Maladie d’Alzheimer et anesthésie : relations potentielles et implications cliniques

Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 30 (2011) 37–46

Revue ge´ne´rale

Maladie d’Alzheimer et anesthe´sie : relations potentielles et implications cliniques Alzheimer’s disease and anaesthesia: Potential relationships and clinical implications D. Andre´ a, J.-F. Dartigues b, F. Sztark a,* a b

Service d’anesthe´sie re´animation I, groupe hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux, universite´ Victor-Segalen Bordeaux 2, 146, rue Le´o-Saignat, 33076 Bordeaux cedex, France Inserm U 897, universite´ Victor-Segalen Bordeaux 2, 146, rue Le´o-Saignat, 33076 Bordeaux cedex, France

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 25 fe´vrier 2010 Accepte´ le 19 octobre 2010 Disponible sur Internet le 30 novembre 2010

La maladie d’Alzheimer est une pathologie ce´re´brale de´ge´ne´rative majeure par sa fre´quence et son retentissement en matie`re de sante´ publique. Son origine reste encore insuffisamment comprise. Si l’implication de facteurs environnementaux, dont l’exposition aux agents anesthe´siques, reste discute´e, la pe´riode pe´riope´ratoire est source de nombreux e´le´ments potentiellement de´le´te`res, en particulier chez les sujets aˆge´s souvent de´ja` fragilise´s. Des e´tudes cliniques e´valuant au mieux l’impact de cette pe´riode pe´riope´ratoire restent ne´cessaires afin de de´finir des strate´gies de prise en charge optimise´es avec une adaptation spe´cifique des traitements et des techniques anesthe´siques. Dans cette attente, l’information du patient et de son entourage ainsi que l’attention porte´e a` la sphe`re cognitive doit se renforcer, en particulier chez les patients a` risque de de´compensation cognitive. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Maladie d’Alzheimer Dysfonction cognitive postope´ratoire Neurotoxicite´ des anesthe´siques

A B S T R A C T

Keywords: Alzheimer’s disease Postoperative cognitive dysfunction Anaesthetics neurotoxicity

Alzheimer’s disease is the most common form of dementia. As the aging population increases, Alzheimer’s disease is becoming a major concern of Public Health. Many molecular lesions have been detected in Alzheimer’s disease, but physiopathology is still poorly understood. If the neurotoxicity of anaesthetics in human remains debatable, perioperative period is certainly a high-risk factor for cognitive impairment, especially in elderly population. Large clinical studies are required to develop new strategies for perioperative management in such patients, including the adjustment of anaesthesia techniques. Before that, information of patient and its relatives and a particular attention for elderly during anaesthesia and perioperative period should be considered. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

1. Introduction La maladie d’Alzheimer est une pathologie ce´re´brale de´ge´ne´rative majeure de par sa fre´quence et son retentissement en matie`re de sante´ publique. Il s’agit d’une pathologie dont l’origine reste encore insuffisamment comprise. L’implication de facteurs environnementaux, dont l’exposition aux agents anesthe´siques, n’est pas exclue. Cependant, la pe´riode pe´riope´ratoire est source de nombreux facteurs potentiellement de´le´te`res, en particulier chez les sujets aˆge´s souvent de´ja` fragilise´s. Cette revue ge´ne´rale a pour but rappeler les e´le´ments essentiels de la compre´hension de

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Sztark). 0750-7658/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.annfar.2010.10.013

l’histoire naturelle de la maladie d’Alzheimer et de pre´ciser si les agents anesthe´siques peuvent participer a` la gene`se ou a` l’aggravation de la maladie. Enfin, les principes de la prise en charge pe´riope´ratoire de ces malades seront pre´sente´s. 2. Donne´es e´pide´miologiques La de´mence est caracte´rise´e par une de´te´rioration progressive des fonctions intellectuelles. Il s’agit d’un proble`me de sante´ publique majeur dans nos socie´te´s industrialise´es. La maladie d’Alzheimer est de loin la de´mence la plus fre´quente. En 2000, 18 a` 25 millions de personnes e´taient atteintes de cette pathologie dans le monde. On estime qu’en 2020 ce chiffre aura presque double´ pour atteindre 32 a` 40 millions de personnes. Alors que la pre´valence est de 2 % en dessous de 65 ans, elle double a` chaque

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tranche de cinq anne´es [1–4]. L’incidence de la maladie est difficile a` appre´cier. Elle semble augmenter de fac¸on exponentielle jusqu’a` 90 ans puis se stabilise. Les e´tudes restent contradictoires sur l’influence du sexe, mais la majorite´ des e´tudes sont en faveur d’un risque accru chez les femmes, surtout apre`s 80 ans. L’ensemble est a` confronter aux donne´es de l’espe´rance de vie [1,3]. Bien qu’apparemment stable au XXe sie`cle, rien ne dit que des facteurs environnementaux nouveaux puissent participer a` une modification de son incidence [1]. L’anesthe´sie ge´ne´rale fait partie de ces facteurs potentiels en cours d’e´tude [5–16].

3. Pathoge´nie de la maladie d’Alzheimer 3.1. Donne´es classiques : plaques amyloı¨des et de´ge´ne´rescence neurofibrillaire La maladie d’Alzheimer est une forme de de´mence conduisant progressivement et irre´versiblement a` la perte de la me´moire (amne´sie) et des fonctions cognitives (aphasie, apraxie, agnosie) [17]. L’e´volution de la maladie conduit progressivement a` une de´sadaptation sociale avec des changements de comportements et de personnalite´. La mortalite´ des sujets atteints de maladie d’Alzheimer est environ le double de la population du meˆme aˆge avec une espe´rance de vie moyenne de cinq a` sept ans apre`s le diagnostic [1]. Le diagnostic de maladie d’Alzheimer est confirme´ lorsque l’examen neuropathologique permet de montrer la pre´sence de deux types de le´sions ce´re´brales : les plaques amyloı¨des extraneuronales et la de´ge´ne´rescence neurofibrillaire intraneuronale [17]. Ces le´sions seraient pre´cocement rencontre´es dans les re´gions temporales avant meˆme les premiers symptoˆmes cliniques [18]. Les plaques amyloı¨des sont forme´es de filaments extracellulaires polypeptidiques (peptides amyloı¨des b ou Ab) de 6 a` 10 mm de diame`tre. Elles sont abondamment retrouve´es au niveau de la presque totalite´ du cortex ce´re´bral, notamment l’hippocampe et dans la paroi des arte´rioles. Les peptides Ab sont forme´s suite a` une se´rie de coupures de l’amyloid protein precusor (APP) par des enzymes appele´es se´cre´tases, complexes de prote´ines parmi lesquelles se trouve la pre´se´niline. L’APP est une prote´ine ubiquitaire dont le roˆle reste mal connu [19–21]. La de´ge´ne´rescence neurofibrillaire correspond a` une accumulation intraneuronale de filaments apparie´s en he´lice ou paired helical filaments (PHF). Les PHF sont constitue´s par l’assemblage de prote´ines tau anormalement phosporyle´es. Normalement, les prote´ines tau jouent un roˆle de stabilisation des microtubules neuronaux. Cette fonction est re´gule´e par une cascade de phosphorylations. Une phosphorylation anormale des prote´ines tau entraıˆne le de´sassemblage des microtubules et par conse´quent le blocage des ve´sicules de transport des me´tabolites des neurones, bloquant ainsi toute l’intendance neuronale et provoquant le processus de de´ge´ne´rescence neurofibrillaire (Fig. 1) [7,16]. La maladie d’Alzheimer est associe´e a` une perte neuronale qui s’exprime au plan de l’imagerie par une atrophie de l’hippocampe puis des re´gions temporales et frontales. La de´ge´ne´rescence des neurones cholinergiques est tre`s pre´coce. Elle atteint les noyaux pe´riseptaux a` projection hippocampique, le noyau basal de Meynert a` projection corticale diffuse et amygdalienne [7,16]. Ces modifications structurales expliquent en partie la diminution du taux d’ace´tylcholine chez tous les malades. Des modifications fonctionnelles des neurones restants amplifient le processus pathologique : diminution du taux de se´cre´tion de l’ace´tylcholine qui joue un roˆle trophique contre la formation du peptide Ab et de la de´ge´ne´rescence neurofibrillaires, voire peut-eˆtre aussi sur le de´bit sanguin ce´re´bral. Ces modifications sont corre´le´es a` une faible expression neuronale du mRNA de l’ace´tylcholine transfe´rase [8,22].

3.2. Donne´es ge´ne´tiques et de biologie mole´culaire L’e´volution et l’expression variable de la maladie d’Alzheimer ont conduit a` identifier des sous-groupes de malades. C’est le cas de formes familiales pre´coces ou` l’incidence de trisomie 21 est plus e´leve´e que dans la population ge´ne´rale [20]. Ces observations ont conduit a` la de´couverte du ge`ne APP sur le chromosome 21 et des ge`nes pre´se´niline 1 (PS1 sur le chromosome 14) et pre´se´niline 2 (PS2 sur le chromosome 1) en rapport avec les formes familiales pre´coces (Fig. 2) [4,17]. Les donne´es actuelles orientent l’e´tiologie de la maladie d’Alzheimer vers un dysfonctionnement du carrefour me´tabolique de la prote´ine APP. On attribue ce dysfonctionnement aux mutations pathologiques des ge`nes de l’APP, des pre´se´nilines 1 et 2 (responsables du clivage de l’APP) [17,19,20]. Le dysfonctionnement de l’APP et/ou la neurotoxicite´ du peptide Ab acce´le`rent la de´ge´ne´rescence neurofibrillaire dans les re´gions corticales [17]. Le peptide Ab s’agre`ge sous forme de plaques amyloı¨des sous l’influence de cofacteurs comme l’apolipoprote´ine (ApoE), le comple´ment, les antiprote´ases, les prote´oglycanes et les cytokines (Fig. 2) [17,20,23,24]. Par ailleurs, le peptide Ab serait capable d’induire l’apoptose des neurones et la production de radicaux libres [17]. Parmi les me´canismes contribuant a` la mort cellulaire, le calcium intracellulaire pourrait jouer un roˆle important. Les re´cepteurs a` la ryanodine et a` l’inositol-triphosphate seraient candidats. Une modulation de l’entre´e de calcium via les re´cepteurs NMDA pourrait e´galement intervenir [25]. Enfin, il est tre`s probable qu’il y ait aussi un dysfonctionnement de la prote´ine APP. Une perte de fonction de la prote´ine entie`re (APP) ou de ses fragments de catabolisme est aussi possible [16,17]. De cet ensemble, re´sulte une alte´ration du fonctionnement synaptique qui retentit sur l’home´ostasie ce´re´brale et conduit a` la perte neuronale. La production des neurotrophines, comme le brain derived neurotrophic factor (BDNF) qui participe a` la plasticite´ ce´re´brale et au maintien des performances cognitives, semble inhibe´e par l’ensemble APP/Peptide Ab [26]. 3.3. Donne´es me´taboliques Le me´tabolisme lipidique s’ave`re implique´ dans la sphe`re cognitive. Outre les acides gras et le choleste´rol constituant la membrane cellulaire, l’ApoE, qui posse`de trois isoformes (e2, e3, e4), contribuerait a` la re´paration cellulaire apre`s agression [27,28]. L’alle`le e2 jouerait un roˆle neuroprotecteur. L’alle`le e4 est identifie´ comme facteur de risque dans l’athe´roscle´rose et la maladie d’Alzheimer [4,27,29–31]. L’ApoE serait aussi implique´e dans la clairance et l’agre´gation du peptide Ab [17,20,32]. Le me´tabolisme glucidique et ses de´re`glements suscitent e´galement un inte´reˆt dans la recherche e´tiologique des de´mences dont la maladie d’Alzheimer. Plusieurs e´tudes statistiques ont e´tudie´ le lien entre maladie d’Alzheimer et diabe`te. Les re´sultats sont contradictoires. Certaines sugge`rent une voie commune a` la de´mence vasculaire diabe´tique (angiopathie amyloı¨de) et a` la maladie d’Alzheimer ; d’autres e´tudient l’effet de l’insuline sur les structures ce´re´brales. Les re´cepteurs a` l’insuline sont nombreux a` ce niveau, particulie`rement dans l’hippocampe. Leur roˆle dans la de´pense e´nerge´tique lie´e aux apprentissages est fort probable. La maladie d’Alzheimer pourrait alors correspondre pour partie a` une forme ce´re´brale d’insulinore´sistance participant au de´clin cognitif. La glycation pourrait e´galement intervenir dans la formation du peptide Ab et de la taupathie [33,34]. 3.4. Autres pistes e´tiologiques Zlokovic et al. [35,36] proposent une the´orie vasculaire par de´faut de clairance du peptide Ab associe´e a` la se´nescence du

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Fig. 1. Pathoge´nie de la maladie d’Alzheimer : combinaisons de facteurs ge´ne´tiques et exoge`nes, de facteurs intracellulaires (troubles de la phosphorylation de la prote´ine Tau conduisant a` la neurode´ge´ne´rescence fibrillaire) et de plaques amyloı¨des extracellulaires (polyme`res de peptides Ab).

syste`me vasculaire, a` l’hypoperfusion ce´re´brale et a` une cascade inflammatoire. La pression arte´rielle pourrait alors contribuer a` la maladie d’Alzheimer. Pour Hanon et al., [37] une histoire ancienne d’hypertension arte´rielle serait associe´e a` un de´clin cognitif plus important. Mais une fois la pathologie ave´re´e, il ne semblerait plus exister de relation entre les performances cognitives et la pression arte´rielle. D’autres auteurs e´tudient la relation entre syste`me glutamatergique et maladie d’Alzheimer. Les re´cepteurs NMDA, nombreux dans l’hippocampe, sont en effet implique´s dans les processus cognitifs et peuvent intervenir dans l’apoptose cellulaire via l’excitotoxicite´ me´die´e par le calcium intracellulaire. Il existe aussi de nombreux liens entre syste`me cholinergique et glutamatergique, y compris au plan histopathologique avec un appauvrissement du syste`me glutamatergique pre´synaptique dans la maladie d’Alzheimer [38]. Il semble, d’une certaine manie`re, que tous les syste`mes de neurotransmission puissent eˆtre implique´s (aminergiques [39], serotoninergiques [40,41]. . .) sans pour autant pouvoir clairement de´terminer leur implication dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer.

4. Troubles cognitifs et maladie d’Alzheimer dans le contexte ope´ratoire 4.1. Troubles cognitifs postope´ratoires Les fonctions cognitives correspondent aux processus psychiques qui permettent d’acque´rir de nouvelles informations, de les inte´grer et de les re´utiliser de fac¸on adapte´e au contexte pour re´soudre des proble`mes [42,43]. Les troubles cognitifs postope´ratoires, post-operative cognitive dysfunction (POCD), sont bien plus vastes que de simples troubles mne´siques re´siduels et leur nature subtile rend l’exploitation de la litte´rature difficile. Ils comprennent outre les troubles mne´siques, les troubles de la concentration, les troubles de compre´hension du langage et les troubles de l’adaptation sociale [44]. De plus, la de´finition des diffe´rentes phases de re´cupe´ration cognitive postope´ratoire n’est pas univoque. Pain et al. [43] proposent de distinguer une phase de re´veil pre´coce au cours des 24 premie`res heures ou` le patient

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Protéine APP Présénilines 1 et 2 (chromosomes 14 et 1)

Peptide Aβ ApoE Complément -cytokines Agents anesthésiques ?

Agrégation

Plaques amyloïdes Fig. 2. Voie amyloı¨de.

recouvre la conscience et les fonctions psychomotrices mais n’a pas encore re´cupe´re´ toutes ses faculte´s cognitives. Ce re´veil cognitif se poursuivrait selon le rythme de chacun et selon les produits utilise´s pour se consolider en moins d’une semaine, ce qui correspondrait a` une phase de re´veil cognitif tardif ou` les patients doivent avoir re´cupe´re´ leurs fonctions cognitives ad integrum. Depuis une trentaine d’anne´es, les troubles cognitifs sont bien relate´s en chirurgie cardiovasculaire [45–53]. Quel que soit le type d’intervention, il semble que les POCD n’aient pas une incidence ne´gligeable, y compris pour des interventions mineures. Les agents anesthe´siques utilise´s ont un impact ine´gal sur cette incidence [52,54–58] qui varie selon les se´ries de 30 a` 80 % une semaine apre`s chirurgie cardiaque et de 10 a` 60 % trois a` six mois apre`s [44,50,52,54,59]. Ces troubles de´crits comme re´versibles et temporaires chez la majorite´ des patients semblent pouvoir se pe´renniser chez 1 a` 10 % des patients de plus de 60 ans [42,49,60]. La question se pose alors de savoir si cet e´tat vient re´ve´ler un trouble cognitif encore compense´ ou s’il participe a` la formation d’un nouvel e´tat temporaire, voire permanent pouvant s’apparenter a` la de´mence. La question est d’autant plus difficile que les de´mences sont des pathologies dont l’histoire naturelle est longue avant l’apparition de la phase d’e´tat. L’e´tude de la cohorte PAQUID a ainsi montre´ que des prodromes pouvaient eˆtre observe´s 12 ans avant l’apparition des signes cliniques typiques de la maladie d’Alzheimer [18]. La confusion postope´ratoire associant de´sorientation temporospatiale et agitation est sans nul doute le trouble cognitif le plus repe´rable de`s la salle de re´veil. Son incidence est d’environ 10 % chez les sujets aˆge´s be´ne´ficiant d’une chirurgie non cardiaque [4,44,52,54]. Ces chiffres sont de 24 a` 50 % pour l’orthope´die (prothe`se de hanche par exemple) et de 3 a` 47 % pour la chirurgie cardiaque [4,44]. Les troubles cognitifs portant sur la me´moire ou la concentration sont beaucoup plus silencieux. Ils sont d’autant plus difficiles a` repe´rer qu’ils peuvent se re´ve´ler quelques jours a` quelques semaines apre`s la pe´riode postope´ratoire imme´diate. Parfois, ils s’apparentent aux troubles cognitifs des syndromes de´pressifs ou des de´buts de de´mence dont le diagnostic diffe´rentiel n’est pas e´vident. Dans la majorite´ des cas, ces troubles cognitifs (POCD) sont mode´re´s et n’ont pratiquement pas de retentissement social. Ils sont apparente´s aux troubles cognitifs mode´re´s (mild cognitive disorders) du DSM IV [44,54]. Il n’existe, pour le moment, pas de traitement spe´cifique a` proposer pour ces troubles sauf peut-eˆtre des programmes de re´habilitation comme les ateliers me´moires [44,47]. Les POCD ont d’abord e´te´ attribue´s aux troubles de la perfusion ce´re´brale durant les pontages aorto-coronariens, une fonction cardiaque alte´re´e en postope´ratoire imme´diat pouvant augmenter

le risque de POCD. Des emboles vasculaires perope´ratoires de diffe´rentes natures (air, plaques d’athe´rome, particules de mate´riel) peuvent aussi favoriser les POCD ; leur pre´vention (ame´lioration des filtres. . .) aurait ainsi modifie´ l’incidence des POCD [45,46,51,54,61]. En fait, les me´canismes mole´culaires pre´cis en jeu dans les POCD restent mal connus. Pour certains, le processus inflammatoire pe´riope´ratoire semble eˆtre pre´dominant (Fig. 3) [62]. La maladie d’Alzheimer est une de´mence associe´e a` une neurode´ge´ne´rescence avec perte neuronale et a` une dysfonction synaptique. De meˆme, les POCD peuvent eˆtre lie´s a` des dysfonctionnements synaptiques partiellement ou totalement re´versibles [21]. Les effets potentiellement de´le´te`res des agents anesthe´siques pourraient eˆtre ainsi explique´s en partie par leur action sur le fonctionnement des diffe´rents types de synapses (cholinergique, GABAergique ou glutamatergique). Les POCD en chirurgie lourde non cardiaque ont e´te´ explore´s plus re´cemment. La premie`re e´tude internationale (International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction, [ISPOCD1]) incluait 1218 patients aˆge´s de plus de 60 ans et be´ne´ficiant d’une anesthe´sie ge´ne´rale. L’incidence des POCD e´tait de 25,8 % apre`s une semaine et de 9,9 % apre`s trois mois. Les facteurs de risque identifie´s e´taient : l’aˆge, le niveau d’e´tudes, la dure´e de l’anesthe´sie, le type de chirurgie, les complications respiratoires et infectieuses, les interventions ite´ratives [63]. Curieusement, hypotension arte´rielle et hypoxe´mie n’ont pas e´te´ retenues comme facteur de risque. La pre´cocite´ des POCD et l’aˆge avance´ semblaient corre´le´s a` un risque majore´ de troubles prolonge´s [60,63]. Pour des interventions moins lourdes, Canet et al. [55] ont rapporte´ une incidence des POCD a` une semaine moindre ; en revanche, les re´sultats a` trois mois e´taient comparables a` ceux d’ISPOCD1. Cette e´tude a le me´rite d’insister sur les conditions de prise en charge et proˆne le de´veloppement de l’ambulatoire pour re´duire les POCD. Il est e´vident que les patients les plus aˆge´s, plus fragiles, manquent rapidement de repe`res de`s la premie`re nuit d’hospitalisation. A` la recherche de facteurs de risques, les auteurs mettent en avant la pre´me´dication sur ce terrain aˆge´ et fre´quemment fragilise´ par de multiples pathologies [44,60,63]. Enfin, les e´tudes comparant l’anesthe´sie ge´ne´rale a` l’anesthe´sie locore´gionale ne permettent pas de conclure de´finitivement sur l’inte´reˆt de l’une ou l’autre des techniques vis-a`-vis des POCD, qui sont observe´s e´galement apre`s anesthe´sie locore´gionale [44,52,64]. Les me´canismes permettant d’expliquer la survenue de troubles cognitifs en pe´riode postope´ratoire restent encore mal connus. Ils sont certainement multifactoriels et lie´s aux diverses perturbations physiopathologiques rencontre´es au cours d’un acte chirurgical

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Fig. 3. Relations potentielles entre anesthe´sie, chirurgie et de´mence. (POCD : troubles cognitifs postope´ratoires)

sous anesthe´sie. La re´ponse inflammatoire suite a` l’agression chirurgicale avec se´cre´tion de cytokines pro-inflammatoires, comme IL-1 et TNFa, pourraient eˆtre a` l’origine d’une activation gliale. Ces modifications du tissu glial au niveau hippocampique pourraient expliquer, en partie, les troubles mne´siques postope´ratoires et chez les patients aˆge´s, les troubles cognitifs a` long terme. Cette re´ponse neuroinflammatoire pourrait eˆtre le lien entre POCD et maladie d’Alzheimer, sa dure´e et son amplitude e´tant a` l’origine d’une pathologie plus ou moins re´versible [65]. 4.2. Agents anesthe´siques et maladie d’Alzheimer : un lien possible ? La notion que les agents anesthe´siques peuvent alte´rer les fonctions cognitives est a` peu pre`s aussi ancienne que leur premie`re utilisation. De`s le XIXe sie`cle, l’e´ther et le protoxyde d’azote ont e´te´ associe´s a` des troubles de la me´moire [66,67]. Actuellement, il est clairement e´tabli que les produits anesthe´siques sont capables d’induire des troubles – voire un de´clin – cognitifs en postope´ratoire. La question est de savoir si ce de´clin est temporaire ou` s’il est capable de pre´cipiter les patients dans un de´clin de´finitif dont la de´mence est la de´finition meˆme [68,69]. Les me´canismes en cause restent cependant incertains. Les preuves de la neurotoxicite´ des agents anesthe´siques se multiplient aujourd’hui et en font de bons candidats associe´s a` l’initiation ou la progression de la maladie d’Alzheimer [70]. Plusieurs e´tudes animales chez le rat et la souris ont montre´ une alte´ration cognitive persistante apre`s exposition aux agents anesthe´siques [71–74]. Les e´tudes anatomopathologiques sur le tissu ce´re´bral de ces animaux retrouvent des le´sions rencontre´es aussi dans la maladie d’Alzheimer [13,16,74–77]. La participation des agents anesthe´siques a` la perte neuronale pourrait se faire via un processus apoptotique [68,78]. La neurotoxicite´ a e´galement e´te´ de´montre´e chez les rongeurs nouveau-ne´s e´voquant un effet toxique possible chez les plus jeunes e´galement [79,80]. Les me´canismes potentiels propose´s dans la participation a` la neurode´ge´ne´rescence de type Alzheimer inclut au minimum une alte´ration du calcium intracellulaire, une facilitation de se´cre´tion et d’agre´gation du peptide Ab et une alte´ration de la prote´ine tau. L’ensemble pouvant re´sulter de l’action d’un ou de plusieurs agents et dans un contexte d’interactions entre l’anesthe´sie, la chirurgie et le terrain [68].

L’halothane et l’isoflurane sont les agents anesthe´siques par inhalation qui ont e´te´ les plus e´value´s expe´rimentalement. Ils ont e´te´ implique´s dans deux me´canismes inte´ressant la maladie d’Alzheimer : la formation d’oligome`res du peptide Ab et l’apoptose cellulaire. Plusieurs mode`les cellulaires montrent que l’halothane [81] et l’isoflurane [10,13–15,82] facilitent la polyme´risation du peptide Ab. Il en serait de meˆme pour le desflurane [82,83] en cas d’hypoxie, mais cette dernie`re est capable a` elle seule de modifier le me´tabolisme de la prote´ine APP [84]. On ne sait cependant pas si ces changements a` l’e´chelle cellulaire sont capables d’induire des modifications suffisantes pour conduire a` la maladie d’Alzheimer. L’interpre´tation est d’autant plus difficile qu’on associe en clinique les agents inhale´s aux agents intraveineux [10]. Tandis que l’implication de l’halothane dans l’apoptose cellulaire a e´te´ de´crite dans des mode`les de cellules tumorales [85], le roˆle de l’isoflurane semble plus controverse´ : des e´tudes l’impliquent [13–15,85–88], alors que d’autres au contraire sugge`rent un effet protecteur [89–95]. Les me´canismes d’apoptose me´die´s par l’isoflurane restent mal de´crits mais ils impliqueraient une de´re´gulation du calcium intracellulaire soit via les re´cepteurs NMDA, soit via les re´cepteurs a` la ryanodine ou a` l’inositol triphosphate du re´ticulum endoplasmique [16,96–98]. Les agents modernes comme le desflurane et le sevoflurane ont un effet apoptotique limite´, en raison d’une alte´ration moindre du cycle calcique intracellulaire [97,98]. L’utilisation d’antagonistes NMDA comme la me´mantine, pre´viendrait l’apoptose et le clivage de l’APP par les caspases [16]. Mais la relation entre isoflurane et re´cepteurs NMDA n’est pas e´vidente avec des re´sultats contradictoires ; pour certains cette relation serait fonction de la concentration utilise´e et du temps d’exposition. Le pre´conditionnement pourrait alors avoir un effet neuroprotecteur [16,78,98–104] notamment si on se re´fe`re aux travaux concernant le roˆle protecteur des agents anesthe´siques vis-a`-vis de l’ische´mie ce´re´brale [104,105]. L’apoptose pourrait aussi de´pendre de cofacteurs rendant envisageable l’utilisation du produit de fac¸on adapte´e au profil de chacun en cas de pre´disposition ge´ne´tique [97]. Quant aux agents anesthe´siques comme le propofol, le thiopental et le midazolam, il semblerait qu’ils n’aient pas d’action spe´cifique dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer [106,107]. Pour la ke´tamine, il semblerait qu’elle ait une action similaire a` la me´mantine (autre antagoniste des re´cepteurs NMDA et utilise´ pour le traitement de

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de´mences peu avance´es) [108,109]. Des e´tudes comple´mentaires concernant l’implication des agents anesthe´siques intraveineux dans la maladie d’Alzheimer semblent ne´cessaires. Au final, l’extrapolation a` l’homme des re´sultats sur culture de cellules ou chez l’animal reste de´licate. Peut-on re´ellement comparer la sensibilite´ des rongeurs aux agents anesthe´siques a` celle de l’espe`ce humaine ? Existe-t-il un risque et si oui a` partir de quand [70] ? Dans une e´tude re´trospective chez 115 patients atteints de maladie d’Alzheimer, Gasparini et al. n’ont pas retrouve´ d’association entre la maladie d’Alzheimer et une exposition a` l’anesthe´sie ge´ne´rale [11]. Une autre e´tude re´trospective mene´e chez 252 patients atteints de maladie d’Alzheimer montre l’absence de lien entre des anesthe´sies ite´ratives et la survenue de la maladie. Les auteurs concluent meˆme qu’une exposition a` l’anesthe´sie (ge´ne´rale ou rachianesthe´sie) avant 50 ans reculerait l’aˆge de survenue de la maladie d’Alzheimer [7,110]. Mais que dire des patients de plus aˆge´s ? Les autres e´tudes sont peu concluantes, y compris en chirurgie cardiovasculaire ; ce qui fait dire a` Harris que « les humains, meˆme aˆge´s, sont peut eˆtre plus robustes que les jeunes souris » [70].

5. Implications pratiques Les patients aˆge´s sont particulie`rement fragiles. Les re´serves fonctionnelles se re´duisent de`s 60 ans. L’aˆge accroıˆt la vulne´rabilite´ aux de´compensations d’organes [111,112]. La mortalite´ postope´ratoire des adultes est plus importante dans la classe d’aˆge des plus de 65 ans. Le risque de de´ce`s a` 30 jours apre`s une intervention passe de 2,2 % pour les 60–69 ans a` 6,2 % chez les plus de 80 ans [111]. La mortalite´ de cette population est fre´quemment associe´e (40 % des cas) a` un trouble cardiovasculaire [111]. L’attention porte´e aux affections cardiovasculaires de`s la consultation d’anesthe´sie ne doit pas faire oublier la diminution des re´serves respiratoires, l’efficacite´ moindre du syste`me nerveux autonome, les alte´rations des fonctions re´nales et he´patiques. L’ensemble modifiant les parame`tres pharmacocine´tiques et pharmacodynamiques des agents utilise´s [111,112]. Il existe aussi une grande fragilite´ neurologique re´sultant d’un ensemble complexe de facteurs qui ne´cessitent peut-eˆtre une adaptation des pratiques. Le retentissement neurologique, parfois discret en postope´ratoire imme´diat peut avoir des conse´quences majeures tant sur le plan de l’adaptation sociale que de la morbi-mortalite´. Les recommandations des socie´te´s savantes proposent d’en limiter l’apparition par une adaptation des doses d’agents anesthe´siques, une oxyge´nation optimale et la surveillance des parame`tres he´modynamiques. La surveillance clinique et paraclinique est importante mais peut-eˆtre pas suffisante. Au cours de la pe´riode postope´ratoire, les conditions environnementales jouent un roˆle aussi important : re´chauffement du patient, ambiance sonore, conditions de retour en chambre, pre´sence rassurante des proches [111]. En cas d’agitation postope´ratoire, il est important de bien e´valuer la situation clinique. Parmi les causes organiques d’agitation, la douleur reste au premier plan. Son e´valuation reste possible chez le sujet non communicant par l’utilisation d’e´chelles comportementales d’he´te´roe´valuation. En cas d’agitation d’origine psychologique re´actionnelle ou relationnelle, l’utilisation des psychotropes, essentiellement les neuroleptiques, doit eˆtre de courte dure´e et si possible en titration [113]. La connaissance des facteurs de risque de de´compensation cognitive et leur e´valuation de`s la consultation ou la visite pre´anesthe´sique est un e´le´ment important de la prise en charge de ces patients. Le premier objectif est d’e´viter que les POCD surviennent chez des sujets apparemment indemnes de troubles cognitifs avant l’intervention. Ensuite, il paraıˆt raisonnable de de´tecter les troubles cognitifs pre´existants afin d’informer le

Tableau 1 Test de Folstein ou Mini-Mental State Examination (MMSE). Orientation (1 point par re´ponse juste)/10 En quelle anne´e sommes-nous ? Quelle saison ? Quel mois ? Quelle est la date ? Quel est le jour ? Dans quel pays sommes-nous ? Quelle ville ? Quel de´partement ? Quel est le nom de l’hoˆpital ? (ou adresse du me´decin) Quelle salle ? (ou endroit, cabinet, etc.) Apprentissage (1 point par re´ponse juste)/3 Donner 3 noms d’objets au rythme de un par seconde (ex : cigare, fleur, porte) ; a` la re´pe´tition imme´diate compter 1 par re´ponses correctes. Re´pe´ter jusqu’a` ce que les 3 mots soient appris Compter le nombre d’essais (ne pas coter) Attention et calcul (1 point par re´ponse juste)/5 Compter a` partir de 100 en retirant 7 a` chaque fois. Arreˆter apre`s 5 soustractions. Noter le nombre de re´ponses correctes Rappel (1 point par re´ponse juste)/3 Demander les 3 noms d’objets pre´sente´s auparavant (1 point par mot correct) Langage (1 point par re´ponse juste)/9 De´nommer un stylo, une montre (2 points) Re´pe´ter : « Il n’y a pas de mais, ni de si, ni de et » (1 point) Exe´cuter un ordre triple : « Prenez un papier dans la main droite, pliez le en deux et jetez le sur le plancher » (1 point par item correct) Copier le dessin ci-dessus (1 point) : tous les angles doivent eˆtre pre´sents

[TD$INLE]

E´crire une phrase spontane´e (au moins 1 sujet et 1 verbe), se´mantiquement correcte, mais la grammaire et l’orthographe sont indiffe´rentes (1 point) Total sur 30 points Appre´cier le niveau de vigilance sur un continuum : vigile obnubile´ stupeur coma De´te´rioration intellectuelle le´ge`re entre 21 et 15 points ; mode´re´e entre 5 et 15 ; se´ve`re au-dessous de 5

patient et ses proches d’e´ventuelles complications postope´ratoires plus ou moins temporaires et invalidantes. Enfin, certains troubles cognitifs, parfois difficiles a` de´masquer en dehors d’une consultation spe´cialise´e posent le proble`me du consentement e´claire´ du patient [114,115]. Des tests simples comme le Mini-Mental State Examination (MMSE) [49,114–116], l’Abbreviated Mental Test Score (AMTS) [115] ou l’Instrumental Activities of Daily Living score (IADL) [117] pourraient contribuer a` la de´tection et a` l’e´valuation de ces patients (Tableaux 1–3). Le test clinique de l’horloge est peut-eˆtre aussi a` retenir car il est tre`s simple a` mettre en œuvre meˆme en consultation d’anesthe´sie (Fig. 4) [118]. L’ensemble des tests propose´s peuvent eˆtre re´alise´s en moins de 15 minutes avec un peu d’habitude [119]. Un suivi adapte´ avec Tableau 2 Score Abbreviate Mental Test Score (AMTS). Quel aˆge avez-vous ? Quelle heure est-il ? Donnez une adresse au patient et demandez-lui de la re´pe´ter a` la fin du test En quelle anne´e sommes-nous ? Dans quel hoˆpital sommes-nous ? Le patient peut-il identifier 2 personnes ? Quelle est votre date de naissance ? Quand la seconde guerre mondiale a-t-elle de´bute´e ? Qui est le pre´sident actuel ? Comptez a` rebours de 20 a` 1 Chaque item est coˆte´ 0 ou 1. Un score < 6 fait suspecter la de´mence.

D. Andre´ et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 30 (2011) 37–46 Tableau 3 Score Instrumental Activities of Daily Living (IADL) de Lawton et Brody [117]. Le patient peut-il te´le´phoner ?a Faire ses courses ? Pre´parer un repas ? Faire le me´nage ? Faire la lessive ? Se de´placer en dehors de la maison ?a Pre´parer et s’administrer seul ses me´dicaments ?a Re´gler ses affaires financie`res ?a

43

des traitements spe´cifiques doit faire l’objet d’une attention particulie`re notamment pour leurs effets secondaires cardiovasculaires (Tableau 4) ; il semble souhaitable de les arreˆter 24 heures en cas de chirurgie re´gle´e compte tenu de leurs effets sur le nœud sinusal [126].

6. Conclusion

Le score IADL e´value le comportement et l’utilisation des outils usuels. Chaque item est coˆte´ 1 (il fait) ou 0 (il ne fait pas). a Ces quatre items sont hautement significatifs d’un niveau de de´pendance et pre´dictif de la survenue d’une de´mence ; un score IADL simplifie´ avec ces quatre items est souvent utilise´).

re´e´ducation cognitive pluridisciplinaire associant me´decins (ge´riatre, neurologue, re´e´ducateur), neuropsychologue et orthophoniste par exemple pourrait eˆtre envisage´ de`s la pe´riode pre´ope´ratoire afin d’optimiser les chances de re´cupe´ration cognitives et obtenir une meilleure coope´ration de l’entourage [120–124]. De meˆme, un traitement prophylactique s’inspirant des hypothe`ses physiopathologiques pourrait dans un proche avenir eˆtre mis en place avant une intervention a` risque, y compris vis-a`vis de la maladie d’Alzheimer [31,40,41,125]. Enfin, pour les patients de´ments de´ja` sous traitement, la gestion pe´riope´ratoire

La maladie d’Alzheimer est une pathologie d’e´tiologie multifactorielle dont l’histoire naturelle est encore mal comprise. La relation entre maladie d’Alzheimer et agents anesthe´siques justifie des investigations comple´mentaires et en particulier un approfondissement des connaissances sur la physiopathologie de la maladie. Celle-ci pourrait eˆtre initie´e ou aggrave´e par de nombreux facteurs pe´riope´ratoires (inflammation, stress. . .) et par la neurotoxicite´ potentielle des agents anesthe´siques. Des e´tudes cliniques e´valuant au mieux chaque e´le´ment de la pe´riode pe´riope´ratoire restent ne´cessaires ; elles permettraient alors d’e´laborer des strate´gies de prise en charge avec en particulier une adaptation des traitements et des techniques anesthe´siques. Dans cette attente, l’attention porte´e a` la sphe`re cognitive doit se renforcer pour tous les patients. Il est important de disposer de moyens adapte´s aux impe´ratifs et contraintes de l’anesthe´sie-re´animation pour e´valuer chaque situation, mieux informer les patients et ame´liorer la prise en charge des patients a` risque de de´compensation cognitive.

[()TD$FIG]

Test de l’horloge Consignes de passation « Imaginons que ce cercle représente le cadran d’une horloge (ou d’une montre). Vous allez dessiner les chiffres représentant les heures dans ce cercle comme vous les verriez sur le cadran d’une horloge. » Donnez au patient un crayon et une gomme et attendez qu’il inscrive les chiffres de 1 à 12. Une fois terminé, mettez un point au centre et dites-lui : « Ceci étant le centre du cadran, dessinez moi les aiguilles de sorte à lire 11H10. » Fig. 4. Test de l’horloge. E´preuve visuographique de de´pistage de la maladie d’Alzheimer avec une spe´cificite´ de 95 % et une sensibilite´ de 91 % par de´pistage des apraxies visuelles et constructives [118]. Les erreurs les plus courantes sont : erreur de positionnement des chiffres, confusion entre petite et grande aiguilles, erreur de positionnement des aiguilles.

Tableau 4 Traitements spe´cifiques de la de´mence. Action pharmacologique

Posologie moyenne

Principaux effets secondaires

Anticholineste´rasiques d’action centrale Aricept1 (Done´ze´pil) Exelon1 (Rivastigmine)

5 a` 10 mg/j 3 a` 6 mg  2/j 8 mg  2/j

Digestifs : nause´es, vomissements, diarrhe´es, douleurs Neurologiques : agitation, confusion, de´pression, ce´phale´e, insomnie, hallucination, Syndromes extrapyramidaux Cardiovasculaires : Bradycardie, blocs de branche, BAV

10 mg  2/j

Cf supra

Reminyl1 (Galantamine) Antagonistes des re´cepteur NMDA Ebixa1 (Me´mantamine)

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ˆt Conflit d’inte´re Aucun.

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