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M - 16 Atrophie optique et atteinte neurologique avec mutation OPA1 : un nouveau phénotype OPA1 plus
2S117
M - 15
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C5545T : une mutation dominante d’un ARN de transfert (ARNt) mitochondrial humain induisant un « saut du codon stop »
Atrophie optique et atteinte neurologique avec mutation OPA1 : un nouveau phénotype OPA1 plus
Sacconi S. (1), Salviati L. (2), DiMauro S. (3), DeViVo D. (3), Davidson M. (3), Desnuelle C. (1)
Scherer C. (1, 2), Verny C. (1, 2), Lejeune P. (3), AmatiBonneau P. (4), Reynier P. (4), Bonneau D. (2, 4), Dubas F. (1)
(1) Fédération des maladies neuromusculaires, CHU Nice, France. (2) Service de génétique médicale, Padova, Italie. (3) Columbia University, NY, NYC, USA.
(1) Département de neurologie — CHU — 49933 Angers — France. (2) Centre national de référence des maladies neurogénétiques — CHU — 49933 Angers — France. (3) Service de neurologie — Centre hospitalier — 85925 La Roche-sur-Yon — France. (4) INSERM U694, Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire — CHU — 49933 Angers — France.
Introduction. Plus de 200 mutations différentes sont décrites affectant un ARNt mitochondrial. Toutes se comportent selon une transmission récessive, elles sont phénotypiquement exprimées quand présentes en proportion élevée. Observation. (D (USA) : 233321). Nous avons étudié un enfant de 7 ans avec retard de développement, hypotonie, ataxie, chorée, épilepsie, cardiomyopathie hypertrophique, acidose lactique. La biopsie musculaire a montré une réduction diffuse de l’immunomarquage COX. Les études biochimiques des muscles et des fibroblastes ont mis en évidence une réduction des activités de toutes les enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale. Une mutation C5545T du ARNt du tryptophane a été retrouvée. Elle changeait la séquence normalement reconnue par l’anticodon du ARNt du tryptophane (UGA) dans le triplet du codon stop (UAA). L’ADN mutant représentait 31 p. 100 dans le muscle, 25 p. 100 dans les fibroblastes et 20 p. 100 dans le sang. La PCR sur fibre unique a montré une corrélation entre le niveau d’expression de la mutation et l’activité COX de même que les études conduites dans les cybrides, confirmant la pathogénicité de cette mutation. Les études en protéomique ont montré que pour plusieurs enzymes de la chaîne respiratoire codés par l’ADN mitochondrial les protéines formées étaient de taille supérieure à la normale. Ce phénomène dit de « reading throught » était dû à l’insertion d’un tryptophane à la place du codon stop, (« saut du codon stop ») qui induit la synthèse d’une protéine anormale. Discussion. Cette mutation dans le gène de l’ARNt mitochondrial du tryptophane affecte la base centrale de l’anticodon, changeant sa capacité à reconnaître le codon spécifique. À la suite de ce changement l’ARNt muté est capable d’induire une lecture de la queue de polyA qui suit le codon stop et d’altérer la séquence des protéines mitochondriales, même en présence d’une quantité très réduite d’ADN mitochondrial muté. Conclusion.C’est la première mutation décrite de l’ARNt mitochondrial qui se comporte comme « dominante » d’un point de vue fonctionnel. Elle est difficile à diagnostiquer en raison de son bas degré d’hétéroplasmie.
Introduction. Les atrophies optiques d’origine génétique sont parfois associées à des signes neurologiques centraux comme cela est décrit pour la maladie de Leber. Observations. Patient né en 1963 (dossier 060370), sans antécédent personnel ni familial. Il présenta en 2004 une baisse d’acuité visuelle bilatérale d’installation progressive rapidement associée à une névralgie faciale gauche. En juin 2005, apparurent des douleurs du membre inférieur gauche, associées à des troubles proprioceptifs, et à un syndrome pyramidal réflexe du membre inférieur gauche, sans déficit moteur. L’examen ophtalmologique trouva une baisse d’acuité visuelle bilatérale avec scotome centrocaecal, une dyschromatopsie, une atteinte majeure des potentiels évoqués visuels et une atrophie optique modérée bilatérale. La ponction lombaire identifia une hyperprotéinorachie modérée (0,61 g/l), avec un aspect oligoclonal. L’IRM montra des hypersignaux T2 de la substance blanche péri ventriculaires ainsi que du tronc cérébral et de la moelle cervico-thoracique. L’atteinte bilatérale et simultanée des nerfs optiques justifia l’étude moléculaire des atrophies optiques génétiquement déterminées. Aucune des 12 mutations caractéristiques de la maladie de Leber ne fut identifiée. En revanche, le séquençage du gène OPA1 montra la mutation C 1937 T à l’état hétérozygote. Discussion. Plusieurs cas ont été rapportés dans la littérature de patients atteints de troubles neurologiques centraux dans le cadre d’une maladie de Leber conduisant au concept de « maladie de Leber plus ». Le phénotype de notre patient est tout à fait comparable à ce qui est rapporté chez ces patients « Leber plus ». Nous proposons de définir comme « OPA1 plus » le phénotype associant atrophie optique, atteinte neurologique centrale et mutation du gène OPA1. Conclusion. La découverte d’une atrophie optique génétiquement déterminée doit conduire à rechercher d’autres atteintes neurologiques éventuellement associées.
Jeudi 12 avril 2007
Résumés des communications affichées
Jeudi 12 avril 2007
© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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C5545T : une mutation dominante d’un ARN de transfert (ARNt) mitochondrial humain induisant un « saut du codon stop »
Atrophie optique et atteinte neurologique avec mutation OPA1 : un nouveau phénotype OPA1 plus
Sacconi S. (1), Salviati L. (2), DiMauro S. (3), DeViVo D. (3), Davidson M. (3), Desnuelle C. (1)
Scherer C. (1, 2), Verny C. (1, 2), Lejeune P. (3), AmatiBonneau P. (4), Reynier P. (4), Bonneau D. (2, 4), Dubas F. (1)
(1) Fédération des maladies neuromusculaires, CHU Nice, France. (2) Service de génétique médicale, Padova, Italie. (3) Columbia University, NY, NYC, USA.
(1) Département de neurologie — CHU — 49933 Angers — France. (2) Centre national de référence des maladies neurogénétiques — CHU — 49933 Angers — France. (3) Service de neurologie — Centre hospitalier — 85925 La Roche-sur-Yon — France. (4) INSERM U694, Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire — CHU — 49933 Angers — France.
Introduction. Plus de 200 mutations différentes sont décrites affectant un ARNt mitochondrial. Toutes se comportent selon une transmission récessive, elles sont phénotypiquement exprimées quand présentes en proportion élevée. Observation. (D (USA) : 233321). Nous avons étudié un enfant de 7 ans avec retard de développement, hypotonie, ataxie, chorée, épilepsie, cardiomyopathie hypertrophique, acidose lactique. La biopsie musculaire a montré une réduction diffuse de l’immunomarquage COX. Les études biochimiques des muscles et des fibroblastes ont mis en évidence une réduction des activités de toutes les enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale. Une mutation C5545T du ARNt du tryptophane a été retrouvée. Elle changeait la séquence normalement reconnue par l’anticodon du ARNt du tryptophane (UGA) dans le triplet du codon stop (UAA). L’ADN mutant représentait 31 p. 100 dans le muscle, 25 p. 100 dans les fibroblastes et 20 p. 100 dans le sang. La PCR sur fibre unique a montré une corrélation entre le niveau d’expression de la mutation et l’activité COX de même que les études conduites dans les cybrides, confirmant la pathogénicité de cette mutation. Les études en protéomique ont montré que pour plusieurs enzymes de la chaîne respiratoire codés par l’ADN mitochondrial les protéines formées étaient de taille supérieure à la normale. Ce phénomène dit de « reading throught » était dû à l’insertion d’un tryptophane à la place du codon stop, (« saut du codon stop ») qui induit la synthèse d’une protéine anormale. Discussion. Cette mutation dans le gène de l’ARNt mitochondrial du tryptophane affecte la base centrale de l’anticodon, changeant sa capacité à reconnaître le codon spécifique. À la suite de ce changement l’ARNt muté est capable d’induire une lecture de la queue de polyA qui suit le codon stop et d’altérer la séquence des protéines mitochondriales, même en présence d’une quantité très réduite d’ADN mitochondrial muté. Conclusion.C’est la première mutation décrite de l’ARNt mitochondrial qui se comporte comme « dominante » d’un point de vue fonctionnel. Elle est difficile à diagnostiquer en raison de son bas degré d’hétéroplasmie.
Introduction. Les atrophies optiques d’origine génétique sont parfois associées à des signes neurologiques centraux comme cela est décrit pour la maladie de Leber. Observations. Patient né en 1963 (dossier 060370), sans antécédent personnel ni familial. Il présenta en 2004 une baisse d’acuité visuelle bilatérale d’installation progressive rapidement associée à une névralgie faciale gauche. En juin 2005, apparurent des douleurs du membre inférieur gauche, associées à des troubles proprioceptifs, et à un syndrome pyramidal réflexe du membre inférieur gauche, sans déficit moteur. L’examen ophtalmologique trouva une baisse d’acuité visuelle bilatérale avec scotome centrocaecal, une dyschromatopsie, une atteinte majeure des potentiels évoqués visuels et une atrophie optique modérée bilatérale. La ponction lombaire identifia une hyperprotéinorachie modérée (0,61 g/l), avec un aspect oligoclonal. L’IRM montra des hypersignaux T2 de la substance blanche péri ventriculaires ainsi que du tronc cérébral et de la moelle cervico-thoracique. L’atteinte bilatérale et simultanée des nerfs optiques justifia l’étude moléculaire des atrophies optiques génétiquement déterminées. Aucune des 12 mutations caractéristiques de la maladie de Leber ne fut identifiée. En revanche, le séquençage du gène OPA1 montra la mutation C 1937 T à l’état hétérozygote. Discussion. Plusieurs cas ont été rapportés dans la littérature de patients atteints de troubles neurologiques centraux dans le cadre d’une maladie de Leber conduisant au concept de « maladie de Leber plus ». Le phénotype de notre patient est tout à fait comparable à ce qui est rapporté chez ces patients « Leber plus ». Nous proposons de définir comme « OPA1 plus » le phénotype associant atrophie optique, atteinte neurologique centrale et mutation du gène OPA1. Conclusion. La découverte d’une atrophie optique génétiquement déterminée doit conduire à rechercher d’autres atteintes neurologiques éventuellement associées.
Jeudi 12 avril 2007
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Jeudi 12 avril 2007
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