadio IV de Ann Arbor, masa mediastínica voluminosa, hipoalbuminemia y fiebre en el momento del diagnóstico [43] . Se han descrito nuevos factores de riesgo biológicos. El papel del microentorno está siendo cada vez más estudiado, en búsqueda de factores pronósticos. El aumento del número de macrófagos CD68+ asociados a tumor es un signo de mal pronóstico en el no, con resultados más adulto. Esto no se ha demostrado en el ni˜ bien contradictorios [44] .

 Estratificación terapéutica La estratificación terapéutica depende del estadio clínico asociado a la presencia de factores de gravedad. El Cuadro 2 muestra la distribución de los pacientes en tres grupos terapéuticos en el protocolo europeo actual.

 Tratamiento Antes de 1978, el tratamiento del LH pediátrico era el mismo que para el adulto. La quimioterapia estándar incluía la asociación de mostaza cariolisina, oncovina, prednisona, procarbazina (MOPP) y adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina (ABVD) [46] . Las dosis estándar de irradiación eran de 35-45 Gy sobre campos extensos. Este tipo de tratamiento originaba secuelas tardías responsables de morbilidad y mortalidad inaceptables, ya que el 50% de la mortalidad estaba vinculada a secuelas tardías de los tratamientos [47] . Los protocolos actuales intentan realizar una desescalada terapéutica, sobre todo en lo que concierne a la radioterapia. La tasa de supervivencia actualmente es muy elevada, por lo que se intentan disminuir las secuelas. El protocolo pediátrico europeo en curso de investigación se construye a partir de experiencias de diferentes grupos desde 1978. Las principales son las siguientes: • estratificación en tres grupos de tratamiento según los estadios de Ann Arbor (TG1, TG2, TG3); • el tratamiento se inicia con dos ciclos de quimioterapia intensiva de inducción (dos curas de vincristina, procarbazina, prednisona, doxorubicina [OPPA] y después dos curas de vincristina, etopósido, prednisona, doxorubicina [OEPA] en los estudios más recientes; estas curas se detallan en el Cuadro 3). La respuesta a la quimioterapia se evalúa tras dos curas; • los pacientes de los grupos TG2 y TG3 reciben de dos a cuatro curas de quimioterapia de consolidación (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona [COPP] y después ciclofosfamida, vincristina, dacarbazina, prednisona [COPDAC] en los estudios más recientes); • tras la quimioterapia, los pacientes reciben radioterapia en los territorios afectados (todos los pacientes, luego únicamente en caso de respuesta inapropiada a las dos primeras curas en los estudios más recientes). Los volúmenes irradiados se expresan en involved field, en oposición a la antigua radioterapia extensa. Los territorios irradiados son exclusivamente territorios ganglionares invadidos en el momento del diagnóstico. En los protocolos más recientes, se propone reducir los volúmenes irradiados a la localización ganglionar inicialmente invadida con un margen de seguridad, sin irradiar toda el área definida por Costwold.

“ Punto importante Las indicaciones de la radioterapia se restringen cada vez más y el protocolo actual ha permitido a la mitad de los pacientes evitar la radioterapia, sin disminuir por el momento la tasa de supervivencia. La indicación se plantea tras dos curas de quimioterapia, en función de la respuesta evaluada por TC acoplada a PET-FDG.

Estudios franceses

 Factores pronósticos El pronóstico depende en primer lugar de la extensión del LH, que se define por el estadio de Ann Arbor. Cuanto más importante sea la extensión, peor será el pronóstico. Por ejemplo, en el estudio nos alemán DAL-HD-82, la supervivencia sin enfermedad a 3,5 a˜ es del 99% en los estadios I y IIA, mientras que es del 87% en los estadios IIIB y IV pese a un tratamiento intensivo [45] . La respuesta a la quimioterapia es un factor pronóstico importante y un factor de decisión para la radioterapia. En un estudio francés, entre 1982 y 1990, los buenos respondedores tuvieron una supervivencia sin enfermedad del 89%, y los malos respondedores, del 18% [40] .

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Las asociaciones de quimioterapia han evolucionado con el tiempo para limitar la toxicidad y las secuelas a largo plazo en una patología donde el pronóstico es excelente. Las diferentes curas empleadas en Francia se muestran en el Cuadro 3. En Francia, el estudio MDH82 de la Société Franc¸aise d’Oncologie Pédiatrique incluyó 238 pacientes entre 1982 y 1989 [40] . Ha mostrado que se puede disminuir las dosis de antraciclinas en los estadios localizados, reemplazando las cuatro curas de ABVD por dos curas de ABVD alternando con dos curas de MOPP. En cambio, en los estadios avanzados, los tratamientos sin alquilantes probados en estudios estadounidenses han sido un fracaso. Así, en un estudio de 30 pacientes tratados con seis curas de vinblastina, etopósido, prednisona y doxorubicina (VEPA) e irranos fue de sólo el 70% diación, la supervivencia sin eventos a los 5 a˜ EMC - Pediatría

Linfoma de Hodgkin del nino ˜ y del adolescente  E – 4-082-J-20

Cuadro 3. Detalle de las curas de quimioterapia utilizadas en Francia en los diferentes protocolos de tratamiento del linfoma de Hodgkin pediátrico en primera línea desde 1982 hasta 2012. Cura

Dosis

Vía

Día

Cariolisina

6 mg/m2

i.v.

D1 y d8

Vincristina

1,5 mg/m2

i.v.

D1 y d8

Procarbazina

100 mg/m2

v.o.

D1 a d15

Prednisona

40 mg/m2

v.o.

D1 a d15

25 mg/m2

i.v.

D1 y d15

Bleomicina

10 mg/m2

i.v.

D1 y d15

Vinblastina

6 mg/m2

i.v.

D1 a d15

Prednisona

40 mg/m2

v.o.

D1 a d15

Vincristina

1,5 mg/m2

i.v.

D1, d8 y d15

Procarbazina

100 mg/m2

v.o.

D1 a d15

Prednisona

60 mg /m2

v.o.

D1 a d15

Adriamicina

40 mg/m2

i.v.

D1 y d15

Vinblastina

6 mg/m2

i.v.

D1 y d8

VP 16

100 mg/m2

i.v.

D1 y d5

Bleomicina

10 mg/m2

i.v.

D1

Prednisona

40 mg/m2

v.o.

D1 a d8

Ciclofosfamida

500 mg/m2

i.v.

D1 y d8

Vincristina

1,5 mg/m2

i.v.

D1 y d8

Procarbazina

100 mg/m2

v.o.

D1 a d15

Prednisona

40 mg/m2

v.o.

D1 a d15

Vincristina

1,5 mg/m2

i.v.

D1, d8 y d15

Etopósido

125 mg/m2

i.v.

D1 a d5

Prednisona

60 mg/m2

v.o.

D1 a d15

Adriamicina

40 mg/m2

i.v.

D1 y d15

Ciclofosfamida

500 mg/m2

i.v.

D1 y d8

Vincristina

1,5 mg/m2

i.v.

D1 y d8

Prednisona

40 mg/m2

v.o.

D1 a d15

Dacarbazina

250 mg/m2

i.v.

D1 a d3

Dacarbazina

250 mg/m2

i.v.

D1 a d3

Ciclofosfamida

1250 mg/m2

i.v.

D1

Etopósido

100 mg/m2

i.v.

D1 a d3

Doxorubicina

25 mg/m2

i.v.

D1

Vincristina

1,5 mg/m2

i.v.

D1 y d8

Prednisona

40 mg/m2

v.o.

D1 a d15

MDH 82

ABVD Adriamicina

MDH 90

OPPA

VBVP

MDH03

MDH 90

COPP

MDH 03

MDH 03

OEPA

EuroNet-PHL-C1

EuroNet-PHL-C1

COPDAC

EuroNet-PHL-C2

EuroNet-PHL-C1

DEACOP

EuroNet-PHL-C2

EuroNet-PHL-C2

y del 49% en los estadios III y IV, respectivamente [48] . La supresión de los alquilantes sin reemplazo parece difícil en estadios avanzados. El estudio MDH82 también ha permitido disminuir las dosis nos respondedores a la quimiotede radioterapia, ya que los ni˜ rapia recibían 20 Gy en lugar de los 40 Gy que se administraban anteriormente. También demostró que la respuesta precoz a la quimioterapia es un factor pronóstico importante. nos El estudio francés posterior, llamado MDH90, incluyó 202 ni˜ entre 1990 y 1996 [49] . Siempre con el objetivo de disminuir las secuelas a largo plazo, en los pacientes con buen pronóstico, se comparó un tratamiento sin antraciclina ni alquilante en el tratamiento estándar. Así, los pacientes en un estadio localizado recibieron cuatro curas de vinblastina, bleomicina, etopósido y prednisona (VBVP) y los buenos respondedores fueron irradiados. Este estudio mostró buenos resultados en los pacientes en un EMC - Pediatría

Protocolo MDH 82

MOPP

estadio localizado y buenos respondedores, con una supervivennos del 97,5% y una supervivencia sin eventos cia global a los 5 a˜ del 91,1%. Esta cura de VBVP tiene la ventaja adicional de no incluir antraciclinas en un 86% de los pacientes (los buenos respondedores a VBVP) y de disminuir así el riesgo de cardiotoxicidad [50] . En 2003, la Société Franc¸aise des Cancers de l’Enfant (SFCE) propuso las recomendaciones del MDH03 con una estadificación clínica en tres grupos (GMH1: estadios favorables, GMH2: intermedios, GMH3: avanzados). El grupo GMH1 recibía cuatro curas de VBVP, el grupo GMH2 recibía cuatro curas de COPP/ABVD, el grupo GMH3 recibía tres curas de OPPA. Todos recibían radioterapia complementaria de 20 Gy. En 2008, la SFCE se asoció al protocolo EuroNet-Pediatric Hodgkin Lymphoma Group (EuroNet-PHL-C1), inspirado en los estudios alemanes.

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E – 4-082-J-20  Linfoma de Hodgkin del nino ˜ y del adolescente

Estudios alemanes

Quimioterapia

El estudio DAL-HD-82 (grupo alemán) ha sido la referencia nos fueron excedurante largo tiempo, ya que los resultados a 3,5 a˜ lentes: la supervivencia sin eventos fue del 99% para el grupo de tratamiento TG1, del 96% para el TG2 y del 87% para el TG3 [45] . Dado el excelente pronóstico del LH con este tratamiento, los siguientes estudios se han centrado en reducir la toxicidad y las secuelas. Con este fin, la procarbazina, que produce infertilidad en el varón, ha sido suprimida. Primero, en el estudio DAL-HD-90, la procarbazina fue sustituida por el etopósido (OPPA se convirtió en OEPA) [51] ; posteriormente, la procarbazina fue sustituida en las curas por la dacarbazina (COPP se convirtió en COPDAC) en el estudio German of Pediatric Oncology and Hematology-Hodgkin’s Disease-2002 (GPOH-HD-2002) [52] . El último protocolo europeo, aún en curso, el EuroNet-PHL-C1, permite mostrar que la dacarbazina conlleva menos infertilidad masculina que la procarbazina y es menos tóxica en el plano hematológico. Actualmente, se utilizan curas de OEPA y después de COPDAC. Las indicaciones de radioterapia han sido reducidas, así como los campos de irradiación y las dosis empleadas, para limitar el riesgo de cánceres secundarios, trastornos del crecimiento, anomalías cardiovasculares, etc. La respuesta a la quimioterapia es un factor pronóstico importante. La importancia de la rapidez de la respuesta a la quimioterapia se ha demostrado en varios estudios [53] . Esta noción de respuesta precoz orienta las opciones terapéuticas (desescalada en los buenos respondedores). El protocolo europeo actual plantea la cuestión de la supresión de la radioterapia en los pacientes buenos respondedores tras dos curas.

En función del estadio clínico de Ann Arbor, los pacientes se distribuyen en tres grupos de tratamiento, que van desde el estadio localizado en el grupo TG1 hasta el estadio diseminado en el grupos TG3 (Cuadro 2). Los tres grupos de tratamiento debutan con dos curas de quimioterapia (OEPA), luego los grupos TG2 y TG3 reciben, respectivamente, dos y cuatro curas de COPDAC. Hasta ahora, los pacientes se distribuían de manera aleatorizada a COPP o COPDAC, y recibían la procarbazina o la dacarbazina. Uno de los objetivos del protocolo actual fue evaluar si la dacarbazina era tan eficaz como la procarbazina, que además es menos tóxica para la fertilidad. Parece que los resultados se muestran a favor de la dacarbazina y actualmente todo el mundo recibe la cura COPDAC. En el futuro protocolo, y desde ahora en el protocolo actual, una VSG superior a 30 mm en la primera hora o un volumen tumoral superior a 200 ml se tienen en cuenta para definir los grupos de tratamiento y conllevan la inclusión en un grupo de tratamiento más intensivo. Estos dos factores pronósticos se tienen en cuenta en los protocolos de tratamiento de adultos y forman parte de la estratificación de los estudios franceses precedentes [57] .

Estudios estadounidenses El grupo estadounidense Children’s Oncology Group (COG) también ha elaborado unos protocolos de desescalada terapéutica que intentan reducir la toxicidad de los tratamientos en el LH de bajo riesgo, en función de la respuesta precoz a la quimioterapia. El estudio P 9426, publicado en 2012, ha mostrado que para los pacientes con respuesta completa tras dos curas de doxorubicina, bleomicina, vincristina y etopósido (DBVE), la supervivencia sin evento seguía siendo excelente al prescindir de las dos curas siguientes y realizar directamente la radioterapia tras estas dos curas [54] . Este estudio ha confirmado la importancia de adaptar la intensidad del tratamiento a la respuesta precoz a la quimioterapia. El COG también ha publicado la eficacia y la posibilidad de intensificar la quimioterapia con bleomicina, etopósido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, procarbazina (BEACOPP) en los LH con riesgo intermedio y alto [55, 56] . Esta cura, administrada cada 21 días durante un total de cuatro curas, se seguía de curas de consolidación y de radioterapia. Este pronos tocolo tuvo buenos resultados (supervivencia sin evento a 5 a˜ del 94% y supervivencia global del 97%), pero es bastante tóxico: la procarbazina es gonadotóxica, la bleomicina produce fibrosis pulmonar y el etopósido, cánceres secundarios. Este principio de dosis-intensidad va a utilizarse en el próximo protocolo europeo, en el que los LH con riesgo intermedio y avanzado recibirán en consolidación curas de DEACOP, derivadas de BEACOPP pero con toxicidad atenuada. La procarbazina se reemplaza por dacarbazina, no hay bleomicina y las dosis de doxorubicina y de etopósido se disminuyen.

Ejemplo del protocolo europeo pediátrico actual El protocolo actualmente empleado en Francia para los LH del ni˜ no es el protocolo del grupo EuroNet-PHL. Emplea curas de poliquimioterapia adaptadas al estadio de Ann Arbor, asociadas o no a la radioterapia en función de la respuesta tras las dos curas.

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Radioterapia Cuando terminan la quimioterapia, los pacientes reciben radioterapia únicamente si tienen una respuesta inadecuada tras dos curas de OEPA, evaluada por PET-FDG y TC. Desde 1960 a 1975, la radioterapia era el único tratamiento del LH localizado, utilizada en dosis alta (40 Gy) y sobre campos extendidos (en manto, en «Y» invertida). Como consecuencia, no, en el crecimiento, el tiroise daban secuelas graves en el ni˜ des, la fertilidad y el corazón, y aparecían segundas neoplasias. La radioterapia actualmente ha disminuido las dosis a 20 Gy en los estudios pediátricos [40] . En ciertos casos (persistencia de masas residuales de gran volumen, fijación residual localizada, etc.), se pueden dar dosis altas sobre volúmenes reducidos, habitualmente del orden de 10 Gy. Esta irradiación concierne únicamente a las áreas ganglionares invadidas en el momento del diagnóstico (irradiación en involved field) [58] . Los estudios tienden a evolucionar hacia una irradiación todavía más reducida, llamada involved node: sólo las localizaciones ganglionares invadidas inicialmente son irradiadas, con un margen de seguridad, sin irradiar el conjunto del área ganglionar [59] . La radioterapia conformacional es el estándar actual y permite, en la mayoría de casos, asegurar una buena cobertura del volumen diana y evitar de manera óptima los órganos de riesgo. En algunas situaciones, especialmente cuando se necesitan dosis altas (mediastino con proximidad cardíaca, cervical con proximidad vascular, etc.), las técnicas nuevas (modulación de intensidad, incluso protonterapia) pueden considerarse, con una dosimetría optimizada.

 Evaluación de la respuesta al tratamiento La respuesta a la quimioterapia clásicamente se evalúa por la clínica, la radiografía torácica y la TC. Actualmente, la PET-FDG se ajusta a estos exámenes y permite una mejor evaluación de la respuesta, sobre todo en caso de masas residuales visibles en la TC [53, 60] . La respuesta al tratamiento se describe como completa, parcial o en progresión, en función de los análisis de volumen tumoral en la TC y en la fijación o no en la PET-FDG. Por ejemplo, tras dos curas de quimioterapia, una masa tumoral que ha disminuido más de la mitad en la TC y que no se fija en PETFDG se considera como una respuesta adecuada. En cambio, la disminución de la masa tumoral entre el 75 y el 95% con una fijación persistente en PET-FDG se considera como una respuesta inadecuada. La evaluación de la respuesta al tratamiento mediante el acoplado TC con PET-FDG resulta fundamental en los protocolos actuales, ya que define qué pacientes tienen un pronóstico menos bueno. La indicación de radioterapia se mantiene únicamente si EMC - Pediatría

Linfoma de Hodgkin del nino ˜ y del adolescente  E – 4-082-J-20

la respuesta es inadecuada. Esta evaluación debe ser efectuada por expertos según criterios precisos (criterios de Londres) [61] , con una relectura centralizada en el marco de los protocolos terapéuticos.

 Linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico o paragranuloma de Poppema y Lennert El LH de predominio linfocítico se ha tratado desde hace tiempo como un LH clásico. Pero este tipo de linfoma de evolución lente es de buen pronóstico y las muertes estaban principalmente asociadas a un segundo cáncer o a las secuelas [26, 62] . El LH de predominio linfocítico puede también transformarse en un 3-7% de los casos en un linfoma B difuso de células grandes [63, 64] . Los estadios precoces representan la gran mayoría de los LH de predominio linfocítico. Para evitar un tratamiento pesado, como en el LH clásico, se han desarrollado varias estrategias: quimioterapia o radioterapia solas, rituximab (anticuerpos anti-CD20), cirugía sola. El protocolo europeo actual (EuroNet-PHL-LP1) recomienda la siguiente estrategia en los estadios precoces (IA y IIA): • en los estadios IA completamente resecables: cirugía de exéresis completa sola y seguimiento; • en los estadios IA no resecables o estadios IIA: tres curas de ciclofosfamida, vinblastina, prednisolona (CVP). Esta poliquimioterapia se tolera muy bien y es eficaz. En un trabajo anglofrancés publicado recientemente, un 80% de los pacientes que recibieron este tratamiento no presentó recidivas. El 20% con recidiva fue recuperado con quimioterapia del protocolo de los LH clásicos [62] . Los estadios avanzados se tratan en el protocolo de los LH clásicos. Las recidivas son frecuentes, pero en general son localizadas. El rituximab es un anticuerpo dirigido contra la proteína de membrana CD20, que se expresa intensamente en las células de predominio linfocítico. Ha sido utilizado en estudios en fase II, primero en caso de recidivas [65] y luego, recientemente, en primera línea. Empleado solo (una perfusión cada semana durante 4 semanas en dosis de 375 mg/m2 ), ha mostrado una buena respuesta en primera línea, con un 85% de remisión completa y un 15% de respuesta parcial [66] . Estos resultados son inferiores al tratamiento con quimioterapia, pero el rituximab puede ser interesante en combinación.

quimioterapia estándar o una quimioterapia intensificada con un autotrasplante de células madre hematopoyéticas [70] . La radioterapia también puede plantearse [71] . El autotrasplante de células madre hematopoyéticas es discutible en las recidivas o en la enfermedad refractaria de mal pronóstico. Conlleva una alta tasa de mortalidad asociada al tratamiento, pero se ha demostrado un efecto alogénico contra el LH [72–74] . Actualmente, se han propuesto protocolos de autotrasplante de células madre hematopoyéticas utilizando un acondicionamiento de intensidad reducida (fludarabina y melfalán) en pacientes en recidiva tras un autotrasplante de células madre hematopoyéticas. Los resultados son esperanzadores, ya que la mortalidad asociada a la toxicidad del trasplante dismino), pero nuye con este tipo de acondicionamiento (15% a 1 a˜ la supervivencia global y la supervivencia sin progresión siguen siendo bajas, del 43 y 24%, respectivamente [75] . Los pacientes que recaen tras un autotrasplante de células madre hematopoyéticas tienen un pronóstico muy malo. Se está estudiando un anticuerpo monoclonal anti-CD30, llamado brentuximab vedotin, que parece tolerarse relativamente bien en esta indicación, pero se necesitan aún estudios amplios [76] . En el protocolo europeo actual de recidivas (grupo EuroNetPHL), se han identificado tres grupos de tratamiento: • grupo de bajo riesgo: recidivas tardías de estadios localizados (grupos TG1); • grupo de alto riesgo: recidivas precoces o recidivas tardías de estadios avanzados (grupos TG2 y TG3); • grupo de muy alto riesgo: enfermedad progresiva. El grupo de bajo riesgo recibe curas alternantes de ifosfamida, etopósido, prednisona (IEP) y ABVD; después, la radioterapia se decide en función del territorio de la recidiva (zona previamente irradiada o no). Los grupos de más alto riesgo reciben igualmente dos curas de IEP y dos curas de ABVD y luego se decide el autotrasplante en función de la respuesta en la PET-TC. El autotrasplante de células madre hematopoyéticas precede a una quimioterapia intensificada: BCNU, etopósido, aracitina, melfalán (BEAM). También han mostrado buenos resultados otras asociaciones de quimioterapia que emplean gemcitabina y vinorelbina. Santoro et al publicaron la eficacia de las curas de IGEV: ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina, prednisolona [77] . Esta asociación permite movilizar las células madre periféricas en previsión de un autotrasplante posterior. El autotrasplante está indicado si la respuesta es insuficiente o si ya hay factores de mal pronóstico en la recidiva (recidiva precoz, en territorio irradiado, o estadio III o IV, o con signos B).

 Recidivas

 Desarrollo de la terapia dirigida: brentuximab vedotin

Cerca de un 10% de los ni˜ nos con LH recae o tiene una enfermedad refractaria. En los LH en estadio avanzado, la tasa de recidiva puede alcanzar el 25% de los casos. Un estudio pediátrico francés reciente identificó 70 recidivas o enfermedades refractarias de LH entre 1990 y 2006. El tiempo transcurrido medio entre el fin del tratamiento y la recaída fue de 6 meses [67] . El principal factor pronóstico es el tiempo entre el fin del tratamiento y la recaída. Se habla de recidiva tardía si acontece más de 12 meses tras el fin del tratamiento y de recidiva precoz si acontece menos de 12 meses tras el fin del tratamiento. La enfermedad es progresiva o refractaria si evoluciona durante el tratamiento o en los 3 meses que siguen al final de éste. Según el protocolo alemán DAL-86, las recidivas precoces tienen una supervivencia global del 75% a los nos, mientras que en las tardías es del 90% [68] . La superviven10 a˜ cia global en las enfermedades progresivas es del 50%. La respuesta a la quimioterapia de segunda línea es también un factor pronóstico importante. Los pacientes refractarios a la quimioterapia de nos del 18% y una segunda línea tienen una supervivencia a 5 a˜ supervivencia sin recidiva del 0%, incluso tras un autotrasplante de células madre hematopoyéticas [69] . El tratamiento de las recidivas y de las enfermedades refractarias difiere en función de los factores de riesgo. Se utiliza una

El brentuximab vedotin (SGN-35) es un conjugado anticuerpomedicamento compuesto de un anticuerpo monoclonal antiCD30 humano que se une por una unión covalente a la monometil auristatina E (MMAE), un agente antimitótico. La liberación de este agente antineoplásico se traduce en la apoptosis de las células tumorales que expresan el antígeno CD30, marcador principal expresado por las células de Reed-Sternberg. Un estudio internacional de fase II publicado en 2012 muestra una muy buena respuesta al brentuximab vedotin en monoterapia en no siguiente al pacientes con LH refractario o en recidiva en el a˜ autotrasplante [78] . Este tratamiento se tolera relativamente bien, pero conlleva frecuentes neuropatías periféricas sensitivas, náuseas, astenia y neutropenia. No hay estudios pediátricos, pero es probable que el brentuximab vedotin se utilice cada vez más en los LH refractarios o en recidivas tras dos líneas de quimioterapia. Las indicaciones actuales en Francia son: • el tratamiento del linfoma de Hodgkin CD30 positivo recidivante o refractario en el adulto: ◦ tras trasplante autólogo de células madre, ◦ o tras al menos dos tratamientos anteriores cuando el autotrasplante de células madre o una poliquimioterapia no es una opción de tratamiento;

EMC - Pediatría

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E – 4-082-J-20  Linfoma de Hodgkin del nino ˜ y del adolescente

• el tratamiento del linfoma anaplásico de grandes células sistémicas recidivante o refractario en el adulto.

 Supervivencia La supervivencia tras un LH actualmente es muy buena, con nos de más del 90%. La tasa de una supervivencia global a los 5 a˜ nos es más alta en ni˜ nos (93%) que en supervivencia global a 5 a˜ adolescentes (89%) [6] .

 Secuelas Entre los a˜ nos 1960 y 1975, el tratamiento del LH era idéntico nos y en adultos, y consistía en radioterapia sola, en dosis alta en ni˜ (40 Gy) sobre campos extensos. Este tratamiento producía graves no en crecimiento. secuelas, en particular en el ni˜ Se han observado anomalías del crecimiento de los huesos y de los tejidos blandos, de la función tiroidea y ovárica y anomalías cardiovasculares. También se producían muchas neoplasias secundarias. Un estunos de 0 a 16 a˜ nos dio de seguimiento a largo plazo de 1.380 ni˜ tratados entre 1955 y 1986 mostró una incidencia de neoplasias nos de seguimiento del 26,3%. Se trataba princisecundarias a 30 a˜ palmente de cáncer de mama con riesgo 56 veces más alto que en la población general, cáncer de tiroides, tumores óseos, cutáneos y adenocarcinomas. El riesgo de hemopatía maligna, principalnos mente leucemias, fue del 2,1% y se daba en general en los 5 a˜ nos, mientras que el riesgo de cáncer de siguientes y nunca tras 14 a˜ órgano sólido aumentaba con el tiempo. El riesgo fue más elevado cuanto más joven era el paciente en el momento del tratamiento y más alta la dosis de radioterapia [79] . Los protocolos más recientes tienen como objetivo disminuir las secuelas suprimiendo la radioterapia en los buenos respondedores a la quimioterapia, suprimiendo los fármacos esterilizantes como la procarbazina y disminuyendo las dosis de antraciclinas y de alquilantes, para limitar la cardiotoxicidad y el riesgo mutagénico.

Sin embargo, la causa exacta de esta enfermedad sigue siendo desconocida, y la investigación resulta de gran importancia para comprender la biología de este linfoma y los factores asociados al huésped. Los tratamientos actuales fundados en la quimioterapia y la radioterapia se adaptan a la magnitud de la invasión inicial y a la respuesta precoz a la quimioterapia. La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa se ha convertido en la prueba indispensable para evaluar estos dos criterios. Las recidivas son raras, pero son difíciles de curar si aparecen precozmente. La quimioterapia intensiva seguida de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas podría, en estos casos, permitir mejorar el pronóstico. Un tratamiento dirigido innovador, el brentuximab vedotin, actualmente se utiliza en segunda línea en el adulto y permite obtener resultados interesantes en el LH en recidiva. Los pacientes se tratan en los ensayos clínicos para continuar la mejoría, con el objetivo de curar a todos los pacientes evitando las secuelas a largo plazo.

“ Puntos esenciales • El pronóstico de esta enfermedad ha mejorado considerablemente en los últimos 40 a˜nos, y la supervivencia a los 5 a˜nos es de cerca del 90% en ni˜nos y adolescentes en países industrializados. • El grupo de tratamiento se define en función de la clasificación de Ann Arbor. • La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET-FDG) se ha convertido en la prueba esencial en el estudio de extensión y para la evaluación de la respuesta a la quimioterapia. • Los pacientes con una respuesta precoz considerada adecuada a la quimioterapia no deben recibir radioterapia. • Dado el buen pronóstico de la enfermedad, los protocolos de tratamiento actuales tienen como objetivo una desescalada terapéutica con vistas a disminuir las secuelas a largo plazo.

 Vigilancia tras tratamiento La vigilancia tiene como objetivo asegurar el mantenimiento de la remisión completa y diagnosticar las posibles secuelas asociadas al tratamiento. El seguimiento comienza 6 semanas tras el fin del tratamiento y consiste en una consulta al menos cada 3 meses los primeros nos, luego cada 6 meses durante el cuarto y el quinto a˜ no. La 3 a˜ exploración física debe buscar adenopatías u otros signos de sospecha de recidiva. En el adolescente, hay que evaluar el estado puberal utilizando los estadios de Tanner, ya que los tratamientos pueden provocar secuelas en la fertilidad y la pubertad. La vigilancia se prolonga durante toda la vida pero espaciándose. En cada consulta se debe realizar un análisis de sangre (hemograma, VSG). La radiografía torácica y la ecografía abdominal deben realizarse regularmente. La TC torácica es una prueba irradiante, que sólo debe realizarse en caso de afectación torácica inicial, a los 6 y luego a los 12 meses, período durante el cual acontecen la mayoría de las recidivas [80, 81] . La PET-FDG se realiza en caso de recidiva. La vigilancia de las complicaciones ligadas al tratamiento consiste en no una exploración funcional respiratoria en realizar una vez al a˜ caso de irradiación torácica, un estudio tiroideo, una detección sistemática del cáncer de mama en caso de radioterapia y vigilancia del desarrollo puberal.

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 Conclusión [9]

La enfermedad de Hodgkin se conoce desde hace un siglo y medio y los tratamientos actuales no han cesado de mejorar. La tasa de curación es actualmente superior al 90%.

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