- Email: [email protected]
Malformaciones congénitas del sistema nervioso central
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL P. Alonso Béjar y A. Alfaro Giner Servicio de Neurología. Hospital La Fe. Valencia.
Introducción En la actualidad se considera que las malformaciones congénitas del sistema nervioso central (SNC) son el resultado de una compleja interacción entre diversos factores ambientales y los genes que controlan la formación del cerebro y la médula espinal1. Muchos de estos genes han sido descubiertos en los últimos años y siguen encontrándose otros a un paso acelerado, por lo que es probable que la mecánica del desarrollo del SNC sea pronto entendida en su totalidad1,2. Las malformaciones congénitas del SNC deben distinguirse de las lesiones adquiridas del recién nacido, tales como la porencefalia, la leucomalacia periventricular y la ulegiria, que son el resultado de noxas vasculares, traumáticas, inflamatorias o metabólicas actuando a lo largo de la vida fetal o perinatal3. La primera etapa del desarrollo del SNC es la neurulación, que consiste en la formación del tubo neural a partir del neuroectodermo (fig. 1). Este proceso está prácticamente terminado ya a los 28 días de la concepción, antes de que muchas mujeres sean conocedoras de su propio embarazo4. La profilaxis de los defectos del tubo neural debe anteceder por tanto al momento de la concepción, como luego se verá al tratar sobre la espina bífida. Tras el cierre del tubo neural se produce la segmentación del mismo a partir de un proceso de inducción ventral por la notocorda que se extiende aproximadamente hasta la octava o décima semana de la gestación. A partir de este momento tienen lugar tres procesos que conducen a la formación de la corteza cerebral y demás agrupaciones neuronales del encéfalo y la médula espinal: a) proliferación celular en las zonas germinales, que da origen a neuronas y glía; b) migración neuronal a lo
Medicine 2003; 8(103):5525-5531
11
A
B
bidas principalmente a mutaciones de genes recientemente clonados. En esta última son también frecuentes las anomalías cromosómicas7. En la tabla 1 se expone la clasificación de las malformaciones cerebrales según la etapa del desarrollo en la que se originan. Las malformaciones por defecto del cierre del tubo neural se conocen como disrafismos, siendo la espina bífida y la anencefalia las más frecuentes. Se acompañan muchas veces de otras anomalías secundarias como hidrocefalia, siringo e hidromielia, malformación de Arnold-Chiari, y displasias del condrocráneo y las vértebras cervicales superiores. Algunas de estas anomalías pueden manifestarse también asociadas o de forma independiente en la edad adulta. Las displasias corticales son una causa importante de trastornos epileptogénicos focales, mientras que la polimicrogiria y sobre todo la lisencefalia (agiria-paquigiria) originan además retraso mental importante. La resonancia magnética (RM) es decisiva para el diagnóstico en vida de este grupo de malformaciones, ya que permite identificar y clasificar la mayoría de ellas según su apariencia anatómica característica8.
C Fig. 1. Etapas en la formación del tubo neural. A. Placa neural. B. Canal neural. C. Tubo neural, todavía parcialmente abierto en sus extremos. Tejido nervioso en amarillo, piel en naranja, cresta neural en azul, somitas en rojo.
Espina bífida Concepto y clasificación
largo de la glía radial, y c) organización de las conexiones sinápticas, expansiones neuríticas y maduración neuronal. Todavía debe terminarse la mielinización de los axones, que se extiende a lo largo de los primeros meses de vida postnatal. En vista de este prolongado proceso, se comprende que el SNC sea susceptible a la influencia de factores ambientales a lo largo de un período de tiempo mucho mayor que otros órganos. Los efectos de un agente teratógeno dependen más del momento en que actúa que de su propia naturaleza, ya que los genes que dirigen el desarrollo se activan de forma secuencial2. Por otro lado, determinadas noxas como la exposición fetal a los rayos X, los intentos fallidos de aborto, adicción a drogas o traumatismos abdominales parecen influir más sobre determinadas malformaciones como la polimicrogiria y la esquizoencefalia 5 que sobre otras como la lisencefalia6 y la holoprosencefalia7, de-
El término espina bífida se emplea para designar diversas malformaciones del raquis y la médula espinal originadas por el cierre defectuoso del tubo neural y sus cubiertas. El grado de participación medular sirve para clasificar este grupo de anomalías (tabla 2). La espina bífida oculta es un defecto de cierre de los arcos vertebrales que sólo puede apreciarse en las exploraciones radiológicas. Por el contrario, en la espina bífida manifiesta se aprecia desde el momento del nacimiento la presencia de un quiste localizado casi siempre en la región lumbosacra. El quiste puede estar formado exclusivamente por meninges (meningocele) o bien por meninges, médula espinal y raíces nerviosas (mielomeningocele). El término raquisquisis se utiliza en general para referirse a defectos importantes de cierre del tubo neural que se extienden a lo largo de varios segmentos espinales y en especial a la abertura completa del conducto ver5525
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XIII) TABLA 1 Clasificación de las principales malformaciones del sistema nervioso central según la etapa gestacional Edad gestacional
Etapa desarrollo
Malformaciones asociadas
Tercera o cuarta semana
Neurulación
Espina bífida Anencefalia Encefalocele
Quinta a décima semana
Segmentación
Holoprosencefalia
Tercer a cuarto mes
Proliferación
Megalencefalia Displasias corticales
Cuarto a quinto mes
Migración
Esquizoencefalia Lisencefalia Heterotopias nodulares
TABLA 2 Clasificación de la espina bífida Espina bífida oculta Espina bífida quística Meningocele Mielomeningocele Raquisquisis
tebral que acompaña casi invariablemente a la anencefalia. Sin embargo, en un sentido etimológico estricto, raquisquisis es sinónimo de espina bífida3.
Etiopatogenia La espina bífida y la anencefalia son las dos malformaciones más frecuentes del tubo neural y afectan aproximadamente a 1 ó 2 de cada 1.000 nacidos vivos. Estas cifras varían ampliamente no sólo entre distintos países sino entre regiones de un mismo país, lo cual refleja probablemente la contribución conjunta de factores ambientales y genéticos4. También se han observado variaciones estacionales e incluso aumentos de incidencia mantenidos a lo largo de varios años que confirman la importancia de las causas medioambientales 4. Excepcionalmente se encuentran aberraciones cromosómicas en pacientes con espina bífida. Tampoco ha sido posible hasta el momento confirmar la implicación en el disrafismo humano de los genes Hox9, que dirigen la orientación inicial y segmentación del SNC, ni tampoco de los genes Pax10, encargados de activar o desactivar otros genes. Los factores teratógenos más frecuentemente considerados en la espina bífida son la diabetes y la hipertermia materna, el consumo de alcohol y ácido valproico y, sobre todo, la deficiencia de ácido fólico en las primeras semanas de la ges5526
pueda actuar de forma excepcional en algunos casos.
tación. A partir de 1970 se comprobó epidemiológicamente que el consumo insuficiente de folatos y otros micronutrientes que caracteriza una alimentación deficiente se correlaciona con un nivel socioeconómico bajo y un aumento de la incidencia de malformaciones del tubo neural. La eficacia del ácido fólico en la prevención de los defectos del tubo neural quedó demostrada hace una década por dos ensayos clínicos realizados en Hungría y Gran Bretaña. Tras comprobarse posteriormente que algunas mujeres con fetos disráficos tenían niveles sanguíneos elevados de homocisteína, se han estudiado diversos genes implicados en la metilación de la homocisteína a metionina. Así se ha visto que las mujeres homocigotas para la mutación C677T del gen de la 5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), variante alélica común que codifica una enzima con actividad reducida, tienen un riesgo doble de engendrar hijos con defectos del tubo neural. Esta relación no es evidente en todos los grupos étnicos, por lo que debe depender de la coexistencia de otros factores ambientales o genéticos todavía no bien conocidos4. Desde el punto de vista patogenético se acepta en la actualidad que la espina bífida es un defecto primario del cierre o fusión posterior del tubo neural, que estaría presente ya en la cuarta semana tras la concepción como resultado de la acción de factores genéticos y ambientales 4. Basándose en la frecuente asociación del mielomeningocele con la malformación de Chiari II y la hidrocefalia, Gardner postuló hace medio siglo que el aumento de presión dentro del canal central de la médula que acompaña a la hidrocefalia y la hidromielia daría lugar a la reapertura secundaria del tubo neural3. No está totalmente descartado que este mecanismo
Anatomía patológica La figura 1 permite comprender por qué los defectos de cierre del tubo neural aparecen casi siempre en la región lumbosacra o bien en la unión craneocervical: el cierre del tubo neural comienza en su porción media y se completa hacia los dos extremos a modo de una cremallera dirigida en sentidos opuestos. En la figura 2 se aprecian las tres formas más importantes de espina bífida. Nótese la ausencia de piel recubriendo el quiste en el mielomeningocele, cosa que también queda bien explicada comparando esta figura con la figura 1. Es frecuente que la espina bífida oculta se presente asociada a otras anomalías como los liposomas subcutáneos, la hipertricosis o el seno dermoide. Entre el 80% y el 90% de las formas quísticas son mielomeningoceles y el resto meningoceles. El meningocele suele tener un aspecto pediculado, ya que comunica con el conducto vertebral por un orificio más estrecho que el propio quiste. La pared del meningocele está compuesta de piel, duramadre y aracnoides. El saco no contiene médula ni raíces. Por el contrario, los mielomeningoceles casi siempre tienen una base ancha con una zona central no epitelizada, que está constituida por meninges muy vascularizadas adheridas a la médula espinal y recibe el nombre de área medulovasculosa. Se dice por tanto que la médula está anclada o trabada en el saco dural (fig. 2). Cualquiera de los tipos descritos de espina bífida pueden asociarse con diversas anomalías medulares o vertebrales tales como la diastematomielia (duplicación de la médula espinal), la hidromielia (dilatación del canal central), el anclaje de la médula por un filum terminale corto y fibroso, frecuentemente asociado a un liposoma (lipomielomeningocele), fusión de cuerpos vertebrales y agenesia del sacro3,11,12.
Cuadro clínico La espina bífida oculta suele ser asintomática. Cuando existen anomalías medulares asociadas pueden manifestarse en forma de incontinencia de esfínteres, trastornos locomotores, dolor o alteraciones 12
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
A
B
C
Fig. 2. Dibujo esquemático de la espina bífida oculta (A), el meningocele (B) y el mielomeningocele (C). Raíces y médula en amarillo, piel en naranja, meninges en azul.
de los reflejos. Los meningoceles tienen en general buen pronóstico, ya que casi nunca originan alteraciones neurológicas. Los mielomeningoceles se asocian siempre con trastornos neurológicos graves tales como debilidad o parálisis fláccida arrefléxica de las extremidades inferiores, deformidades de los pies, pérdida de la sensibilidad térmica y dolorosa, e incontinencia vesical y rectal. Casi todos los recién nacidos con mielomeningocele presentan malformación de Arnold-Chiari y frecuentemente hidrocefalia asociadas. Los mielomeningoceles se complican frecuentemente con meningitis, bien ascendente por infección del quiste, bien secundaria al tratamiento quirúrgico de la hidrocefalia. Los gérmenes responsables son los propios de las meningitis del recién nacido, con mayor frecuencia enterobacterias gramnegativas (Escherichia coli), estreptococos y estafilococos. Las intervenciones urológicas intraperitoneales, muy frecuentes en estos niños para corregir las consecuencias de la vejiga neurógena crónica, son también una causa importante de complicaciones en los pacientes con hidrocefalia tratados mediante derivación ventriculoperitoneal 13. La anencefalia y la raquisquisis son incompatibles con la vida.
Diagnóstico El meningocele y el mielomeningocele son evidentes desde el momento mismo del nacimiento. Por el contrario, las formas ocultas requieren para su diagnóstico la realización de exámenes radiológicos del raquis, que demuestran el defecto de fusión del arco posterior de las vértebras (láminas y apófisis espinosas). Para diagnosticar las malformaciones medulares 13
asociadas es necesario emplear la mielografía, la tomografía axial computarizada (TAC) y sobre todo la RM. Las determinaciones de alfafetoproteína en el suero materno y de acetilcolinesterasa en el líquido amniótico, unidas a la ecografía fetal, permiten detectar las malformaciones importantes del tubo neural a partir ya del tercer o cuarto mes de gestación, con una certeza diagnóstica casi total.
Prevención y tratamiento Como ya ha quedado dicho al tratar de la etiopatogenia, está demostrado que la ingesta de un suplemento de ácido fólico durante la etapa periconcepcional reduce significativamente la incidencia de defectos del tubo neural. El ácido fólico es la forma sintética o farmacéutica de la vitamina y consiste en un monoglutamato estable de fácil absorción intestinal. Sin embargo, los folatos naturales contenidos en diversos vegetales son poliglutamatos termolábiles que deben ser convertidos en monoglutamato antes de su absorción por el intestino delgado y resisten mal la cocción y el almacenamiento de los alimentos. Hoy día se recomienda administrar 0,4 mg/día de ácido fólico a todas las mujeres que proyecten un embarazo y en realidad a todas las mujeres en edad fértil, ya que esta medida, para ser eficaz, debe anteceder al momento de la concepción y en modo alguno debe retrasarse hasta el diagnóstico del embarazo. El riesgo de espina bífida es mayor en las mujeres que han tenido ya un hijo con esta malformación, así como en las diabéticas y en pacientes que toman fármacos antiepilépticos. En estos casos es recomendable utilizar dosis mayores de ácido fólico14. Las dosis superiores a 1 mg
implican el riesgo de agravar las manifestaciones neurológicas de una posible deficiencia en cobalamina (vitamina B12), ya que ambas vitaminas actúan de forma antagónica con respecto a la síntesis de la mielina. El tratamiento quirúrgico del meningocele tiene en general excelentes resultados, ya que no existe compromiso de las estructuras nerviosas y la recuperación suele ser por tanto completa. El tejido neural expuesto en el mielomeningocele sufre antes del nacimiento los efectos nocivos de las sustancias tóxicas disueltas en el líquido amniótico, y durante y después del parto la influencia todavía más perniciosa de los agentes externos. Es posible, aunque no está demostrado, que la cesárea aumente las posibilidades de recuperación de estos niños. El objetivo principal del tratamiento es el cierre lo más temprano posible de la lesión. La hidrocefalia y la infección son las dos causas principales de muerte en los pacientes con espina bífida quística. Por todo ello, en la actualidad se recomienda extirpar la lesión dentro de las primeras 24 horas de vida y resolver la hidrocefalia con una derivación ventriculoperitoneal. Cuando exista infección debe realizarse también un tratamiento antibiótico adecuado por vía sistémica o intratecal, hasta la total esterilización del líquido cefalorraquídeo (LCR). En los últimos años se está recurriendo cada vez con mayor frecuencia a la cirugía fetal para la reparación temprana de la espina bífida15. Con este proceder se consigue a veces, además de evitar los factores tóxicos y traumáticos ya mencionados, impedir el desarrollo de la malformación de Chiari II y la hidrocefalia en etapas tardías de la gestación. A pesar de sus beneficios potenciales, la cirugía fetal no está exenta de complicaciones16. El tratamiento médico del mielomeningocele incluye cuidados de la vejiga y el recto, prevención de escaras cutáneas y rehabilitación motora y psicológica. Algunos de estos pacientes podrían beneficiarse del tratamiento con hormona del crecimiento, aunque sus efectos a largo plazo no están todavía demostrados. Más de la mitad de los pacientes con espina bífida desarrollan alergia al látex, por lo que es preferible evitar el empleo de este material a lo largo de la infancia4. La elevada morbilidad y escasa calidad de vida 5527
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XIII)
que llegan a alcanzar estos pacientes son un acicate más para la prevención de los defectos del cierre del tubo neural.
Malformación de Chiari tipo I
Malformación de Chiari Concepto Descrita por primera vez por Chiari entre 1891 y 1896 sobre la base de hallazgos de autopsia, la malformación que lleva su nombre puede describirse como una anomalía en la posición del cerebelo aislada o asociada a otros elementos patológicos de la fosa posterior.
Etiopatogenia Mucho se ha especulado sobre la etiopatogenia de la malformación de Chiari y varias son las teorías al respecto, sin poder confirmarse la validez de una de ellas en detrimento de las otras17. La asociación con siringomielia en un 20%-75% de los casos orienta a un origen común. Probablemente la más aceptada sea la expuesta por Williams en 1969, que valora la existencia de un gradiente de presión entre los compartimentos intraespinal e intracraneal por aumento de presión en el compartimento intraespinal, lo que condicionaría una dirección craneal del flujo del LCR en el espacio subaracnoideo, dirección que se invertiría pasado el aumento de presión. La salida de LCR se retrasa debido a adherencias en el espacio subaracnoideo a nivel del foramen magnum, lo que genera una disociación transitoria en la presión craneoespinal. Todo ello produciría una onda de presión descendente responsable del desplazamiento caudal de las estructuras de la fosa posterior. A la par que esta teoría y de más reciente cuño, Olfield propone que los cambios en la dirección del LCR estén provocados por la sístole y la diástole cardíacas: durante la sístole cardíaca el cerebro recibe un gran aporte del gasto cardíaco, lo que aumenta el volumen sanguíneo cerebral y origina un flujo descendente del LCR en un intento de equilibrar la presión intracraneal. La obstrucción del agujero occipital limitaría la normal circulación descendente del LCR, lo que provocaría el descenso de las amígdalas cerebelosas con cada sístole cardíaca y limitaría cada vez más el correcto flujo de LCR provocando 5528
Fig. 3. Malformación arteriovenosa del cerebelo con Chiari I e hidrodefalia sintomáticos. Resonancia magnética que muestra corte sagital en secuencia T1.
un descenso progresivo de las estructuras de la fosa posterior17. Diversas anomalías tales como hipoplasia occipital, pequeña fosa posterior, malformaciones vasculares (fig. 3) y otras masas en la fosa posterior, hidrocefalia, y malformaciones craneofaciales y de la base craneal, unido a la disociación de la presión craneoespinal, contribuirán también a la aparición de la malformación de Chiari. Mención aparte merece la existencia de malformación de Chiari adquirida tras tratamiento quirúrgico de derivación ventricular y sobre todo lumboperitoneal18.
Formas clínicas Se describen 4 tipos de malformación de Chiari, que por sus características presentan manifestaciones clínicas diferentes (tabla 3).
El tipo I consiste en un descenso de las amígdalas cerebelosas a través del agujero occipital, con ocasional descenso del bulbo raquídeo. La presencia de un descenso de las amígdalas cerebelosas no siempre conlleva la aparición de manifestaciones clínicas, ni siquiera la existencia de un trastorno patológico propiamente dicho: así, un descenso de hasta 5 mm puede considerarse como variante de la normalidad en niños pequeños. En general la presencia de un descenso de más de 12 mm se acompaña de síntomas clínicos. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer en el individuo adulto en forma de cefalea, nucalgia y cervicalgia que empeoran típicamente con maniobras de Valsalva (como al toser, reírse, etc.). Pueden aparecer síntomas de disfunción cerebelosa y de pares craneales bajos, así como, en aquellos casos que asocian otras malformaciones como la siringomielia, todo el espectro clínico característico de las mismas.
Malformación de Chiari tipo II El tipo II, que también recibe el nombre completo de malformación de Arnold-Chiari, supone un desplazamiento descendente del bulbo raquídeo, vermis cerebeloso, protuberancia y cuarto ventrículo. Las amígdalas cerebelosas se sitúan completamente por debajo del agujero occipital. La asociación con mielomeningocele lumbar e hidrocefalia es prácticamente la norma en el Chiari II. Las manifestaciones clínicas del Chiari II aparecen típicamente en la infancia, aunque puede presentarse en el neonato como deterioro neurológico troncoencefálico con
TABLA 3 Comparación entre las formas de Chiari tipo I y II Datos comparativos Elementos desplazados
Chiari tipo I
Chiari tipo II
Amígdalas cerebelosas, ocasionalmente el bulbo
Amígdalas cerebelosas, bulbo, vermis cerebeloso, protuberancia, IV ventrículo
Asociación con siringomielia
Muy frecuente
Rara
Asociación con meningocele
Ocasional
Muy frecuente
Asociación con hidrocefalia
Ocasional
Muy frecuente
Edad de presentación
Adulto joven
Neonato/infancia
Sintomatología
Cefalea occipital, ocasional disfunción cerebelosa y de pares craneales bajos
Deterioro tromboencefálico, disfunción cerebelosa y de pares craneales
14
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
estridor respiratorio y apneas, disfagia neurógena, opistótonos y tetraparesia. En edades superiores los niños presentan sintomatología de afectación cerebelosa con ataxia, nistagmus y afectación de pares craneales bajos.
los cerebrales. Sin embargo, se ha comprobado que hasta un 25% del total del LCR es de producción extracoroidea, procedente del endotelio capilar del parénquima cerebral. El LCR se forma aproximadamente a una velocidad de 500 ml al día, lo que supone tres veces su volumen total. Secretado en los ventrículos laterales y tercer ventrículo, pasa por el acueducto de Silvio hasta el cuarto ventrículo donde los plexos coroideos existentes a ese nivel suman todavía una parte al conjunto. Desde allí su salida se produce a través de los agujeros laterales de Luschka y el agujero central de Magendie. Todos ellos desembocan en la cisterna magna, que se prolonga en el espacio subaracnoideo donde acontece la absorción del LCR a nivel de las granulaciones aracnoideas.
Malformación de Chiari tipo III El tipo III supone la combinación de un encefalocele occipitocervical con una pequeña fosa posterior, lo que condiciona un desplazamiento completo de los elementos del tronco cerebral y ocasionalmente del cerebelo. Asocia otras anomalías cerebrales como tentorio displásico, agenesia parcial o total del cuerpo calloso y agenesia del septum pellucidum. Es la forma menos frecuente y la más grave de malformación de Chiari. El neonato presenta varios trastornos como insuficiencia respiratoria, disfagia, parálisis de pares craneales, espasticidad o flaccidez y alteración esfinteriana entre otros. Habitualmente se considera incompatible con la vida y aunque se registra en la literatura algún caso tratado, la supervivencia es escasa19. Malformación de Chiari tipo IV El tipo IV es una hipoplasia cerebelosa grave asociada con un mielomeningocele sin existir desplazamiento de estructuras. Probablemente se trate de una variante del síndrome de Dandy-Walker.
Diagnóstico Se considera que la prueba idónea para el diagnóstico de la malformación de Chiari es la RM, dado que no sólo revela el grado de herniación sino que también permite valorar la presencia de lesiones asociadas (fig. 4). La ampliación con cine-RM permite valorar los patrones del flujo y ver qué pacientes van a ser subsidiarios de tratamiento descompresor. En los casos de Chiari tipo II y III una simple radiología craneal puede proporcionar el diagnóstico.
Fig. 4. Malformación de Chiari I con siringohidromielia cervical alta. Resonancia magnética que muestra corte sagital en secuencia T2.
sintomatología, ya que en aquellos casos de Chiari tipo I asintomáticos no se plantea tratamiento. Incluso se han descrito casos de malformación de Chiari I asociada a siringomielia que se han resuelto espontáneamente al eliminarse de forma espontánea la obstrucción al flujo del LCR, aunque esta situación es excepcional20. Todas las técnicas quirúrgicas coinciden en un mismo objetivo: descomprimir la anomalía del romboencéfalo y restaurar la circulación normal del LCR a través de la unión craneocervical21. Para ello se realiza generalmente una craniectomía suboccipital con una laminectomía cervical superior, técnica a la que se le pueden adosar variantes. Existe un amplio consenso en la decisión de tratar la hidrocefalia acompañante, si ésta existe, mediante técnicas de derivación ventricular y siempre antes del tratamiento del Chiari propiamente dicho. En principio, el tratamiento quirúrgico estabiliza la clínica y en algunas ocasiones puede mejorarla.
El tratamiento de la malformación de Chiari viene determinado por la existencia de 15
Asumiendo que el LCR se comporta como una masa de flujo, la hidrocefalia se explicaría como un disbalance entre la producción y la absorción del mismo. Desde este punto de vista, la hidrocefalia podría explicarse bien por una producción anormalmente elevada del LCR, como en el caso de los papilomas de los plexos coroideos (lo cual es excepcional) bien como un obstáculo en la circulación del LCR. Hablamos así de la hidrocefalia obstructiva, que a su vez puede responder a dos mecanismos: una obstrucción a nivel de las vías internas del LCR (hidrocefalia no comunicante) o en el espacio subaracnoideo, lo que impide su reabsorción (hidrocefalia comunicante o arreabsortiva) (tabla 4). Sin embargo, recientes estudios de dinámica del LCR proponen un modelo alternativo que implica que la mayor parte del LCR se absorbe a través de los capilares cerebrales. Según este modelo, un trastorno en el retorno venoso causaría una hidrocefalia obstructiva, y una restricción en la pulsatilidad arterial una hidrocefalia comunicante22.
Hidrocefalia Concepto
Tratamiento
Clasificación fisiopatológica
La hidrocefalia puede definirse como una acumulación anormal de LCR. El LCR se produce primariamente en los plexos coroideos situados en los ventrícu-
TABLA 4 Clasificación fisiopatológica de la hidrocefalia Producción excesiva de LCR Obstáculo en la circulación del LCR (hidrocefalia obstructiva) No comunicante Comunicante (hidrocefalia arreabsortiva) LCR: líquido cefalorraquídeo.
5529
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XIII)
La obstrucción de uno de los agujeros de Monro (que comunican cada uno de los ventrículos laterales con el tercer ventrículo) provocará una hidrocefalia unilateral; la obstrucción del acueducto de Silvio causará una hidrocefalia triventricular.
Etiología Las causas que justifican la presencia de una hidrocefalia son múltiples, por lo que debemos entender esta entidad como un síndrome. Ésta se puede clasificar atendiendo a su etiología en dos grandes grupos: hidrocefalia en el contexto de síndromes con entidad propia, o como hidrocefalia asociada a procesos que no llegan a adquirir el carácter de síndrome. Formas sindrómicas de hidrocefalia La hidrocefalia puede aparecer en algunas anomalías citogenéticas: las trisomías 13, 18 y 9 y las triploidías son las más frecuentes. En estos casos, los niños presentan múltiples anomalías y dismorfismo, lo que orienta a la necesidad de la realización de más estudios. Existen por otro lado síndromes de herencia recesiva: se pueden destacar en este grupo el síndrome de hidrops letal, que se caracteriza por hidrocefalia, micrognatia y polidactilia; el síndrome de Walker-Walburg, que incluye hidrocefalia, anomalías oculares y en algunos casos encefalocele; y el síndrome VACTEL (acrónimo inglés de defectos vertebrales, atresia anal, defectos cardiovasculares, fístula traqueoesofágica, malformaciones renales y defectos de las extremidades) en el que un subgrupo de casos padece también hidrocefalia. El síndrome de Meckel y algunos síndromes de craneosinostosis (como el síndrome de Crouzon o el de Apert) también pueden incluirse en este grupo de hidrocefalias asociadas a síndromes de herencia recesiva. Otros procesos como la hidranencefalia o la porencefalia deben incluirse también entre las formas sindrómicas (tabla 5). Formas no sindrómicas de hidrocefalia Una forma frecuente de hidrocefalia es la asociada a la estenosis del acueducto de Silvio. En este contexto, recientes estudios demuestran la existencia de una 5530
TABLA 5 Formas sindrómicas de hidrocefalia Anomalías citogenéticas Trisomía 13 Trisomía 18 Trisomía 9 Triploidías Síndromes de herencia recesiva Síndrome del hidrops letal Síndrome de Walker-Walburg Síndrome VACTEL Síndrome de Meckel Algunos síndromes de craneosinostosis Síndrome de Crouzon Síndrome de Apert Otros procesos malformativos Hidranencefalia Porencefalia
hidrocefalia asociada a estenosis congénita del acueducto de Silvio ligada al cromosoma X, que recibe como nombre el acrónimo inglés HSAS y se considera que es la forma genética más común de hidrocefalia congénita. Esta entidad ha abierto las puertas a estudios genéticos que demuestren la existencia de diversas hidrocefalias congénitas ligadas al cromosoma X. Se ha demostrado la existencia de una molécula de adhesión celular neuronal llamada L1 (L1CAM), glucoproteína transmembrana perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas, esencial para el desarrollo del SNC y cuya mutación es responsable de un amplio espectro de anomalías neurológicas que en general reciben el nombre común de espectro L1 e incluyen a su vez diversos síndromes23. Entre ellos, aparte del ya citado HSAS, se encuentra también el síndrome MASA (acrónimo inglés de retraso mental, afasia, marcha arrastrando los pies y pulgares en aducción) que también asocia hidrocefalia, la paraplejía espástica complicada tipo 1 (SP-1) y la agenesia del cuerpo calloso ligada al cromosoma X. Puede considerarse la existencia de un síndrome de solapamiento que incluye hipoplasia del cuerpo calloso, retraso mental, pulgares en aducción, paraplejía espástica e hidrocefalia, que recientemente ha recibido el nombre de síndrome CRASH24. Los análisis del genotipo han demostrado que en el síndrome HSAS y en el MASA el locus mutado se localiza a nivel Xq28. Son ya varias las mutaciones implicadas y se siguen descubriendo otras nuevas. Otro tipo de hidrocefalia puede aparecer formando parte de malformaciones del SNC: es el caso de la malformación de Ar-
TABLA 6 Formas no sindrómicas de hidrocefalia Estenosis congénita del acueducto de Silvio Hidrocefalia ligada al X (espectro L1) Hidrocefalia en procesos malformativos del SNC Malformación de Chiari Malformación de Dandy-Walker Malformación de la vena de Galeno Quistes congénitos Otras anomalías de la línea media Hidrocefalia secundaria a hemorragia subaracnoidea del feto prematuro SNC: sistema nervioso central.
TABLA 7 Enfermedades asociadas a moléculas de adhesión celular L1 HSAS: hidrocefalia asociada a estenosis congénita del acueducto de Silvio Síndrome MASA: retraso mental, afasia, marcha arrastrando los pies, pulgares en aducción SP-1: paraplejía espástica tipo I ACC: agenesia del cuerpo calloso MR-CT: retraso mental con pulgares apretados CRASH: agenesia del cuerpo calloso, retraso mental, pulgares en aducción, marcha arrastrando los pies, hidrocefalia (síndrome de solapamiento) MRX3: retraso mental PH: heterotopia periventricular
nold-Chiari, la malformación de DandyWalker, la malformación de la vena de Galeno, los quistes congénitos y otras anomalías de la línea media. Por último cabe reseñar la existencia de hidrocefalia comunicante secundaria a hemorragia subaracnoidea, típica de fetos prematuros (tablas 6 y 7).
Manifestaciones clínicas La presencia de polihidramnios durante la gestación puede ser el único signo que sugiera el desorden. En el neonato y primera infancia la irritabilidad parece ser el síntoma más común. Obviamente la asociación con otras malformaciones conformará la clínica que presente el enfermo, pero en general la hidrocefalia per se puede justificar aumento del diámetro cefálico y abultamiento de fontanelas antes del cierre de las mismas. Se ha descrito afectación del VI par craneal condicionando diplopía, movimientos oculares anormales, atrofia óptica, ataxia con espasticidad de miembros inferiores, epilepsia, cefalea, náuseas y vómitos matutinos, y en edades mayores disfunciones endocrinas ex16
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
presadas como estatura corta, trastornos mentales y diabetes insípida.
Diagnóstico Los criterios para la definición de los pacientes que padecen este proceso referido a la etapa neonatal o infantil (obviando en esta exposición las hidrocefalias de origen en la edad adulta) pueden ser clínicos o de neuroimagen. Así, se define clínicamente que un niño padece hidrocefalia cuando hay indicios de aumento de presión intraventricular expresados como una circunferencia craneal mayor de dos veces la desviación típica correspondiente a su edad gestacional, natal o durante el primer año de vida, o bien por pruebas de neuroimagen (TAC y RM cerebral) cuando hay indicios de incremento de líquido intraventricular cerebral expresado como dilatación ventricular con un cociente anormal entre ventrículo lateral y hemisferio cerebral (fig. 5).
Tratamiento El tratamiento de la hidrocefalia consiste en la derivación del LCR desde un ventrículo lateral a un espacio que puede ser el peritoneo (derivación ventriculoperitoneal) o la aurícula derecha (derivación ventriculoatrial) mediante la implantación de una válvula unidireccional. Las malformaciones asociadas susceptibles de tratamiento quirúrgico deben resolverse también al mismo tiempo.
Gracias a los progresos de la técnica, el pronóstico de los niños con hidrocefalia depende actualmente más de la causa de la misma que de la propia hidrocefalia. Sin embargo, la técnica de derivación no está exenta de complicaciones: el fallo de la derivación (que puede ocurrir por el problema de implantar un material foráneo en el cuerpo así como por los problemas técnicos derivados del lugar donde se implanta), la obstrucción de la derivación (de mayor riesgo en el postoperatorio inmediato), el exceso de funcionamiento (responsable de complicaciones como la hipotensión ortostática), las colecciones hemorrágicas sobre todo subdurales pero también epidurales, la infección de la derivación (en los primeros dos meses por estafilococos y más tarde por bacilos gramnegativos), o los problemas clínicos causados por la propia derivación (como es la mayor frecuencia de epilepsia en pacientes tratados con derivación que en los no tratados), hacen que ésta no sea una solución perfecta25-27. Las mejoras en las técnicas rígidas y endoscopios de fibra óptica han permitido el desarrollo de la neuroendoscopia, que proporciona una alternativa a la derivación como es la ventriculostomía del tercer ventrículo por vía endoscópica28. De todas formas esta técnica no es la solución para todos los tipos de hidrocefalia y debe plantearse sólo ante casos concretos.
BIBLIOGRAFÍA
Fig. 5. Hidrocefalia en la neurofibromatosis 1. Resonancia magnética que muestra corte coronal en secuencia T1.
17
1. McLone DG. The biological resolution of malformations of the central nervous system. Neurosurgery 1988;43: 1375-81 2. Ridley M. Genoma. Madrid: Taurus, 2000. 3. Friede RL. Developmental neuropathology. Berlín: Springer, 1989. 4. Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neuraltube defects. N Engl J Med 1999;341:1509-19. 5. Montenegro MA, Guerreiro MM, Lopes-Cendes J, Guerreiro CAM, Cendes F. Interrelationship of genetics and prenatal injury in the genesis of malformations of cortical development. Arch Neurol 2002;59:1147-53. 6. Dobyns WB, Truwit CL, Ross ME, Matsumoto N, Pilz DT, Ledbetter DH, et al. Differences in the gyral pattern distinguish chromosome 17-linked and X-linked lissencephaly. Neurology 1999;53:270-7.
7. Kinsman SL, Plawner LL, Hahn JS. Holoprosencephaly: recent advances and new insights. Curr Opin Neurol 2000;13:127-32. 8. Barkovich AJ, Kuzniecky RI, Dobyns WB. Radiologic classification of malformations of cortical development. Curr Opin Neurol 2001;14:145-9. 9. Volcik KA, Blanton SH, Kruzel MC, Townsend IT, Tyerman GH, Mier RJ, et al. Testing for genetic associations in a spina bifida population: analysis of the HOX gene family and human candidate gene regions implicated by mouse models of neural tube defects. Am J Med Genet 2002;110: 203-7. 10. Volcik KA, Blanton SH, Kruzel MC, Townsend IT, Tyerman GH, Mier RJ, et al. Testing for genetic associations with the PAX gene family in a spina bifida population. Am J Med Genet 2002;110:195-202. 11. Osborn AG. Neurorradiología diagnóstica. Madrid: Mosby, 1996. 12. Vaquero Crespo J. Neurología quirúrgica. Madrid: ALPE, 1988. 13. Aldana PR, Ragheb J, Sevald J, Nathe K, Gonsalbez R, Morrison G. Cerebrospinal fluid shunt complications after urological procedures in children with myelodysplasia. Neurosurgery 2002;50:313-20. 14. Hall J, Solehdin F. Folic acid for the prevention of congenital anomalies. Eur J Pediatr 1998;157:445-50. 15. Jobe AH. Fetal surgery for myelomeningocele. N Engl J Med 2002;374:230-1. 16. Mazzola CA, Albright L, Sutton LN, Tuite GF, Hamilton RL, Pollack IF. Dermoid inclusion cysts and early spinal cord tethering after fetal surgery for myelomeningocele. N Engl J Med 2002;374:256-9. 17. Durham S, Sun P, Schut L. Malformación de Chiari e hidrosiringomielia. Rev Neurol 1998;27:231-7. 18. Payner TD, Prenger E, Berger TS, Crone KR. Acquired Chiari malformations: incidence, diagnosis, and management. Neurosurgery 1994;34:429-34. 19. Häberle J, Hülskamp G, Harms E, Krasemann T. Cervical encephalocele in a newborn-Chiari III malformation. Case report and review of the literature. Child’s Nerv Syst 2001;17:373-5. 20. Klekamp J, Iaconetta G, Samii M. Spontaneus resolution of Chiari I malformation and syringomyelia: case report and review of the literature. Neurosurgery 2001;48: 664-7. 21. Genitori L, Peretta P, Nurisso C, Macinante L, Mussa F. Chiari type I anomalies in children and adolescents: minimally invasive management in a series of 53 cases. Child’s Nerv Syst 2000;16:707-18. 22. Schrander-Stumpel C, Fryns JP. Congenital hydrocephalus: nosology and guidelines for clinical approach and genetic counselling. Eur J Pediatr 1998;157:355-62. 23. Fransen E, Van Camp G, Vits L, Willems PJ. L1-associated diseases: clinical geneticists divide, molecular geneticists unite. Hum Mol Genet 1997;6:1625-32. 24. Fransen E, Van Camp G, D’Hooge R, Vits L, Willems PJ. Genotype-phenotype correlation in L1 associated diseases. J Med Genet 1998;35:399-404. 25. Kang JK, Lee IW. Long-term follow-up of shunting therapy. Child’s Nerv Syst 1999;15:711-7. 26. Aguiar PH, Shu EBS, Freitas ABR, Leme RJDA, Miura FK, Mariano R Jr. Causes and treatment of intracranial haemorrhage complicating shunting for paediatric hydrocephalus. Child’s Nerv Syst 2000;16:218-21. 27. Sato O, Yamguchi T, Kittaka M, Toyama H. Hidrocephalus and epilepsy. Child’s Nerv Syst 2001;17:76-86. 28. Cinalli G. Alternatives to shunting. Child’s Nerv Syst 1999;15:718-31.
5531
Introducción En la actualidad se considera que las malformaciones congénitas del sistema nervioso central (SNC) son el resultado de una compleja interacción entre diversos factores ambientales y los genes que controlan la formación del cerebro y la médula espinal1. Muchos de estos genes han sido descubiertos en los últimos años y siguen encontrándose otros a un paso acelerado, por lo que es probable que la mecánica del desarrollo del SNC sea pronto entendida en su totalidad1,2. Las malformaciones congénitas del SNC deben distinguirse de las lesiones adquiridas del recién nacido, tales como la porencefalia, la leucomalacia periventricular y la ulegiria, que son el resultado de noxas vasculares, traumáticas, inflamatorias o metabólicas actuando a lo largo de la vida fetal o perinatal3. La primera etapa del desarrollo del SNC es la neurulación, que consiste en la formación del tubo neural a partir del neuroectodermo (fig. 1). Este proceso está prácticamente terminado ya a los 28 días de la concepción, antes de que muchas mujeres sean conocedoras de su propio embarazo4. La profilaxis de los defectos del tubo neural debe anteceder por tanto al momento de la concepción, como luego se verá al tratar sobre la espina bífida. Tras el cierre del tubo neural se produce la segmentación del mismo a partir de un proceso de inducción ventral por la notocorda que se extiende aproximadamente hasta la octava o décima semana de la gestación. A partir de este momento tienen lugar tres procesos que conducen a la formación de la corteza cerebral y demás agrupaciones neuronales del encéfalo y la médula espinal: a) proliferación celular en las zonas germinales, que da origen a neuronas y glía; b) migración neuronal a lo
Medicine 2003; 8(103):5525-5531
11
A
B
bidas principalmente a mutaciones de genes recientemente clonados. En esta última son también frecuentes las anomalías cromosómicas7. En la tabla 1 se expone la clasificación de las malformaciones cerebrales según la etapa del desarrollo en la que se originan. Las malformaciones por defecto del cierre del tubo neural se conocen como disrafismos, siendo la espina bífida y la anencefalia las más frecuentes. Se acompañan muchas veces de otras anomalías secundarias como hidrocefalia, siringo e hidromielia, malformación de Arnold-Chiari, y displasias del condrocráneo y las vértebras cervicales superiores. Algunas de estas anomalías pueden manifestarse también asociadas o de forma independiente en la edad adulta. Las displasias corticales son una causa importante de trastornos epileptogénicos focales, mientras que la polimicrogiria y sobre todo la lisencefalia (agiria-paquigiria) originan además retraso mental importante. La resonancia magnética (RM) es decisiva para el diagnóstico en vida de este grupo de malformaciones, ya que permite identificar y clasificar la mayoría de ellas según su apariencia anatómica característica8.
C Fig. 1. Etapas en la formación del tubo neural. A. Placa neural. B. Canal neural. C. Tubo neural, todavía parcialmente abierto en sus extremos. Tejido nervioso en amarillo, piel en naranja, cresta neural en azul, somitas en rojo.
Espina bífida Concepto y clasificación
largo de la glía radial, y c) organización de las conexiones sinápticas, expansiones neuríticas y maduración neuronal. Todavía debe terminarse la mielinización de los axones, que se extiende a lo largo de los primeros meses de vida postnatal. En vista de este prolongado proceso, se comprende que el SNC sea susceptible a la influencia de factores ambientales a lo largo de un período de tiempo mucho mayor que otros órganos. Los efectos de un agente teratógeno dependen más del momento en que actúa que de su propia naturaleza, ya que los genes que dirigen el desarrollo se activan de forma secuencial2. Por otro lado, determinadas noxas como la exposición fetal a los rayos X, los intentos fallidos de aborto, adicción a drogas o traumatismos abdominales parecen influir más sobre determinadas malformaciones como la polimicrogiria y la esquizoencefalia 5 que sobre otras como la lisencefalia6 y la holoprosencefalia7, de-
El término espina bífida se emplea para designar diversas malformaciones del raquis y la médula espinal originadas por el cierre defectuoso del tubo neural y sus cubiertas. El grado de participación medular sirve para clasificar este grupo de anomalías (tabla 2). La espina bífida oculta es un defecto de cierre de los arcos vertebrales que sólo puede apreciarse en las exploraciones radiológicas. Por el contrario, en la espina bífida manifiesta se aprecia desde el momento del nacimiento la presencia de un quiste localizado casi siempre en la región lumbosacra. El quiste puede estar formado exclusivamente por meninges (meningocele) o bien por meninges, médula espinal y raíces nerviosas (mielomeningocele). El término raquisquisis se utiliza en general para referirse a defectos importantes de cierre del tubo neural que se extienden a lo largo de varios segmentos espinales y en especial a la abertura completa del conducto ver5525
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XIII) TABLA 1 Clasificación de las principales malformaciones del sistema nervioso central según la etapa gestacional Edad gestacional
Etapa desarrollo
Malformaciones asociadas
Tercera o cuarta semana
Neurulación
Espina bífida Anencefalia Encefalocele
Quinta a décima semana
Segmentación
Holoprosencefalia
Tercer a cuarto mes
Proliferación
Megalencefalia Displasias corticales
Cuarto a quinto mes
Migración
Esquizoencefalia Lisencefalia Heterotopias nodulares
TABLA 2 Clasificación de la espina bífida Espina bífida oculta Espina bífida quística Meningocele Mielomeningocele Raquisquisis
tebral que acompaña casi invariablemente a la anencefalia. Sin embargo, en un sentido etimológico estricto, raquisquisis es sinónimo de espina bífida3.
Etiopatogenia La espina bífida y la anencefalia son las dos malformaciones más frecuentes del tubo neural y afectan aproximadamente a 1 ó 2 de cada 1.000 nacidos vivos. Estas cifras varían ampliamente no sólo entre distintos países sino entre regiones de un mismo país, lo cual refleja probablemente la contribución conjunta de factores ambientales y genéticos4. También se han observado variaciones estacionales e incluso aumentos de incidencia mantenidos a lo largo de varios años que confirman la importancia de las causas medioambientales 4. Excepcionalmente se encuentran aberraciones cromosómicas en pacientes con espina bífida. Tampoco ha sido posible hasta el momento confirmar la implicación en el disrafismo humano de los genes Hox9, que dirigen la orientación inicial y segmentación del SNC, ni tampoco de los genes Pax10, encargados de activar o desactivar otros genes. Los factores teratógenos más frecuentemente considerados en la espina bífida son la diabetes y la hipertermia materna, el consumo de alcohol y ácido valproico y, sobre todo, la deficiencia de ácido fólico en las primeras semanas de la ges5526
pueda actuar de forma excepcional en algunos casos.
tación. A partir de 1970 se comprobó epidemiológicamente que el consumo insuficiente de folatos y otros micronutrientes que caracteriza una alimentación deficiente se correlaciona con un nivel socioeconómico bajo y un aumento de la incidencia de malformaciones del tubo neural. La eficacia del ácido fólico en la prevención de los defectos del tubo neural quedó demostrada hace una década por dos ensayos clínicos realizados en Hungría y Gran Bretaña. Tras comprobarse posteriormente que algunas mujeres con fetos disráficos tenían niveles sanguíneos elevados de homocisteína, se han estudiado diversos genes implicados en la metilación de la homocisteína a metionina. Así se ha visto que las mujeres homocigotas para la mutación C677T del gen de la 5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), variante alélica común que codifica una enzima con actividad reducida, tienen un riesgo doble de engendrar hijos con defectos del tubo neural. Esta relación no es evidente en todos los grupos étnicos, por lo que debe depender de la coexistencia de otros factores ambientales o genéticos todavía no bien conocidos4. Desde el punto de vista patogenético se acepta en la actualidad que la espina bífida es un defecto primario del cierre o fusión posterior del tubo neural, que estaría presente ya en la cuarta semana tras la concepción como resultado de la acción de factores genéticos y ambientales 4. Basándose en la frecuente asociación del mielomeningocele con la malformación de Chiari II y la hidrocefalia, Gardner postuló hace medio siglo que el aumento de presión dentro del canal central de la médula que acompaña a la hidrocefalia y la hidromielia daría lugar a la reapertura secundaria del tubo neural3. No está totalmente descartado que este mecanismo
Anatomía patológica La figura 1 permite comprender por qué los defectos de cierre del tubo neural aparecen casi siempre en la región lumbosacra o bien en la unión craneocervical: el cierre del tubo neural comienza en su porción media y se completa hacia los dos extremos a modo de una cremallera dirigida en sentidos opuestos. En la figura 2 se aprecian las tres formas más importantes de espina bífida. Nótese la ausencia de piel recubriendo el quiste en el mielomeningocele, cosa que también queda bien explicada comparando esta figura con la figura 1. Es frecuente que la espina bífida oculta se presente asociada a otras anomalías como los liposomas subcutáneos, la hipertricosis o el seno dermoide. Entre el 80% y el 90% de las formas quísticas son mielomeningoceles y el resto meningoceles. El meningocele suele tener un aspecto pediculado, ya que comunica con el conducto vertebral por un orificio más estrecho que el propio quiste. La pared del meningocele está compuesta de piel, duramadre y aracnoides. El saco no contiene médula ni raíces. Por el contrario, los mielomeningoceles casi siempre tienen una base ancha con una zona central no epitelizada, que está constituida por meninges muy vascularizadas adheridas a la médula espinal y recibe el nombre de área medulovasculosa. Se dice por tanto que la médula está anclada o trabada en el saco dural (fig. 2). Cualquiera de los tipos descritos de espina bífida pueden asociarse con diversas anomalías medulares o vertebrales tales como la diastematomielia (duplicación de la médula espinal), la hidromielia (dilatación del canal central), el anclaje de la médula por un filum terminale corto y fibroso, frecuentemente asociado a un liposoma (lipomielomeningocele), fusión de cuerpos vertebrales y agenesia del sacro3,11,12.
Cuadro clínico La espina bífida oculta suele ser asintomática. Cuando existen anomalías medulares asociadas pueden manifestarse en forma de incontinencia de esfínteres, trastornos locomotores, dolor o alteraciones 12
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
A
B
C
Fig. 2. Dibujo esquemático de la espina bífida oculta (A), el meningocele (B) y el mielomeningocele (C). Raíces y médula en amarillo, piel en naranja, meninges en azul.
de los reflejos. Los meningoceles tienen en general buen pronóstico, ya que casi nunca originan alteraciones neurológicas. Los mielomeningoceles se asocian siempre con trastornos neurológicos graves tales como debilidad o parálisis fláccida arrefléxica de las extremidades inferiores, deformidades de los pies, pérdida de la sensibilidad térmica y dolorosa, e incontinencia vesical y rectal. Casi todos los recién nacidos con mielomeningocele presentan malformación de Arnold-Chiari y frecuentemente hidrocefalia asociadas. Los mielomeningoceles se complican frecuentemente con meningitis, bien ascendente por infección del quiste, bien secundaria al tratamiento quirúrgico de la hidrocefalia. Los gérmenes responsables son los propios de las meningitis del recién nacido, con mayor frecuencia enterobacterias gramnegativas (Escherichia coli), estreptococos y estafilococos. Las intervenciones urológicas intraperitoneales, muy frecuentes en estos niños para corregir las consecuencias de la vejiga neurógena crónica, son también una causa importante de complicaciones en los pacientes con hidrocefalia tratados mediante derivación ventriculoperitoneal 13. La anencefalia y la raquisquisis son incompatibles con la vida.
Diagnóstico El meningocele y el mielomeningocele son evidentes desde el momento mismo del nacimiento. Por el contrario, las formas ocultas requieren para su diagnóstico la realización de exámenes radiológicos del raquis, que demuestran el defecto de fusión del arco posterior de las vértebras (láminas y apófisis espinosas). Para diagnosticar las malformaciones medulares 13
asociadas es necesario emplear la mielografía, la tomografía axial computarizada (TAC) y sobre todo la RM. Las determinaciones de alfafetoproteína en el suero materno y de acetilcolinesterasa en el líquido amniótico, unidas a la ecografía fetal, permiten detectar las malformaciones importantes del tubo neural a partir ya del tercer o cuarto mes de gestación, con una certeza diagnóstica casi total.
Prevención y tratamiento Como ya ha quedado dicho al tratar de la etiopatogenia, está demostrado que la ingesta de un suplemento de ácido fólico durante la etapa periconcepcional reduce significativamente la incidencia de defectos del tubo neural. El ácido fólico es la forma sintética o farmacéutica de la vitamina y consiste en un monoglutamato estable de fácil absorción intestinal. Sin embargo, los folatos naturales contenidos en diversos vegetales son poliglutamatos termolábiles que deben ser convertidos en monoglutamato antes de su absorción por el intestino delgado y resisten mal la cocción y el almacenamiento de los alimentos. Hoy día se recomienda administrar 0,4 mg/día de ácido fólico a todas las mujeres que proyecten un embarazo y en realidad a todas las mujeres en edad fértil, ya que esta medida, para ser eficaz, debe anteceder al momento de la concepción y en modo alguno debe retrasarse hasta el diagnóstico del embarazo. El riesgo de espina bífida es mayor en las mujeres que han tenido ya un hijo con esta malformación, así como en las diabéticas y en pacientes que toman fármacos antiepilépticos. En estos casos es recomendable utilizar dosis mayores de ácido fólico14. Las dosis superiores a 1 mg
implican el riesgo de agravar las manifestaciones neurológicas de una posible deficiencia en cobalamina (vitamina B12), ya que ambas vitaminas actúan de forma antagónica con respecto a la síntesis de la mielina. El tratamiento quirúrgico del meningocele tiene en general excelentes resultados, ya que no existe compromiso de las estructuras nerviosas y la recuperación suele ser por tanto completa. El tejido neural expuesto en el mielomeningocele sufre antes del nacimiento los efectos nocivos de las sustancias tóxicas disueltas en el líquido amniótico, y durante y después del parto la influencia todavía más perniciosa de los agentes externos. Es posible, aunque no está demostrado, que la cesárea aumente las posibilidades de recuperación de estos niños. El objetivo principal del tratamiento es el cierre lo más temprano posible de la lesión. La hidrocefalia y la infección son las dos causas principales de muerte en los pacientes con espina bífida quística. Por todo ello, en la actualidad se recomienda extirpar la lesión dentro de las primeras 24 horas de vida y resolver la hidrocefalia con una derivación ventriculoperitoneal. Cuando exista infección debe realizarse también un tratamiento antibiótico adecuado por vía sistémica o intratecal, hasta la total esterilización del líquido cefalorraquídeo (LCR). En los últimos años se está recurriendo cada vez con mayor frecuencia a la cirugía fetal para la reparación temprana de la espina bífida15. Con este proceder se consigue a veces, además de evitar los factores tóxicos y traumáticos ya mencionados, impedir el desarrollo de la malformación de Chiari II y la hidrocefalia en etapas tardías de la gestación. A pesar de sus beneficios potenciales, la cirugía fetal no está exenta de complicaciones16. El tratamiento médico del mielomeningocele incluye cuidados de la vejiga y el recto, prevención de escaras cutáneas y rehabilitación motora y psicológica. Algunos de estos pacientes podrían beneficiarse del tratamiento con hormona del crecimiento, aunque sus efectos a largo plazo no están todavía demostrados. Más de la mitad de los pacientes con espina bífida desarrollan alergia al látex, por lo que es preferible evitar el empleo de este material a lo largo de la infancia4. La elevada morbilidad y escasa calidad de vida 5527
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XIII)
que llegan a alcanzar estos pacientes son un acicate más para la prevención de los defectos del cierre del tubo neural.
Malformación de Chiari tipo I
Malformación de Chiari Concepto Descrita por primera vez por Chiari entre 1891 y 1896 sobre la base de hallazgos de autopsia, la malformación que lleva su nombre puede describirse como una anomalía en la posición del cerebelo aislada o asociada a otros elementos patológicos de la fosa posterior.
Etiopatogenia Mucho se ha especulado sobre la etiopatogenia de la malformación de Chiari y varias son las teorías al respecto, sin poder confirmarse la validez de una de ellas en detrimento de las otras17. La asociación con siringomielia en un 20%-75% de los casos orienta a un origen común. Probablemente la más aceptada sea la expuesta por Williams en 1969, que valora la existencia de un gradiente de presión entre los compartimentos intraespinal e intracraneal por aumento de presión en el compartimento intraespinal, lo que condicionaría una dirección craneal del flujo del LCR en el espacio subaracnoideo, dirección que se invertiría pasado el aumento de presión. La salida de LCR se retrasa debido a adherencias en el espacio subaracnoideo a nivel del foramen magnum, lo que genera una disociación transitoria en la presión craneoespinal. Todo ello produciría una onda de presión descendente responsable del desplazamiento caudal de las estructuras de la fosa posterior. A la par que esta teoría y de más reciente cuño, Olfield propone que los cambios en la dirección del LCR estén provocados por la sístole y la diástole cardíacas: durante la sístole cardíaca el cerebro recibe un gran aporte del gasto cardíaco, lo que aumenta el volumen sanguíneo cerebral y origina un flujo descendente del LCR en un intento de equilibrar la presión intracraneal. La obstrucción del agujero occipital limitaría la normal circulación descendente del LCR, lo que provocaría el descenso de las amígdalas cerebelosas con cada sístole cardíaca y limitaría cada vez más el correcto flujo de LCR provocando 5528
Fig. 3. Malformación arteriovenosa del cerebelo con Chiari I e hidrodefalia sintomáticos. Resonancia magnética que muestra corte sagital en secuencia T1.
un descenso progresivo de las estructuras de la fosa posterior17. Diversas anomalías tales como hipoplasia occipital, pequeña fosa posterior, malformaciones vasculares (fig. 3) y otras masas en la fosa posterior, hidrocefalia, y malformaciones craneofaciales y de la base craneal, unido a la disociación de la presión craneoespinal, contribuirán también a la aparición de la malformación de Chiari. Mención aparte merece la existencia de malformación de Chiari adquirida tras tratamiento quirúrgico de derivación ventricular y sobre todo lumboperitoneal18.
Formas clínicas Se describen 4 tipos de malformación de Chiari, que por sus características presentan manifestaciones clínicas diferentes (tabla 3).
El tipo I consiste en un descenso de las amígdalas cerebelosas a través del agujero occipital, con ocasional descenso del bulbo raquídeo. La presencia de un descenso de las amígdalas cerebelosas no siempre conlleva la aparición de manifestaciones clínicas, ni siquiera la existencia de un trastorno patológico propiamente dicho: así, un descenso de hasta 5 mm puede considerarse como variante de la normalidad en niños pequeños. En general la presencia de un descenso de más de 12 mm se acompaña de síntomas clínicos. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer en el individuo adulto en forma de cefalea, nucalgia y cervicalgia que empeoran típicamente con maniobras de Valsalva (como al toser, reírse, etc.). Pueden aparecer síntomas de disfunción cerebelosa y de pares craneales bajos, así como, en aquellos casos que asocian otras malformaciones como la siringomielia, todo el espectro clínico característico de las mismas.
Malformación de Chiari tipo II El tipo II, que también recibe el nombre completo de malformación de Arnold-Chiari, supone un desplazamiento descendente del bulbo raquídeo, vermis cerebeloso, protuberancia y cuarto ventrículo. Las amígdalas cerebelosas se sitúan completamente por debajo del agujero occipital. La asociación con mielomeningocele lumbar e hidrocefalia es prácticamente la norma en el Chiari II. Las manifestaciones clínicas del Chiari II aparecen típicamente en la infancia, aunque puede presentarse en el neonato como deterioro neurológico troncoencefálico con
TABLA 3 Comparación entre las formas de Chiari tipo I y II Datos comparativos Elementos desplazados
Chiari tipo I
Chiari tipo II
Amígdalas cerebelosas, ocasionalmente el bulbo
Amígdalas cerebelosas, bulbo, vermis cerebeloso, protuberancia, IV ventrículo
Asociación con siringomielia
Muy frecuente
Rara
Asociación con meningocele
Ocasional
Muy frecuente
Asociación con hidrocefalia
Ocasional
Muy frecuente
Edad de presentación
Adulto joven
Neonato/infancia
Sintomatología
Cefalea occipital, ocasional disfunción cerebelosa y de pares craneales bajos
Deterioro tromboencefálico, disfunción cerebelosa y de pares craneales
14
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
estridor respiratorio y apneas, disfagia neurógena, opistótonos y tetraparesia. En edades superiores los niños presentan sintomatología de afectación cerebelosa con ataxia, nistagmus y afectación de pares craneales bajos.
los cerebrales. Sin embargo, se ha comprobado que hasta un 25% del total del LCR es de producción extracoroidea, procedente del endotelio capilar del parénquima cerebral. El LCR se forma aproximadamente a una velocidad de 500 ml al día, lo que supone tres veces su volumen total. Secretado en los ventrículos laterales y tercer ventrículo, pasa por el acueducto de Silvio hasta el cuarto ventrículo donde los plexos coroideos existentes a ese nivel suman todavía una parte al conjunto. Desde allí su salida se produce a través de los agujeros laterales de Luschka y el agujero central de Magendie. Todos ellos desembocan en la cisterna magna, que se prolonga en el espacio subaracnoideo donde acontece la absorción del LCR a nivel de las granulaciones aracnoideas.
Malformación de Chiari tipo III El tipo III supone la combinación de un encefalocele occipitocervical con una pequeña fosa posterior, lo que condiciona un desplazamiento completo de los elementos del tronco cerebral y ocasionalmente del cerebelo. Asocia otras anomalías cerebrales como tentorio displásico, agenesia parcial o total del cuerpo calloso y agenesia del septum pellucidum. Es la forma menos frecuente y la más grave de malformación de Chiari. El neonato presenta varios trastornos como insuficiencia respiratoria, disfagia, parálisis de pares craneales, espasticidad o flaccidez y alteración esfinteriana entre otros. Habitualmente se considera incompatible con la vida y aunque se registra en la literatura algún caso tratado, la supervivencia es escasa19. Malformación de Chiari tipo IV El tipo IV es una hipoplasia cerebelosa grave asociada con un mielomeningocele sin existir desplazamiento de estructuras. Probablemente se trate de una variante del síndrome de Dandy-Walker.
Diagnóstico Se considera que la prueba idónea para el diagnóstico de la malformación de Chiari es la RM, dado que no sólo revela el grado de herniación sino que también permite valorar la presencia de lesiones asociadas (fig. 4). La ampliación con cine-RM permite valorar los patrones del flujo y ver qué pacientes van a ser subsidiarios de tratamiento descompresor. En los casos de Chiari tipo II y III una simple radiología craneal puede proporcionar el diagnóstico.
Fig. 4. Malformación de Chiari I con siringohidromielia cervical alta. Resonancia magnética que muestra corte sagital en secuencia T2.
sintomatología, ya que en aquellos casos de Chiari tipo I asintomáticos no se plantea tratamiento. Incluso se han descrito casos de malformación de Chiari I asociada a siringomielia que se han resuelto espontáneamente al eliminarse de forma espontánea la obstrucción al flujo del LCR, aunque esta situación es excepcional20. Todas las técnicas quirúrgicas coinciden en un mismo objetivo: descomprimir la anomalía del romboencéfalo y restaurar la circulación normal del LCR a través de la unión craneocervical21. Para ello se realiza generalmente una craniectomía suboccipital con una laminectomía cervical superior, técnica a la que se le pueden adosar variantes. Existe un amplio consenso en la decisión de tratar la hidrocefalia acompañante, si ésta existe, mediante técnicas de derivación ventricular y siempre antes del tratamiento del Chiari propiamente dicho. En principio, el tratamiento quirúrgico estabiliza la clínica y en algunas ocasiones puede mejorarla.
El tratamiento de la malformación de Chiari viene determinado por la existencia de 15
Asumiendo que el LCR se comporta como una masa de flujo, la hidrocefalia se explicaría como un disbalance entre la producción y la absorción del mismo. Desde este punto de vista, la hidrocefalia podría explicarse bien por una producción anormalmente elevada del LCR, como en el caso de los papilomas de los plexos coroideos (lo cual es excepcional) bien como un obstáculo en la circulación del LCR. Hablamos así de la hidrocefalia obstructiva, que a su vez puede responder a dos mecanismos: una obstrucción a nivel de las vías internas del LCR (hidrocefalia no comunicante) o en el espacio subaracnoideo, lo que impide su reabsorción (hidrocefalia comunicante o arreabsortiva) (tabla 4). Sin embargo, recientes estudios de dinámica del LCR proponen un modelo alternativo que implica que la mayor parte del LCR se absorbe a través de los capilares cerebrales. Según este modelo, un trastorno en el retorno venoso causaría una hidrocefalia obstructiva, y una restricción en la pulsatilidad arterial una hidrocefalia comunicante22.
Hidrocefalia Concepto
Tratamiento
Clasificación fisiopatológica
La hidrocefalia puede definirse como una acumulación anormal de LCR. El LCR se produce primariamente en los plexos coroideos situados en los ventrícu-
TABLA 4 Clasificación fisiopatológica de la hidrocefalia Producción excesiva de LCR Obstáculo en la circulación del LCR (hidrocefalia obstructiva) No comunicante Comunicante (hidrocefalia arreabsortiva) LCR: líquido cefalorraquídeo.
5529
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XIII)
La obstrucción de uno de los agujeros de Monro (que comunican cada uno de los ventrículos laterales con el tercer ventrículo) provocará una hidrocefalia unilateral; la obstrucción del acueducto de Silvio causará una hidrocefalia triventricular.
Etiología Las causas que justifican la presencia de una hidrocefalia son múltiples, por lo que debemos entender esta entidad como un síndrome. Ésta se puede clasificar atendiendo a su etiología en dos grandes grupos: hidrocefalia en el contexto de síndromes con entidad propia, o como hidrocefalia asociada a procesos que no llegan a adquirir el carácter de síndrome. Formas sindrómicas de hidrocefalia La hidrocefalia puede aparecer en algunas anomalías citogenéticas: las trisomías 13, 18 y 9 y las triploidías son las más frecuentes. En estos casos, los niños presentan múltiples anomalías y dismorfismo, lo que orienta a la necesidad de la realización de más estudios. Existen por otro lado síndromes de herencia recesiva: se pueden destacar en este grupo el síndrome de hidrops letal, que se caracteriza por hidrocefalia, micrognatia y polidactilia; el síndrome de Walker-Walburg, que incluye hidrocefalia, anomalías oculares y en algunos casos encefalocele; y el síndrome VACTEL (acrónimo inglés de defectos vertebrales, atresia anal, defectos cardiovasculares, fístula traqueoesofágica, malformaciones renales y defectos de las extremidades) en el que un subgrupo de casos padece también hidrocefalia. El síndrome de Meckel y algunos síndromes de craneosinostosis (como el síndrome de Crouzon o el de Apert) también pueden incluirse en este grupo de hidrocefalias asociadas a síndromes de herencia recesiva. Otros procesos como la hidranencefalia o la porencefalia deben incluirse también entre las formas sindrómicas (tabla 5). Formas no sindrómicas de hidrocefalia Una forma frecuente de hidrocefalia es la asociada a la estenosis del acueducto de Silvio. En este contexto, recientes estudios demuestran la existencia de una 5530
TABLA 5 Formas sindrómicas de hidrocefalia Anomalías citogenéticas Trisomía 13 Trisomía 18 Trisomía 9 Triploidías Síndromes de herencia recesiva Síndrome del hidrops letal Síndrome de Walker-Walburg Síndrome VACTEL Síndrome de Meckel Algunos síndromes de craneosinostosis Síndrome de Crouzon Síndrome de Apert Otros procesos malformativos Hidranencefalia Porencefalia
hidrocefalia asociada a estenosis congénita del acueducto de Silvio ligada al cromosoma X, que recibe como nombre el acrónimo inglés HSAS y se considera que es la forma genética más común de hidrocefalia congénita. Esta entidad ha abierto las puertas a estudios genéticos que demuestren la existencia de diversas hidrocefalias congénitas ligadas al cromosoma X. Se ha demostrado la existencia de una molécula de adhesión celular neuronal llamada L1 (L1CAM), glucoproteína transmembrana perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas, esencial para el desarrollo del SNC y cuya mutación es responsable de un amplio espectro de anomalías neurológicas que en general reciben el nombre común de espectro L1 e incluyen a su vez diversos síndromes23. Entre ellos, aparte del ya citado HSAS, se encuentra también el síndrome MASA (acrónimo inglés de retraso mental, afasia, marcha arrastrando los pies y pulgares en aducción) que también asocia hidrocefalia, la paraplejía espástica complicada tipo 1 (SP-1) y la agenesia del cuerpo calloso ligada al cromosoma X. Puede considerarse la existencia de un síndrome de solapamiento que incluye hipoplasia del cuerpo calloso, retraso mental, pulgares en aducción, paraplejía espástica e hidrocefalia, que recientemente ha recibido el nombre de síndrome CRASH24. Los análisis del genotipo han demostrado que en el síndrome HSAS y en el MASA el locus mutado se localiza a nivel Xq28. Son ya varias las mutaciones implicadas y se siguen descubriendo otras nuevas. Otro tipo de hidrocefalia puede aparecer formando parte de malformaciones del SNC: es el caso de la malformación de Ar-
TABLA 6 Formas no sindrómicas de hidrocefalia Estenosis congénita del acueducto de Silvio Hidrocefalia ligada al X (espectro L1) Hidrocefalia en procesos malformativos del SNC Malformación de Chiari Malformación de Dandy-Walker Malformación de la vena de Galeno Quistes congénitos Otras anomalías de la línea media Hidrocefalia secundaria a hemorragia subaracnoidea del feto prematuro SNC: sistema nervioso central.
TABLA 7 Enfermedades asociadas a moléculas de adhesión celular L1 HSAS: hidrocefalia asociada a estenosis congénita del acueducto de Silvio Síndrome MASA: retraso mental, afasia, marcha arrastrando los pies, pulgares en aducción SP-1: paraplejía espástica tipo I ACC: agenesia del cuerpo calloso MR-CT: retraso mental con pulgares apretados CRASH: agenesia del cuerpo calloso, retraso mental, pulgares en aducción, marcha arrastrando los pies, hidrocefalia (síndrome de solapamiento) MRX3: retraso mental PH: heterotopia periventricular
nold-Chiari, la malformación de DandyWalker, la malformación de la vena de Galeno, los quistes congénitos y otras anomalías de la línea media. Por último cabe reseñar la existencia de hidrocefalia comunicante secundaria a hemorragia subaracnoidea, típica de fetos prematuros (tablas 6 y 7).
Manifestaciones clínicas La presencia de polihidramnios durante la gestación puede ser el único signo que sugiera el desorden. En el neonato y primera infancia la irritabilidad parece ser el síntoma más común. Obviamente la asociación con otras malformaciones conformará la clínica que presente el enfermo, pero en general la hidrocefalia per se puede justificar aumento del diámetro cefálico y abultamiento de fontanelas antes del cierre de las mismas. Se ha descrito afectación del VI par craneal condicionando diplopía, movimientos oculares anormales, atrofia óptica, ataxia con espasticidad de miembros inferiores, epilepsia, cefalea, náuseas y vómitos matutinos, y en edades mayores disfunciones endocrinas ex16
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
presadas como estatura corta, trastornos mentales y diabetes insípida.
Diagnóstico Los criterios para la definición de los pacientes que padecen este proceso referido a la etapa neonatal o infantil (obviando en esta exposición las hidrocefalias de origen en la edad adulta) pueden ser clínicos o de neuroimagen. Así, se define clínicamente que un niño padece hidrocefalia cuando hay indicios de aumento de presión intraventricular expresados como una circunferencia craneal mayor de dos veces la desviación típica correspondiente a su edad gestacional, natal o durante el primer año de vida, o bien por pruebas de neuroimagen (TAC y RM cerebral) cuando hay indicios de incremento de líquido intraventricular cerebral expresado como dilatación ventricular con un cociente anormal entre ventrículo lateral y hemisferio cerebral (fig. 5).
Tratamiento El tratamiento de la hidrocefalia consiste en la derivación del LCR desde un ventrículo lateral a un espacio que puede ser el peritoneo (derivación ventriculoperitoneal) o la aurícula derecha (derivación ventriculoatrial) mediante la implantación de una válvula unidireccional. Las malformaciones asociadas susceptibles de tratamiento quirúrgico deben resolverse también al mismo tiempo.
Gracias a los progresos de la técnica, el pronóstico de los niños con hidrocefalia depende actualmente más de la causa de la misma que de la propia hidrocefalia. Sin embargo, la técnica de derivación no está exenta de complicaciones: el fallo de la derivación (que puede ocurrir por el problema de implantar un material foráneo en el cuerpo así como por los problemas técnicos derivados del lugar donde se implanta), la obstrucción de la derivación (de mayor riesgo en el postoperatorio inmediato), el exceso de funcionamiento (responsable de complicaciones como la hipotensión ortostática), las colecciones hemorrágicas sobre todo subdurales pero también epidurales, la infección de la derivación (en los primeros dos meses por estafilococos y más tarde por bacilos gramnegativos), o los problemas clínicos causados por la propia derivación (como es la mayor frecuencia de epilepsia en pacientes tratados con derivación que en los no tratados), hacen que ésta no sea una solución perfecta25-27. Las mejoras en las técnicas rígidas y endoscopios de fibra óptica han permitido el desarrollo de la neuroendoscopia, que proporciona una alternativa a la derivación como es la ventriculostomía del tercer ventrículo por vía endoscópica28. De todas formas esta técnica no es la solución para todos los tipos de hidrocefalia y debe plantearse sólo ante casos concretos.
BIBLIOGRAFÍA
Fig. 5. Hidrocefalia en la neurofibromatosis 1. Resonancia magnética que muestra corte coronal en secuencia T1.
17
1. McLone DG. The biological resolution of malformations of the central nervous system. Neurosurgery 1988;43: 1375-81 2. Ridley M. Genoma. Madrid: Taurus, 2000. 3. Friede RL. Developmental neuropathology. Berlín: Springer, 1989. 4. Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neuraltube defects. N Engl J Med 1999;341:1509-19. 5. Montenegro MA, Guerreiro MM, Lopes-Cendes J, Guerreiro CAM, Cendes F. Interrelationship of genetics and prenatal injury in the genesis of malformations of cortical development. Arch Neurol 2002;59:1147-53. 6. Dobyns WB, Truwit CL, Ross ME, Matsumoto N, Pilz DT, Ledbetter DH, et al. Differences in the gyral pattern distinguish chromosome 17-linked and X-linked lissencephaly. Neurology 1999;53:270-7.
7. Kinsman SL, Plawner LL, Hahn JS. Holoprosencephaly: recent advances and new insights. Curr Opin Neurol 2000;13:127-32. 8. Barkovich AJ, Kuzniecky RI, Dobyns WB. Radiologic classification of malformations of cortical development. Curr Opin Neurol 2001;14:145-9. 9. Volcik KA, Blanton SH, Kruzel MC, Townsend IT, Tyerman GH, Mier RJ, et al. Testing for genetic associations in a spina bifida population: analysis of the HOX gene family and human candidate gene regions implicated by mouse models of neural tube defects. Am J Med Genet 2002;110: 203-7. 10. Volcik KA, Blanton SH, Kruzel MC, Townsend IT, Tyerman GH, Mier RJ, et al. Testing for genetic associations with the PAX gene family in a spina bifida population. Am J Med Genet 2002;110:195-202. 11. Osborn AG. Neurorradiología diagnóstica. Madrid: Mosby, 1996. 12. Vaquero Crespo J. Neurología quirúrgica. Madrid: ALPE, 1988. 13. Aldana PR, Ragheb J, Sevald J, Nathe K, Gonsalbez R, Morrison G. Cerebrospinal fluid shunt complications after urological procedures in children with myelodysplasia. Neurosurgery 2002;50:313-20. 14. Hall J, Solehdin F. Folic acid for the prevention of congenital anomalies. Eur J Pediatr 1998;157:445-50. 15. Jobe AH. Fetal surgery for myelomeningocele. N Engl J Med 2002;374:230-1. 16. Mazzola CA, Albright L, Sutton LN, Tuite GF, Hamilton RL, Pollack IF. Dermoid inclusion cysts and early spinal cord tethering after fetal surgery for myelomeningocele. N Engl J Med 2002;374:256-9. 17. Durham S, Sun P, Schut L. Malformación de Chiari e hidrosiringomielia. Rev Neurol 1998;27:231-7. 18. Payner TD, Prenger E, Berger TS, Crone KR. Acquired Chiari malformations: incidence, diagnosis, and management. Neurosurgery 1994;34:429-34. 19. Häberle J, Hülskamp G, Harms E, Krasemann T. Cervical encephalocele in a newborn-Chiari III malformation. Case report and review of the literature. Child’s Nerv Syst 2001;17:373-5. 20. Klekamp J, Iaconetta G, Samii M. Spontaneus resolution of Chiari I malformation and syringomyelia: case report and review of the literature. Neurosurgery 2001;48: 664-7. 21. Genitori L, Peretta P, Nurisso C, Macinante L, Mussa F. Chiari type I anomalies in children and adolescents: minimally invasive management in a series of 53 cases. Child’s Nerv Syst 2000;16:707-18. 22. Schrander-Stumpel C, Fryns JP. Congenital hydrocephalus: nosology and guidelines for clinical approach and genetic counselling. Eur J Pediatr 1998;157:355-62. 23. Fransen E, Van Camp G, Vits L, Willems PJ. L1-associated diseases: clinical geneticists divide, molecular geneticists unite. Hum Mol Genet 1997;6:1625-32. 24. Fransen E, Van Camp G, D’Hooge R, Vits L, Willems PJ. Genotype-phenotype correlation in L1 associated diseases. J Med Genet 1998;35:399-404. 25. Kang JK, Lee IW. Long-term follow-up of shunting therapy. Child’s Nerv Syst 1999;15:711-7. 26. Aguiar PH, Shu EBS, Freitas ABR, Leme RJDA, Miura FK, Mariano R Jr. Causes and treatment of intracranial haemorrhage complicating shunting for paediatric hydrocephalus. Child’s Nerv Syst 2000;16:218-21. 27. Sato O, Yamguchi T, Kittaka M, Toyama H. Hidrocephalus and epilepsy. Child’s Nerv Syst 2001;17:76-86. 28. Cinalli G. Alternatives to shunting. Child’s Nerv Syst 1999;15:718-31.
5531