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MAGE-A3 et cancer bronchique
Revue des Maladies Respiratoires (2010) 27, 954—958
SÉRIE « BIOLOGIE MOLÉCULAIRE DU CANCER BRONCHIQUE » Coordonnée par F. Barlési
MAGE-A3 et cancer bronchique Molecular biology of lung cancer series S. Hiret 1, H. Senellart 1, J. Bennouna 1,∗ Centre régional de lutte contre le cancer René-Gauducheau, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain, France Rec ¸u le 8 f´ evrier 2010 ; accepté le 10 avril 2010
MOTS CLÉS MAGE-A3 ; Vaccination ; Cancer bronchique ; Lymphocytes T cytotoxiques ; Immunothérapie
KEYWORDS MAGE-A3; Vaccination; Lung cancer; Cytotoxic T lymphocytes; Immunotherapy
∗ 1
Résumé MAGE-A3 est l’acronyme de Melanoma Associated Antigen-A3. Cet antigène est exprimé à la surface des cellules cancéreuses de nombreuses tumeurs mais pas sur les cellules normales à l’exception des cellules germinales testiculaires. Il est présent dans 30 à 60 % des cancers bronchiques non à petites cellules sans que sa fonction ne soit définie. Sa reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques implique sa présentation à la surface cellulaire par les molécules HLA de type A1 dont les cellules germinales sont dépourvues. Il est donc une cible intéressante pour une immunothérapie anticancéreuse. Les résultats prometteurs des premiers essais de vaccination anticancéreuse avec l’antigène MAGE-A3 ont permis d’obtenir une réponse immunitaire cellulaire avec peut-être un bénéfice en survie. Ils devront être confirmés par des essais randomisés de phase III actuellement en cours en situation adjuvante. © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Introduction. — MAGE-A3 (Melanoma Associated Antigen-A3) is expressed in cancer cells but not in normal tissues except male germ line cells which are devoid of Major Histocompatibility Complex molecules and therefore do not present MAGE-A3 antigens. Background. — MAGE-A3 is expressed in 30 to 60% of non-small cell lung cancers but its function is unknown. Its recognition by cytotoxic T lymphocytes implies its presentation on the cell surface by HLA type A1 molecules that are absent from germ cells.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Bennouna). Les 3 auteurs sont co-investigateurs de l’essai MAGRIT (GSK).
0761-8425/$ — see front matter © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rmr.2010.08.002
MAGE-A3 et cancer bronchique
955 Viewpoints. — MAGE-A3 represents a good target for active anticancer immunotherapy. Some trials, which used MAGE-A3 and an adjuvant showed a strong antigen-specific T-cell response with, perhaps, an improved survival. Conclusion. — This needs to be confirmed as an adjuvent therapy by current phase III randomized controlled trials. © 2010 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le premier gène Melanoma-Associated Antigen (MAGE) a été identifié en 1991 dans le mélanome [1]. Depuis, cette famille de gènes s’est agrandie avec plus de 25 dénombrés à ce jour chez l’être humain. Ils se répartissent en deux groupes, les gènes MAGE du groupe I et les gènes MAGE du groupe II. Le groupe I inclut les gènes MAGE-A, -B et -C qui sont situés sur l’extrémité distale du bras long du chromosome X en Xq28 et le groupe II correspond aux dix autres gènes MAGE situés en dehors de cette zone et comportant des séquences d’homologie différentes. La famille MAGEA, à laquelle appartient MAGE-A3, comprend 12 gènes dont le numéro est ajouté après la lettre A (MAGE-A1 à MAGEA12). Les protéines MAGE-A ne sont pas exprimées dans les tissus normaux adultes sauf dans les cellules des lignées germinales mâles et de fac ¸on plus anecdotique dans la peau en cours de cicatrisation et dans le placenta. En revanche, elles le sont dans une grande variété de tumeurs cancéreuses dans des proportions variables. Dans les tissus normaux, la méthylation de la région promotrice des gènes MAGE de type I les rend silencieux. L’expression de ces gènes dans les cellules cancéreuses et les cellules germinales testiculaires est liée à une hypométhylation de ces régions [1]. Dans les cellules cancéreuses, les protéines MAGE sont clivées par protéolyse puis transportées vers le réticulum endoplasmique et associées aux protéines du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I [1,2]. Ce complexe est alors présenté à la surface des cellules et peut être reconnu par les lymphocytes T cytotoxiques. Les cellules germinales qui sont dépourvues de molécules du CMH sont donc incapables de présenter ces antigènes. De ce fait, les protéines MAGE sont considérées comme des antigènes spécifiques des tumeurs et des cibles idéales pour une immunothérapie anticancéreuse. La fonction de ces protéines n’en reste pas moins inconnue, notamment leur rôle dans la transformation cellulaire ou la progression tumorale [2]. Le gène MAGE-A3 code un peptide antigénique cytoplasmique de 314 acides aminés (35 kDa) [1] qui possède de nombreux épitopes susceptibles d’être reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques s’ils sont présentés par les antigènes HLA de type A1. MAGE-A3 est exprimé dans 65 à 70 % des mélanomes métastatiques [3,4], dans 82 % des tumeurs testiculaires séminomateuses [3,5], mais aussi dans les cancers de la vessie, du sein et les cancers bronchiques. • On dénombre actuellement plus de 25 gènes MAGE, répartis en deux groupes I et II. Le groupe I contient des sous-groupes MAGE-A, -B et -C.
• Les protéines MAGE-A sont exprimées dans une grande variété de tumeurs cancéreuses mais non dans les cellules normales (sauf les cellules germinales mâles, le placenta et la peau en cours de cicatrisation). • Les protéines MAGE sont considérées comme des antigènes spécifiques des tumeurs et des cibles idéales pour une immunothérapie anticancéreuse. • Le gène MAGE-A3 code un peptide antigénique cytoplasmique portant de nombreux épitopes susceptibles d’être reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques s’ils sont présentés par les antigènes HLA de type A1.
Méthodes d’évaluation du marqueur Immunohistochimie L’immunohistochimie est une technique simple qui consiste à faire réagir un anticorps avec l’antigène que l’on cherche à repérer. Un anticorps monoclonal murin appelé 57B [6] a été créé pour être spécifique de l’antigène MAGE-A3. Il s’est finalement révélé ne pas être absolument spécifique de cet antigène puisqu’il réagit aussi avec MAGE-A1, -A4, -A6 et -A12.
Exploration de l’ARN par Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) L’ARN est le support le plus utilisé pour détecter l’expression de MAGE-A3. Cela nécessite néanmoins une technique de recueil des échantillons tumoraux très rigoureuse avec stabilisation de l’ARN, extraction, transcription inverse et amplification du cDNA [2,7,8]. On peut évaluer l’expression de MAGE-A3 par immunohistochimie et par PCR pour détecter l’ARN.
Fréquence des anomalies de ce marqueur dans les différents types de cancer bronchique La plupart des études menées sur MAGE-A3 l’ont été dans des populations porteuses de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Sept études récentes ont utilisée une RT-PCR standard ou des apparentées (RTPCR nichée ou RT-PCR semi-quantitative) et deux autres
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S. Hiret et al.
Tableau 1 Taux d’expression de MAGE-A3 par les cancers bronchiques non à petites cellules. Données de sept études récentes [7,8]. Études
Méthode utilisée pour la détection de MAGE-A3
n
Stades des tumeurs testées
Pourcentage d’expression de MAGE-A3
Park et al. [22] Gure et al. [10] Tajima et al. [11] Sienel et al. [8] Vansteenkiste et al. [16] Shigematsu et al. [7] Bolli et al. [9] Jungbluth et al. [6]
RT-PCR nichée RT-PCR semi-quantitative RT-PCR RT-PCR RT-PCR RT-PCR IHC IHC
12 523 42 204 1089 239 301 16
Tous Tous Tous I et II IB et II Tous Tous Tous
41,7 45 38 39,2 33,3 23,8 43,2 56
RT-PCR : Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction ; IHC : immunohistochimie.
l’immunohistochimie (Tableau 1) pour déterminer le niveau d’expression de MAGE-A3. Il ressort de ces études que 30 à 60 % des CBNPC expriment MAGE-A3 mais au sein même de ces cancers, l’expression de MAGE-A3 varie en fonction du type histologique. Il semble que les adénocarcinomes expriment moins souvent MAGE-A3 que les autres types de CBNPC et notamment les carcinomes épidermoïdes. Dans l’étude de Shigematsu [7], 34,9 % des carcinomes épidermoïdes l’expriment et seulement 17 % des adénocarcinomes (p = 0,0064). La même différence significative se retrouve dans l’étude de Bolli et al. [9] (54,5 % versus 18,5 %, p < 0,00002). Enfin, une tendance identique se retrouve dans les études de Gure et al. [10] (80 % versus 46 %) et de Tajima et al. [11] (62 % versus 47 %) sans qu’un test statistique n’ait été réalisé. Dans les cancers bronchiques à petites cellules (CPC), l’étude de Tajima et al. [11] montre que sur 46 tumeurs testées, quatre étaient des CPC et trois d’entre elles étaient MAGE-A3 positives. Enfin, dans l’étude de Traversari et al. [12], dix des 11 CPC sont MAGE-A3 positifs mais l’auteur souligne que l’expression des molécules du CMH de type I à la surface de ces cellules est réduite voire indétectable, empêchant ainsi la reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes T cytotoxiques. De 30 à 60 % des CBNPC expriment MAGE-A3, de fac ¸on variable en fonction du type histologique. • L’expression est moindre avec les adénocarcinomes qu’avec les autres types de CBNPC et notamment les carcinomes épidermoïdes. • Dans les CPC, un petit nombre de tumeurs sont MAGE-A3 positives.
Valeur pronostique L’expression de MAGE-A3 apparaît comme un facteur de mauvais pronostic pour les adénocarcinomes de stade I dans l’étude de Gure [10] et pour les carcinomes épidermoïdes dans l’étude de Bolli et al. [9]. Dans l’étude européenne
de Sienel et al. [8] qui a inclus 204 patients opérés d’un CBNPC de stade IB (n = 105) ou II (n = 99), 80 cancers (39,2 %) expriment MAGE-A3 avec une différence significative entre les stades IB et les stades II (29,5 % et 49,5 % respectivement, soit p = 0,004). L’expression de MAGE-A3 pourrait ainsi être corrélée au stade de la maladie. À l’inverse, l’étude de Shigematsu et al. [7] ne retrouve pas ce rôle pronostique, avec une survie à cinq ans nonstatistiquement différente entre les tumeurs qui expriment MAGE-A3 et les autres (68,8 % et 76,9 % respectivement, p = 0,16).
Valeur prédictive Pour observer une réponse à une immunothérapie antiMAGE-A3, les cellules cancéreuses doivent non seulement exprimer MAGE-A3 mais aussi être capables de le présenter à leur surface par les molécules HLA-A1, allèle qui est retrouvé chez environ 26 % de la population européenne [8].
Intérêt dans le cancer bronchique La vaccination anticancéreuse [3,13] a pour objectif d’induire une forte réponse immunitaire T spécifique d’un antigène, contrairement à la vaccination classique prophylactique qui a pour but d’engendrer un taux élevé d’anticorps neutralisants. Les protéines MAGEA3 apparaissent particulièrement intéressantes pour une immunothérapie car spécifiques des cellules cancéreuses, minorant ainsi les risques de réactions auto-immunes. Une petite étude publiée en 2004 [14,15] a inclus 17 patients porteurs d’un CBNPC de stade I ou II réséqué et MAGE-A3 positifs. Neuf patients ont rec ¸u le vaccin seul et huit le vaccin associé à un adjuvant appelé ASO2B. Parmi les patients du premier groupe, 11 % ont présenté une réponse immunitaire de type T alors que dans le groupe vacciné avec adjuvant, ce taux était de 50 %. Cette étude a conduit à réaliser un essai de phase II [16,17], multicentrique, en double insu, contrôlé versus placebo qui a randomisé, sur une période de 2 ans, 182 patients porteurs d’un CBNPC MAGE-A3 positifs (statut déterminé par RT-PCR) de stade IB (n = 121) ou II (n = 61) [18] en résection
MAGE-A3 et cancer bronchique
957 standard, au moins pour les stades II et IIIA. Le schéma vaccinal est le même que celui utilisé pour la phase II antérieure. L’objectif principal est la survie sans récidive. D’autres types de vaccinations ont été testées comme celle utilisant des dexosomes associés à l’antigène MAGE-A3. Les dexosomes sont des vésicules lipidiques libérées par les cellules dendritiques et pouvant être chargées d’un antigène tumoral. Ils peuvent jouer le rôle de présentateur de cet antigène aux lymphocytes T CD4+ ou CD8+. Cette méthode a été expérimentée dans une étude de phase I [20,21] où 13 patients ont été inclus. Ils étaient tous porteurs d’un CBNPC MAGE-A3 positif non résécable de stade III ou IV et antérieurement traité par chimiothérapie. Parmi les neuf patients qui ont rec ¸u le traitement, six ont été stabilisés. Des études de phase II devraient voir le jour avec ce type de vaccin.
Figure 1. Représentation schématique du principe de vaccination par un antigène spécifique de tumeur. Un antigène spécifique de tumeur (par exemple MAGE-A3) est injecté avec un adjuvant. Il est pris en charge par phagocytose par des cellules présentatrices d’antigène (cellules dendritiques). Les peptides issus de MAGE-A3 sont présentés à la surface des cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T qui sont alors activés. Ces cellules T activées reconnaissent l’antigène MAGE-A3 à la surface des cellules tumorales qui sont détruites selon un mécanisme d’apoptose.
complète. La randomisation se faisait entre un bras placebo et un bras vaccination par MAGE-A3 Antigen-Specific Cancer Immunotherapeutic(ASCI ou imunothérapie anticancéreuse d’un antigène) correspondant à l’antigène MAGE-A3 associé au même adjuvant que dans l’étude précédente. L’adjuvant avait pour but d’améliorer, d’accélérer et de prolonger la réponse immunitaire. Le traitement débutait au moins six semaines après la chirurgie et comportait cinq injections intramusculaires à trois semaines d’intervalle puis huit injections à trois mois d’intervalle en maintenance. Le mécanisme d’action de l’ASCI peut être résumé comme suit. L’ASCI est injecté en intramusculaire. L’antigène est alors pris en charge par des cellules présentatrices d’antigènes qui l’exposent à leur surface pour activer les lymphocytes T spécifiques de l’antigène tumoral. Les cellules T activées reconnaissent les cellules cancéreuses et induisent leur destruction (Fig. 1). Dans cette étude, la compliance et la tolérance du traitement ont été excellentes. Il existe un gain d’efficacité avec le vaccin en termes d’intervalle sans maladie (HR = 0,74 ; p = 0,107), de survie sans maladie (HR = 0,73 ; p = 0,093) et de survie globale (HR = 0,66 ; p = 0,088) sans toutefois atteindre la significativité statistique. Quoi qu’il en soit, une étude de phase III randomisée (MAGRIT) [19] est actuellement en cours pour des patients avec CBNPC stades IB, II ou IIIA, MAGE-A3 positifs et en résection complète. Il s’agit d’une randomisation (2 pour 1 en faveur du vaccin) entre un bras placebo et un bras vaccination par MAGE-A3 ASCI qui comporte la protéine MAGE-A3 produite par technologie recombinante et un adjuvant (AS15). Cette étude a débuté en octobre 2007 et envisage de recruter 2270 patients issus de 400 centres de 33 pays. La chimiothérapie adjuvante est autorisée puisqu’elle est maintenant un
• L’expression de MAGE-A3 semble, pour certains, être de mauvais pronostic pour les adénocarcinomes de stade I et pour les carcinomes épidermoïdes et elle est corrélée au stade de la maladie. • Les protéines MAGE-A3 sont particulièrement intéressantes pour une immunothérapie car elles sont spécifiques des cellules cancéreuses, avec moindre risque de réactions autoimmunes. • Plusieurs essais vaccinaux sont en cours (études de phase III).
Conclusion MAGE-A3 est un antigène spécifique, à l’exception des cellules germinales testiculaires, des cellules cancéreuses. Il est exprimé dans des proportions variables dans un grand nombre de cancers et dans 30 à 60 % des cancers bronchiques, ce qui en fait une cible intéressante pour une immunothérapie anticancéreuse. Les études de phase III en cours devraient permettre de statuer sur l’intérêt de ce traitement.
Conflit d’intérêt Les auteurs n’ont pas transmis de conflit d’intérêt. POINTS ESSENTIELS • MAGE-A3 est un antigène exprimé à la surface des cellules cancéreuses de nombreuses tumeurs et des cellules germinales testiculaires. • Il est présenté par les lymphocytes T cytotoxiques à la surface cellulaire par les molécules HLA de type A1. • Les premiers essais de vaccination anticancéreuse avec l’antigène MAGE-A3 ont permis d’obtenir une réponse immunitaire cellulaire avec peut-être un bénéfice en survie.
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MOTS CLÉS MAGE-A3 ; Vaccination ; Cancer bronchique ; Lymphocytes T cytotoxiques ; Immunothérapie
KEYWORDS MAGE-A3; Vaccination; Lung cancer; Cytotoxic T lymphocytes; Immunotherapy
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Résumé MAGE-A3 est l’acronyme de Melanoma Associated Antigen-A3. Cet antigène est exprimé à la surface des cellules cancéreuses de nombreuses tumeurs mais pas sur les cellules normales à l’exception des cellules germinales testiculaires. Il est présent dans 30 à 60 % des cancers bronchiques non à petites cellules sans que sa fonction ne soit définie. Sa reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques implique sa présentation à la surface cellulaire par les molécules HLA de type A1 dont les cellules germinales sont dépourvues. Il est donc une cible intéressante pour une immunothérapie anticancéreuse. Les résultats prometteurs des premiers essais de vaccination anticancéreuse avec l’antigène MAGE-A3 ont permis d’obtenir une réponse immunitaire cellulaire avec peut-être un bénéfice en survie. Ils devront être confirmés par des essais randomisés de phase III actuellement en cours en situation adjuvante. © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Introduction. — MAGE-A3 (Melanoma Associated Antigen-A3) is expressed in cancer cells but not in normal tissues except male germ line cells which are devoid of Major Histocompatibility Complex molecules and therefore do not present MAGE-A3 antigens. Background. — MAGE-A3 is expressed in 30 to 60% of non-small cell lung cancers but its function is unknown. Its recognition by cytotoxic T lymphocytes implies its presentation on the cell surface by HLA type A1 molecules that are absent from germ cells.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Bennouna). Les 3 auteurs sont co-investigateurs de l’essai MAGRIT (GSK).
0761-8425/$ — see front matter © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rmr.2010.08.002
MAGE-A3 et cancer bronchique
955 Viewpoints. — MAGE-A3 represents a good target for active anticancer immunotherapy. Some trials, which used MAGE-A3 and an adjuvant showed a strong antigen-specific T-cell response with, perhaps, an improved survival. Conclusion. — This needs to be confirmed as an adjuvent therapy by current phase III randomized controlled trials. © 2010 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le premier gène Melanoma-Associated Antigen (MAGE) a été identifié en 1991 dans le mélanome [1]. Depuis, cette famille de gènes s’est agrandie avec plus de 25 dénombrés à ce jour chez l’être humain. Ils se répartissent en deux groupes, les gènes MAGE du groupe I et les gènes MAGE du groupe II. Le groupe I inclut les gènes MAGE-A, -B et -C qui sont situés sur l’extrémité distale du bras long du chromosome X en Xq28 et le groupe II correspond aux dix autres gènes MAGE situés en dehors de cette zone et comportant des séquences d’homologie différentes. La famille MAGEA, à laquelle appartient MAGE-A3, comprend 12 gènes dont le numéro est ajouté après la lettre A (MAGE-A1 à MAGEA12). Les protéines MAGE-A ne sont pas exprimées dans les tissus normaux adultes sauf dans les cellules des lignées germinales mâles et de fac ¸on plus anecdotique dans la peau en cours de cicatrisation et dans le placenta. En revanche, elles le sont dans une grande variété de tumeurs cancéreuses dans des proportions variables. Dans les tissus normaux, la méthylation de la région promotrice des gènes MAGE de type I les rend silencieux. L’expression de ces gènes dans les cellules cancéreuses et les cellules germinales testiculaires est liée à une hypométhylation de ces régions [1]. Dans les cellules cancéreuses, les protéines MAGE sont clivées par protéolyse puis transportées vers le réticulum endoplasmique et associées aux protéines du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I [1,2]. Ce complexe est alors présenté à la surface des cellules et peut être reconnu par les lymphocytes T cytotoxiques. Les cellules germinales qui sont dépourvues de molécules du CMH sont donc incapables de présenter ces antigènes. De ce fait, les protéines MAGE sont considérées comme des antigènes spécifiques des tumeurs et des cibles idéales pour une immunothérapie anticancéreuse. La fonction de ces protéines n’en reste pas moins inconnue, notamment leur rôle dans la transformation cellulaire ou la progression tumorale [2]. Le gène MAGE-A3 code un peptide antigénique cytoplasmique de 314 acides aminés (35 kDa) [1] qui possède de nombreux épitopes susceptibles d’être reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques s’ils sont présentés par les antigènes HLA de type A1. MAGE-A3 est exprimé dans 65 à 70 % des mélanomes métastatiques [3,4], dans 82 % des tumeurs testiculaires séminomateuses [3,5], mais aussi dans les cancers de la vessie, du sein et les cancers bronchiques. • On dénombre actuellement plus de 25 gènes MAGE, répartis en deux groupes I et II. Le groupe I contient des sous-groupes MAGE-A, -B et -C.
• Les protéines MAGE-A sont exprimées dans une grande variété de tumeurs cancéreuses mais non dans les cellules normales (sauf les cellules germinales mâles, le placenta et la peau en cours de cicatrisation). • Les protéines MAGE sont considérées comme des antigènes spécifiques des tumeurs et des cibles idéales pour une immunothérapie anticancéreuse. • Le gène MAGE-A3 code un peptide antigénique cytoplasmique portant de nombreux épitopes susceptibles d’être reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques s’ils sont présentés par les antigènes HLA de type A1.
Méthodes d’évaluation du marqueur Immunohistochimie L’immunohistochimie est une technique simple qui consiste à faire réagir un anticorps avec l’antigène que l’on cherche à repérer. Un anticorps monoclonal murin appelé 57B [6] a été créé pour être spécifique de l’antigène MAGE-A3. Il s’est finalement révélé ne pas être absolument spécifique de cet antigène puisqu’il réagit aussi avec MAGE-A1, -A4, -A6 et -A12.
Exploration de l’ARN par Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) L’ARN est le support le plus utilisé pour détecter l’expression de MAGE-A3. Cela nécessite néanmoins une technique de recueil des échantillons tumoraux très rigoureuse avec stabilisation de l’ARN, extraction, transcription inverse et amplification du cDNA [2,7,8]. On peut évaluer l’expression de MAGE-A3 par immunohistochimie et par PCR pour détecter l’ARN.
Fréquence des anomalies de ce marqueur dans les différents types de cancer bronchique La plupart des études menées sur MAGE-A3 l’ont été dans des populations porteuses de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Sept études récentes ont utilisée une RT-PCR standard ou des apparentées (RTPCR nichée ou RT-PCR semi-quantitative) et deux autres
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S. Hiret et al.
Tableau 1 Taux d’expression de MAGE-A3 par les cancers bronchiques non à petites cellules. Données de sept études récentes [7,8]. Études
Méthode utilisée pour la détection de MAGE-A3
n
Stades des tumeurs testées
Pourcentage d’expression de MAGE-A3
Park et al. [22] Gure et al. [10] Tajima et al. [11] Sienel et al. [8] Vansteenkiste et al. [16] Shigematsu et al. [7] Bolli et al. [9] Jungbluth et al. [6]
RT-PCR nichée RT-PCR semi-quantitative RT-PCR RT-PCR RT-PCR RT-PCR IHC IHC
12 523 42 204 1089 239 301 16
Tous Tous Tous I et II IB et II Tous Tous Tous
41,7 45 38 39,2 33,3 23,8 43,2 56
RT-PCR : Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction ; IHC : immunohistochimie.
l’immunohistochimie (Tableau 1) pour déterminer le niveau d’expression de MAGE-A3. Il ressort de ces études que 30 à 60 % des CBNPC expriment MAGE-A3 mais au sein même de ces cancers, l’expression de MAGE-A3 varie en fonction du type histologique. Il semble que les adénocarcinomes expriment moins souvent MAGE-A3 que les autres types de CBNPC et notamment les carcinomes épidermoïdes. Dans l’étude de Shigematsu [7], 34,9 % des carcinomes épidermoïdes l’expriment et seulement 17 % des adénocarcinomes (p = 0,0064). La même différence significative se retrouve dans l’étude de Bolli et al. [9] (54,5 % versus 18,5 %, p < 0,00002). Enfin, une tendance identique se retrouve dans les études de Gure et al. [10] (80 % versus 46 %) et de Tajima et al. [11] (62 % versus 47 %) sans qu’un test statistique n’ait été réalisé. Dans les cancers bronchiques à petites cellules (CPC), l’étude de Tajima et al. [11] montre que sur 46 tumeurs testées, quatre étaient des CPC et trois d’entre elles étaient MAGE-A3 positives. Enfin, dans l’étude de Traversari et al. [12], dix des 11 CPC sont MAGE-A3 positifs mais l’auteur souligne que l’expression des molécules du CMH de type I à la surface de ces cellules est réduite voire indétectable, empêchant ainsi la reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes T cytotoxiques. De 30 à 60 % des CBNPC expriment MAGE-A3, de fac ¸on variable en fonction du type histologique. • L’expression est moindre avec les adénocarcinomes qu’avec les autres types de CBNPC et notamment les carcinomes épidermoïdes. • Dans les CPC, un petit nombre de tumeurs sont MAGE-A3 positives.
Valeur pronostique L’expression de MAGE-A3 apparaît comme un facteur de mauvais pronostic pour les adénocarcinomes de stade I dans l’étude de Gure [10] et pour les carcinomes épidermoïdes dans l’étude de Bolli et al. [9]. Dans l’étude européenne
de Sienel et al. [8] qui a inclus 204 patients opérés d’un CBNPC de stade IB (n = 105) ou II (n = 99), 80 cancers (39,2 %) expriment MAGE-A3 avec une différence significative entre les stades IB et les stades II (29,5 % et 49,5 % respectivement, soit p = 0,004). L’expression de MAGE-A3 pourrait ainsi être corrélée au stade de la maladie. À l’inverse, l’étude de Shigematsu et al. [7] ne retrouve pas ce rôle pronostique, avec une survie à cinq ans nonstatistiquement différente entre les tumeurs qui expriment MAGE-A3 et les autres (68,8 % et 76,9 % respectivement, p = 0,16).
Valeur prédictive Pour observer une réponse à une immunothérapie antiMAGE-A3, les cellules cancéreuses doivent non seulement exprimer MAGE-A3 mais aussi être capables de le présenter à leur surface par les molécules HLA-A1, allèle qui est retrouvé chez environ 26 % de la population européenne [8].
Intérêt dans le cancer bronchique La vaccination anticancéreuse [3,13] a pour objectif d’induire une forte réponse immunitaire T spécifique d’un antigène, contrairement à la vaccination classique prophylactique qui a pour but d’engendrer un taux élevé d’anticorps neutralisants. Les protéines MAGEA3 apparaissent particulièrement intéressantes pour une immunothérapie car spécifiques des cellules cancéreuses, minorant ainsi les risques de réactions auto-immunes. Une petite étude publiée en 2004 [14,15] a inclus 17 patients porteurs d’un CBNPC de stade I ou II réséqué et MAGE-A3 positifs. Neuf patients ont rec ¸u le vaccin seul et huit le vaccin associé à un adjuvant appelé ASO2B. Parmi les patients du premier groupe, 11 % ont présenté une réponse immunitaire de type T alors que dans le groupe vacciné avec adjuvant, ce taux était de 50 %. Cette étude a conduit à réaliser un essai de phase II [16,17], multicentrique, en double insu, contrôlé versus placebo qui a randomisé, sur une période de 2 ans, 182 patients porteurs d’un CBNPC MAGE-A3 positifs (statut déterminé par RT-PCR) de stade IB (n = 121) ou II (n = 61) [18] en résection
MAGE-A3 et cancer bronchique
957 standard, au moins pour les stades II et IIIA. Le schéma vaccinal est le même que celui utilisé pour la phase II antérieure. L’objectif principal est la survie sans récidive. D’autres types de vaccinations ont été testées comme celle utilisant des dexosomes associés à l’antigène MAGE-A3. Les dexosomes sont des vésicules lipidiques libérées par les cellules dendritiques et pouvant être chargées d’un antigène tumoral. Ils peuvent jouer le rôle de présentateur de cet antigène aux lymphocytes T CD4+ ou CD8+. Cette méthode a été expérimentée dans une étude de phase I [20,21] où 13 patients ont été inclus. Ils étaient tous porteurs d’un CBNPC MAGE-A3 positif non résécable de stade III ou IV et antérieurement traité par chimiothérapie. Parmi les neuf patients qui ont rec ¸u le traitement, six ont été stabilisés. Des études de phase II devraient voir le jour avec ce type de vaccin.
Figure 1. Représentation schématique du principe de vaccination par un antigène spécifique de tumeur. Un antigène spécifique de tumeur (par exemple MAGE-A3) est injecté avec un adjuvant. Il est pris en charge par phagocytose par des cellules présentatrices d’antigène (cellules dendritiques). Les peptides issus de MAGE-A3 sont présentés à la surface des cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T qui sont alors activés. Ces cellules T activées reconnaissent l’antigène MAGE-A3 à la surface des cellules tumorales qui sont détruites selon un mécanisme d’apoptose.
complète. La randomisation se faisait entre un bras placebo et un bras vaccination par MAGE-A3 Antigen-Specific Cancer Immunotherapeutic(ASCI ou imunothérapie anticancéreuse d’un antigène) correspondant à l’antigène MAGE-A3 associé au même adjuvant que dans l’étude précédente. L’adjuvant avait pour but d’améliorer, d’accélérer et de prolonger la réponse immunitaire. Le traitement débutait au moins six semaines après la chirurgie et comportait cinq injections intramusculaires à trois semaines d’intervalle puis huit injections à trois mois d’intervalle en maintenance. Le mécanisme d’action de l’ASCI peut être résumé comme suit. L’ASCI est injecté en intramusculaire. L’antigène est alors pris en charge par des cellules présentatrices d’antigènes qui l’exposent à leur surface pour activer les lymphocytes T spécifiques de l’antigène tumoral. Les cellules T activées reconnaissent les cellules cancéreuses et induisent leur destruction (Fig. 1). Dans cette étude, la compliance et la tolérance du traitement ont été excellentes. Il existe un gain d’efficacité avec le vaccin en termes d’intervalle sans maladie (HR = 0,74 ; p = 0,107), de survie sans maladie (HR = 0,73 ; p = 0,093) et de survie globale (HR = 0,66 ; p = 0,088) sans toutefois atteindre la significativité statistique. Quoi qu’il en soit, une étude de phase III randomisée (MAGRIT) [19] est actuellement en cours pour des patients avec CBNPC stades IB, II ou IIIA, MAGE-A3 positifs et en résection complète. Il s’agit d’une randomisation (2 pour 1 en faveur du vaccin) entre un bras placebo et un bras vaccination par MAGE-A3 ASCI qui comporte la protéine MAGE-A3 produite par technologie recombinante et un adjuvant (AS15). Cette étude a débuté en octobre 2007 et envisage de recruter 2270 patients issus de 400 centres de 33 pays. La chimiothérapie adjuvante est autorisée puisqu’elle est maintenant un
• L’expression de MAGE-A3 semble, pour certains, être de mauvais pronostic pour les adénocarcinomes de stade I et pour les carcinomes épidermoïdes et elle est corrélée au stade de la maladie. • Les protéines MAGE-A3 sont particulièrement intéressantes pour une immunothérapie car elles sont spécifiques des cellules cancéreuses, avec moindre risque de réactions autoimmunes. • Plusieurs essais vaccinaux sont en cours (études de phase III).
Conclusion MAGE-A3 est un antigène spécifique, à l’exception des cellules germinales testiculaires, des cellules cancéreuses. Il est exprimé dans des proportions variables dans un grand nombre de cancers et dans 30 à 60 % des cancers bronchiques, ce qui en fait une cible intéressante pour une immunothérapie anticancéreuse. Les études de phase III en cours devraient permettre de statuer sur l’intérêt de ce traitement.
Conflit d’intérêt Les auteurs n’ont pas transmis de conflit d’intérêt. POINTS ESSENTIELS • MAGE-A3 est un antigène exprimé à la surface des cellules cancéreuses de nombreuses tumeurs et des cellules germinales testiculaires. • Il est présenté par les lymphocytes T cytotoxiques à la surface cellulaire par les molécules HLA de type A1. • Les premiers essais de vaccination anticancéreuse avec l’antigène MAGE-A3 ont permis d’obtenir une réponse immunitaire cellulaire avec peut-être un bénéfice en survie.
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