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Mastocytose systémique avec atteinte hépatique révélatrice
© Masson, Paris, 2004.
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:80-83
Mastocytose systémique avec atteinte hépatique révélatrice Dominique WENDUM (1), Sophie PREVOT (2), Armelle POUJOL-ROBERT (3), Olivier ROSMORDUC (3), Jean CABANE (4), Loïc FOUILLARD (5), Jean-François FLEJOU (1) (1) Service d’Anatomie et cytologie pathologiques, (2) Service d’Anatomie et cytologie pathologiques, Hôpital Jean Verdier, AP-HP, Avenue du 14 juillet, 93143 Bondy Cedex ; (3) Service d’Hépatologie, (4) Service de Médecine interne, (5) Service d’Hématologie clinique, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, 184, rue du faubourg Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12.
RE´SUME´
SUMMARY
La mastocytose systémique est une maladie rare correspondant à une prolifération mastocytaire avec localisation tissulaire multiviscérale. Bien que l’atteinte hépatique soit fréquente au cours des mastocytoses systémiques, elle n’est que très exceptionnellement révélatrice. Nous rapportons ici deux observations de mastocytose systémique dont la symptomatologie hépatique d’installation très rapide a été révélatrice, insuffisance hépatocellulaire dans un cas et ictère dans l’autre. Ces deux observations montrent que la mastocytose systémique, comme d’autres pathologies tumorales, peut se révéler par une symptomatologie hépatique. Cette symptomatologie hépatique révélatrice est variable, de même que les lésions anatomo-pathologiques hépatiques. La clef du diagnostic est la mise en évidence d’une infiltration tissulaire par des mastocytes tumoraux identifiés à l’aide d’immunomarquages avec les anticorps anti-tryptase et/ou -CD117 (c-kit).
Liver involvement revealing systemic mastocytosis: report of two cases Dominique WENDUM, Sophie PREVOT, Armelle POUJOL-ROBERT, Olivier ROSMORDUC, Jean CABANE, Loïc FOUILLARD, Jean-François FLEJOU (Gastroenterol Clin Biol 2004;28:80-83)
Systemic mastocytosis is a disease defined by an abnormal infiltration of mast cells involving several extra-cutaneous organs. Hepatic involvement is frequent, however it rarely reveals the disease. We report two cases of systemic mastocytosis revealed by hepatic symptoms: liver failure in one case and jaundice in the second case. The diagnosis is often difficult. Mast cell tissular infiltration can be identified on paraffin sections by tryptase or CD117 (c-kit) immunostaining.
L
a mastocytose systémique est une maladie rare correspondant à une prolifération mastocytaire avec localisation tissulaire multiviscérale. L’atteinte cutanée est possible mais inconstante. Bien que l’atteinte hépatique soit fréquente, elle n’est que très exceptionnellement révélatrice. Nous rapportons deux observations de mastocytose systémique révélée par une symptomatologie hépatique.
par voie transveineuse (figure 1) l’architecture hépatique était normale avec de nombreux foyers d’hématopoïèse extramédullaire. Il existait une importante cholestase histologique avec une prolifération néoductulaire périportale sans lésion de cholangite. Les espaces portes contenaient un infiltrat cellulaire marqué, constitué de cellules mononucléées ayant un cytoplasme clair assez abondant, accompagnées par quelques rares lymphocytes et polynucléaires. Ces cellules qui étaient également présentes dans les sinusoïdes exprimaient les antigènes CD 68, CD117 et la tryptase. La biopsie ostéomédullaire confirmait le diagnostic de mastocytose systémique associant une hyperplasie des trois lignées hématopoïétiques, une myélofibrose et de volumineux nodules de cellules mononucléées ovalaires à cytoplasme clair, CD68, CD117 et tryptase positives. Le malade décédait d’une pneumopathie peu de temps après le diagnostic.
Observation no 1 Un homme de 86 ans, ayant eu une cystectomie pour tumeurs urothéliales papillaires récidivantes, était hospitalisé pour un ictère sans prurit d’apparition rapide, associé à une hépatosplénomégalie. A l’examen clinique, il n’y avait ni ascite, ni astérixis, ni circulation veineuse collatérale abdominale. Les examens biologiques montraient une cholestase avec bilirubine sérique totale à 111 μmol/L, une activité des phosphatases alcalines à 1,9N et de la GGT à 1,8N, une insuffisance hépatocellulaire avec temps de prothrombine à 53 %, un facteur V à 53 %, albuminémie à 25 g/L, et une hyperleucocytose à 22,7 109/L dont 17,7 109 polynucléaires neutrophiles avec présence de myélocytes, promyélocytes et érythroblastes circulants. L’échographie hépatique montrait une lithiase vésiculaire, un foie non dysmorphique et l’absence de dilatation des voies biliaires. Les voies biliaires étaient de calibre fin sans lithiase à la cholangiographie rétrograde. Sur la ponction biopsie-hépatique effectuée
Observation no 2 Un homme de 66 ans suivi pour une splénomégalie myéloïde traitée depuis un an par hydroxyurée et corticothérapie, était hospitalisé pour altération de l’état général, asthénie et insuffisance hépatocellulaire. A l’examen clinique, outre une splénomégalie, il y avait un astérixis, un purpura disséminé, mais pas d’hépatomégalie, d’ictère, de circulation veineuse collatérale abdominale, ni de lésion cutanée. Les examens biologiques montraient un abaissement du temps de prothrombine à 39 % avec un facteur V à 48 %, une cholestase avec une activité des phosphatases alcalines à 2N, de la GGT à 1,4N, une bilirubinémie à 26 μmol/L dont 13 μmol de bilirubine conjuguée et une activité des aminotransférases normale. L’albuminémie était à 29g/L. Par ailleurs, il existait une anémie avec une hémoglobine 9,5 g/dL, une thrombopénie (plaquettes 24 109/L) et une
Tirés à part : D. WENDUM, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected]
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Fig. 1 − Observation no1 : aspects anatomo-pathologiques de la biopsie hépatique. a) Infiltration portale et péri portale par des cellules mononucléées à cytoplasme clair (HPS a) X100). En bas à droite, agrandissement sur l’infiltrat cellulaire portal. b) Prolifération néoductulaire associée à des polynucléaires et à des cellules mononucléées à cytoplasme clair (HPS X100). c) Cholestase histologique canaliculaire (flèche) et présence d’éléments hématopoïètiques dans les sinusoïdes (têtes de flèche) (HPS X200). d) Immunomarquage du CD117 (c-kit) montrant une infiltration portale et sinusoïdale par des mastocytes tumoraux (X200). Case no1: histological results of the liver biopsy. a) Portal and periportal infiltrate including of mononuclear cells with a clear cytoplasm (HPS X100). Insert: High magnification of the portal infiltrate. b) Ductular proliferation associated with polymorphonuclear cells and mononuclear cells with a clear cytoplasm (HPS X100). c) Canalicular cholestasis (arrow) and extra medullary hematopoiesis (arrow heads) (HPS X200). d) CD 117 (c-kit) immunostaining showing portal and sinusoidal infiltratation by tumoral mast cells (X200).
hyperleucocytose avec des leucocytes à 20,1 109/L dont 12,1 109 polynucléaires neutrophiles avec présence de myélocytes, métamyélocytes et d’érythroblastes circulants. Une ponction biopsie hépatique effectuée par voie transveineuse montrait des foyers d’hématopoïèse extra-médullaire et d’importantes lésions de fibrose septale et périsinusoïdale (figure 2a). Il existait également un infiltrat cellulaire dense portal et intra-sinusoïdal constitué de nombreuses cellules mononucléées à large cytoplasme clair, d’allure histiocytaire, accompagnées de polynucléaires éosinophiles et de quelques petits lymphocytes. Les cellules d’aspect histiocytaire exprimaient les antigènes CD68 et CD117 et la tryptase (figure 2b). La biopsie ostéomédullaire confirmait le diagnostic de mastocytose systémique. A coté de l’hyperplasie des lignées érythroblastique et granuleuse, on observait une infiltration diffuse à renforcements nodulaires soulignés par une myélofibrose mutilante, par des cellules arrondies et fusiformes exprimant les antigènes CD68, CD117 et la tryptase. Le malade décédait d’un choc septique peu de temps après le diagnostic.
Discussion Les mastocytoses sont des maladies caractérisées par une prolifération de mastocytes dans un ou plusieurs organes. On distingue les mastocytoses cutanées isolées des mastocytoses systémiques où il existe une atteinte de différents organes autres que la peau. Au cours des mastocytoses systémiques, l’atteinte cutanée est possible mais facultative, l’atteinte médullaire quasiment constante, et les autres organes fréquemment infiltrés sont le foie, la rate et les ganglions lymphatiques. Les mastocytoses systémiques sont de véritables proliférations néoplasiques mastocytaires, et certains auteurs les considèrent comme des syndromes myéloprolifératifs [1]. Les classifications distinguent les mastocytoses systémiques indolentes, les mastocytoses systémiques associées à une autre maladie hématopoïétique néoplasique (10 à 35 % des cas), les mastocytoses systémiques agressives et les leucémies à mastocytes [1-3]. Les maladies hématologiques néoplasiques associées à une mastocytose systémique sont les 81
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Fig. 2 − Observation no2 : aspects anatomo-pathologiques de la biopsie hépatique. a) Fibrose périsinusoïdale (picro-sirius X200). b) Immunomarquage de la tryptase montrant une infiltration portale et sinusoïdale par des mastocytes tumoraux (X100). Case no2: Histological aspects of the liver biopsy. a) Perisinusoidal fibrosis (Sirius red X200). b) Tryptase immunostaining showing portal and sinusoidal infiltration by tumoral mast cells (X100).
syndromes myéloprolifératifs et myélodysplasiques. L’association à un syndrome lymphoprolifératif est exceptionnelle [4].
corrélée à l’importance de l’infiltration mastocytaire [5]. Des lésions de cholangite liées à une infiltration des canaux biliaires par les mastocytes ont été décrites. Elles peuvent donner un aspect de cholangite sclérosante en cholangiographie [10]. Une hyperplasie nodulaire régénérative, des lésions de sclérose hépato-portale, une maladie veino-occlusive, et parfois une hématopoïèse extra médullaire secondaire au syndrome myéloprolifératif peuvent être observées [5-8, 11]. Dans notre première observation, la cholestase était associée à une importante prolifération ductulaire, évocatrice d’un obstacle sur les voies biliaires, infirmé par le bilan radiologique. Ces lésions hépatiques variées, parfois importantes, peuvent repousser au second plan l’infiltration du foie par les mastocytes tumoraux dont l’identification est la clef du diagnostic. Cette identification des mastocytes tumoraux est difficile quand l’infiltration est discrète. De plus, ils sont souvent difficiles à reconnaître morphologiquement. En effet, les mastocytes tumoraux peuvent être arrondis, ressemblant alors à des histiocytes, ou fusiformes, ressemblant alors à des fibroblastes. L’identification des mastocytes normaux se fait classiquement par la mise en évidence de granulations métachromatiques sur des colorations de Giemsa ou du bleu de toluidine, ou par la mise en évidence de l’activité chloroacétate estérase par la coloration de Leder. Cependant, les mastocytes tumoraux des mastocytoses systémiques sont souvent partiellement dégranulés, ce qui rend leur identification très difficile par ces techniques [12]. La confusion avec un infiltrat histiocytaire peut être renforcée par la positivité des mastocytes pour le CD68. Actuellement, l’identification des mastocytes repose sur l’immunohistochimie et l’utilisation de 2 marqueurs. Le CD117 (c-kit) a une sensibilité de 100 % au cours des mastocytoses mais n’est pas spécifique [13] ; la tryptase est spécifique et a une sensibilité de 100 % [12]. Dans nos deux observations, les mastocytes étaient dégranulés sur la coloration de Giemsa, mais exprimaient l’antigène CD117 et la tryptase. Une orientation diagnostique majeure commune à nos deux observations, était l’existence d’un syndrome myéloprolifératif. La présence du syndrome myéloprolifératif avec hématopoïèse intra hépatique a fait suspecter le diagnostic de mastocytose systémique, alors qu’il s’agit d’une maladie rare, et les immunomarquages ont alors été faits sur les biopsies hépatiques et les biopsies médullaires confirmant ce diagnostic. Il n’existe pas actuellement de traitement curatif des mastocytoses. Des traitements symptomatiques sont proposés en cas de manifestations cliniques liées à la dégranulation mastocy-
Les symptômes des mastocytoses systémiques sont variés et non spécifiques. Ils sont liés à des phénomènes d’histaminolibération aiguë : flush, prurit, diarrhée, douleurs abdominales, bronchospasmes, céphalées ; ou à l’infiltration des organes par la prolifération mastocytaire : urticaire pigmenté, anémie, leucopénie, thrombopénie, fractures pathologiques, hépatomégalie, splénomégalie. L’atteinte hépatique au cours des mastocytoses systémiques est fréquente [5, 6]. Elle se traduit par une hépatomégalie présente dans environ 50 % des cas (12 à 88 % des cas selon les publications), une ascite dans 5 à 38 % des cas selon les publications ou des anomalies isolées des tests hépatiques avec une augmentation de l’activité des aminotransférases, des phosphatases alcalines et de la GGT. Par contre, cette atteinte hépatique est exceptionnellement révélatrice [7, 8]. Nous rapportons ici deux cas de mastocytoses systémiques dont la symptomatologie hépatique d’installation très rapide a été révélatrice. Ces deux observations témoignent du polymorphisme clinique des mastocytoses systémiques : insuffisance hépatocellulaire dans un cas, ictère dans l’autre. Dans les cas publiés rapportant une symptomatologie hépatique révélatrice de mastocytose systémique, les signes révélateurs étaient un ictère [7] ou une hépatomégalie avec hypertension portale [8]. Nous rapportons donc la première observation de mastocytose systémique révélée par une insuffisance hépatocellulaire. Dans notre première observation, révélée par un ictère, il existait aussi des signes biologiques d’insuffisance hépatocellulaire. En l’absence d’atteinte cutanée évocatrice, le diagnostic de mastocytose systémique est difficile. Il repose sur la mise en évidence anatomo-pathologique d’une infiltration tissulaire par des mastocytes tumoraux [1]. Les lésions hépatiques décrites au cours des mastocytoses systémiques avec atteinte hépatique sont très variées. Il existe une infiltration des espaces portes et/ou des sinusoïdes par des mastocytes, parfois accompagnés de nombreux polynucléaires éosinophiles. Il peut s’y associer une cholestase histologique, comme dans notre première observation, une fibrose, périportale et/ou péri sinusoïdale, comme dans notre deuxième observation. Cette fibrose est due à la sécrétion de cytokines fibrogènes par les mastocytes tumoraux [9]. D’ailleurs, l’importance de la fibrose hépatique est directement 82
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taire comme les antihistaminiques H1 et H2 ou le cromoglycate de sodium. Une éventuelle maladie hématologique associée doit être traitée [14]. Les inhibiteurs de KIT semblent inactifs bien qu’une mutation activatrice du gène c-kit ait été mise en évidence dans les mastocytoses [15, 16].
7. Safyan EL, Veerabagu MP, Swerdlow SH, Lee RG, Rakela J. Intrahepatic cholestasis due to systemic mastocytosis : a case report and review of literature. Am J Gastroenterol 1997;92:1197-200.
8. Kyriakou D, Kouroumalis E, Konsolas J, Oekonomaki H, Tzardi M, Kanavaros P, et al. Systemic mastocytosis : a rare cause of noncirrhotic portal hypertension simulating autoimmune cholangitis — report of four cases. Am J Gastroenterol 1998;93:106-8.
En conclusion, les deux observations que nous rapportons montrent que la mastocytose systémique, comme d’autres pathologies tumorales, peut se révéler par une symptomatologie hépatique. Cette symptomatologie hépatique révélatrice est très variée de même que les lésions anatomo-pathologiques hépatiques. Le diagnostic de mastocytose systémique de révélation hépatique est souvent difficile. Une orientation diagnostique peut être apportée par la présence d’un syndrome myéloprolifératif associé. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une infiltration tissulaire par des mastocytes tumoraux identifiés à l’aide d’immunomarquages avec les anticorps anti-tryptase et/ou -CD117 (c-kit).
9. Li CY, Baek JY. Mastocytosis and fibrosis : role of cytokines. Int Arch Allergy Immunol 2002;127:123-6.
10. Baron TH, Koehler RE, Rodgers WH, Fallon MB, Ferguson SM. Mast cell cholangiopathy : another cause of sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1995;109:1677-81.
11. Horny HP, Kaiserling E, Campbell M, Parwaresch MR, Lennert K. Liver findings in generalized mastocytosis. A clinicopathologic study. Cancer 1989;63:532-8.
12. Horny HP, Sillaber C, Menke D, Kaiserling E, Wehrmann M, Stehberger B, et al. Diagnostic value of immunostaining for tryptase in patients with mastocytosis. Am J Surg Pathol 1998;22:1132-40.
RE´FE´RENCES
13. Natkunam Y, Rouse RV. Utility of paraffin section immunohistochemis1. Valent P, Horny HP, Escribano L, Longley BJ, Li CY, Schwartz LB, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis : a consensus proposal. Leuk Res 2001;25:603-25.
try for C-KIT (CD117) in the differential diagnosis of systemic mast cell disease involving the bone marrow. Am J Surg Pathol 2000;24:8191.
2. Metcalfe DD. Classification and diagnosis of mastocytosis : current
14. Worobec AS, Metcalfe DD. Mastocytosis : current treatment concepts.
status. J Invest Dermatol 1991;96:2S-4S.
Int Arch Allergy Immunol 2002;127:153-5.
3. Bain BJ. Systemic mastocytosis and other mast cell neoplasms. Br J
15. Nagata H, Worobec AS, Oh CK, Chowdhury BA, Tannenbaum S,
Haematol 1999;106:9-17.
Suzuki Y, et al. Identification of a point mutation in the catalytic domain of the protooncogene c-kit in peripheral blood mononuclear cells of patients who have mastocytosis with an associated hematologic disorder. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:10560-4.
4. Sperr WR, Horny HP, Valent P. Spectrum of associated clonal hematologic non-mast cell lineage disorders occurring in patients with systemic mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol 2002;127:140-2.
16. Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, Akin C, Dimitrijevic S, Butterfield JH, et
5. Mican JM, Di Bisceglie AM, Fong TL, Travis WD, Kleiner DE, Baker
al. The c-KIT mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors ; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wild-type kinases and those with regulatory-type mutations. Blood 2002;99: 1741-4.
B, et al. Hepatic involvement in mastocytosis : clinicopathologic correlations in 41 cases. Hepatology 1995;22:1163-70.
6. Jensen RT. Gastrointestinal abnormalities and involvement in systemic mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:579-623.
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Mastocytose systémique avec atteinte hépatique révélatrice Dominique WENDUM (1), Sophie PREVOT (2), Armelle POUJOL-ROBERT (3), Olivier ROSMORDUC (3), Jean CABANE (4), Loïc FOUILLARD (5), Jean-François FLEJOU (1) (1) Service d’Anatomie et cytologie pathologiques, (2) Service d’Anatomie et cytologie pathologiques, Hôpital Jean Verdier, AP-HP, Avenue du 14 juillet, 93143 Bondy Cedex ; (3) Service d’Hépatologie, (4) Service de Médecine interne, (5) Service d’Hématologie clinique, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, 184, rue du faubourg Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12.
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La mastocytose systémique est une maladie rare correspondant à une prolifération mastocytaire avec localisation tissulaire multiviscérale. Bien que l’atteinte hépatique soit fréquente au cours des mastocytoses systémiques, elle n’est que très exceptionnellement révélatrice. Nous rapportons ici deux observations de mastocytose systémique dont la symptomatologie hépatique d’installation très rapide a été révélatrice, insuffisance hépatocellulaire dans un cas et ictère dans l’autre. Ces deux observations montrent que la mastocytose systémique, comme d’autres pathologies tumorales, peut se révéler par une symptomatologie hépatique. Cette symptomatologie hépatique révélatrice est variable, de même que les lésions anatomo-pathologiques hépatiques. La clef du diagnostic est la mise en évidence d’une infiltration tissulaire par des mastocytes tumoraux identifiés à l’aide d’immunomarquages avec les anticorps anti-tryptase et/ou -CD117 (c-kit).
Liver involvement revealing systemic mastocytosis: report of two cases Dominique WENDUM, Sophie PREVOT, Armelle POUJOL-ROBERT, Olivier ROSMORDUC, Jean CABANE, Loïc FOUILLARD, Jean-François FLEJOU (Gastroenterol Clin Biol 2004;28:80-83)
Systemic mastocytosis is a disease defined by an abnormal infiltration of mast cells involving several extra-cutaneous organs. Hepatic involvement is frequent, however it rarely reveals the disease. We report two cases of systemic mastocytosis revealed by hepatic symptoms: liver failure in one case and jaundice in the second case. The diagnosis is often difficult. Mast cell tissular infiltration can be identified on paraffin sections by tryptase or CD117 (c-kit) immunostaining.
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a mastocytose systémique est une maladie rare correspondant à une prolifération mastocytaire avec localisation tissulaire multiviscérale. L’atteinte cutanée est possible mais inconstante. Bien que l’atteinte hépatique soit fréquente, elle n’est que très exceptionnellement révélatrice. Nous rapportons deux observations de mastocytose systémique révélée par une symptomatologie hépatique.
par voie transveineuse (figure 1) l’architecture hépatique était normale avec de nombreux foyers d’hématopoïèse extramédullaire. Il existait une importante cholestase histologique avec une prolifération néoductulaire périportale sans lésion de cholangite. Les espaces portes contenaient un infiltrat cellulaire marqué, constitué de cellules mononucléées ayant un cytoplasme clair assez abondant, accompagnées par quelques rares lymphocytes et polynucléaires. Ces cellules qui étaient également présentes dans les sinusoïdes exprimaient les antigènes CD 68, CD117 et la tryptase. La biopsie ostéomédullaire confirmait le diagnostic de mastocytose systémique associant une hyperplasie des trois lignées hématopoïétiques, une myélofibrose et de volumineux nodules de cellules mononucléées ovalaires à cytoplasme clair, CD68, CD117 et tryptase positives. Le malade décédait d’une pneumopathie peu de temps après le diagnostic.
Observation no 1 Un homme de 86 ans, ayant eu une cystectomie pour tumeurs urothéliales papillaires récidivantes, était hospitalisé pour un ictère sans prurit d’apparition rapide, associé à une hépatosplénomégalie. A l’examen clinique, il n’y avait ni ascite, ni astérixis, ni circulation veineuse collatérale abdominale. Les examens biologiques montraient une cholestase avec bilirubine sérique totale à 111 μmol/L, une activité des phosphatases alcalines à 1,9N et de la GGT à 1,8N, une insuffisance hépatocellulaire avec temps de prothrombine à 53 %, un facteur V à 53 %, albuminémie à 25 g/L, et une hyperleucocytose à 22,7 109/L dont 17,7 109 polynucléaires neutrophiles avec présence de myélocytes, promyélocytes et érythroblastes circulants. L’échographie hépatique montrait une lithiase vésiculaire, un foie non dysmorphique et l’absence de dilatation des voies biliaires. Les voies biliaires étaient de calibre fin sans lithiase à la cholangiographie rétrograde. Sur la ponction biopsie-hépatique effectuée
Observation no 2 Un homme de 66 ans suivi pour une splénomégalie myéloïde traitée depuis un an par hydroxyurée et corticothérapie, était hospitalisé pour altération de l’état général, asthénie et insuffisance hépatocellulaire. A l’examen clinique, outre une splénomégalie, il y avait un astérixis, un purpura disséminé, mais pas d’hépatomégalie, d’ictère, de circulation veineuse collatérale abdominale, ni de lésion cutanée. Les examens biologiques montraient un abaissement du temps de prothrombine à 39 % avec un facteur V à 48 %, une cholestase avec une activité des phosphatases alcalines à 2N, de la GGT à 1,4N, une bilirubinémie à 26 μmol/L dont 13 μmol de bilirubine conjuguée et une activité des aminotransférases normale. L’albuminémie était à 29g/L. Par ailleurs, il existait une anémie avec une hémoglobine 9,5 g/dL, une thrombopénie (plaquettes 24 109/L) et une
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Fig. 1 − Observation no1 : aspects anatomo-pathologiques de la biopsie hépatique. a) Infiltration portale et péri portale par des cellules mononucléées à cytoplasme clair (HPS a) X100). En bas à droite, agrandissement sur l’infiltrat cellulaire portal. b) Prolifération néoductulaire associée à des polynucléaires et à des cellules mononucléées à cytoplasme clair (HPS X100). c) Cholestase histologique canaliculaire (flèche) et présence d’éléments hématopoïètiques dans les sinusoïdes (têtes de flèche) (HPS X200). d) Immunomarquage du CD117 (c-kit) montrant une infiltration portale et sinusoïdale par des mastocytes tumoraux (X200). Case no1: histological results of the liver biopsy. a) Portal and periportal infiltrate including of mononuclear cells with a clear cytoplasm (HPS X100). Insert: High magnification of the portal infiltrate. b) Ductular proliferation associated with polymorphonuclear cells and mononuclear cells with a clear cytoplasm (HPS X100). c) Canalicular cholestasis (arrow) and extra medullary hematopoiesis (arrow heads) (HPS X200). d) CD 117 (c-kit) immunostaining showing portal and sinusoidal infiltratation by tumoral mast cells (X200).
hyperleucocytose avec des leucocytes à 20,1 109/L dont 12,1 109 polynucléaires neutrophiles avec présence de myélocytes, métamyélocytes et d’érythroblastes circulants. Une ponction biopsie hépatique effectuée par voie transveineuse montrait des foyers d’hématopoïèse extra-médullaire et d’importantes lésions de fibrose septale et périsinusoïdale (figure 2a). Il existait également un infiltrat cellulaire dense portal et intra-sinusoïdal constitué de nombreuses cellules mononucléées à large cytoplasme clair, d’allure histiocytaire, accompagnées de polynucléaires éosinophiles et de quelques petits lymphocytes. Les cellules d’aspect histiocytaire exprimaient les antigènes CD68 et CD117 et la tryptase (figure 2b). La biopsie ostéomédullaire confirmait le diagnostic de mastocytose systémique. A coté de l’hyperplasie des lignées érythroblastique et granuleuse, on observait une infiltration diffuse à renforcements nodulaires soulignés par une myélofibrose mutilante, par des cellules arrondies et fusiformes exprimant les antigènes CD68, CD117 et la tryptase. Le malade décédait d’un choc septique peu de temps après le diagnostic.
Discussion Les mastocytoses sont des maladies caractérisées par une prolifération de mastocytes dans un ou plusieurs organes. On distingue les mastocytoses cutanées isolées des mastocytoses systémiques où il existe une atteinte de différents organes autres que la peau. Au cours des mastocytoses systémiques, l’atteinte cutanée est possible mais facultative, l’atteinte médullaire quasiment constante, et les autres organes fréquemment infiltrés sont le foie, la rate et les ganglions lymphatiques. Les mastocytoses systémiques sont de véritables proliférations néoplasiques mastocytaires, et certains auteurs les considèrent comme des syndromes myéloprolifératifs [1]. Les classifications distinguent les mastocytoses systémiques indolentes, les mastocytoses systémiques associées à une autre maladie hématopoïétique néoplasique (10 à 35 % des cas), les mastocytoses systémiques agressives et les leucémies à mastocytes [1-3]. Les maladies hématologiques néoplasiques associées à une mastocytose systémique sont les 81
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Fig. 2 − Observation no2 : aspects anatomo-pathologiques de la biopsie hépatique. a) Fibrose périsinusoïdale (picro-sirius X200). b) Immunomarquage de la tryptase montrant une infiltration portale et sinusoïdale par des mastocytes tumoraux (X100). Case no2: Histological aspects of the liver biopsy. a) Perisinusoidal fibrosis (Sirius red X200). b) Tryptase immunostaining showing portal and sinusoidal infiltration by tumoral mast cells (X100).
syndromes myéloprolifératifs et myélodysplasiques. L’association à un syndrome lymphoprolifératif est exceptionnelle [4].
corrélée à l’importance de l’infiltration mastocytaire [5]. Des lésions de cholangite liées à une infiltration des canaux biliaires par les mastocytes ont été décrites. Elles peuvent donner un aspect de cholangite sclérosante en cholangiographie [10]. Une hyperplasie nodulaire régénérative, des lésions de sclérose hépato-portale, une maladie veino-occlusive, et parfois une hématopoïèse extra médullaire secondaire au syndrome myéloprolifératif peuvent être observées [5-8, 11]. Dans notre première observation, la cholestase était associée à une importante prolifération ductulaire, évocatrice d’un obstacle sur les voies biliaires, infirmé par le bilan radiologique. Ces lésions hépatiques variées, parfois importantes, peuvent repousser au second plan l’infiltration du foie par les mastocytes tumoraux dont l’identification est la clef du diagnostic. Cette identification des mastocytes tumoraux est difficile quand l’infiltration est discrète. De plus, ils sont souvent difficiles à reconnaître morphologiquement. En effet, les mastocytes tumoraux peuvent être arrondis, ressemblant alors à des histiocytes, ou fusiformes, ressemblant alors à des fibroblastes. L’identification des mastocytes normaux se fait classiquement par la mise en évidence de granulations métachromatiques sur des colorations de Giemsa ou du bleu de toluidine, ou par la mise en évidence de l’activité chloroacétate estérase par la coloration de Leder. Cependant, les mastocytes tumoraux des mastocytoses systémiques sont souvent partiellement dégranulés, ce qui rend leur identification très difficile par ces techniques [12]. La confusion avec un infiltrat histiocytaire peut être renforcée par la positivité des mastocytes pour le CD68. Actuellement, l’identification des mastocytes repose sur l’immunohistochimie et l’utilisation de 2 marqueurs. Le CD117 (c-kit) a une sensibilité de 100 % au cours des mastocytoses mais n’est pas spécifique [13] ; la tryptase est spécifique et a une sensibilité de 100 % [12]. Dans nos deux observations, les mastocytes étaient dégranulés sur la coloration de Giemsa, mais exprimaient l’antigène CD117 et la tryptase. Une orientation diagnostique majeure commune à nos deux observations, était l’existence d’un syndrome myéloprolifératif. La présence du syndrome myéloprolifératif avec hématopoïèse intra hépatique a fait suspecter le diagnostic de mastocytose systémique, alors qu’il s’agit d’une maladie rare, et les immunomarquages ont alors été faits sur les biopsies hépatiques et les biopsies médullaires confirmant ce diagnostic. Il n’existe pas actuellement de traitement curatif des mastocytoses. Des traitements symptomatiques sont proposés en cas de manifestations cliniques liées à la dégranulation mastocy-
Les symptômes des mastocytoses systémiques sont variés et non spécifiques. Ils sont liés à des phénomènes d’histaminolibération aiguë : flush, prurit, diarrhée, douleurs abdominales, bronchospasmes, céphalées ; ou à l’infiltration des organes par la prolifération mastocytaire : urticaire pigmenté, anémie, leucopénie, thrombopénie, fractures pathologiques, hépatomégalie, splénomégalie. L’atteinte hépatique au cours des mastocytoses systémiques est fréquente [5, 6]. Elle se traduit par une hépatomégalie présente dans environ 50 % des cas (12 à 88 % des cas selon les publications), une ascite dans 5 à 38 % des cas selon les publications ou des anomalies isolées des tests hépatiques avec une augmentation de l’activité des aminotransférases, des phosphatases alcalines et de la GGT. Par contre, cette atteinte hépatique est exceptionnellement révélatrice [7, 8]. Nous rapportons ici deux cas de mastocytoses systémiques dont la symptomatologie hépatique d’installation très rapide a été révélatrice. Ces deux observations témoignent du polymorphisme clinique des mastocytoses systémiques : insuffisance hépatocellulaire dans un cas, ictère dans l’autre. Dans les cas publiés rapportant une symptomatologie hépatique révélatrice de mastocytose systémique, les signes révélateurs étaient un ictère [7] ou une hépatomégalie avec hypertension portale [8]. Nous rapportons donc la première observation de mastocytose systémique révélée par une insuffisance hépatocellulaire. Dans notre première observation, révélée par un ictère, il existait aussi des signes biologiques d’insuffisance hépatocellulaire. En l’absence d’atteinte cutanée évocatrice, le diagnostic de mastocytose systémique est difficile. Il repose sur la mise en évidence anatomo-pathologique d’une infiltration tissulaire par des mastocytes tumoraux [1]. Les lésions hépatiques décrites au cours des mastocytoses systémiques avec atteinte hépatique sont très variées. Il existe une infiltration des espaces portes et/ou des sinusoïdes par des mastocytes, parfois accompagnés de nombreux polynucléaires éosinophiles. Il peut s’y associer une cholestase histologique, comme dans notre première observation, une fibrose, périportale et/ou péri sinusoïdale, comme dans notre deuxième observation. Cette fibrose est due à la sécrétion de cytokines fibrogènes par les mastocytes tumoraux [9]. D’ailleurs, l’importance de la fibrose hépatique est directement 82
Foie et mastocytose systémique
taire comme les antihistaminiques H1 et H2 ou le cromoglycate de sodium. Une éventuelle maladie hématologique associée doit être traitée [14]. Les inhibiteurs de KIT semblent inactifs bien qu’une mutation activatrice du gène c-kit ait été mise en évidence dans les mastocytoses [15, 16].
7. Safyan EL, Veerabagu MP, Swerdlow SH, Lee RG, Rakela J. Intrahepatic cholestasis due to systemic mastocytosis : a case report and review of literature. Am J Gastroenterol 1997;92:1197-200.
8. Kyriakou D, Kouroumalis E, Konsolas J, Oekonomaki H, Tzardi M, Kanavaros P, et al. Systemic mastocytosis : a rare cause of noncirrhotic portal hypertension simulating autoimmune cholangitis — report of four cases. Am J Gastroenterol 1998;93:106-8.
En conclusion, les deux observations que nous rapportons montrent que la mastocytose systémique, comme d’autres pathologies tumorales, peut se révéler par une symptomatologie hépatique. Cette symptomatologie hépatique révélatrice est très variée de même que les lésions anatomo-pathologiques hépatiques. Le diagnostic de mastocytose systémique de révélation hépatique est souvent difficile. Une orientation diagnostique peut être apportée par la présence d’un syndrome myéloprolifératif associé. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une infiltration tissulaire par des mastocytes tumoraux identifiés à l’aide d’immunomarquages avec les anticorps anti-tryptase et/ou -CD117 (c-kit).
9. Li CY, Baek JY. Mastocytosis and fibrosis : role of cytokines. Int Arch Allergy Immunol 2002;127:123-6.
10. Baron TH, Koehler RE, Rodgers WH, Fallon MB, Ferguson SM. Mast cell cholangiopathy : another cause of sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1995;109:1677-81.
11. Horny HP, Kaiserling E, Campbell M, Parwaresch MR, Lennert K. Liver findings in generalized mastocytosis. A clinicopathologic study. Cancer 1989;63:532-8.
12. Horny HP, Sillaber C, Menke D, Kaiserling E, Wehrmann M, Stehberger B, et al. Diagnostic value of immunostaining for tryptase in patients with mastocytosis. Am J Surg Pathol 1998;22:1132-40.
RE´FE´RENCES
13. Natkunam Y, Rouse RV. Utility of paraffin section immunohistochemis1. Valent P, Horny HP, Escribano L, Longley BJ, Li CY, Schwartz LB, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis : a consensus proposal. Leuk Res 2001;25:603-25.
try for C-KIT (CD117) in the differential diagnosis of systemic mast cell disease involving the bone marrow. Am J Surg Pathol 2000;24:8191.
2. Metcalfe DD. Classification and diagnosis of mastocytosis : current
14. Worobec AS, Metcalfe DD. Mastocytosis : current treatment concepts.
status. J Invest Dermatol 1991;96:2S-4S.
Int Arch Allergy Immunol 2002;127:153-5.
3. Bain BJ. Systemic mastocytosis and other mast cell neoplasms. Br J
15. Nagata H, Worobec AS, Oh CK, Chowdhury BA, Tannenbaum S,
Haematol 1999;106:9-17.
Suzuki Y, et al. Identification of a point mutation in the catalytic domain of the protooncogene c-kit in peripheral blood mononuclear cells of patients who have mastocytosis with an associated hematologic disorder. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:10560-4.
4. Sperr WR, Horny HP, Valent P. Spectrum of associated clonal hematologic non-mast cell lineage disorders occurring in patients with systemic mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol 2002;127:140-2.
16. Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, Akin C, Dimitrijevic S, Butterfield JH, et
5. Mican JM, Di Bisceglie AM, Fong TL, Travis WD, Kleiner DE, Baker
al. The c-KIT mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors ; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wild-type kinases and those with regulatory-type mutations. Blood 2002;99: 1741-4.
B, et al. Hepatic involvement in mastocytosis : clinicopathologic correlations in 41 cases. Hepatology 1995;22:1163-70.
6. Jensen RT. Gastrointestinal abnormalities and involvement in systemic mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:579-623.
83