Le polynucléaire neutrophile joue probablement un rôle majeur dans la pathogénie du SDRA

ISRLF . . . Interface . . . . . . . . .Inserm ..*...........*....................................................................................................

stase et la cascade inflammatoire. Comme ICAMl est codistribue avec l’actinine et les liaisons actine-F, un effet complementaire sur le cytosquelette n’est pas a exclure.

Phhnotype endothelial Ces mecanismes actifs n’ont et.5 que pour partie demontres sur des cellules endotheliales pulmonaires. 11existe en fait de tres grandes variations phenotypiques entre cellules endotheliales d’organes differents, en particulier en ce qui conceme l’expression membranaire des molecules d’adherence apres stimulation par des cytokines proinflammatoires [ lo]. Ces differences phenotypiques se retrouvent aussi au sein d’un mCme organe : on sait ainsi que, pour le poumon, la synthese et la liberation d’e’icosanoi’des en culture cellulaire varient en quantite et en profil de plusieurs ordres de grandeur pour une meme stimulation selon qu’il s’agit de cellules issues de vaisseaux arteriels ou de microvaisseaux. Les resultats obtenus en culture cellulaire pour un phenotype donne ne doivent done pas etre transposes au niveau de la microcirculation pulmonaire, sauf avec la plus grande prudence. La permeabilite endotheliale pulmonaire est modulee par des mecanismes passifs et actifs complexes qui ne sont que la phase finale d’evenements sous contble de regulations dont la connaissance sera indispensable pour mettre en route des therapeutiques efficaces. Tous ces mecanismes se mettent en ceuvre selon un schema temporel strict de cascades de mediateurs, de transcriptions et d’expressions, dont les sequences sont spatialement organides. 11ne sufftt done pas d’identifier les processus individuels propres a chaque molecule, il faut en outre les situer dans le temps et dans l’espace par rapport aux autres pour esperer agir de man&e pertinente [ 111. q

1 Staub NC. Pulmonary edema. Physiol Rev 1974 ; 54 : 678-811 2Zelter M. Physiologie des echanges pulmonaires de fluides et de solutes. In : Aubier M, Fournier M, Pariente R, eds. Pneumologie. Paris : Flammarion ; 1996. p 28-32 3 Birks E, Mathieu-Costello 0, Zhenxing Fu, Tyler W, West J. Very high pressures are required to cause stress failure of pulmonary capillaries in thoroughbred racehorses. J A/q/ Physioll997 ; 82 : 1584-92 4 Dreyfuss D, Soler P, Saumon G. Mechanical ventilation induced pulmonary edema: interaction with previous lung alterations. Am J Respir Crit Care Med 1995 ; 151 : 986-92 5 Zimmerman G, Lorant D, McIntyre T, Prescott S. Juxtacrine nntercellular signaling: another way to do il. Am J Respir Cell MO/ Bioll993 ; 9 : 573-7 6 Mazzoni M, Schmid-Schonbein G. Mechanisms and consequences of cell activation in the microcirculation. Cardiovasc Res 1996 ; 32 : 706-i 9

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Le polynucl6aire neutrophile joue probablementun r6le majeur dans la pathogkie du SDRA S Chollet-Martin Laboratoire d’hematologie et d’immunologie, lnserm U479, CHU Xavier-Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France.

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es polynucleaires neutrophiles (PN) constituent une des premieres lignes de defense contre les agents pathogenes, en particulier bacteriens et fongiques. Cependant, en cas de stimulation excessive ou inapprop&e, ces cellules sont a l’origine de lesions tissulaires. Cet Cquilibre ins_-.--

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7Zimmerman G, Prescott S, McIntyre T. Endothelial cell interactions with granulocytes: tethering and signaling molecules. lmmunol Today 1992 ; 13 : 93-I 00 8 Binchi E, Bender J, Blasi F, Pardi R. Through and beyond the wall/late steps in leucocyte transendothelial migration. lmmunol Today 1997 ; 18 : 586-90 9 Morigi M, Zoja C, Figliuzzi M, Foppolo M, Micheletti G, Bontempelli M et al. Fluid shear stress modulates surface expression of adhesion molecules by endothelial cells. Blood 1995 ; 7 : 1696-703 10 Haraldsen G, Kvale D, Lien B, Farstad I, Brandtzaeg P. Cytokine regulated expression of E selectin, intercellular adhesion molecule. and vascular cell adhesion molecule in human intestinal microvascular endothelial cells. J lmmunoll996 ; 156 : 2558-65 11 Zelter M, Douguet D. Pathophysiology of Permeability Edema in Endothelial and Mucus Secreting Cells. In: Junod A, Olivieri D, Pozzi E, eds. Milano: Masson; 1991. p 89-106

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table entre effets bedfiques et effets deleteres au niveau du poumon est discute depuis de nombreuses annees, notamment au tours du syndrome de detresse respiratoire aigue de I’adulte (SDRA)[1,2].L’arrivCemassivedePN est facilitee dans le poumon, d’une part, par l’existence dune barriere asseztine

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mkanismes . . . . . . . . . . . .cellulaires . . . . . . . . . .d’agression . . . . . . . . . . .et. . de . . .riparation . . . . . . . . . . duns . . . . . le . . SDRA . . .......

entre l’espace alvColaire et la lumiere capillaire, d’autre part, par la sequestration de PN dans les vaisseaux pulmonaires. En effet, l’adherence de PN a l’endothelium des veinules postcapillaires permet de constituer un reservoir de cellules rapidement mobilisable. Les PN contiennent sufftsamment de materiels cytotoxique et proteolytique pour induire des lesions graves, cependant leur liberation depend de mediateurs de l’environnement cellulaire comme certaines cytokines qui regulent finement l’activation des PN. Dans cette courte revue, nous envisagerons les differents mecanismes par lesquels les PN peuvent &tre incrimines dans la pathogenic du SDRA.

N6cessit6 d’un afflux alv6olaire de PN ? Des 1986, Weiland et al decrivaient la presence de plus de 70 % de PN dans le lavage broncho-alveolaire (LBA) des patients atteints de SDRA et mettaient en evidence une correlation entre l’intensite de cette neutrophilie alveolaire et la sCvCritC des anomalies au niveau des Cchanges gazeux [3]. L’amelioration de ces parametres par la creation dune depletion artificielle en PN dans plusieurs modeles animaux [4] a confirmt le role de ces cellules dans le SDRA. Cependant, des patients neutropeniques peuvent developper un SDRA, ce qui suggere une atteinte endotheliale par d’autres mediateurs comme le complement ou d’autres types cellulaires [5].

Forte adh6rence et migration transendoth6liale accClt%e des PN La migration des PN est sous la dependance d’interactions entre des molecules d’adherence exprimees sur les

PN et sur les cellules endotheliales. La L-selectine du PN est responsable du roulement du PN sur l’endothelium ; des concentrations plasmatiques tres importantes de L-selectine soluble ont etC d&rites au tours du SDRA [6], associees a une faible expression sur le PN sanguin [7], temoignant du clivage proteolytique de cette molecule a la surface du PN hyperactive. La p2 integrine CD1 lb/CD18 est responsable de l’adherence forte du PN sur l’endothelium. Son expression est tms augmentee sur les PN circulants au cours du SDRA [7, 81, permettant un passage rapide dans le poumon. La quantification de ces deux marqueurs d’activation du PN (Lselectine et p2 integrine) dans des LBA a montre que les PN alveolaires de patients ayant un SDRA Ctaient beaucoup plus actives que ceux de patients ayant une pneumonie sans SDRA [7] ; le degre d’activation de ces PN alveolaires etait correle au score d’atteinte pulmonaire d&it par Murray [7]. Ces resultats chez l’homme constituent un argument fort pour le role des PN dans la pathogenic du SDRA. L’importance de ces molecules d’adherence a Cgalement CtC confirmee par l’emploi d’inhibiteurs d’adherence ou bien par la creation de souris genetiquement deficientes, mettant en evidence un defaut de migration des PN et prevenant les atteintes pulmonaires 1.9,lo].

Liberation rapide de mkdiateurs Les PN actives peuvent induire la synthese de mediateurs potentiellement toxiques comme le LTB4 ou le PAF. 11s liberent de leurs granules une tres grande variete d’enzymes, comme l’elastase capable de degrader les constituants de la matrice extracellulaire et trouvee en grande quantite dans des LBA de sujets atteints de SDRA [ 111. Recemment, certaines

metalloproteases, les gelatinases A et B, capables de degrader les constituants du tissu conjonctif ont CtCtrouvees dans les LBA au tours du SDRA, leur suggerant un role dans l’augmentation de la permeabilite capillaire alveolaire [ 121.

Explosion oxydative intense Les PN actives liberent, grace a la NADPH oxydase, des formes reactives de l’oxygene (FRO) telles que l’anion superoxyde, le radical hydroxyl ou le peroxyde d’hydrogene (H20J. Les lesions biochimiques creees par les FRO sont multiples, provoquant des peroxydations lipidiques avec desorganisation membranaire et atteinte proteique. Le role des FRO dans les lesions de SDRA est tres document& Un des modeles les plus recents met en evidence le role de l’acide hypochloreux (HOCl) dans l’hypertension pulmonaire et l’oedeme du SDRA [ 131. Chez l’homme, plusieurs etudes ont decrit une hyperproduction de FRO par les PN sanguins et alveolaires [ 141. Nous avons notamment montre qu’il existait une sous-population de PN hyperreactifs au tours du SDRA, dont l’intensite de production d’H,O, Ctait correlee au score d’atteinte pulmonaire [14]. Des essais therapeutiques a l’aide d’antioxydants comme la SOD ou la N-acetylcysteine sont en tours afin d’essayer de limiter la toxicid de ces FRO produites a la fois dans les secteurs sanguins et alveolaires.

Mauvaise balance des cytokines ? Des quantites importantes de nombreuses cytokines pro-inflammatoires sont presentes dans le sang et le LBA

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. . . Interface . . . . . . . . .Inserm . . . . . . .ISRLF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......

au tours du SDRA, comme 1’11-8 chimiotactique pour les PN [7], le TNFa amorceur de l’explosion oxydative des PN [ 141 ou le MIF antagoniste des glucocortico’ides [ 151. Les macrophages alv6olaires et les pneumocytes II sont capables de produire certaines de ces cytokines mais aussi les PN eux-mCmes. L’incapacitC des PN B produire deux des principales cytokines anti-inflammatoires, l’IL- 10 et l’IL-13, peut jouer un r61e dans le maintien, voire l’amplification de la reponse inflammatoire locale pulmonaire [ 161.

antiapoptotiques, comme le GMCSF ou le G-CSF. Une meilleure connaissance de ces phbnomknes permettrait leur modulation par des agents agissant sur l’apoptose des PN et done sur l’inflammation pulmonaire.

Retard ri la mise en apoptose des PN ? La rCsolution normale d’une inflammation pulmonaire passe par l’englobement par les macrophages alv6olaires des PN apoptotiques. La persistance de nombreux PN alvColaires au tours du SDRA pourrait done &re en partie due B un retard d’apoptose de ces cellules, en raison de la prCsence de cytokines

11 ne suffit pas d’attirer une t&s grande quantitC de PN dans un poumon sain pour cr&er un SDRA. Par exemple, apr&s une injection intratrachCale unique de LPS B des rats sains, une neutrophilie alv&olaire intense et transitoire est observie ; les PN alv6olaires semblent activks mais les animaux guCrissent tous spontanCment (N Kermanec, rtsultats personnels). En revanche, dans d’autres modkles oti les animaux subissent une stimulation systemi-

Toutes les Ctapes fonctionnelles du PN semblent altCrCes au tours du SDRA, mettant en evidence un phCnotype de cellule activCe au niveau sanguin et alvColaire, dans un environnement riche en mCdiateurs proinflammatoires. 11 est done probable que le PN, en coop&ant avec les autres cellules, est un des acteurs les plus ft5roces dans l’atteinte pulmonaire du SDRA. Les espoirs thCrapeutiques visant g moduler son activitC devront aussi lui garder son r6le premier, qui est de combattre les micro-organismes. n

1 Fujishima S, Aikawa N. Neutrophil-mediated tissue injury and its modulation. Intensive Care Med 1995 ; 21 : 277-85 2 Ward PA. Recruitment of inflammatory cells into lung: roles of cytokines, adhesion molecules, and complement. J Lab C/in Med 1997 ; 129 : 400-4 3 Weiland JE, Davis WB, Holter JF, Mohammed JR, Dorinsky PM, Gadek JE. Lung neutrophils in the adult respiratory distress syndrome. Clinical and pathophysiologic significance. Am Rev Respir Dis 1986 ; 133 : 218-25 4 Mallick AA, lshizaka A, Stephens KE, Hatherill JR, Tazelaar HD, Raffin TA. Multiple organ damage caused by tumor necrosis factor and prevented by prior neutrophil depletion. Chest 1989 ; 95 : 1114-20 50gnibene FP, Martin SE, Parker MM, Schlesinger T, Roach P, Burch C et al. Adult respiratory distress syndrome in patients

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Catteinte pulmonaire nbessite une pr& stimulation a la fois des PN sanguins et des poumons

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que soutenue (endotoxine, enterotoxine B), l’atteinte pulmonaire est intense [ 171. De la m&me man&e, une prCstimulation des poumons par du TNFa est nCcessaire B la fuite vasculaire des PN vers le poumon [ 181. Le PN semble done jouer un r61e important, B condition d’avoir Ctt? pr6stimulC ou amorcC avant son arrivCe dans un poumon lui aussi prCstimulC.

Conclusion

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mkanismes . . . . . . . . . . . .cellulaires . . . . . . . . . . d’agression . . . . . . . . . . .et . . de . . .riparation . . . . . . . . . .dans . . . . . le . . .SDRA . .......

14 Chollet-Martin S, Montravers P, Gibert C, Elbim C, Desmonts JM, Fagon JY et al. Subpopulation of hyperresponsive polymorphonuclear neutrophils in patients with adult respiratory distress syndrome. Am RevRespirDis 1992 ; 146 : 990-6 15 Martin TR. Cytokines and the acute respiratory distress syndrome (ARDS): a

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Contreun r6le majeur du polynuclbaireneutrophile au tours du SDRA C Delclaux Service de reanimation 8, rue du G&&al-Sarrail,

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medicale et unite lnserm U 296, hBpital Henri-Mondor, 94010 Cr&eil cedex, France.

a surface alvkolaire est bordCe d’un Cpithklium fait de deux types cellulaires, le pneumocyte I, couvrant la plus grande partie de l’alvkole, et le pneumocyte II, cellule produisant le surfactant. L’autre versant de l’interface alvkolo-capillaire est rCalisC par les capillaires pulmonaires bordCs d’un endothklium. Les jonctions intercellulaires du versant endothklial et CpithClial sont de type serrk. Toutefois, la permkabilitk paracellulaire est moindre au niveau de 1’CpithClium alvkolaire, qui constitue done le principal obstacle g la constitution de l’czdkme alvColaire [ 11.Entre ces espaces aCrien et vasculaire se trouve l’espace interstitiel, composC d’une matrice extracellulaire rkduite B la fusion des membranes basales sousendothkliale et sous-CpithCliale au niveau des zones d’kchanges gazeux. Au tours du SDRA, on observe une atteinte diffuse de la ban&e alvkolo-

capillaire, avec altkration majeure de la permCabilitC, conduisant d la constitution : i) d’un cedkme interstitie1 et alvkolaire, ii) de l&ions endothCliales et kpithdliales avec dknudation des membranes basales, et iii) B l’organisation de l’exsudat par des fibroblastes qui prolifkrent et s&r&tent du collagkne. Les espaces aCriens sont le si2ge d’une intense reaction inflammatoire, caractCrisCe par un afflux majeur de polynuclkaires neutrophiles (PNs) (nolmalement quasi absents des alvkoles). La coexistence de cet afflux de PNs (source importante d’oxydants et de proCases) et de la l&ion de l’interface alvkolocapillaire a conduit BCtablir un lien de causalitk entre ces deux phknom2nes. Deux c&bres articles de synthkse font la revue des produits de sCcrCtion du PN et de leur toxicitk in vitro et in viva au tours de modkles expkrimentaux ou au tours du SDRA, Ctayant ce ---- 339

matory lung injury by staphylococcal enterotoxin Bi J lmmunol 1997 ; 158 : 1862-71 18 Hybertson BM, Jepson EK, Cho OJ, Clarke JH, Lee YM, Repine JE. TNF mediates lung leak but not neutrophil accumulation in lungs of rats given IL-l intratracheally. Am J Respir &it Care Med 1997 ; 155 : 1972-6

lien de causalitk [2, 31. Toutefois, les auteurs prkcisent que les arguments Gcliniques >)permettant de montrer le rale d&t&e du PN au tours du SDRA font encore dCfaut [2]. Depuis ces Ctudes, un certain nombre d’arguments cliniques sont au contraire en faveur d’un r81e accessoire du PN dans la survenue du phCnomkne lksionnel. En effet, de v&itables SDRA sont dCcrits chez les patients neutrop&iques [2, 41, et une importante polynuclkose neutrophile alviolaire existe chez les patients B risque de SDRA, que survienne ou non ultkrieurement la dkfaillance respiratoire [5]. Dans une excellente revue g&&ale rkcente sur les marqueurs biologiques du SDRA, Pittet et al p&isent bien que l’association SDRA et polynuclkose neutrophile alvkolaire n’implique pas un lien de causalit& dkmontrant que l’&olution de nos connaissances biologiques depuis les annCes 80 n’a toujours pas permis d’Ctablir ce lien de faGon formelle [6].

Toxicit potentielle du polynucl6aire neutrophile La toxicitk du polynuclkaire neutrophile peut s’exercer lors des diffkrentes phases de sa migration vers les espaces akriens, c’est-h-dire dans les microvaisseaux pulmonaires (skjour vasculaire), lors de sa traverske de la barrike alvkolo-capillaire ou une fois

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