- Email: [email protected]
L'observatoire national de l'épidémiologie de la résistance bactérienne aux antibiotiques (onerba): Méthodologie, résultats concernant les fluoroquinolones
L'OBSERVATOIRE NATIONAL DE L'EPIDI MIOLOGIE DE LA RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES (ONERBA) : METHODOLOGIE, RI S U LTATS CONCERNANT LES FLUOROQUINOLONES Conseil scientifique de I'Onerba
1. Presentation de I'Onerba
tance, et sont particulierement motives et interesses par les aspects 6pidemielogiques de la resistance aux antibiotiques.
1.1. C r e a t i o n et c o n s t i t u t i o n
Cependant, n'y avait pas, jusqu'b, il y a peu, d'interaction entre ces reseaux, ni de systeme global de surveillance de la resistance aux antibiotiques en France a. partir des laboratoires de bacteriologie. C'est pourquoi un processus de federation de ces reseaux & travers la creation d'un observatoire national a 6t6 engage depuis 1995 par le Comite de I'antibiogramme de la Societe frangaise de microbiologie (CA-SFM). II a abouti en 1997 - un an apres le texte de I'Agence nationale pour le developpement de I'evaluation medicale (Andem) (1996) sur le bon usage des antibiotiques & I'h6pital qui recommande la creation d'un tel observatoire [1 ] - & la creation de I'Observatoire national de I'epidemiologie de la resistance bacterienne aux antibiotiques (Onerba), association Ioi de 1901.
Des travaux concernant la surveillance de la resistance aux antibiotiques sont menes en France depuis plusieurs annees par de nombreux laboratoires de microbiologie de ville (Labm) ou hospitaliers, dont beaucoup sont regroupes en reseaux, ainsi que par certains Centres nationaux de reference (CN R) et par des laboratoires de microbiologie veterinaires. Ces reseaux et CNR ont une bonne experience des aspects methodologiques et Iogistiques de la surveillance de la resis-
M E M B R E S DU C O N S E I L S C I E N T I F I Q U E DE L'ONERBA EN MAI 2003 par ordre alphab~tique, suivis du nom du (ou des) r(~seau(x) qu'ils repr(~sentent
Odile Bellon (Reussir-France), Xavier Bertrand (ChampagneArdennes et Franche-Comte), Jean-Didier Cavallo (HSpitauxdes Arm6es), Hubert Chardon (membre du groupe de pilotage Iors de la creation de I'Onerba), Henri Dabernat (CNR Haemophilus), Roland Fabre (Aforcopi-Bio), Nicolas Fortineau (AP-HP), Frederic Grobost (Aquitaine et R~seau de biologie moleculaire liberal), Vincent Jarlier (membre du groupe de pilotage Iors de la creation de I'Onerba, animateur-coordinateur du CS), Patrice Laudat (Epiville et Reseau Centre), Nicole Marty (C.CLIN Sud-Ouest), Danielle Meunier (Resabo), Sophie Payot-Lacroix (Inra), Yves Pean (lie-de-France), Patrick Pirra (Col BVH), Jer6me Robert (CNR r~sistance aux anfituberculeux), Micheline RousseI-Delvallez (C.CLIN Paris-Nord), Emmanuelle Varon (CNR pneumocoques),
Les objectifs de I'Onerba sont list,s dans ses statuts :
- rassembler les informations disponibles concernant I'evolution des resistances bacteriennes aux antibiotiques en France, les analyser, et les comparer & celles obtenues dans les pays etrangers ; - agir en conseiller pour ameliorer la qualite des informations et les conditions de leur recueil ; -mettre en place des etudes destinees & recueillir des informations non disponibles ; - fournir, & leur demande, aux autorites sanitaires, societes savantes et professionnels de la Sante, les informations concernant I'evolution des resistances bacteriennes aux antibiotiques ; - participer & des actions de formation entrant dans le cadre des objectifs ci-dessus, notamment par le biais de presentations et de publications. L'Onerba federe 14 reseaux dont la liste (sigle s'il y a lieu, date de creation, date d'entree clans l'Onerba) est la suivante. • R6seaux de laboratoires hospitaliers ~ g~n6ralistes ,, :
- reseau Reussir-France (reseau base sur la technologie Sirscan) (1996, 1997) ; Correspondance : Pr Vincent Jarlier Service de bact6riologie-hygi~ne hospitali6re Groupe hospitalier Piti6-Salpetriere 47/83, bd de I'h6pital 75651 Paris cedex 13 [email protected] [email protected] article re~:uet acceptd le 25 juin 2003.
© Elsevier France. RevueFrangaisedes Laboratoires,juin/juillet2003, N° 354
- reseau College de bacteriologie-virologie-hygienedes h6pitaux generaux (CoI-BVH) (1996, 1997) ; - reseau du Groupe des microbiologistes d'lle-de-France (reseau regional d'h6pitaux generaux) (IdF, 1986, 1997) ; - reseau des h6pitaux des Armees (HA, 1995,1997). • R~seaux de laboratoires hospitaliers specialists dans les infections nosocomiales : - reseau Champagne-Ardennes (1996, 2000) ; - reseau Franche-Comte (1994, 1997) ;
49
R~sistance aux antibiotiques : aspects #pidemiologiques
- reseau Departement de microbiologie de Paris, Assistance publique de Paris (AP-HP) ;
- reseau Microbiologie du C.CLIN Paris-Nord (1994, 1997) ; - reseau Microbiologie du C.CLIN Sud-Ouest (1993, 1997).
-les definitions et thesaurus communs en medecine humeaine et en medecine veterinaire concernant les sujets observes (identite et caracteristiques), les dates, les prelevements, les bacteries, les antibiotiques ; les doublons epidemiologiques : principes, definitions, reconnaissance et usage ; -
*
R(~seaux
de
Labm
:
-
reseau Aforcopi-Bio (1986, 1997) ;
-
reseau Epiville (1990, 1997) ;
-
reseau Aquitaine (1999, 2000) ;
-
reseau Biologie moleculaire liberale (RBML, 1999, 2000).
•
R~seau
-
de
laboratoires
v~t6rinaires
:
reseau veterinaire Resabo (1982, 1997).
Trois CNR sent representes au sein du Conseil scientifique. Its apportent leur competence microbiologique dens leur domaine, ainsi que leur experience methodologique et Iogistique. En retour, ils ont acces aux donnees generees par les reseaux ci-dessus concernant les bacteries dent ils ont la charge et peuvent faire appel & ces reseaux pour des travaux qu'ils veulent entreprendre (collecte d'informations, de souches...). Ce sent les CNR suivants : Haemophilus influenzae, pneucomoques, resistance aux antituberculeux. 1.2. O r g a n i s a t i o n du travail, charte, partenariats Des la mise en place du Conseil scientifique de I'Onerba, le besein de preciser par ecrit les principes de travail des reseaux et CNR eau sein de cette structure a ere ressenti, ce qui s'est concretise par la redaction d'une charte. Comme le precisent ses statuts et sa charte, I'Onerba est plus qu'une federation de reseaux qui ne ferait que juxtaposer les donnees obtenues par chacun des reseaux. En effet, le Conseil scientifique selectionne les themes de travail prioritaires, deftnit les donnees minimales communes & recueillir, precise la methodologie (definitions, thesaurus, plan d'analyse), confronte, analyse et valide les donnees obtenues, met en place des etudes specifiques ,, Onerba ,,. Des partenariats ont permis & rOnerba de formaliser des relations techniques dej& existantes, en particulier avec la Direction generale de la sante (1998-1999) et I'Agence frangaise de securite sanitaire des produits de sante (depuis I'annee 2000), pour repondre & des demandes de statistiques de resistance de la part du Groupe de travail des antibiotiques deansle cadre des dossiers d'autorisation de mise sur le march& Ces parteneariats ont egalement permis & I'Onerba de disposer de ressources materielles complementaires pour son fonctionnement (reunions, informatique, site internet...). 1.3. R e c o m m a n d a t i o n s m e t h o d o l o g i q u e s Pour pouvoir participer aux actions de surveillance de la resistance pour des besoins Iocaux [1,2] ou dans un cadre national [9, 10], voire europeen [3, 11], les microbiologistes doivent suivre une methodoIogie comparable [1, 9]. C'est pourquoi le Conseil scientifique de I'Onerba a redige un guide de recommandations (edite en 2000) sur la methodologie et la pratique de la surveillance de la resistance bacterienne aux antibiotiques, destinees aux microbiologistes de ville, hospitaliers et veterinaires [5]. Parce qu'il existe depuis plusieurs annees en France des recommandations precises (CA-SFM) sur les aspects techniques au laboratoire de microbiologie (tests de sensibilite, criteres d'interpretation des resultats), les recommandeations de I'Onerba concernent surtout les aspects non microbiologiques de la surveillance : les differents types d'information, les principes generaux du recueil des donnees correspondant& ces types d'information, I'expression des resultats, les criteres d'interpretation, la resistance croisee et la coresistance ; -
50
la stratification des donnees : indicateurs d'activite medicale, parametres & utiliser pour les infections communautaires, pour definir le caractere communautaire ou nosocomial dans les etablissements de soin, pour surveiller les bacteries multiresistantes dans les etablissements de soins, pour la surveillance en medecine veterinaire ; -
- les contr61es de qualite : internes, externes, de vraisemblance. Le guide de recommandations [6] a et6 edite & 3 000 exemplaires sous forme d'une brochure de 70 pages et leargement diffuse aupres des microbiologistes frangais en 2001, par exemple Iors de la Reunion interdisciplinaire de chimiotherapie anti-infectieuse (RICAI). Le texte des recommendations est disponible sur le site onerba.org (cf. ci-apr&s). 1.4. Le site onerba.org, les f o r m a t i o n s Le site internet onerba.org a ete cree en 2001 pour : a) faciliter I'acces et la diffusion des donnees statistiques sur la resistance aux antibiotiques generees par les reseaux federes au sein de I'Onerba & l'ensemble des acteurs impliques dans la prescription des antibiotiques, b) diffuser les recommandations methodologiques pour la surveillance de la resistance aux antibiotiques, 6) favoriser les relations entre microbiologistes. En raison de I'accueil tres favorable fait au Guide de recommandations methodologiques par la communaute des microbiologistes, le Conseil scientifique a mis en place une serie de sessions de formations & partir de 2001. Ces sessions, organisees successivement en province et & Paris, ont ete proposees aux microbiologistes et hygienistes. Le programme de ces sessions a porte sur la methodologie et I'organisation pratique de la surveillance de la resistance au laboratoire. 1.5. Participation au s y s t e m e e u r o p e e n de surveillance EARSS, publications L'Onerba travaille depuis 2001 en collaboration avec I'InVS pour fournir au systeme de surveillance europeen EARSS les donnees fran9aises concernant les SARM dans les bacteriemies. Les statistiques frangeaises 2001 et 2002 concernant S. aureus, E. coil et les enterocoques et fournies & EARSS proviennent d'une vingtaine d'hepitaux des reseaux de I'Onerba. Ces statistiques sont consultables sur le site internet ears.rivm.nL Les travaux de I'Onerba ont fait I'objet de plusieurs publications [4, 6, ?, 8].
2. Etat des r6sistances bacteriennes aux fluoroquinolones en mddecine humaine et vetdrinaire en France 2.1. Les f l u o r o q u i n o l o n e s : r e m a r q u e s preliminaires Les fluoroquinolones sont plus actives in vitro que les quinolones classiques (aeide nalidixique...), d'un facteur 100 & 1 000 selon les molecules et les especes bacteriennes, ce qui se traduit : - par une eactivitedes fluroquinolones sur des especes naturellement resistantes eauxquinolones classiques (par exemple Staphylococcus RevueFrangaisedes Laboratoires,juin/juillet2003, N° 354
aureus, Pseudomonas aeruginosa), restreinte & certaines molecules dans le cas de certaines especes (par exemple Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis...) ; in vitro des fluroquinolones est de maniere generale bien meilleure sur les esp~ces qui sont naturellement sensibles aux quinolones classiques (E. coil, Haemophilus) que sur les especes qui y sont naturellement resistantes (S. aureus, P. aeruginosa, S.pneumoniae). -I'activite
-
la resistance acquise aux fluoroquinolones :
1) est lice & des mutations dans les g~nes de structures des proteines cibles de ces antibiotiques, les topoisomerases, et parfois & des phenomenes d'efflux ; 2) est croisee, mais & des niveaux variables, entre les molecules ; 3) peut necessiter plusieurs mutations pour atteindre un niveau suffisant pour avoir des consequences cliniques (echec therapeutique). Ceci est le cas pour les especes naturellement sensibles aux quinolones classiques, qui sont en general tres sensibles aux fluoroquinolones. Pour ces especes, une mutation dans les genes des topoisomerases entrafne la resistance acquise aux quinolones classiques et une nette diminution de ractivite des fluoroquinolones (une souche de E. coil naI-R est 10 & 50 fois moins sensible aux fluoroquinolones qu'une souche normale naI-S) mais qui n'aboutit pas & la resistance aux fluoroquinolones. Chez ces especes, les souches resistantes aux quinolones classiques peuvent devenir resistantes aux fluoroquinolones si une mutation supplementaire dans les g~nes des topoisomerases survient (E. coil NaI-R cipro-R). 2.2. Statistiques de resistance aux fluoroquinolones en France Afin de permettre aux prescripteurs de se faire une idee panoramique de la resistance acquise aux fluoroquinolones en France, nous avons selectionne un echantillon de statistiques & partir des bases de donnees des 14 reseaux de microbiologistes federes au sein de I'Onerba. Pour des raisons pedagogiques, les statistiques selectionnees seront presentees en trois parties, selon le comportement naturel des especes vi-a-vis des quinolones.
2.2.1 Esp~ces naturellement sensibles aux quinolones classiques Les exemples les plus pertinents sur le plan medical sont les enterobacteries et Haemophilus. • Pour H. influenzae, les donnees du CNR montrent clairement que la resistance acquise aux quinolones, qui se manifeste par la resistance a. I'acide nalidixique et une discrete diminution de I'activite des fluoroquinolones, est extremement rare (0,1% des souches en 2001). • Pour E. coil, la situation merite une analyse detaillee, ce qui est possible gr&ce & la complementarke des reseaux de I'Onerba qui disposent de donnees & ce sujet (reseaux Reussir, CoI-BVH, I~piville, Aforcopi-bio, hSpitaux des Armees, C.CLIN Paris-Nord, C.CLIN Sud-Ouest, reseaux Champagne-Ardennes et FrancheComte, Resapath). Globalement, 10 % des souches humaines fran?aises sont resistantes & I'acide nalidixique, dont la moitie (5 %) sont aussi resistantes A la ciprofloxacine. II faut noter les variations suivantes : - les souches isolees d'infections nosocomiales sont un peu plus souvent resistantes que celles isolees d'infections communautaires. En particulier, la proportion des souches naI-R qui sont aussi cipro-R (haut niveau de resistance aux quinolones) est plus elevee pour les premieres que pour les secondes ; Revue Fran?aise des Laboratoires, juin/juillet 2003, N° 354
la proportion des souches naI-Rqui sont aussi cipro-R a augmente ces dernieres annees, passant de 1/3 & 1/2 ; -
comparativement aux souches sensibles aux quinolones, les souches resistantes aux quinolones sont aussi beaucoup plus souvent resistantes aux JS-lactamines(par exemple, 85 % versus 40 % de souches resistantes & I'amoxicilline) et aux aminosides (par exemple, 27 % versus 1 % de souches resistantes & la gentamicine), ce qui illustre la tendance a la multiresistance ; -
pratique de ville (infections urinaires basses), les souches isolees des malades ayant regu des quinolones dans les 6 mois precedents sont beaucoup plus souvent resistantes aux fluoroquinolones que celles des malades n'en ayant pas re?u : 22 % versus 3 % ; - e n
chez I'animal (les bovins), la resistance aux fluoroquinolones est tres rare (1%) parmi les souches isolees chez les adultes (mammites) mais frequente (20 %) parmi les souches isolees chez les jeunes (diarrhees des veaux), chez qui I'usage des antibiotiques est plus frequent et le risque de transmission croisee plus elev& -
• Pour Shigella, la resistance aux quinolones est tres rares (< 1%). • En revanche, pour Salmonella, la resistance A I'acide nalidixique est frequente : - chez I'homme : 5 % en moyenne (reseaux Reussir, l~piville, hSpitaux des Armees), - chez les bovins (Resapath) : 20 O/o. Cependant, le niveau de cette resistance etant plus has chez Salmonella que chez E. coil, la plupart des souches de salmonelles naI-R sont cipro-S, malgre une diminution marquee de I'activite des fluoroquinolones, qui expose au risque de selection sous traitement des mutants de haut niveau de resistance (cL nombreux rapports concernant des souches de Salmonella typhi resistantes aux fluoroquinolones en Asie, en Grande-Bretagne et maintenant en France). • Pour Proteus mirabilis et Klebsiella pneumoniae, la proportion de souches resistantes aux fluoroquinolones est plus elevee (respectivement 15-20 % et 10-12 %) que pour E. coil (5 %). • Pour les enterobacteries saprophytes hospitalieres (Enterobacter, Serratia...), la proportion de souches resistantes aux fluoroquinoIones est encore plus elevee : 17 % pour E. cloacae, 60-70 % pour E. aerogenes, 25-30 % pour Citrobacter freundii, 70 % pour Providencia stuartii, 26 % pour Serratia marcescens. En consequence, les enterobacteries des bacteriemies nosocomiales, qui sont dans 1/3 des cas causees par ces especes saprophytes opportunistes, sont dans 10 % & 15 % des cas resistantes aux fluoroquinolones.
2.2.2. Esp~ces de sensibilit~ mod~r~e aux quinolones Campy/obacterjejuni est, en France, frequemment resistant aux quinolones classiques (20 °/o & 30 %). Les souches naI-R sont en general cipro-R, ce qui fak que la proportion de souches resistantes aux fluoroquinolones est #levee, de I'ordre de 20 o/0 (reseaux Reussir, I~piville). 2.2.3 Esp~ces naturellement r~sistantes aux quinolones classiques Les especes naturellement resistantes aux quinolones classiques, dont les meilleurs exemples sont S. aureus, S. pneumoniae et P. aeruginosa, sont beaucoup moins sensibles aux fluoroquinolones que les enterobacteries (CMI : 0,25 A 1 mg/L au lieu de 0,01-0,06 mg/L). Ceci explique : a) qu'un seul evenement genetique (une seule mutation) suffit & entrafner la resistance clinique b) et qu'en consequence la proportion de souches resistantes aux fluoroquinolones soit tres elevee chez ces especes. 51
b
O S S lQe r s c l0e n f l Of ~i -a| u e
R~sistance aux antibiotiques : aspects ~pid~miologiques
• Pour S. aureus, la resistance aux fluoroquinolones est quasi constante (95 %) chez les souches resistantes aux ~-Iactamines (SARM). Dans les annees 1970-1980, les SARM 6talent resistants aussi aux aminosides (gentamicine-tobramycine-amikacine), aux macrolides, aux cyclines et aux sulfamides ; dans les annees 19801990, la frequence de la resistance & la rifampicine etait en augmentation ; depuis 1990, les souches de SARM sont de plus en plus souvent sensibles & la gentamicine, & la rifampicine et, & un moindre degre, aux macrolides. En revanche, la resistance aux fluoroquinolones, qui s'etait installee chez les SARM au debut des annees 1980, est restee constante depuis (reseaux AP-HP, C.CLIN Paris-Nord, SudOuest, Champagne-Ardennes et Franche-Comte, CoI-BVH). Par contraste avec les SARM, les SASM (souches sensibles aux ~-Iactamines) se caracterisent par une faible proportion de souches resistantes aux fluoroquinolones, comprise entre 5 et 10 %. Cette proportion a tendance & augmenter (CoI-BVH). Fait interessant, les souches de S. aureus isolees chez les bovins (reseau Resapath) sont constamment sensibles & la meticilline (SASM) et aux fluoroquinolones.
Cette proportion est plus faible pour les souches isolees des oreilles (otites externes, O M A : 5 %) que pour celles isol(~es des hemocultures (30 %) et surtout que pour celles isol~es des prelevements respiratoires et des urines (40-45 o/0). La resistance aux fluoroquinolenes est significativement associee au serotype des souches : 10 °/o pour les serotypes O:1 et 0:3, 20 O/o pour 0:6, 30 % pour les souches non typables, 50 % pour 0 : 4 et O:11, > 90 % pour O:12. Ces trois derniers serotypes sont aussi caracterises par leur resistance associee aux ~-Iactamines (multir~sistance). Enfin, la multiresistance se caracterise chez P. aeruginosa par une association statistique forte entre la resistance aux fluoroquinolones (% cipro-R) et la resistance : - & la ticarcilline : 20 % chez les ticar-S, 60 % chez les ticar-R ; - & la ceftazidime : 20 O/ochez les cefta-S, 60 O/ochez les cefta-R ; - & I'imipeneme : 30 % chez les Imi-S, ?0 % chez les Imi-R ;
• Pour P. aeruginosa, le comportement des souches vis-#.-vis des fluoroquinolones se juge sur la base de la ciprofloxacine, la plus active sur cette espece. En France, la proportion de souches cipro-R chez P. aeruginosa est globalement tres 6levee, comprise entre 30 et 40 % (r~seaux CoI-BVH, Reussir, H0pitaux des Armees, Aquitaine).
- & ramikacine : 30 0/0 chez les Ami-S, 60 % chez les Ami- R.
Les donnees presentees dans cet article, ainsi que de nombreuses autres donnees, sont telechargeables #. partir du site onerba.org.
i
R f rences 1] Andem, Le bon usage des antibiotiques & I'hbpital. Recommandations pour maJtriserle developpement de la resistance bacterienne, ao0t 1996. [2] Ministbre de I'Emptoi et de la Solidarite, Secretariat d'~tat & la Sante et & I'action sociale, Ma~risede la diffusion des bacteries multiresistantes aux antibiotiques, 1999. [3] Monnet D.L., Toward multinational antimicrobial resistance surveillance systems in Europe, Int. J. Antimicrob, Agents 15 (2000) 91-10t. [4] Onerba (Conseil Scientifique de r), Recommandations m~thodologiques pour la surveillance de la ii
52
II
ii
II
ii
i
iiii
[B] Onerba, Resistance aux antibiotiques en ville et 9. I'kSpital : la surveillance en reseau au service de la prescription, Med. Mal. Inf. (2002) t 44S-155S. [9] Reseau national de Sant6 publique, Plan national d'action pour la maitrise de la resistance aux antibiotiques en France, Saint-Maurice, janvier 1999. [10] Statens Serum Institut, Danish Veterinary& Food Administration, Danish Medicines Agency, Danish Veterinary Laboratory, Consumption of antimicrobiat agents and occurrence of antimicrobiaJresistance in bacteria from food animals, foods and human in Denmark, DANMAP 2000. [11] Vibeke Thamdrup Rosdahl, Knud Borge Pedersen (Ed.),The microbial threat : report from the invitational EU conference held in Copenhague (910 sept. 1998),
resistance aux antibiotiques, Lett. lnfectiol. 14 (1999) 121-125. [5] Onerba (Conseil Scientifique de I'), Recommandations methodologiques pour la surveillance de la resistance aux antibiotiques, La Lettre de l'lnfectiologue/Edimark, 2000. [6] Onerba (En direct de I'), Un aperqu de la resistance bacterienne hors de I'hepital, Lett. InfectioL 15 (2000) 158-164. [7] Onerba, Facteurs inftuant sur la frequence et sur le niveau de sensibilite aux antibiotiques des souches d'Escherichia coil et Proteus mirabilis isoI~es au cours des infections urinaires chez les patients ambulatoires, Med. Mal. Inf. 30 (11) (2000) 714-720. I
I
IIII
iii
i
iiiii
iiiii
i
i
iii
iiiiii
i
i
i
iii
i
II
iiiiii
i
RevueFran?aisedes Laboratoires,juin/juillet2003, N° B54
1. Presentation de I'Onerba
tance, et sont particulierement motives et interesses par les aspects 6pidemielogiques de la resistance aux antibiotiques.
1.1. C r e a t i o n et c o n s t i t u t i o n
Cependant, n'y avait pas, jusqu'b, il y a peu, d'interaction entre ces reseaux, ni de systeme global de surveillance de la resistance aux antibiotiques en France a. partir des laboratoires de bacteriologie. C'est pourquoi un processus de federation de ces reseaux & travers la creation d'un observatoire national a 6t6 engage depuis 1995 par le Comite de I'antibiogramme de la Societe frangaise de microbiologie (CA-SFM). II a abouti en 1997 - un an apres le texte de I'Agence nationale pour le developpement de I'evaluation medicale (Andem) (1996) sur le bon usage des antibiotiques & I'h6pital qui recommande la creation d'un tel observatoire [1 ] - & la creation de I'Observatoire national de I'epidemiologie de la resistance bacterienne aux antibiotiques (Onerba), association Ioi de 1901.
Des travaux concernant la surveillance de la resistance aux antibiotiques sont menes en France depuis plusieurs annees par de nombreux laboratoires de microbiologie de ville (Labm) ou hospitaliers, dont beaucoup sont regroupes en reseaux, ainsi que par certains Centres nationaux de reference (CN R) et par des laboratoires de microbiologie veterinaires. Ces reseaux et CNR ont une bonne experience des aspects methodologiques et Iogistiques de la surveillance de la resis-
M E M B R E S DU C O N S E I L S C I E N T I F I Q U E DE L'ONERBA EN MAI 2003 par ordre alphab~tique, suivis du nom du (ou des) r(~seau(x) qu'ils repr(~sentent
Odile Bellon (Reussir-France), Xavier Bertrand (ChampagneArdennes et Franche-Comte), Jean-Didier Cavallo (HSpitauxdes Arm6es), Hubert Chardon (membre du groupe de pilotage Iors de la creation de I'Onerba), Henri Dabernat (CNR Haemophilus), Roland Fabre (Aforcopi-Bio), Nicolas Fortineau (AP-HP), Frederic Grobost (Aquitaine et R~seau de biologie moleculaire liberal), Vincent Jarlier (membre du groupe de pilotage Iors de la creation de I'Onerba, animateur-coordinateur du CS), Patrice Laudat (Epiville et Reseau Centre), Nicole Marty (C.CLIN Sud-Ouest), Danielle Meunier (Resabo), Sophie Payot-Lacroix (Inra), Yves Pean (lie-de-France), Patrick Pirra (Col BVH), Jer6me Robert (CNR r~sistance aux anfituberculeux), Micheline RousseI-Delvallez (C.CLIN Paris-Nord), Emmanuelle Varon (CNR pneumocoques),
Les objectifs de I'Onerba sont list,s dans ses statuts :
- rassembler les informations disponibles concernant I'evolution des resistances bacteriennes aux antibiotiques en France, les analyser, et les comparer & celles obtenues dans les pays etrangers ; - agir en conseiller pour ameliorer la qualite des informations et les conditions de leur recueil ; -mettre en place des etudes destinees & recueillir des informations non disponibles ; - fournir, & leur demande, aux autorites sanitaires, societes savantes et professionnels de la Sante, les informations concernant I'evolution des resistances bacteriennes aux antibiotiques ; - participer & des actions de formation entrant dans le cadre des objectifs ci-dessus, notamment par le biais de presentations et de publications. L'Onerba federe 14 reseaux dont la liste (sigle s'il y a lieu, date de creation, date d'entree clans l'Onerba) est la suivante. • R6seaux de laboratoires hospitaliers ~ g~n6ralistes ,, :
- reseau Reussir-France (reseau base sur la technologie Sirscan) (1996, 1997) ; Correspondance : Pr Vincent Jarlier Service de bact6riologie-hygi~ne hospitali6re Groupe hospitalier Piti6-Salpetriere 47/83, bd de I'h6pital 75651 Paris cedex 13 [email protected] [email protected] article re~:uet acceptd le 25 juin 2003.
© Elsevier France. RevueFrangaisedes Laboratoires,juin/juillet2003, N° 354
- reseau College de bacteriologie-virologie-hygienedes h6pitaux generaux (CoI-BVH) (1996, 1997) ; - reseau du Groupe des microbiologistes d'lle-de-France (reseau regional d'h6pitaux generaux) (IdF, 1986, 1997) ; - reseau des h6pitaux des Armees (HA, 1995,1997). • R~seaux de laboratoires hospitaliers specialists dans les infections nosocomiales : - reseau Champagne-Ardennes (1996, 2000) ; - reseau Franche-Comte (1994, 1997) ;
49
R~sistance aux antibiotiques : aspects #pidemiologiques
- reseau Departement de microbiologie de Paris, Assistance publique de Paris (AP-HP) ;
- reseau Microbiologie du C.CLIN Paris-Nord (1994, 1997) ; - reseau Microbiologie du C.CLIN Sud-Ouest (1993, 1997).
-les definitions et thesaurus communs en medecine humeaine et en medecine veterinaire concernant les sujets observes (identite et caracteristiques), les dates, les prelevements, les bacteries, les antibiotiques ; les doublons epidemiologiques : principes, definitions, reconnaissance et usage ; -
*
R(~seaux
de
Labm
:
-
reseau Aforcopi-Bio (1986, 1997) ;
-
reseau Epiville (1990, 1997) ;
-
reseau Aquitaine (1999, 2000) ;
-
reseau Biologie moleculaire liberale (RBML, 1999, 2000).
•
R~seau
-
de
laboratoires
v~t6rinaires
:
reseau veterinaire Resabo (1982, 1997).
Trois CNR sent representes au sein du Conseil scientifique. Its apportent leur competence microbiologique dens leur domaine, ainsi que leur experience methodologique et Iogistique. En retour, ils ont acces aux donnees generees par les reseaux ci-dessus concernant les bacteries dent ils ont la charge et peuvent faire appel & ces reseaux pour des travaux qu'ils veulent entreprendre (collecte d'informations, de souches...). Ce sent les CNR suivants : Haemophilus influenzae, pneucomoques, resistance aux antituberculeux. 1.2. O r g a n i s a t i o n du travail, charte, partenariats Des la mise en place du Conseil scientifique de I'Onerba, le besein de preciser par ecrit les principes de travail des reseaux et CNR eau sein de cette structure a ere ressenti, ce qui s'est concretise par la redaction d'une charte. Comme le precisent ses statuts et sa charte, I'Onerba est plus qu'une federation de reseaux qui ne ferait que juxtaposer les donnees obtenues par chacun des reseaux. En effet, le Conseil scientifique selectionne les themes de travail prioritaires, deftnit les donnees minimales communes & recueillir, precise la methodologie (definitions, thesaurus, plan d'analyse), confronte, analyse et valide les donnees obtenues, met en place des etudes specifiques ,, Onerba ,,. Des partenariats ont permis & rOnerba de formaliser des relations techniques dej& existantes, en particulier avec la Direction generale de la sante (1998-1999) et I'Agence frangaise de securite sanitaire des produits de sante (depuis I'annee 2000), pour repondre & des demandes de statistiques de resistance de la part du Groupe de travail des antibiotiques deansle cadre des dossiers d'autorisation de mise sur le march& Ces parteneariats ont egalement permis & I'Onerba de disposer de ressources materielles complementaires pour son fonctionnement (reunions, informatique, site internet...). 1.3. R e c o m m a n d a t i o n s m e t h o d o l o g i q u e s Pour pouvoir participer aux actions de surveillance de la resistance pour des besoins Iocaux [1,2] ou dans un cadre national [9, 10], voire europeen [3, 11], les microbiologistes doivent suivre une methodoIogie comparable [1, 9]. C'est pourquoi le Conseil scientifique de I'Onerba a redige un guide de recommandations (edite en 2000) sur la methodologie et la pratique de la surveillance de la resistance bacterienne aux antibiotiques, destinees aux microbiologistes de ville, hospitaliers et veterinaires [5]. Parce qu'il existe depuis plusieurs annees en France des recommandations precises (CA-SFM) sur les aspects techniques au laboratoire de microbiologie (tests de sensibilite, criteres d'interpretation des resultats), les recommandeations de I'Onerba concernent surtout les aspects non microbiologiques de la surveillance : les differents types d'information, les principes generaux du recueil des donnees correspondant& ces types d'information, I'expression des resultats, les criteres d'interpretation, la resistance croisee et la coresistance ; -
50
la stratification des donnees : indicateurs d'activite medicale, parametres & utiliser pour les infections communautaires, pour definir le caractere communautaire ou nosocomial dans les etablissements de soin, pour surveiller les bacteries multiresistantes dans les etablissements de soins, pour la surveillance en medecine veterinaire ; -
- les contr61es de qualite : internes, externes, de vraisemblance. Le guide de recommandations [6] a et6 edite & 3 000 exemplaires sous forme d'une brochure de 70 pages et leargement diffuse aupres des microbiologistes frangais en 2001, par exemple Iors de la Reunion interdisciplinaire de chimiotherapie anti-infectieuse (RICAI). Le texte des recommendations est disponible sur le site onerba.org (cf. ci-apr&s). 1.4. Le site onerba.org, les f o r m a t i o n s Le site internet onerba.org a ete cree en 2001 pour : a) faciliter I'acces et la diffusion des donnees statistiques sur la resistance aux antibiotiques generees par les reseaux federes au sein de I'Onerba & l'ensemble des acteurs impliques dans la prescription des antibiotiques, b) diffuser les recommandations methodologiques pour la surveillance de la resistance aux antibiotiques, 6) favoriser les relations entre microbiologistes. En raison de I'accueil tres favorable fait au Guide de recommandations methodologiques par la communaute des microbiologistes, le Conseil scientifique a mis en place une serie de sessions de formations & partir de 2001. Ces sessions, organisees successivement en province et & Paris, ont ete proposees aux microbiologistes et hygienistes. Le programme de ces sessions a porte sur la methodologie et I'organisation pratique de la surveillance de la resistance au laboratoire. 1.5. Participation au s y s t e m e e u r o p e e n de surveillance EARSS, publications L'Onerba travaille depuis 2001 en collaboration avec I'InVS pour fournir au systeme de surveillance europeen EARSS les donnees fran9aises concernant les SARM dans les bacteriemies. Les statistiques frangeaises 2001 et 2002 concernant S. aureus, E. coil et les enterocoques et fournies & EARSS proviennent d'une vingtaine d'hepitaux des reseaux de I'Onerba. Ces statistiques sont consultables sur le site internet ears.rivm.nL Les travaux de I'Onerba ont fait I'objet de plusieurs publications [4, 6, ?, 8].
2. Etat des r6sistances bacteriennes aux fluoroquinolones en mddecine humaine et vetdrinaire en France 2.1. Les f l u o r o q u i n o l o n e s : r e m a r q u e s preliminaires Les fluoroquinolones sont plus actives in vitro que les quinolones classiques (aeide nalidixique...), d'un facteur 100 & 1 000 selon les molecules et les especes bacteriennes, ce qui se traduit : - par une eactivitedes fluroquinolones sur des especes naturellement resistantes eauxquinolones classiques (par exemple Staphylococcus RevueFrangaisedes Laboratoires,juin/juillet2003, N° 354
aureus, Pseudomonas aeruginosa), restreinte & certaines molecules dans le cas de certaines especes (par exemple Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis...) ; in vitro des fluroquinolones est de maniere generale bien meilleure sur les esp~ces qui sont naturellement sensibles aux quinolones classiques (E. coil, Haemophilus) que sur les especes qui y sont naturellement resistantes (S. aureus, P. aeruginosa, S.pneumoniae). -I'activite
-
la resistance acquise aux fluoroquinolones :
1) est lice & des mutations dans les g~nes de structures des proteines cibles de ces antibiotiques, les topoisomerases, et parfois & des phenomenes d'efflux ; 2) est croisee, mais & des niveaux variables, entre les molecules ; 3) peut necessiter plusieurs mutations pour atteindre un niveau suffisant pour avoir des consequences cliniques (echec therapeutique). Ceci est le cas pour les especes naturellement sensibles aux quinolones classiques, qui sont en general tres sensibles aux fluoroquinolones. Pour ces especes, une mutation dans les genes des topoisomerases entrafne la resistance acquise aux quinolones classiques et une nette diminution de ractivite des fluoroquinolones (une souche de E. coil naI-R est 10 & 50 fois moins sensible aux fluoroquinolones qu'une souche normale naI-S) mais qui n'aboutit pas & la resistance aux fluoroquinolones. Chez ces especes, les souches resistantes aux quinolones classiques peuvent devenir resistantes aux fluoroquinolones si une mutation supplementaire dans les g~nes des topoisomerases survient (E. coil NaI-R cipro-R). 2.2. Statistiques de resistance aux fluoroquinolones en France Afin de permettre aux prescripteurs de se faire une idee panoramique de la resistance acquise aux fluoroquinolones en France, nous avons selectionne un echantillon de statistiques & partir des bases de donnees des 14 reseaux de microbiologistes federes au sein de I'Onerba. Pour des raisons pedagogiques, les statistiques selectionnees seront presentees en trois parties, selon le comportement naturel des especes vi-a-vis des quinolones.
2.2.1 Esp~ces naturellement sensibles aux quinolones classiques Les exemples les plus pertinents sur le plan medical sont les enterobacteries et Haemophilus. • Pour H. influenzae, les donnees du CNR montrent clairement que la resistance acquise aux quinolones, qui se manifeste par la resistance a. I'acide nalidixique et une discrete diminution de I'activite des fluoroquinolones, est extremement rare (0,1% des souches en 2001). • Pour E. coil, la situation merite une analyse detaillee, ce qui est possible gr&ce & la complementarke des reseaux de I'Onerba qui disposent de donnees & ce sujet (reseaux Reussir, CoI-BVH, I~piville, Aforcopi-bio, hSpitaux des Armees, C.CLIN Paris-Nord, C.CLIN Sud-Ouest, reseaux Champagne-Ardennes et FrancheComte, Resapath). Globalement, 10 % des souches humaines fran?aises sont resistantes & I'acide nalidixique, dont la moitie (5 %) sont aussi resistantes A la ciprofloxacine. II faut noter les variations suivantes : - les souches isolees d'infections nosocomiales sont un peu plus souvent resistantes que celles isolees d'infections communautaires. En particulier, la proportion des souches naI-R qui sont aussi cipro-R (haut niveau de resistance aux quinolones) est plus elevee pour les premieres que pour les secondes ; Revue Fran?aise des Laboratoires, juin/juillet 2003, N° 354
la proportion des souches naI-Rqui sont aussi cipro-R a augmente ces dernieres annees, passant de 1/3 & 1/2 ; -
comparativement aux souches sensibles aux quinolones, les souches resistantes aux quinolones sont aussi beaucoup plus souvent resistantes aux JS-lactamines(par exemple, 85 % versus 40 % de souches resistantes & I'amoxicilline) et aux aminosides (par exemple, 27 % versus 1 % de souches resistantes & la gentamicine), ce qui illustre la tendance a la multiresistance ; -
pratique de ville (infections urinaires basses), les souches isolees des malades ayant regu des quinolones dans les 6 mois precedents sont beaucoup plus souvent resistantes aux fluoroquinolones que celles des malades n'en ayant pas re?u : 22 % versus 3 % ; - e n
chez I'animal (les bovins), la resistance aux fluoroquinolones est tres rare (1%) parmi les souches isolees chez les adultes (mammites) mais frequente (20 %) parmi les souches isolees chez les jeunes (diarrhees des veaux), chez qui I'usage des antibiotiques est plus frequent et le risque de transmission croisee plus elev& -
• Pour Shigella, la resistance aux quinolones est tres rares (< 1%). • En revanche, pour Salmonella, la resistance A I'acide nalidixique est frequente : - chez I'homme : 5 % en moyenne (reseaux Reussir, l~piville, hSpitaux des Armees), - chez les bovins (Resapath) : 20 O/o. Cependant, le niveau de cette resistance etant plus has chez Salmonella que chez E. coil, la plupart des souches de salmonelles naI-R sont cipro-S, malgre une diminution marquee de I'activite des fluoroquinolones, qui expose au risque de selection sous traitement des mutants de haut niveau de resistance (cL nombreux rapports concernant des souches de Salmonella typhi resistantes aux fluoroquinolones en Asie, en Grande-Bretagne et maintenant en France). • Pour Proteus mirabilis et Klebsiella pneumoniae, la proportion de souches resistantes aux fluoroquinolones est plus elevee (respectivement 15-20 % et 10-12 %) que pour E. coil (5 %). • Pour les enterobacteries saprophytes hospitalieres (Enterobacter, Serratia...), la proportion de souches resistantes aux fluoroquinoIones est encore plus elevee : 17 % pour E. cloacae, 60-70 % pour E. aerogenes, 25-30 % pour Citrobacter freundii, 70 % pour Providencia stuartii, 26 % pour Serratia marcescens. En consequence, les enterobacteries des bacteriemies nosocomiales, qui sont dans 1/3 des cas causees par ces especes saprophytes opportunistes, sont dans 10 % & 15 % des cas resistantes aux fluoroquinolones.
2.2.2. Esp~ces de sensibilit~ mod~r~e aux quinolones Campy/obacterjejuni est, en France, frequemment resistant aux quinolones classiques (20 °/o & 30 %). Les souches naI-R sont en general cipro-R, ce qui fak que la proportion de souches resistantes aux fluoroquinolones est #levee, de I'ordre de 20 o/0 (reseaux Reussir, I~piville). 2.2.3 Esp~ces naturellement r~sistantes aux quinolones classiques Les especes naturellement resistantes aux quinolones classiques, dont les meilleurs exemples sont S. aureus, S. pneumoniae et P. aeruginosa, sont beaucoup moins sensibles aux fluoroquinolones que les enterobacteries (CMI : 0,25 A 1 mg/L au lieu de 0,01-0,06 mg/L). Ceci explique : a) qu'un seul evenement genetique (une seule mutation) suffit & entrafner la resistance clinique b) et qu'en consequence la proportion de souches resistantes aux fluoroquinolones soit tres elevee chez ces especes. 51
b
O S S lQe r s c l0e n f l Of ~i -a| u e
R~sistance aux antibiotiques : aspects ~pid~miologiques
• Pour S. aureus, la resistance aux fluoroquinolones est quasi constante (95 %) chez les souches resistantes aux ~-Iactamines (SARM). Dans les annees 1970-1980, les SARM 6talent resistants aussi aux aminosides (gentamicine-tobramycine-amikacine), aux macrolides, aux cyclines et aux sulfamides ; dans les annees 19801990, la frequence de la resistance & la rifampicine etait en augmentation ; depuis 1990, les souches de SARM sont de plus en plus souvent sensibles & la gentamicine, & la rifampicine et, & un moindre degre, aux macrolides. En revanche, la resistance aux fluoroquinolones, qui s'etait installee chez les SARM au debut des annees 1980, est restee constante depuis (reseaux AP-HP, C.CLIN Paris-Nord, SudOuest, Champagne-Ardennes et Franche-Comte, CoI-BVH). Par contraste avec les SARM, les SASM (souches sensibles aux ~-Iactamines) se caracterisent par une faible proportion de souches resistantes aux fluoroquinolones, comprise entre 5 et 10 %. Cette proportion a tendance & augmenter (CoI-BVH). Fait interessant, les souches de S. aureus isolees chez les bovins (reseau Resapath) sont constamment sensibles & la meticilline (SASM) et aux fluoroquinolones.
Cette proportion est plus faible pour les souches isolees des oreilles (otites externes, O M A : 5 %) que pour celles isol(~es des hemocultures (30 %) et surtout que pour celles isol~es des prelevements respiratoires et des urines (40-45 o/0). La resistance aux fluoroquinolenes est significativement associee au serotype des souches : 10 °/o pour les serotypes O:1 et 0:3, 20 O/o pour 0:6, 30 % pour les souches non typables, 50 % pour 0 : 4 et O:11, > 90 % pour O:12. Ces trois derniers serotypes sont aussi caracterises par leur resistance associee aux ~-Iactamines (multir~sistance). Enfin, la multiresistance se caracterise chez P. aeruginosa par une association statistique forte entre la resistance aux fluoroquinolones (% cipro-R) et la resistance : - & la ticarcilline : 20 % chez les ticar-S, 60 % chez les ticar-R ; - & la ceftazidime : 20 O/ochez les cefta-S, 60 O/ochez les cefta-R ; - & I'imipeneme : 30 % chez les Imi-S, ?0 % chez les Imi-R ;
• Pour P. aeruginosa, le comportement des souches vis-#.-vis des fluoroquinolones se juge sur la base de la ciprofloxacine, la plus active sur cette espece. En France, la proportion de souches cipro-R chez P. aeruginosa est globalement tres 6levee, comprise entre 30 et 40 % (r~seaux CoI-BVH, Reussir, H0pitaux des Armees, Aquitaine).
- & ramikacine : 30 0/0 chez les Ami-S, 60 % chez les Ami- R.
Les donnees presentees dans cet article, ainsi que de nombreuses autres donnees, sont telechargeables #. partir du site onerba.org.
i
R f rences 1] Andem, Le bon usage des antibiotiques & I'hbpital. Recommandations pour maJtriserle developpement de la resistance bacterienne, ao0t 1996. [2] Ministbre de I'Emptoi et de la Solidarite, Secretariat d'~tat & la Sante et & I'action sociale, Ma~risede la diffusion des bacteries multiresistantes aux antibiotiques, 1999. [3] Monnet D.L., Toward multinational antimicrobial resistance surveillance systems in Europe, Int. J. Antimicrob, Agents 15 (2000) 91-10t. [4] Onerba (Conseil Scientifique de r), Recommandations m~thodologiques pour la surveillance de la ii
52
II
ii
II
ii
i
iiii
[B] Onerba, Resistance aux antibiotiques en ville et 9. I'kSpital : la surveillance en reseau au service de la prescription, Med. Mal. Inf. (2002) t 44S-155S. [9] Reseau national de Sant6 publique, Plan national d'action pour la maitrise de la resistance aux antibiotiques en France, Saint-Maurice, janvier 1999. [10] Statens Serum Institut, Danish Veterinary& Food Administration, Danish Medicines Agency, Danish Veterinary Laboratory, Consumption of antimicrobiat agents and occurrence of antimicrobiaJresistance in bacteria from food animals, foods and human in Denmark, DANMAP 2000. [11] Vibeke Thamdrup Rosdahl, Knud Borge Pedersen (Ed.),The microbial threat : report from the invitational EU conference held in Copenhague (910 sept. 1998),
resistance aux antibiotiques, Lett. lnfectiol. 14 (1999) 121-125. [5] Onerba (Conseil Scientifique de I'), Recommandations methodologiques pour la surveillance de la resistance aux antibiotiques, La Lettre de l'lnfectiologue/Edimark, 2000. [6] Onerba (En direct de I'), Un aperqu de la resistance bacterienne hors de I'hepital, Lett. InfectioL 15 (2000) 158-164. [7] Onerba, Facteurs inftuant sur la frequence et sur le niveau de sensibilite aux antibiotiques des souches d'Escherichia coil et Proteus mirabilis isoI~es au cours des infections urinaires chez les patients ambulatoires, Med. Mal. Inf. 30 (11) (2000) 714-720. I
I
IIII
iii
i
iiiii
iiiii
i
i
iii
iiiiii
i
i
i
iii
i
II
iiiiii
i
RevueFran?aisedes Laboratoires,juin/juillet2003, N° B54