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Lipodystrophie congénitale généralisée de type 1 avec atteinte neurologique
Rec¸u le : 16 janvier 2008 Accepte´ le : 5 octobre 2008 Disponible en ligne 20 novembre 2008
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Faits cliniques Congenital generalized lipodystrophy: A case report with neurological involvement H. Ben Turkia1*, N. Tebib1, H. Azzouz1, M. Slim Abdelmoula1, A. Ben Chehida1, P. Hubert2, W. Douira3, M.F. Ben Dridi1 1 Service de pe´diatrie, hoˆpital La-Rabta, rue Djebal Lakhdhar, 1007 Jebbari, Tunis, Tunisie 2 Institut de pathologie et de ge´ne´tique, alle´e des Templiers, 416280 Gerpinnes, Belgique
Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1 avec atteinte neurologique
3
Service de radiologie, hoˆpital d’enfants, Tunis
Summary
Re´sume´
Congenital generalized lipodystrophy (CGL) is a rare disorder characterized by near complete absence of adipose tissue from birth. At least 2 genes located in 9q34 (AGPAT2) and 11q13 (Seipin) are implicated in type 1 and 2, respectively, and result in insulin resistance. We report here a novel case of CGL type 1 resulting from a novel homozygote mutation in the AGPAT2 gene. The clinical picture included pseudoathletic muscular hypertrophy, hypertrophic cardiomyopathy, enlarged liver, hypermetabolism rate, and hyperinsulinemia in a 1-year-old child from Libya. Peripheral hypertonia and reflex excitability revealed signal abnormalities in white matter on magnetic resonance imagery, which has not been described previously in the literature. ß 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e est un syndrome rare caracte´rise´ par l’absence comple`te de tissu adipeux depuis la naissance. Au moins 2 ge`nes (AGPAT2 et ge`ne de la seipine) sont implique´s respectivement dans le type 1 et 2 de la maladie a` l’origine d’une insulinore´sistance. Nous rapportons une observation de lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1 en rapport avec une nouvelle mutation homozygote du ge`ne AGPAT2, re´ve´le´ par une hypertrophie musculaire pseudoathle´tique, une cardiomyopathie hypertrophique, une he´patome´galie, un e´tat d’hyperme´tabolisme et un hyperinsulinisme chez une patiente aˆge´e de 1 an originaire de Lybie. Une hypertonie pe´riphe´rique et une vivacite´ des re´flexes oste´otendineux ont abouti a` la de´couverte d’une anomalie de signal de la substance blanche a` l’imagerie par re´sonance magne´tique qui n’a pas e´te´ de´crite dans la litte´rature jusqu’a` pre´sent. ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Lipodystrophie, Insulinore´sistance, Seipine, AGPAT2, Hypomye´linisation
1. Introduction Le syndrome de Berardinelli-Seip (SBS) encore appele´ lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e (LCG) fait partie des syndromes rares d’insulinore´sistance ge´ne´tiquement de´termine´s [1–3]. La majorite´ des cas, subdivise´s en 2 types 1 (OMIM : 269700) et 2 (OMIM : 608594), sont lie´s respectivement a` des mutations re´cessives des ge`nes : AGPAT2, codant pour une acyltransfe´rase implique´e dans la biosynthe`se des triglyce´rides, et BSCL2, intervenant dans la synthe`se de la seipine de fonction inconnue [1,3–5]. Ce syndrome * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
se caracte´rise cliniquement par l’absence pre´coce et quasi comple`te du tissu adipeux et des signes d’insulinore´sistance se´ve`re. Le pronostic est lie´ aux complications du syndrome me´tabolique, notamment au risque de pancre´atite aigue lie´e a` l’hypertriglyce´ride´mie, de cirrhose et de survenue pre´coce du diabe`te, stade ultime de l’insulinore´sistance, ainsi qu’au risque de mort subite par la cardiomyopathie [1–3]. Un retard mental a e´te´ de´crit chez des patients atteints du type 2 de la maladie. Nous rapportons une observation du syndrome de Berardinelli-Seip de type 1 avec atteinte neurologique centrale. Les me´canismes e´tiopathoge´niques a` l’origine des anomalies cliniques et des perturbations biochimiques de´crites sont rappele´s, ainsi que la prise en charge the´rapeutique. 27
0929-693X/$ - see front matter ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2008.10.005 Archives de Pe´diatrie 2009;16:27-31
H. Ben Turkia et al.
2. Observation Cette enfant, issue de parents consanguins du second degre´ originaires de Libye, e´tait la cadette d’une fratrie de 3 enfants en bonne sante´. Ne´e a` terme avec un poids de naissance de 2,7 kg, elle avait e´te´ ope´re´e a` l’aˆge de 4 mois pour une maladie de Hirschprung rectosigmoı¨dienne. L’enfant avait un de´veloppement psychomoteur normal, avec acquisition de la marche autonome a` l’aˆge de 12 mois et une croissance staturoponde´rale normale. Une hypertrophie des mains et des pieds note´e depuis la naissance, ont motive´ une exploration a` l’aˆge de 13 mois. L’examen clinique notait un aspect acrome´galoı¨de des mains et des pieds, une fonte du tissu adipeux pre´dominant au niveau de la face et de la paroi abdominale, une hypertrophie musculaire pseudoathle´tique des membres (fig. 1), une he´patome´galie ferme, un souffle systolique au foyer mitral et une hyperhydrose. L’examen neurologique objectivait un regard vif, une hypertonie des membres, des re´flexes oste´otendineux vifs et polycine´tiques pre´dominant aux membres infe´rieurs et un signe de Babinski droit. Il n’e´tait pas note´ de de´ficit moteur. Au plan biologique, nous relevions une hyper-triglyce´ride´mie a` 3,3 mmol/l, une hypercholeste´role´mie a` 4,8 mmol/l, une le´ge`re cytolyse he´patique (ASAT : 75UI/l, ALAT : 57UI/l), une augmentation des enzymes musculaires (CPK : 303 UI/l/LDH : 858UI/l) et une hypercalce´mie a` 110 mg/l. L’analyse du
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liquide ce´phalorachidien trouvait une dissociation albuminocytologique avec une hyper albuminorachie a` 1,5 g/l et une cytologie normale (leucocytes : 2 e´le´ments, he´maties : 0 e´le´ments). L’e´chographie cardiaque re´ve´lait une hypertrophie concentrique mode´re´e et un trouble de la compliance du ventricule gauche. L’e´chographie abdominale confirmait l’he´patome´galie de structure hypere´choge`ne. L’exploration neurophysiologique ne montrait pas d’atteinte myoge`ne ou neuroge`ne. L’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale pratique´e a` l’aˆge de 13 mois montrait une anomalie du signal de la substance blanche sous-corticale (fig. 2a et b) et du tronc ce´re´bral au niveau des colliculi infe´rieurs (fig. 3) te´moins d’une hypomye´linisation. La mise en e´vidence d’une hyperinsuline´mie a` 605 et 115 mUI/l, respectivement a` 30 et 60 minutes au cours d’une e´preuve d’hyperglyce´mie provoque´e par voie orale, permit d’orienter le diagnostic. Une substitution faux sens c.335 C > T de l’exon 3 du ge`ne AGPAT2 du chromosome 9 a` l’e´tat homozygote confirmait le diagnostic de lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1. Une e´tude familiale e´tait pre´vue pour exclure un e´ventuel polymorphisme. Sous re´gime hypocalorique restreint en sucres d’absorption rapide et en acides gras (AG) sature´s et favorisant les sucres d’absorption lente et les AG insature´s, nous assistions a` une disparition de l’he´patome´galie et de la cardiomyopathie hypertrophique. La glyce´mie a` jeun, l’he´moglobine glyque´e et le bilan lipidique controˆle´s tous les 6 mois e´taient normaux apre`s un recul de 2 ans. Le re´gime n’avait pas permis ne´anmoins de controˆler l’acce´le´ration de la croissance staturale (taille a` + 2,5 DS) ni de re´duire l’hypertrophie musculaire. Le de´veloppement psychomoteur e´tait toujours normal a` l’aˆge de 3 ans.
3. Discussion
Figure 1. Fonte du tissu adipeux, hypertrophie musculaire et aspect acrome´galoı¨de des extre´mite´s.
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Les syndromes lipodystrophiques forment un groupe he´te´roge`ne de pathologies conge´nitales ou acquises se caracte´risant par une alte´ration de la quantite´ ou de la re´partition de tissu adipeux a` l’origine de troubles me´taboliques centre´s sur une re´sistance a` l’insuline [1,2]. Le syndrome de Berardinelli-Seip correspond a` la forme ge´ne´ralise´e d’origine ge´ne´tique des lipodystrophies. Des mutations re´cessives des ge`nes BSCL2 en 11q13, codant pour la seipine et de l’AGPAT2 en 9q34 sont respectivement a` l’origine du type 2 (BSCL2) et 1 (BSCL1) de la maladie [4,5]. Le tableau I illustre la classification des lipodystrophies ge´ne´tiques et acquises [3].
Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1 avec atteinte neurologique
Figure 2. a : IRM ce´re´brale : coupe coronale spin Echo T2 : hypersignal de la substance blanche sous-corticale ; b : IRM ce´re´brale : coupe sagittale en T2 : discret hypersignal de la substance blanche en regard de corne frontale gauche.
Figure 3. IRM ce´re´brale : coupe coronale spin Echo T2 : hypersignal des colliculi infe´rieurs.
Il s’agit d’une entite´ tre`s rare avec une pre´valence estime´e a` 2 a` 3 cas pour un million de naissances [2] ; elle est estime´e a` 0,5 cas pour un million en France [3].Toutes les mutations du ge`ne de AGPAT2 sont de´crites chez les patients originaires d’Afrique et dans la population afro-ame´ricaine et de l’Europe de l’ouest. Le type 2 est pre´valent au Liban et en Norve`ge [3–7]. Le ge`ne AGPAT2 code une enzyme du me´tabolisme lipidique, la 1-acyl-glyce´ro-phosphate-acyltransferase, dont l’isoforme 2(AGPAT2), majoritaire dans le tissu adipeux, est implique´e
dans la synthe`se de l’acide phosphatidique a` partir de l’acide lysophophatidique, permettant ensuite la synthe`se des triglyce´rides [8,9] (fig. 4). Les mutations de ce ge`ne entraıˆnent une perte de fonction de la prote´ine. Le de´faut de synthe`se des triglyce´rides dans les adipocytes est a` l’origine d’une anomalie majeure de diffe´renciation et de prolife´ration des adipocytes et d’une re´duction de synthe`se des adipocytokines (la leptine et l’adiponectine) [8,9]. Les triglyce´rides et les acides gras en exce`s de´rivant de l’alimentation et de la synthe`se endoge`ne sont de´tourne´s pour eˆtre stocke´s au niveau du foie, a` l’origine de la ste´atose he´patique et au niveau du muscle squelettique par l’interme´diaire des autres isoformes de l’AGPAT, contribuant ainsi a` l’insulinore´sistance en entravant la capture du glucose musculaire [1,8,9]. L’insulinore´sistance est e´galement le fait d’une anomalie du syste`me postre´cepteur a` l’insuline, puisque l’AGPAT2 intervient dans la synthe`se de pre´curseurs de plusieurs phospholipides membranaires, dont le phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K) intervenant dans la voie de signalisation de l’insuline apre`s sa fixation sur son re´cepteur [2,8–10] (fig. 5). La survenue progressive d’une amyloı¨dose insulaire et d’une atrophie des cellules beˆta conduisent a` un diabe`te [2]. Le phe´notype clinique est domine´ par l’absence totale du tissu adipeux et une musculature marque´e de´s la naissance (crite`re essentiel) [3,11]. La graisse me´canique sous-cutane´e est pre´serve´e au niveau des orbites, des paumes, des plantes des pieds, du pe´rine´e et des re´gions pe´riarticulaires dans le type 1 [3,12]. L’insulinore´sistance se´ve`re se manifeste par un acanthosis nigricans, absent chez notre patiente, car il 29
H. Ben Turkia et al.
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Tableau I
Classification des syndromes d’insulinore´sistance avec lipodystrophie. Formes familiales ge´ne´ralise´es Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e type 1
Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e type 2 Formes familiales partielles Syndrome de Dunnigan
Dysplasie acromandibulaire
Syndrome de Kobberling
Formes acquises Lipodystrophie ge´ne´ralise´e de Lawrence Lipodystrophie partielle de Barraquer-Simons
Phe´notype
Ge´notype
Lipoatrophie ge´ne´ralise´e ne´onatale Graisse me´canique pre´serve´e Diabe`te non ce´tosique pre´coce Acanthosis nigricans He´patome´galie-cardiopathie hypertrophique Risque de pancre´atite, cirrhose et complications du diabe`te
TAR Mutations ge`ne AGTPA2
Lipoatrophie pe´ripubertaire touchant la moitie´ infe´rieure du corps, accumulation de la graisse au niveau du visage et du cou Insulinore´sistance Syndrome dysmorphique Atteinte myopathique Hypoplasie mandibulaire et claviculaire-retard de croissance, anomalies osseuses, dentaires, acro-oste´olyse
TAD Mutations HTZ du ge`ne LMNA en 1q21-22 codant pour la lamine A/C
Perte du tissu adipeux des membres infe´rieurs Accumulation de graisse au niveau du tronc mais visage normal Hypertension arte´rielle Risque de pancre´atite
Mutations ge`ne seipine BSCL2
TAR Mutations HMZ du ge`ne LMNA de la lamine A/C ou du ge`ne d’une prote´ase (ZMPSTE24) Mode de transmission et ge`ne inconnus
Lipodystrophie ge´ne´ralise´e de´butant dans l’enfance ou a` l’adolescence Perte du tissu adipeux au niveau de l’extre´mite´ supe´rieur du corps Glome´rulone´phrite Maladies auto-immunes Absence d’insulinore´sistance
Lipodystrophie au cours du sida
Figure 4. Voie de biosynthe`se des triglyce´rides [8].
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Figure 5. Voies de signalisation intracellulaire de l’insuline [8].
Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1 avec atteinte neurologique
de´bute habituellement vers l’aˆge de 8 ans [11,13], un e´tat d’hyperanabolisme comme l’atteste l’appe´tit vorace, l’hyperactivite´ et l’hyperhydrose note´s chez cette patiente et l’acce´le´ration de la maturation osseuse et de la vitesse de croissance a` l’aˆge pre´scolaire [3]. Une he´patosple´nome´galie, en partie ste´atosique, une phle´bome´galie, une cardiomyopathie hypertrophique et l’aspect acrome´galoı¨de sont lie´s a` l’effet facteur de croissance de l’hyperinsulinisme [2,3]. Les perturbations lipidiques comportent une hypertriglyce´ride´mie exposant au risque de survenue de pancre´atite aigue ¨ et de xanthomes associe´s a` un taux bas de HDL choleste´rol et un taux bas de leptine plasmatique. Le diabe`te d’apparition secondaire a` l’adolescence, est d’installation plus pre´coce dans le type 2 [3–5]. Il semble que l’expression importante du ge`ne BSCL2 dans les tissus neuronaux expliquerait la fre´quence accrue du retard mental observe´ chez les sujets porteurs de mutations dans le ge`ne de la seipine. Van Maldergem et al ont rapporte´ une pre´valence significativement plus e´leve´e de retard mental dans le groupe BSCL2 (78 %) par rapport au groupe BSCL1 (10 %) [6]. Un retard mental a e´te´ observe´ chez la moitie´ des patients BSCL2 et chez aucun des 20 patients ayant des mutations du ge`ne AGPAT2 dans la se´rie de Agarwal [7]. L’hyperalbuminorachie te´moin de l’atteinte de la substance blanche retrouve´e chez notre patiente n’a jamais, a` notre connaissance, e´te´ rapporte´e dans la litte´rature. En dehors d’une dilatation ventriculaire objective´e par la pneumoence´phalographie chez 5 des 7 patients ayant un retard mental rapporte´s par Seip et Trygstad [11], aucune anomalie structurale du cerveau n’a e´te´ de´crite par l’imagerie ou par l’e´tude morphologique en post-mortem [11]. Au plan ge´ne´tique, 30 mutations ont e´te´ identifie´es sur le ge`ne AGPAT2 dont 8 sont des mutations faux-sens [3] ; la mutation c.335C supe´rieure a` T trouve´e chez cette enfant n’a jamais e´te´ de´crite et touche un re´sidu hautement conserve´. Une e´tude familiale et de l’ARN est ne´cessaire pour la diffe´rencier d’un simple variant ou d’un simple polymorphisme. Le roˆle de cette mutation sur la prote´ine n’est pas clair. Le traitement doit privile´gier un re´gime re´duisant l’apport calorique, difficile a` suivre chez ces patients ayant un appe´tit vorace, le remplacement des AG a` longue chaıˆne par des AG a` chaıˆne moyenne et des sucres simples par les sucres complexes [3,14]. Le seul controˆle de l’hypertriglyce´ride´mie permet de retarder l’apparition du diabe`te sucre´ qui, une fois installe´, est difficile a` controˆler du fait d’une re´sistance se´ve`re a` l’insuline [3]. Des essais cliniques ont montre´ l’efficacite´ du traitement par la leptine sur la re´sistance a` l’insuline, les troubles lipidiques et la ste´atose he´patique [15].
Le re´gime a pu controˆler l’atteinte cardiaque, he´patique, ainsi que les perturbations lipidiques chez notre patiente.
4. Conclusion Les syndromes lipodystrophiques illustrent le roˆle capital que joue le tissu adipeux dans le controˆle du me´tabolisme glucidolipidique, mais e´galement de nombreux autres processus physiologiques. De fac¸on paradoxale, la lipoatrophie caracte´ristique de cette entite´ expose aux meˆme troubles me´taboliques pre´sente´s au cours de l’obe´site´.
Re´fe´rences 1. Capeau J, Magre´ J, Lascols O, et al. Diseases of adipose tissue: genetic and acquired lipodystrophies. Biochem Soc Trans 2005;33:1073–7. 2. Vincent-Desplanques D, Faivre-Defrance F, We´meau JL, et al. Monogenic severe insulin resistance syndromes. Rev Med Interne 2005;26:866–73. 3. Capeau J, Magre´ J, Lascols O, et al. Primary lipodystrophies. Ann Endocrinol (Paris) 2007;68:10–20. 4. Agarwal AK, Garg A. Genetic basis of lipodystrophies and management of metabolic complications. Annu Rev Med 2006;5:297–311. 5. Hegele RA. Monogenic forms of insulin resistance: apertures that expose the common metabolic syndrome. Trends Endocrinol Metab 2003;14:371–7. 6. Van Maldergem L, Magre´ J, Khallouf TE, et al. Genotypephenotype relationships in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. J Med Genet 2002;39:722–33. 7. Agarwal AK, Simha V, Oral EA, et al. Phenotypic and genetic heterogeneity in congenital generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4840–7. 8. Agarwal AK, Garg A. Congenital generalized lipodystrophy: significance of triglyceride biosynthetic pathways. Trends Endocrinol Metab 2003;14:214–21. 9. Gale SE, Frolov A, Han X, et al. A regulatory role for 1-acylglycerol-3-phosphate-O-acyltransferase 2 in adipocyte differentiation. J Biol Chem 2006;281:11082–9. 10. Søvik O, Vestergaard H, Trygstad O, et al. Studies of insulin resistance in congenital generalized lipodystrophy. Acta Paediatr Suppl 1996;413:29–37. 11. Seip M, Trygstad O. Generalized lipodystrophy, congenital and acquired (lipoatrophy). Acta Paediatr Suppl 1996;413:2–28. 12. Fajardo RS, Hagspiel KD. Case 88: congenital generalized lipodystrophy. Radiology 2005;237:476–8. 13. Mazer JM. Acanthosis nigricans. Paris Elsevier: Encycl Med chir. Dermatologie 1999;98-670-A-10:9. 14. Keenan BS, Kirland RT, Garber AJ, et al. The effect of diet upon carbohydrate metabolism, insulin resistance and blood pressure in congenital total lipoatrophic diabetes. Metabolism 1980;29:1214–24. 15. Beltrand J, Beregszaszi M, Chevenne D, et al. Metabolic correction induced by leptin replacement treatment in young children with Berardinelli-Seip congenital lipoatrophy. Pediatrics 2007;120:e291–6.
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Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1 avec atteinte neurologique
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Congenital generalized lipodystrophy (CGL) is a rare disorder characterized by near complete absence of adipose tissue from birth. At least 2 genes located in 9q34 (AGPAT2) and 11q13 (Seipin) are implicated in type 1 and 2, respectively, and result in insulin resistance. We report here a novel case of CGL type 1 resulting from a novel homozygote mutation in the AGPAT2 gene. The clinical picture included pseudoathletic muscular hypertrophy, hypertrophic cardiomyopathy, enlarged liver, hypermetabolism rate, and hyperinsulinemia in a 1-year-old child from Libya. Peripheral hypertonia and reflex excitability revealed signal abnormalities in white matter on magnetic resonance imagery, which has not been described previously in the literature. ß 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e est un syndrome rare caracte´rise´ par l’absence comple`te de tissu adipeux depuis la naissance. Au moins 2 ge`nes (AGPAT2 et ge`ne de la seipine) sont implique´s respectivement dans le type 1 et 2 de la maladie a` l’origine d’une insulinore´sistance. Nous rapportons une observation de lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1 en rapport avec une nouvelle mutation homozygote du ge`ne AGPAT2, re´ve´le´ par une hypertrophie musculaire pseudoathle´tique, une cardiomyopathie hypertrophique, une he´patome´galie, un e´tat d’hyperme´tabolisme et un hyperinsulinisme chez une patiente aˆge´e de 1 an originaire de Lybie. Une hypertonie pe´riphe´rique et une vivacite´ des re´flexes oste´otendineux ont abouti a` la de´couverte d’une anomalie de signal de la substance blanche a` l’imagerie par re´sonance magne´tique qui n’a pas e´te´ de´crite dans la litte´rature jusqu’a` pre´sent. ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Lipodystrophie, Insulinore´sistance, Seipine, AGPAT2, Hypomye´linisation
1. Introduction Le syndrome de Berardinelli-Seip (SBS) encore appele´ lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e (LCG) fait partie des syndromes rares d’insulinore´sistance ge´ne´tiquement de´termine´s [1–3]. La majorite´ des cas, subdivise´s en 2 types 1 (OMIM : 269700) et 2 (OMIM : 608594), sont lie´s respectivement a` des mutations re´cessives des ge`nes : AGPAT2, codant pour une acyltransfe´rase implique´e dans la biosynthe`se des triglyce´rides, et BSCL2, intervenant dans la synthe`se de la seipine de fonction inconnue [1,3–5]. Ce syndrome * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
se caracte´rise cliniquement par l’absence pre´coce et quasi comple`te du tissu adipeux et des signes d’insulinore´sistance se´ve`re. Le pronostic est lie´ aux complications du syndrome me´tabolique, notamment au risque de pancre´atite aigue lie´e a` l’hypertriglyce´ride´mie, de cirrhose et de survenue pre´coce du diabe`te, stade ultime de l’insulinore´sistance, ainsi qu’au risque de mort subite par la cardiomyopathie [1–3]. Un retard mental a e´te´ de´crit chez des patients atteints du type 2 de la maladie. Nous rapportons une observation du syndrome de Berardinelli-Seip de type 1 avec atteinte neurologique centrale. Les me´canismes e´tiopathoge´niques a` l’origine des anomalies cliniques et des perturbations biochimiques de´crites sont rappele´s, ainsi que la prise en charge the´rapeutique. 27
0929-693X/$ - see front matter ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2008.10.005 Archives de Pe´diatrie 2009;16:27-31
H. Ben Turkia et al.
2. Observation Cette enfant, issue de parents consanguins du second degre´ originaires de Libye, e´tait la cadette d’une fratrie de 3 enfants en bonne sante´. Ne´e a` terme avec un poids de naissance de 2,7 kg, elle avait e´te´ ope´re´e a` l’aˆge de 4 mois pour une maladie de Hirschprung rectosigmoı¨dienne. L’enfant avait un de´veloppement psychomoteur normal, avec acquisition de la marche autonome a` l’aˆge de 12 mois et une croissance staturoponde´rale normale. Une hypertrophie des mains et des pieds note´e depuis la naissance, ont motive´ une exploration a` l’aˆge de 13 mois. L’examen clinique notait un aspect acrome´galoı¨de des mains et des pieds, une fonte du tissu adipeux pre´dominant au niveau de la face et de la paroi abdominale, une hypertrophie musculaire pseudoathle´tique des membres (fig. 1), une he´patome´galie ferme, un souffle systolique au foyer mitral et une hyperhydrose. L’examen neurologique objectivait un regard vif, une hypertonie des membres, des re´flexes oste´otendineux vifs et polycine´tiques pre´dominant aux membres infe´rieurs et un signe de Babinski droit. Il n’e´tait pas note´ de de´ficit moteur. Au plan biologique, nous relevions une hyper-triglyce´ride´mie a` 3,3 mmol/l, une hypercholeste´role´mie a` 4,8 mmol/l, une le´ge`re cytolyse he´patique (ASAT : 75UI/l, ALAT : 57UI/l), une augmentation des enzymes musculaires (CPK : 303 UI/l/LDH : 858UI/l) et une hypercalce´mie a` 110 mg/l. L’analyse du
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liquide ce´phalorachidien trouvait une dissociation albuminocytologique avec une hyper albuminorachie a` 1,5 g/l et une cytologie normale (leucocytes : 2 e´le´ments, he´maties : 0 e´le´ments). L’e´chographie cardiaque re´ve´lait une hypertrophie concentrique mode´re´e et un trouble de la compliance du ventricule gauche. L’e´chographie abdominale confirmait l’he´patome´galie de structure hypere´choge`ne. L’exploration neurophysiologique ne montrait pas d’atteinte myoge`ne ou neuroge`ne. L’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale pratique´e a` l’aˆge de 13 mois montrait une anomalie du signal de la substance blanche sous-corticale (fig. 2a et b) et du tronc ce´re´bral au niveau des colliculi infe´rieurs (fig. 3) te´moins d’une hypomye´linisation. La mise en e´vidence d’une hyperinsuline´mie a` 605 et 115 mUI/l, respectivement a` 30 et 60 minutes au cours d’une e´preuve d’hyperglyce´mie provoque´e par voie orale, permit d’orienter le diagnostic. Une substitution faux sens c.335 C > T de l’exon 3 du ge`ne AGPAT2 du chromosome 9 a` l’e´tat homozygote confirmait le diagnostic de lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1. Une e´tude familiale e´tait pre´vue pour exclure un e´ventuel polymorphisme. Sous re´gime hypocalorique restreint en sucres d’absorption rapide et en acides gras (AG) sature´s et favorisant les sucres d’absorption lente et les AG insature´s, nous assistions a` une disparition de l’he´patome´galie et de la cardiomyopathie hypertrophique. La glyce´mie a` jeun, l’he´moglobine glyque´e et le bilan lipidique controˆle´s tous les 6 mois e´taient normaux apre`s un recul de 2 ans. Le re´gime n’avait pas permis ne´anmoins de controˆler l’acce´le´ration de la croissance staturale (taille a` + 2,5 DS) ni de re´duire l’hypertrophie musculaire. Le de´veloppement psychomoteur e´tait toujours normal a` l’aˆge de 3 ans.
3. Discussion
Figure 1. Fonte du tissu adipeux, hypertrophie musculaire et aspect acrome´galoı¨de des extre´mite´s.
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Les syndromes lipodystrophiques forment un groupe he´te´roge`ne de pathologies conge´nitales ou acquises se caracte´risant par une alte´ration de la quantite´ ou de la re´partition de tissu adipeux a` l’origine de troubles me´taboliques centre´s sur une re´sistance a` l’insuline [1,2]. Le syndrome de Berardinelli-Seip correspond a` la forme ge´ne´ralise´e d’origine ge´ne´tique des lipodystrophies. Des mutations re´cessives des ge`nes BSCL2 en 11q13, codant pour la seipine et de l’AGPAT2 en 9q34 sont respectivement a` l’origine du type 2 (BSCL2) et 1 (BSCL1) de la maladie [4,5]. Le tableau I illustre la classification des lipodystrophies ge´ne´tiques et acquises [3].
Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1 avec atteinte neurologique
Figure 2. a : IRM ce´re´brale : coupe coronale spin Echo T2 : hypersignal de la substance blanche sous-corticale ; b : IRM ce´re´brale : coupe sagittale en T2 : discret hypersignal de la substance blanche en regard de corne frontale gauche.
Figure 3. IRM ce´re´brale : coupe coronale spin Echo T2 : hypersignal des colliculi infe´rieurs.
Il s’agit d’une entite´ tre`s rare avec une pre´valence estime´e a` 2 a` 3 cas pour un million de naissances [2] ; elle est estime´e a` 0,5 cas pour un million en France [3].Toutes les mutations du ge`ne de AGPAT2 sont de´crites chez les patients originaires d’Afrique et dans la population afro-ame´ricaine et de l’Europe de l’ouest. Le type 2 est pre´valent au Liban et en Norve`ge [3–7]. Le ge`ne AGPAT2 code une enzyme du me´tabolisme lipidique, la 1-acyl-glyce´ro-phosphate-acyltransferase, dont l’isoforme 2(AGPAT2), majoritaire dans le tissu adipeux, est implique´e
dans la synthe`se de l’acide phosphatidique a` partir de l’acide lysophophatidique, permettant ensuite la synthe`se des triglyce´rides [8,9] (fig. 4). Les mutations de ce ge`ne entraıˆnent une perte de fonction de la prote´ine. Le de´faut de synthe`se des triglyce´rides dans les adipocytes est a` l’origine d’une anomalie majeure de diffe´renciation et de prolife´ration des adipocytes et d’une re´duction de synthe`se des adipocytokines (la leptine et l’adiponectine) [8,9]. Les triglyce´rides et les acides gras en exce`s de´rivant de l’alimentation et de la synthe`se endoge`ne sont de´tourne´s pour eˆtre stocke´s au niveau du foie, a` l’origine de la ste´atose he´patique et au niveau du muscle squelettique par l’interme´diaire des autres isoformes de l’AGPAT, contribuant ainsi a` l’insulinore´sistance en entravant la capture du glucose musculaire [1,8,9]. L’insulinore´sistance est e´galement le fait d’une anomalie du syste`me postre´cepteur a` l’insuline, puisque l’AGPAT2 intervient dans la synthe`se de pre´curseurs de plusieurs phospholipides membranaires, dont le phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K) intervenant dans la voie de signalisation de l’insuline apre`s sa fixation sur son re´cepteur [2,8–10] (fig. 5). La survenue progressive d’une amyloı¨dose insulaire et d’une atrophie des cellules beˆta conduisent a` un diabe`te [2]. Le phe´notype clinique est domine´ par l’absence totale du tissu adipeux et une musculature marque´e de´s la naissance (crite`re essentiel) [3,11]. La graisse me´canique sous-cutane´e est pre´serve´e au niveau des orbites, des paumes, des plantes des pieds, du pe´rine´e et des re´gions pe´riarticulaires dans le type 1 [3,12]. L’insulinore´sistance se´ve`re se manifeste par un acanthosis nigricans, absent chez notre patiente, car il 29
H. Ben Turkia et al.
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Tableau I
Classification des syndromes d’insulinore´sistance avec lipodystrophie. Formes familiales ge´ne´ralise´es Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e type 1
Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e type 2 Formes familiales partielles Syndrome de Dunnigan
Dysplasie acromandibulaire
Syndrome de Kobberling
Formes acquises Lipodystrophie ge´ne´ralise´e de Lawrence Lipodystrophie partielle de Barraquer-Simons
Phe´notype
Ge´notype
Lipoatrophie ge´ne´ralise´e ne´onatale Graisse me´canique pre´serve´e Diabe`te non ce´tosique pre´coce Acanthosis nigricans He´patome´galie-cardiopathie hypertrophique Risque de pancre´atite, cirrhose et complications du diabe`te
TAR Mutations ge`ne AGTPA2
Lipoatrophie pe´ripubertaire touchant la moitie´ infe´rieure du corps, accumulation de la graisse au niveau du visage et du cou Insulinore´sistance Syndrome dysmorphique Atteinte myopathique Hypoplasie mandibulaire et claviculaire-retard de croissance, anomalies osseuses, dentaires, acro-oste´olyse
TAD Mutations HTZ du ge`ne LMNA en 1q21-22 codant pour la lamine A/C
Perte du tissu adipeux des membres infe´rieurs Accumulation de graisse au niveau du tronc mais visage normal Hypertension arte´rielle Risque de pancre´atite
Mutations ge`ne seipine BSCL2
TAR Mutations HMZ du ge`ne LMNA de la lamine A/C ou du ge`ne d’une prote´ase (ZMPSTE24) Mode de transmission et ge`ne inconnus
Lipodystrophie ge´ne´ralise´e de´butant dans l’enfance ou a` l’adolescence Perte du tissu adipeux au niveau de l’extre´mite´ supe´rieur du corps Glome´rulone´phrite Maladies auto-immunes Absence d’insulinore´sistance
Lipodystrophie au cours du sida
Figure 4. Voie de biosynthe`se des triglyce´rides [8].
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Figure 5. Voies de signalisation intracellulaire de l’insuline [8].
Lipodystrophie conge´nitale ge´ne´ralise´e de type 1 avec atteinte neurologique
de´bute habituellement vers l’aˆge de 8 ans [11,13], un e´tat d’hyperanabolisme comme l’atteste l’appe´tit vorace, l’hyperactivite´ et l’hyperhydrose note´s chez cette patiente et l’acce´le´ration de la maturation osseuse et de la vitesse de croissance a` l’aˆge pre´scolaire [3]. Une he´patosple´nome´galie, en partie ste´atosique, une phle´bome´galie, une cardiomyopathie hypertrophique et l’aspect acrome´galoı¨de sont lie´s a` l’effet facteur de croissance de l’hyperinsulinisme [2,3]. Les perturbations lipidiques comportent une hypertriglyce´ride´mie exposant au risque de survenue de pancre´atite aigue ¨ et de xanthomes associe´s a` un taux bas de HDL choleste´rol et un taux bas de leptine plasmatique. Le diabe`te d’apparition secondaire a` l’adolescence, est d’installation plus pre´coce dans le type 2 [3–5]. Il semble que l’expression importante du ge`ne BSCL2 dans les tissus neuronaux expliquerait la fre´quence accrue du retard mental observe´ chez les sujets porteurs de mutations dans le ge`ne de la seipine. Van Maldergem et al ont rapporte´ une pre´valence significativement plus e´leve´e de retard mental dans le groupe BSCL2 (78 %) par rapport au groupe BSCL1 (10 %) [6]. Un retard mental a e´te´ observe´ chez la moitie´ des patients BSCL2 et chez aucun des 20 patients ayant des mutations du ge`ne AGPAT2 dans la se´rie de Agarwal [7]. L’hyperalbuminorachie te´moin de l’atteinte de la substance blanche retrouve´e chez notre patiente n’a jamais, a` notre connaissance, e´te´ rapporte´e dans la litte´rature. En dehors d’une dilatation ventriculaire objective´e par la pneumoence´phalographie chez 5 des 7 patients ayant un retard mental rapporte´s par Seip et Trygstad [11], aucune anomalie structurale du cerveau n’a e´te´ de´crite par l’imagerie ou par l’e´tude morphologique en post-mortem [11]. Au plan ge´ne´tique, 30 mutations ont e´te´ identifie´es sur le ge`ne AGPAT2 dont 8 sont des mutations faux-sens [3] ; la mutation c.335C supe´rieure a` T trouve´e chez cette enfant n’a jamais e´te´ de´crite et touche un re´sidu hautement conserve´. Une e´tude familiale et de l’ARN est ne´cessaire pour la diffe´rencier d’un simple variant ou d’un simple polymorphisme. Le roˆle de cette mutation sur la prote´ine n’est pas clair. Le traitement doit privile´gier un re´gime re´duisant l’apport calorique, difficile a` suivre chez ces patients ayant un appe´tit vorace, le remplacement des AG a` longue chaıˆne par des AG a` chaıˆne moyenne et des sucres simples par les sucres complexes [3,14]. Le seul controˆle de l’hypertriglyce´ride´mie permet de retarder l’apparition du diabe`te sucre´ qui, une fois installe´, est difficile a` controˆler du fait d’une re´sistance se´ve`re a` l’insuline [3]. Des essais cliniques ont montre´ l’efficacite´ du traitement par la leptine sur la re´sistance a` l’insuline, les troubles lipidiques et la ste´atose he´patique [15].
Le re´gime a pu controˆler l’atteinte cardiaque, he´patique, ainsi que les perturbations lipidiques chez notre patiente.
4. Conclusion Les syndromes lipodystrophiques illustrent le roˆle capital que joue le tissu adipeux dans le controˆle du me´tabolisme glucidolipidique, mais e´galement de nombreux autres processus physiologiques. De fac¸on paradoxale, la lipoatrophie caracte´ristique de cette entite´ expose aux meˆme troubles me´taboliques pre´sente´s au cours de l’obe´site´.
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