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L'inhibition des upases digestives: aspects théoriques et données thérapeutiques
195s
d’acidesgrasait un effet d&3&e g ce niveau (IipotoxicitC). D’autres mkcanismes,gddtiques ou non, sont en cause pour expliquer la dkfaillance de la cellule p A l’origine de l’apparition ultkrieure d’un diabtite de type 2.
CONSfiQUENCES LIPIDIQUE
HISTOIRE DE L’OBfiSITti ET SENSIBILITI? A L’INSULINE
SUR LE MkTABOLISME ET GLUCIDIQUE
Environ 80 % dessujetsdiabktiquesde type 2 sont obhses et 20 % dessujetsob$sesdeviendront diabdtiques.L’excks de massegrasseet sarkpartition andro’idesont desfacteurs de risque majeur d’intolbrance au glucoseet de diab&e de type 2, cequi justifie undkpistageprkoce de ces anomalies chez dessujetsconcern&. Lesperturbationsdu mktabolismedeslipoprotkines peuvent Ctrerassemblkessousle terme de dyslipidkmie athkrog&ne : augmentation des triglyckrides plasmatiques, baissedu cholesttkol HDL, augmentation de la lipkmie postprandiale, augmentation des LDL petites et denses, augmentationmodCr6edu cholestkrolLDL. Cesanomalies sont hautement athCrog&nes.L’ktude prospective quCbCcoisevient de ddmontrerque l’associationd’une augmentation de l’insulinkmie et de l’apo B Ctait un facteur de risque majeur d’bvknementscoronariensde m&meque la prksencede LDL petites et denses. I1 n’est done pas Ctonnantque l’exds de massegrasse d’une part et que l’otisitk andro’ideou visckrale d’autre
L’inhibition
part soientdesfacteurs de risque indbpendantsde maladies cardio-vasculaires.
Dans de nombreux mod6lesanimaux d’obCsitC,il a Ctk montri que l’insulinorksistanceCtait secondaire?i l’augmentationde la masseadipeuse.En revanche, les adipocytes sont sensibles?II’action de l’insuline Bla phaseinitiale de la maladie, c’est-g-dire avant la survenue de 1’obCsitC. Ceci pourrait &tre kgalementle casdansl’espke humaine comme l’ont montti les Ctudeslongitudinales concemant les indiensPima. I1faut remarquerCgalementque ce sont lessujets lesplus insulinosensiblesqui reprennent le plus de poids apr6s amaigrissement.L’insulinorCsistanceaurait-elle comme finalit de limiter la prisepond&ale au tours de l’ob6sit6 ? Sur le plan thhapeutique, un amaigrissementmod&C, de l’ordre de 5 A 10 % du poids initial, permet d’amkliorer les diffkentes composantesdu syndromemCtabolique.La perte de poids massiveobtenuepar exemplepar gastroplastie (traitement envisagk en cas d’obCsitCmorbide) a des effets spectaculairessur lesdyslipid&mieset lesanomalies de la tolkrance au glucosenotamment.
des lipases digestives : aspects thhoriques
et don&es thkapeutiques
P. Valensi Service UniversitP
d’endocrinologie Paris-Nerd,
diabPtologie-nutrition. avenue du I4 juillet,
La rkduction pond&ale et son maintien Along terme constituent l’objectif thkapeutique essentielde l’obkiti et de ses complications. Or les &tudesCpidkmiologiquessugg&rent un lien entreoMsit6 et pourcentagede graisses dansl’alimentation. Les donntes expkrimentales ont bien montrk que I’apport CnergCtiqueet la prise de poids sont plus importants lorsquela proportion de graissesest Clevke.Plusieurs mkcanismespeuvent rendre compte de ce phCnom?ne: - les alimentsriches en graissessont plus palatableset stimulent la prise alimentaire prandiale ; - leur densiti CnergktiqueestClev6eet de ce fait lesrepas riches en graissesapportent plus d’knergie sous un faible volume ; - les sujets obksesou en restriction alimentairecompensent moins bien un exds CnergCtiquepris sousforme de graissesque sousforme de glucides ;
93143
CHU Jean- Verdier, Bondy cedex, France
- un repasriche en glucidesstimule davantagela s&Ation de leptine qu’un repasriche en lipides. D’autre part, la tolkrance g long termeet la pertede poids sont meilleures avec des rdgimes pauvres en graisses qu’avec des rigimes hypocaloriquescomportant une restriction glucidolipidique. Dans ce contexte, l’utilisation de mkdicamentslimitant l’absorption desgraisses,en associationavec une diMique adaptte et desmodifications comportementales,peuvent constituer un appoint notable dans la prise en charge des obeses.L’orlistat (Xenical@)est le premier inhibiteur des lipases digestives. 11 se fixe sklectivement sur les lipasespar uneliaison covalente et empCcheainsi l’hydrolyse d’une partie des triglyc&ides alimentaires[I]. Plus de 7 000 patients ont participk aux essaiscliniques de l’orlistat et le mCdicamenta pu &tre CvaluCsur deux ans
196s dans certains de ces essais. Les essais men& en phase I et 11 ont determine le choix de la dose therapeutique de 120 mg trois fois par jour. A cette dose, 30 % environ des graisses ingCr& ne sont pas absorbt5es et sont eliminCes dans les selles. Un essai multicentrique randomise a morn+ que chez des patients dont I’indice de masse corporelle se situait entre 28 et 43 kg/m*, un an de traitement par 120 mg d’orlistat trois fois par jour combine a un regime hypocalorique mod&e permet une reduction ponder-ale significative de 10 % contre seulement 6 % sous placebo. Une perte de plus de 10 % du poids initial a et6 enregistree chez 38,8 % des patients u-aids par orlistat et seulement 17,6 % de ceux qui avaient re9u le placebo. L’essai a 15tt?poursuivi pendant une seconde annee avec pour but de tester le maintien de l’amaigrissement malgre l’elargissement des apports Cnergttiques. Une reprise pond&ale a Cte observee avec orlistat et avec le placebo, mais une difference significative d’environ 4 % persistait toujours en faveur du traitement par I’orlistat [2]. Au cows de ces essais, le devenir de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire a Cte CvaluC. La pression arterielle et l’insulin&nie se sont abaissees et surtout une reduction significative du LDL cholesterol par rapport au placebo a tte not&e apres un an de traitement. Une etude a t5ttCme&e dans une population d’obdses presentant un diab&e de type 2 trait& par sulfamides hypoglycemiants. 11s’agissait aussi d’un essai multicentrique randomid, comparatif sur deux groupes paralleles. A I’issue d’un an de traitement, les patients ont perdu 6,2 % de leur poids initial sous orlistat contre 4,3 % sous placebo @ c 0,001). L’analyse categorielle montre que deux fois plus de patients sous orlistat atteignaient une perte de poids de plus de 10 % de leur poids initial par rapport au groupe placebo (21 % vs 10 %). Dans le sous-groupe de diabetiques mal tquilibres (HbAlc > 8 % a la randomisation),
I’HbA lc a diminue en moyenne de 0,53 % a un an dans le groupe orlistat contre 0,05 % dans le groupe placebo (p < 0,001). L’amelioration du profil glycemique s’est traduite par la reduction posologique des sulfamides hypoglycemiants, en moyenne de 23 % sous orlistat contre 9 % sous placebo. Plus de 43 % des patients sous orlistat ont pu b&&icier d’une reduction de la dose de sulfamides hypoglycemiants (at-ret complet pour 12 % d’entre eux) contre seulement 29 % des patients sous placebo [3]. Dans ces essais, aucun Cvenement indesirable grave n’a tte imputable au traitement. Les effets indesirables Btaient principalement des troubles digestifs attendus lies au mecanisme d’action de I’orlistat. Les taux moyens de vitamines liposolubles (A, D, E, K et b&acarot&ne) sont rest&s dans l’intervalle normal. Ainsi, I’inhibition des lipases digestives par l’orlistat offm une possibilite nouvelle dans la prise en charge Mrapeutique des ob&es. Saprescription doit toutefois i&e encadr+e parune education nutritionnelle so&reuse. Le traitement peut Ctre p&cot& chez les patients ayant un indice de masse corporelle > 30 kg/m* ou > 28 kg/m* avec des facteurs de risque cardiovasculaire. II peut &e debuts! si une perte de 2,5 kg a 6td obtenue au cows des quatre dernieres semaines, et peut &re poursuivi chez les patients n?pondetns au tmitement qui ont perdu 5 % de leur poids en 3 mois.
RIIFJIRENCES 1 2
3
Guerciolini R. Mode of action of orlistat. Int J Obes 1997 ; 21 SuppI : 12-23. Sjlrstram L, Rissanen A, Andeyen T, Boldrin M, Golay A, Koppeschaar PF, et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998 ; 352 : 167-72. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB, Kelley D, McGill J, Taylor T, et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. Diab Care 1998 ; 21 : 1288-94.
L’inhibition des a-glucosidases intestinales : place dans le traitement du diab&te de type 2 A.J. Scheen Service de diabdtologie,
nutrition
et maladies
m&aboliques,
dkpartement
Les inhibiteurs des a-glucosidases intestinales (acarbose, miglitol) introduisent, par leur mecanisme d’action original, un nouveau concept dans la prise en charge therapeutique du diabete sucre : celui de la modulation selective de la resorption des glucides par I’intestin. De nombreuses etudes controlees versus placebo, realisees,
de tnkdecine,
CHU San Tilman,
BP 35, 4000 L&e
I, Belgique
le plus souvent, avec l’acarbose et, plus rarement, avec le miglitol, ont montre que ces inhibiteurs des a-glucosidases intestinales amtliorent le controle glycemique du patient diabetique de type 2, quel que soit le traitement en tours (regime seul, sulfamides, metformine ou insuline). Le profil glyctmique journalier, essentiellement
d’acidesgrasait un effet d&3&e g ce niveau (IipotoxicitC). D’autres mkcanismes,gddtiques ou non, sont en cause pour expliquer la dkfaillance de la cellule p A l’origine de l’apparition ultkrieure d’un diabtite de type 2.
CONSfiQUENCES LIPIDIQUE
HISTOIRE DE L’OBfiSITti ET SENSIBILITI? A L’INSULINE
SUR LE MkTABOLISME ET GLUCIDIQUE
Environ 80 % dessujetsdiabktiquesde type 2 sont obhses et 20 % dessujetsob$sesdeviendront diabdtiques.L’excks de massegrasseet sarkpartition andro’idesont desfacteurs de risque majeur d’intolbrance au glucoseet de diab&e de type 2, cequi justifie undkpistageprkoce de ces anomalies chez dessujetsconcern&. Lesperturbationsdu mktabolismedeslipoprotkines peuvent Ctrerassemblkessousle terme de dyslipidkmie athkrog&ne : augmentation des triglyckrides plasmatiques, baissedu cholesttkol HDL, augmentation de la lipkmie postprandiale, augmentation des LDL petites et denses, augmentationmodCr6edu cholestkrolLDL. Cesanomalies sont hautement athCrog&nes.L’ktude prospective quCbCcoisevient de ddmontrerque l’associationd’une augmentation de l’insulinkmie et de l’apo B Ctait un facteur de risque majeur d’bvknementscoronariensde m&meque la prksencede LDL petites et denses. I1 n’est done pas Ctonnantque l’exds de massegrasse d’une part et que l’otisitk andro’ideou visckrale d’autre
L’inhibition
part soientdesfacteurs de risque indbpendantsde maladies cardio-vasculaires.
Dans de nombreux mod6lesanimaux d’obCsitC,il a Ctk montri que l’insulinorksistanceCtait secondaire?i l’augmentationde la masseadipeuse.En revanche, les adipocytes sont sensibles?II’action de l’insuline Bla phaseinitiale de la maladie, c’est-g-dire avant la survenue de 1’obCsitC. Ceci pourrait &tre kgalementle casdansl’espke humaine comme l’ont montti les Ctudeslongitudinales concemant les indiensPima. I1faut remarquerCgalementque ce sont lessujets lesplus insulinosensiblesqui reprennent le plus de poids apr6s amaigrissement.L’insulinorCsistanceaurait-elle comme finalit de limiter la prisepond&ale au tours de l’ob6sit6 ? Sur le plan thhapeutique, un amaigrissementmod&C, de l’ordre de 5 A 10 % du poids initial, permet d’amkliorer les diffkentes composantesdu syndromemCtabolique.La perte de poids massiveobtenuepar exemplepar gastroplastie (traitement envisagk en cas d’obCsitCmorbide) a des effets spectaculairessur lesdyslipid&mieset lesanomalies de la tolkrance au glucosenotamment.
des lipases digestives : aspects thhoriques
et don&es thkapeutiques
P. Valensi Service UniversitP
d’endocrinologie Paris-Nerd,
diabPtologie-nutrition. avenue du I4 juillet,
La rkduction pond&ale et son maintien Along terme constituent l’objectif thkapeutique essentielde l’obkiti et de ses complications. Or les &tudesCpidkmiologiquessugg&rent un lien entreoMsit6 et pourcentagede graisses dansl’alimentation. Les donntes expkrimentales ont bien montrk que I’apport CnergCtiqueet la prise de poids sont plus importants lorsquela proportion de graissesest Clevke.Plusieurs mkcanismespeuvent rendre compte de ce phCnom?ne: - les alimentsriches en graissessont plus palatableset stimulent la prise alimentaire prandiale ; - leur densiti CnergktiqueestClev6eet de ce fait lesrepas riches en graissesapportent plus d’knergie sous un faible volume ; - les sujets obksesou en restriction alimentairecompensent moins bien un exds CnergCtiquepris sousforme de graissesque sousforme de glucides ;
93143
CHU Jean- Verdier, Bondy cedex, France
- un repasriche en glucidesstimule davantagela s&Ation de leptine qu’un repasriche en lipides. D’autre part, la tolkrance g long termeet la pertede poids sont meilleures avec des rdgimes pauvres en graisses qu’avec des rigimes hypocaloriquescomportant une restriction glucidolipidique. Dans ce contexte, l’utilisation de mkdicamentslimitant l’absorption desgraisses,en associationavec une diMique adaptte et desmodifications comportementales,peuvent constituer un appoint notable dans la prise en charge des obeses.L’orlistat (Xenical@)est le premier inhibiteur des lipases digestives. 11 se fixe sklectivement sur les lipasespar uneliaison covalente et empCcheainsi l’hydrolyse d’une partie des triglyc&ides alimentaires[I]. Plus de 7 000 patients ont participk aux essaiscliniques de l’orlistat et le mCdicamenta pu &tre CvaluCsur deux ans
196s dans certains de ces essais. Les essais men& en phase I et 11 ont determine le choix de la dose therapeutique de 120 mg trois fois par jour. A cette dose, 30 % environ des graisses ingCr& ne sont pas absorbt5es et sont eliminCes dans les selles. Un essai multicentrique randomise a morn+ que chez des patients dont I’indice de masse corporelle se situait entre 28 et 43 kg/m*, un an de traitement par 120 mg d’orlistat trois fois par jour combine a un regime hypocalorique mod&e permet une reduction ponder-ale significative de 10 % contre seulement 6 % sous placebo. Une perte de plus de 10 % du poids initial a et6 enregistree chez 38,8 % des patients u-aids par orlistat et seulement 17,6 % de ceux qui avaient re9u le placebo. L’essai a 15tt?poursuivi pendant une seconde annee avec pour but de tester le maintien de l’amaigrissement malgre l’elargissement des apports Cnergttiques. Une reprise pond&ale a Cte observee avec orlistat et avec le placebo, mais une difference significative d’environ 4 % persistait toujours en faveur du traitement par I’orlistat [2]. Au cows de ces essais, le devenir de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire a Cte CvaluC. La pression arterielle et l’insulin&nie se sont abaissees et surtout une reduction significative du LDL cholesterol par rapport au placebo a tte not&e apres un an de traitement. Une etude a t5ttCme&e dans une population d’obdses presentant un diab&e de type 2 trait& par sulfamides hypoglycemiants. 11s’agissait aussi d’un essai multicentrique randomid, comparatif sur deux groupes paralleles. A I’issue d’un an de traitement, les patients ont perdu 6,2 % de leur poids initial sous orlistat contre 4,3 % sous placebo @ c 0,001). L’analyse categorielle montre que deux fois plus de patients sous orlistat atteignaient une perte de poids de plus de 10 % de leur poids initial par rapport au groupe placebo (21 % vs 10 %). Dans le sous-groupe de diabetiques mal tquilibres (HbAlc > 8 % a la randomisation),
I’HbA lc a diminue en moyenne de 0,53 % a un an dans le groupe orlistat contre 0,05 % dans le groupe placebo (p < 0,001). L’amelioration du profil glycemique s’est traduite par la reduction posologique des sulfamides hypoglycemiants, en moyenne de 23 % sous orlistat contre 9 % sous placebo. Plus de 43 % des patients sous orlistat ont pu b&&icier d’une reduction de la dose de sulfamides hypoglycemiants (at-ret complet pour 12 % d’entre eux) contre seulement 29 % des patients sous placebo [3]. Dans ces essais, aucun Cvenement indesirable grave n’a tte imputable au traitement. Les effets indesirables Btaient principalement des troubles digestifs attendus lies au mecanisme d’action de I’orlistat. Les taux moyens de vitamines liposolubles (A, D, E, K et b&acarot&ne) sont rest&s dans l’intervalle normal. Ainsi, I’inhibition des lipases digestives par l’orlistat offm une possibilite nouvelle dans la prise en charge Mrapeutique des ob&es. Saprescription doit toutefois i&e encadr+e parune education nutritionnelle so&reuse. Le traitement peut Ctre p&cot& chez les patients ayant un indice de masse corporelle > 30 kg/m* ou > 28 kg/m* avec des facteurs de risque cardiovasculaire. II peut &e debuts! si une perte de 2,5 kg a 6td obtenue au cows des quatre dernieres semaines, et peut &re poursuivi chez les patients n?pondetns au tmitement qui ont perdu 5 % de leur poids en 3 mois.
RIIFJIRENCES 1 2
3
Guerciolini R. Mode of action of orlistat. Int J Obes 1997 ; 21 SuppI : 12-23. Sjlrstram L, Rissanen A, Andeyen T, Boldrin M, Golay A, Koppeschaar PF, et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998 ; 352 : 167-72. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB, Kelley D, McGill J, Taylor T, et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. Diab Care 1998 ; 21 : 1288-94.
L’inhibition des a-glucosidases intestinales : place dans le traitement du diab&te de type 2 A.J. Scheen Service de diabdtologie,
nutrition
et maladies
m&aboliques,
dkpartement
Les inhibiteurs des a-glucosidases intestinales (acarbose, miglitol) introduisent, par leur mecanisme d’action original, un nouveau concept dans la prise en charge therapeutique du diabete sucre : celui de la modulation selective de la resorption des glucides par I’intestin. De nombreuses etudes controlees versus placebo, realisees,
de tnkdecine,
CHU San Tilman,
BP 35, 4000 L&e
I, Belgique
le plus souvent, avec l’acarbose et, plus rarement, avec le miglitol, ont montre que ces inhibiteurs des a-glucosidases intestinales amtliorent le controle glycemique du patient diabetique de type 2, quel que soit le traitement en tours (regime seul, sulfamides, metformine ou insuline). Le profil glyctmique journalier, essentiellement