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Mutation TBK1 : un argument majeur pour le rôle de l’autophagie dans la SLA
revue neurologique 171 (2015) 747–749
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
E´ditorial
Mutation TBK1 : un argument majeur pour le roˆle de l’autophagie dans la SLA TBK1 gene stresses the major role of autophagy in ALS ` ce jour, pre`s de 30 ge`nes sont lie´s a` la survenue d’une A forme familiale de scle´rose late´rale amyotrophique (SLA). Un nouveau ge`ne important vient d’eˆtre identifie´ : TBK1. La mise en e´vidence du caracte`re causal de ce ge`ne repose sur les re´sultats de deux e´tudes publie´es simultane´ment, mene´es sur une population de SLA sporadique pour l’une et de SLA familiale pour l’autre. La confirmation du roˆle pathoge`ne de TBK1 a` partir de deux approches ge´ne´tiques comple´mentaires font de ce ge`ne un facteur pathoge`ne majeur de la SLA [1].
1. TBK1 : une prote´ine complexe a` l’acronyme complexe TBK1 (TANK [TNF receptor-associated-NFkB-activator] binding kinase 1) est une prote´ine de 729 acides amine´s, comportant 4 domaines fonctionnels : un domaine kinase en N-terminal qui porte le site catalytique de la prote´ine, un ubiquitin-like en C-terminal et deux domaines coiled coil domain (CCD) [2]. TKB1 est une kinase d’expression ubiquitaire ayant plusieurs fonctions dont celle de re´guler l’expression de me´diateurs de l’inflammation (IL-6, TNFa, IFNb) et d’intervenir dans le me´tabolisme lipidique alimentaire [2]. TKBK1 est une prote´ine implique´e dans deux voies implique´es dans la mort des motoneurones : l’inflammation et l’autophagie qui est un processus de de´gradation d’une partie du cytoplasme des cellules par ses lysosomes.
2.
Ge`ne TBK1 et SLA
TBK1 est localise´ en 12q14.2. Trois e´tudes publie´es au cours des derniers mois ont de´montre´ le caracte`re causal des mutations TBK1 dans la SLA pour deux d’entre elles et la de´mence frontotemporale (DFT) pour la dernie`re [3–5].
Une e´tude exomique (e´tude des parties codantes du ge´nome) re´cente re´alise´e sur une population de 2869 patients atteints de SLA sporadique et familiale et pre`s de 7000 controˆles a mis en e´vidence une liaison entre SLA et TBK1 [3]. Ce travail re´alise´ par se´quenc¸age haut de´bit a identifie´ des variations de se´quences du ge`ne TBK1 6 fois plus fre´quentes dans la cohorte SLA que parmi les controˆles. Lorsque les auteurs limitaient cette comparaison aux variants responsables d’une perte de fonction, ce type d’anomalies e´tait 11 fois plus fre´quent dans la population SLA, te´moignant ainsi clairement du roˆle causal des mutations TBK1. La seconde e´tude e´tait conduite au sein d’une autre population de 252 SLA familiales d’origine caucasienne, chez qui avaient e´te´ exclues les mutations SOD1 et c9ORF72. Treize mutations pathoge`nes (sur 202 variants de se´quences identifie´s soit 1,8 %) responsables d’une perte de fonction ont e´te´ identifie´es. L’analyse de liaison faite sur 4 de ces familles objectivait une co-se´gre´gation de la mutation avec la pathologie et un LOD score > 3 te´moignant d’un fort lien entre mutation et SLA [4]. Une dernie`re e´tude faite a` partir d’une banque de tissus ce´re´braux de 104 patients ayant une de´mence frontotemporale (DFT) avec inclusions TDP sans mutation c9ORF72 ni progranuline (PGRN). Un se´quenc¸age complet du ge´nome a permis d’identifier 4 cas (3,8 %) porteur d’une mutation TBK1 causale. Un des ces patients e´tait porteur d’une mutation TBK1 et d’une de´le´tion OPTN [5]. Une fois encore, le caracte`re pathoge`ne de TBK1 s’appuyait sur des re´sultats fonctionnels : l’expression de l’ARN messager et de la prote´ine TBK1 e´taient diminue´es dans le tissu ce´re´bral en faveur d’une perte de fonction [5]. Le phe´notype des formes lie´es a` TBK1 a e´te´ pre´cise´ a` partir d’une conduite chez 33 patients SLA issus de 7 familles. L’aˆge de de´but e´tait en moyenne de 60 ans, 50 % de ces patients pre´sentaient des troubles cognitifs le plus souvent de la ligne´e
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frontale avec un profil rapidement e´volutif. Sept patients issus de ces familles aˆge´s de 60–74 ans e´taient asymptomatiques lors de cette analyse [4].
3. TBK1 : une pie`ce maıˆtresse dans piste de l’autophagie L’autophagie est l’une des voies principales d’e´limination des agre´gats prote´iques par la fusion de ve´sicules contenant ces agre´gats (autophagosomes) avec des lysosomes de fac¸on a` ce que les enzymes lysosomales de´truisent le contenu ve´siculaire. Plusieurs autres ge`nes lie´s a` la SLA participent e´galement a` cette voie de de´gradation prote´ique : le ge`ne SOD1, le ge`ne SQSTM1 (sequestosome 1) et le ge`ne OPTN [6,7]. Ces travaux ayant permis d’identifier TBK1 comme un ge`ne lie´ a` la SLA apportent un e´clairage nouveau et parfois remet sous la lumie`re certains faits controverse´s. C’est le cas du ge`ne OPTN dont le caracte`re pathoge`ne e´tait l’objet des plus grandes re´serves : de nombreuses e´tudes faites dans des populations caucasiennes n’avaient pas confirme´ les re´sultats de l’e´tude princeps re´alise´e au sein d’une population asiatique [7,8]. Dans la mesure ou` OPTN est implique´, comme c’est le cas de TBK1, dans les voies de l’autophagie, ou` les mutations TBK1 concernant la re´gion codant le domaine CCD2 rendent impossible la liaison de TBK1 avec OPTN et enfin de l’existence de cas de patients SLA porteurs d’une double mutation TBK1OPTN, le caracte`re pathoge`ne de OPTN semble se pre´ciser.
4. TBK1 est aussi implique´e dans l’inflammation TBK1 est implique´e dans la re´gulation des phe´nome`nes inflammatoires. Une fois active´ par un stimulus inflammatoire, les macrophages se´cre`tent de nombreuses mole´cules inflammatoires dont les cytokines et des interfe´rons. Cette production de signaux inflammatoires est me´die´e par l’activation au sein du macrophage de TBK1 qui est donc une kinase jouant un roˆle central dans la re´gulation des voies inflammatoires du macrophage [1]. Le roˆle central de TBK1 dans les processus inflammatoires offre une nouvelle piste the´rapeutique dans la SLA. Des mole´cules inhibant TBK1 et/ou les voies des kinases pourraient offrir un nouvel espoir de traitement. Il existe des mole´cules inhibant de fac¸on plus ou moins spe´cifique TBK1 qui font l’objet d’essais dans d’autres pathologies inflammatoires. Ce re´sultat pourrait e´galement conforter aussi les pistes the´rapeutiques ciblant les macrophages qui ont fait quant a` eux de´ja` l’objet d’essais de phase I et II dans la SLA [9].
5.
Conclusion
La mise en e´vidence de mutations du ge`ne TBK1 dans la SLA a apporte´ de nombreuses avance´es dans la compre´hension et aussi dans les possibilite´s the´rapeutiques a` explorer dans
cette pathologie pour laquelle il n’y a toujours que le riluzole dans l’arsenal the´rapeutique. Cette de´couverte permet e´galement de renforcer la valeur pathoge`ne de deux autres ge`nes OPTN et SQSMT1 tous deux implique´s dans les voies de l’autophagie. Enfin, ces travaux soulignent une fois encore, mais d’une manie`re indirecte, le caracte`re oligoge´nique de la SLA de´ja` montre´ dans la SLA et objective´e ici par la mise en e´vidence d’une double mutation TBK1 et FUS dans un cas et OPTN dans l’autre [3,4,10]. Dans le cas de la famille porteuse d’une double mutation TBK1-FUS, l’aˆge de de´but apparaissait plus pre´coce que dans les autres familles lie´es a` TBK1 [4]. Enfin, les cas lie´s a` TBK1 et associe´s a` un variant du ge`ne DAO (D-amino acid oxydase) auraient une e´volution plus rapide [3]. Des travaux comple´mentaires semblent de´sormais ne´cessaires pour conforter ou non cette oligoge´nie et justifie pleinement le de´veloppement du se´quenc¸age haut de´bit dans la SLA.
De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts.
r e´ f e´ r e n c e s
[1] Yamashita S, Ando Y. Genotype-phenotype relationship in hereditary amyotrophic lateral sclerosis. Transl Neurodegener 2015;4:13. http://dx.doi.org/10.1186/s40035015-0036-y. [2] Yu T, Yi Y, Yang Y, Oh J, Jeong D, Cho J. The pivotal role of TBK1 in inflammatory responses mediated by macrophages. Mediators Inflamm 2012;2012:979105. http:// dx.doi.org/10.1155/2012/979105 [Epub 2012 Dec 6]. [3] Cirulli ET, Lasseigne BN, Petrovski S, Sapp PC, Dion PA, Leblond CS, et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways. Science 2015;347:1436–41. [4] Freischmidt A, Wieland T, Richter B, Ruf W, Schaeffer V, Mu¨ller K, et al. Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and frontotemporal dementia. Nat Neurosci 2015;18:631–6. [5] Pottier C, Bieniek KF, Finch N, van de Vorst M, Baker M, Perkersen R, et al. Whole-genome sequencing reveals important role for TBK1 and OPTN mutations in frontotemporal lobar degeneration without motor neuron disease. Acta Neuropathol 2015;130:77–92. [6] Teyssou E, Takeda T, Lebon V, Boille´e S, Doukoure´ B, Bataillon G, et al. Mutations in SQSTM1 encoding p62 in amyotrophic lateral sclerosis: genetics and neuropathology. Acta Neuropathol 2013;125:511–22. [7] Maruyama H, Morino H, Ito H, Izumi Y, Kato H, Watanabe Y, et al. Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. Nature 2010;465:223–6. [8] Millecamps S, Boille´e S, Chabroll E, Camu W, Cazeneuve C, Salachas F, et al. Screening of OPTN in French familial amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging 2011;32:557e11–3. [9] Miller RG, Block G, Katz JS, Barohn RJ, Gopalakrishnan V, Cudkowicz M, et al. Randomized phase 2 trial of NP001-a novel immune regulator: safety and early efficacy in ALS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2(3):e100.
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[10] Cady J, Alfred P, Bali T, Pestronk A, Goate A, Miller TM, et al. Amyotrophic lateral sclerosis onset is influenced by the burden of rare variants in known amyotrophic lateral sclerosis genes. Ann Neurol 2015;77:100–13.
P. Corciaa,*,e S. Beltrana,e P. Vourc’hb,c V. Meiningera,e P. Couratierd,e a Centre SLA, CHU Bretonneau, 2, boulevard Tonnelle, 37044 Tours cedex 1, France b Laboratoire de biochimie et biologie mole´culaire, 2, boulevard Tonnelle, 37044 Tours cedex 1, France
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c
Inserm U930, 2, boulevard Tonnelle´, 37032 Tours, France Centre SLA, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87000 Limoges, France e Fe´de´ration des Centres SLA de Tours et Limoges LITORALS
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*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Corcia) Rec¸u le 18 aouˆt 2015 Accepte´ le 10 octobre 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2015.10.004 0035-3787/# 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
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Mutation TBK1 : un argument majeur pour le roˆle de l’autophagie dans la SLA TBK1 gene stresses the major role of autophagy in ALS ` ce jour, pre`s de 30 ge`nes sont lie´s a` la survenue d’une A forme familiale de scle´rose late´rale amyotrophique (SLA). Un nouveau ge`ne important vient d’eˆtre identifie´ : TBK1. La mise en e´vidence du caracte`re causal de ce ge`ne repose sur les re´sultats de deux e´tudes publie´es simultane´ment, mene´es sur une population de SLA sporadique pour l’une et de SLA familiale pour l’autre. La confirmation du roˆle pathoge`ne de TBK1 a` partir de deux approches ge´ne´tiques comple´mentaires font de ce ge`ne un facteur pathoge`ne majeur de la SLA [1].
1. TBK1 : une prote´ine complexe a` l’acronyme complexe TBK1 (TANK [TNF receptor-associated-NFkB-activator] binding kinase 1) est une prote´ine de 729 acides amine´s, comportant 4 domaines fonctionnels : un domaine kinase en N-terminal qui porte le site catalytique de la prote´ine, un ubiquitin-like en C-terminal et deux domaines coiled coil domain (CCD) [2]. TKB1 est une kinase d’expression ubiquitaire ayant plusieurs fonctions dont celle de re´guler l’expression de me´diateurs de l’inflammation (IL-6, TNFa, IFNb) et d’intervenir dans le me´tabolisme lipidique alimentaire [2]. TKBK1 est une prote´ine implique´e dans deux voies implique´es dans la mort des motoneurones : l’inflammation et l’autophagie qui est un processus de de´gradation d’une partie du cytoplasme des cellules par ses lysosomes.
2.
Ge`ne TBK1 et SLA
TBK1 est localise´ en 12q14.2. Trois e´tudes publie´es au cours des derniers mois ont de´montre´ le caracte`re causal des mutations TBK1 dans la SLA pour deux d’entre elles et la de´mence frontotemporale (DFT) pour la dernie`re [3–5].
Une e´tude exomique (e´tude des parties codantes du ge´nome) re´cente re´alise´e sur une population de 2869 patients atteints de SLA sporadique et familiale et pre`s de 7000 controˆles a mis en e´vidence une liaison entre SLA et TBK1 [3]. Ce travail re´alise´ par se´quenc¸age haut de´bit a identifie´ des variations de se´quences du ge`ne TBK1 6 fois plus fre´quentes dans la cohorte SLA que parmi les controˆles. Lorsque les auteurs limitaient cette comparaison aux variants responsables d’une perte de fonction, ce type d’anomalies e´tait 11 fois plus fre´quent dans la population SLA, te´moignant ainsi clairement du roˆle causal des mutations TBK1. La seconde e´tude e´tait conduite au sein d’une autre population de 252 SLA familiales d’origine caucasienne, chez qui avaient e´te´ exclues les mutations SOD1 et c9ORF72. Treize mutations pathoge`nes (sur 202 variants de se´quences identifie´s soit 1,8 %) responsables d’une perte de fonction ont e´te´ identifie´es. L’analyse de liaison faite sur 4 de ces familles objectivait une co-se´gre´gation de la mutation avec la pathologie et un LOD score > 3 te´moignant d’un fort lien entre mutation et SLA [4]. Une dernie`re e´tude faite a` partir d’une banque de tissus ce´re´braux de 104 patients ayant une de´mence frontotemporale (DFT) avec inclusions TDP sans mutation c9ORF72 ni progranuline (PGRN). Un se´quenc¸age complet du ge´nome a permis d’identifier 4 cas (3,8 %) porteur d’une mutation TBK1 causale. Un des ces patients e´tait porteur d’une mutation TBK1 et d’une de´le´tion OPTN [5]. Une fois encore, le caracte`re pathoge`ne de TBK1 s’appuyait sur des re´sultats fonctionnels : l’expression de l’ARN messager et de la prote´ine TBK1 e´taient diminue´es dans le tissu ce´re´bral en faveur d’une perte de fonction [5]. Le phe´notype des formes lie´es a` TBK1 a e´te´ pre´cise´ a` partir d’une conduite chez 33 patients SLA issus de 7 familles. L’aˆge de de´but e´tait en moyenne de 60 ans, 50 % de ces patients pre´sentaient des troubles cognitifs le plus souvent de la ligne´e
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3. TBK1 : une pie`ce maıˆtresse dans piste de l’autophagie L’autophagie est l’une des voies principales d’e´limination des agre´gats prote´iques par la fusion de ve´sicules contenant ces agre´gats (autophagosomes) avec des lysosomes de fac¸on a` ce que les enzymes lysosomales de´truisent le contenu ve´siculaire. Plusieurs autres ge`nes lie´s a` la SLA participent e´galement a` cette voie de de´gradation prote´ique : le ge`ne SOD1, le ge`ne SQSTM1 (sequestosome 1) et le ge`ne OPTN [6,7]. Ces travaux ayant permis d’identifier TBK1 comme un ge`ne lie´ a` la SLA apportent un e´clairage nouveau et parfois remet sous la lumie`re certains faits controverse´s. C’est le cas du ge`ne OPTN dont le caracte`re pathoge`ne e´tait l’objet des plus grandes re´serves : de nombreuses e´tudes faites dans des populations caucasiennes n’avaient pas confirme´ les re´sultats de l’e´tude princeps re´alise´e au sein d’une population asiatique [7,8]. Dans la mesure ou` OPTN est implique´, comme c’est le cas de TBK1, dans les voies de l’autophagie, ou` les mutations TBK1 concernant la re´gion codant le domaine CCD2 rendent impossible la liaison de TBK1 avec OPTN et enfin de l’existence de cas de patients SLA porteurs d’une double mutation TBK1OPTN, le caracte`re pathoge`ne de OPTN semble se pre´ciser.
4. TBK1 est aussi implique´e dans l’inflammation TBK1 est implique´e dans la re´gulation des phe´nome`nes inflammatoires. Une fois active´ par un stimulus inflammatoire, les macrophages se´cre`tent de nombreuses mole´cules inflammatoires dont les cytokines et des interfe´rons. Cette production de signaux inflammatoires est me´die´e par l’activation au sein du macrophage de TBK1 qui est donc une kinase jouant un roˆle central dans la re´gulation des voies inflammatoires du macrophage [1]. Le roˆle central de TBK1 dans les processus inflammatoires offre une nouvelle piste the´rapeutique dans la SLA. Des mole´cules inhibant TBK1 et/ou les voies des kinases pourraient offrir un nouvel espoir de traitement. Il existe des mole´cules inhibant de fac¸on plus ou moins spe´cifique TBK1 qui font l’objet d’essais dans d’autres pathologies inflammatoires. Ce re´sultat pourrait e´galement conforter aussi les pistes the´rapeutiques ciblant les macrophages qui ont fait quant a` eux de´ja` l’objet d’essais de phase I et II dans la SLA [9].
5.
Conclusion
La mise en e´vidence de mutations du ge`ne TBK1 dans la SLA a apporte´ de nombreuses avance´es dans la compre´hension et aussi dans les possibilite´s the´rapeutiques a` explorer dans
cette pathologie pour laquelle il n’y a toujours que le riluzole dans l’arsenal the´rapeutique. Cette de´couverte permet e´galement de renforcer la valeur pathoge`ne de deux autres ge`nes OPTN et SQSMT1 tous deux implique´s dans les voies de l’autophagie. Enfin, ces travaux soulignent une fois encore, mais d’une manie`re indirecte, le caracte`re oligoge´nique de la SLA de´ja` montre´ dans la SLA et objective´e ici par la mise en e´vidence d’une double mutation TBK1 et FUS dans un cas et OPTN dans l’autre [3,4,10]. Dans le cas de la famille porteuse d’une double mutation TBK1-FUS, l’aˆge de de´but apparaissait plus pre´coce que dans les autres familles lie´es a` TBK1 [4]. Enfin, les cas lie´s a` TBK1 et associe´s a` un variant du ge`ne DAO (D-amino acid oxydase) auraient une e´volution plus rapide [3]. Des travaux comple´mentaires semblent de´sormais ne´cessaires pour conforter ou non cette oligoge´nie et justifie pleinement le de´veloppement du se´quenc¸age haut de´bit dans la SLA.
De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts.
r e´ f e´ r e n c e s
[1] Yamashita S, Ando Y. Genotype-phenotype relationship in hereditary amyotrophic lateral sclerosis. Transl Neurodegener 2015;4:13. http://dx.doi.org/10.1186/s40035015-0036-y. [2] Yu T, Yi Y, Yang Y, Oh J, Jeong D, Cho J. The pivotal role of TBK1 in inflammatory responses mediated by macrophages. Mediators Inflamm 2012;2012:979105. http:// dx.doi.org/10.1155/2012/979105 [Epub 2012 Dec 6]. [3] Cirulli ET, Lasseigne BN, Petrovski S, Sapp PC, Dion PA, Leblond CS, et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways. Science 2015;347:1436–41. [4] Freischmidt A, Wieland T, Richter B, Ruf W, Schaeffer V, Mu¨ller K, et al. Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and frontotemporal dementia. Nat Neurosci 2015;18:631–6. [5] Pottier C, Bieniek KF, Finch N, van de Vorst M, Baker M, Perkersen R, et al. Whole-genome sequencing reveals important role for TBK1 and OPTN mutations in frontotemporal lobar degeneration without motor neuron disease. Acta Neuropathol 2015;130:77–92. [6] Teyssou E, Takeda T, Lebon V, Boille´e S, Doukoure´ B, Bataillon G, et al. Mutations in SQSTM1 encoding p62 in amyotrophic lateral sclerosis: genetics and neuropathology. Acta Neuropathol 2013;125:511–22. [7] Maruyama H, Morino H, Ito H, Izumi Y, Kato H, Watanabe Y, et al. Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. Nature 2010;465:223–6. [8] Millecamps S, Boille´e S, Chabroll E, Camu W, Cazeneuve C, Salachas F, et al. Screening of OPTN in French familial amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging 2011;32:557e11–3. [9] Miller RG, Block G, Katz JS, Barohn RJ, Gopalakrishnan V, Cudkowicz M, et al. Randomized phase 2 trial of NP001-a novel immune regulator: safety and early efficacy in ALS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2(3):e100.
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[10] Cady J, Alfred P, Bali T, Pestronk A, Goate A, Miller TM, et al. Amyotrophic lateral sclerosis onset is influenced by the burden of rare variants in known amyotrophic lateral sclerosis genes. Ann Neurol 2015;77:100–13.
P. Corciaa,*,e S. Beltrana,e P. Vourc’hb,c V. Meiningera,e P. Couratierd,e a Centre SLA, CHU Bretonneau, 2, boulevard Tonnelle, 37044 Tours cedex 1, France b Laboratoire de biochimie et biologie mole´culaire, 2, boulevard Tonnelle, 37044 Tours cedex 1, France
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Inserm U930, 2, boulevard Tonnelle´, 37032 Tours, France Centre SLA, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87000 Limoges, France e Fe´de´ration des Centres SLA de Tours et Limoges LITORALS
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*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Corcia) Rec¸u le 18 aouˆt 2015 Accepte´ le 10 octobre 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2015.10.004 0035-3787/# 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.