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P253 Le système kallicréine-kinine ne joue pas de rôle majeur dans la physiopathologie de l’insulino-résistance
SFD (ALFÉDIAM)
sans modification, ainsi que la metformine à la même dose. Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales des 2 groupes étaient comparables, avec un âge moyen de 55,5 ans et 58 % d’hommes. La médiane des triglycérides était de 2,44 mmol/L, celle de l’HbA1c de 6,70 %. Les moyennes des LDL-C et HDL-C étaient respectivement de 2,40 et 1,11 mmol/L. Résultats : À la fin de l’étude il existait une différence entre les 2 groupes sur les triglycérides (moyenne ajustée) de -28,7 % (p < 0,001) et de +4,1 % sur le HDLC (p = 0,025) en faveur de l’association fixe, l’objectif de l’étude étant ainsi atteint. De même, la différence était statistiquement significative sur les différentes fractions lipidiques dont le non-HDL-C (-8,4 %) et l’Apo CIII (-26,3 %), sans différence sur le LDL-C, resté stable. Aucune différence entre les 2 groupes sur l’HbA1c (médiane), ni sur la glycémie à jeun et la fructosamine n’a été observée. Conclusion : Les sorties d’essai pour évènements indésirables étaient similaires en fréquence (< 5 %) et en nature. La créatine kinase n’a pas été augmentée et aucune particularité biologique inattendue n’a été relevée. L’association fixe de fénofibrate et de metformine en co-administration avec une statine a démontré son efficacité sur les lipides sans altérer le contrôle de la glycémie ni présenter de particularité de tolérance par rapport à la prise de metformine en co-administration avec une statine.
P251 Effets d’une supplémentation en polyphénols de raisins sur l’inflammation, le fonctionnement mitochondrial et le stress oxydant musculaire : Étude d’un modèle de souris transgéniques présentant une inflammation spontanée K Lambert-Cordillac1, M Coisy-Quivy1, P Sirvent2, C Bisbal1, J Mercier3, A Sultan4, A Avignon4 1
Eri25/Ea4202, Inserm & Université Montpellier 1, Montpellier ; 2 Laboratoire de Biologie des Activités Physiques et Sportives, Université Blaise Pascal, Ufr Staps, Clermont-Ferrand ; 3 Physiologie Clinique & Eri25-Ea4202, Chu, Inserm & Université Montpellier1, Montpellier ; 4 Maladies Métaboliques & Eri25-Ea4202, Chu, Inserm & Université Montpellier1, Montpellier.
Objectif : L’activité mitochondriale joue un rôle majeur dans le contrôle du métabolisme musculaire et son altération pourrait conduire à l’insulinorésistance (IR). Des modifications du statut Red-Ox (stress oxydant) peuvent altérer la fonction mitochondriale. L’objectif de notre travail était d’évaluer l’effet des polyphénols de raisin rouge (PPR) sur la fonction mitochondriale musculaire dans un modèle de souris transgéniques exprimant une forme dominante négative du récepteur au TGF® (souris CD4dnTGFβRII ou TGF) présentant une inflammation spontanée. Matériels et Méthodes : 14 souris TGF et 16 souris contrôles C57BL/66 (CTL) ont été randomisées entre un groupe contrôle et un groupe PPR administrés dans l’eau de boisson (50 mg/kg/jour) pour une durée de 4 semaines. Les souris ont été sacrifiées et leurs muscles prélevés pour l’étude des marqueurs d’inflammation musculaire (par RT-PCR), du stress oxydant (protéines mitochondriales carbonylées) et de la taille des fibres (marqueur d’atrophie). La respiration mitochondriale a été mesurée sur mitochondries isolées. Résultats : Les souris TGF présentent une atrophie musculaire améliorée par les PPR (augmentation de 20 % de la taille des fibres, p < 0,05). Ces derniers ne modifient cependant pas l’expression des marqueurs de l’inflammation (TNFα, OAS1, OAS2). Chez les souris CTL, les PPR augmentent la quantité de TNFα d’un facteur 7 (p < 0,05) et diminuent la taille des fibres de 12 %. Chez les souris CTL comme chez les souris TGF, les PPR diminuent la respiration mitochondriale (souris CTL : 277 ± 38 vs 178 ± 41 nmol d’O/min/mg prot ; souris TGF : 387 ± 35 vs 276 ± 33 nmol d’O/min/mg prot, p < 0,05) sans modifier la quantité d’ATP synthétisée et diminuent également le niveau de protéines mitochondriales carbonylées. Conclusion : Les PPR diminuent le stress oxydant mitochondrial et améliorent la fonction mitochondriale au niveau du muscle de souris inflammatoire et contrôle. Ils diminuent également l’atrophie musculaire des souris inflammatoires. De façon paradoxale, ils augmentent les marqueurs de l’inflammation chez les souris CTL. Ces effets devraient avoir des conséquences positives sur la sensibilité à l’insuline des souris inflammatoires qui est en cours d’analyse.
Patients et Méthodes : Dans cette étude croisée randomisée en simple aveugle, 12 hommes sains ont ingéré un petit-déjeuner standard additionné de 50 g de NUTRIOSE®10 ou de 50 g de maltodextrine puis un déjeuner standard 5 h après. Le devenir métabolique des produits tests a été suivi grâce à leur enrichissement naturel en 13C (issus de farine de maïs). Leurs profils de fermentation et d’oxydation ont été déterminés par mesures simultanées du 13CO2 et du H2 dans l’air expiré. L’apparition du 13C-glucose exogène a été mesurée dans le plasma, ainsi que les concentrations de glucose, insuline et ghréline pendant 10 h suite à l’ingestion des petits-déjeuners. Résultats : Avec NUTRIOSE®10, l’apparition du 13CO2 (oxydation) dans l’air expiré était faible mais significativement prolongée, ainsi que l’excrétion de H2 (fermentation) (p < 0,0001). En parallèle, l’apparition du 13C-glucose exogène dans le plasma était significativement réduite (p < 0,0001). De même, les réponses glycémique et insulinique étaient diminuées (p < 0,05), mais aucun effet second-repas n’a été détecté pour ces paramètres. Par contre, suite à l’ingestion du petit-déjeuner additionné de NUTRIOSE®10, la concentration en ghréline avant, pendant et après le second repas était plus faible. Conclusion : L’oxydation du NUTRIOSE®10 a été prolongée jusqu’à 10 h après l’ingestion du petit-déjeuner. En parallèle, le profil de concentration de ghréline a été diminué. Ces phénomènes pourraient au moins en partie expliquer le lien potentiel entre la fermentation des fibres et leur effet sur la satiété : l’oxydation prolongée de la fibre pourrait fournir, via les produits de fermentation, de l’énergie en phase postprandiale tardive et ainsi agir sur les facteurs de satiété.
P253 Le système kallicréine-kinine ne joue pas de rôle majeur dans la physiopathologie de l’insulino-résistance L Potier1, R Roussel1, F El Machhour1, S Bodin1, P Bruneval2, M Marre3, F Alhenc-Gelas1, N Bouby1 1
Équipe 2, Inserm U872, Paris ; Anatomie Pathologique, Groupe Hospitalier HEGP – Broussais, Paris ; Diabétologie – Endocrinologie – Nutrition, Groupe Hospitalier Bichat – Claude Bernard, Paris.
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Introduction : Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) réduisent l’insulinorésistance. L’ECA ayant une activité kininase, ses effets pourraient être liés en partie à l’inactivation du système kallicréine-kinine (SKK). Chez l’homme, le polymorphisme C58T du gène du récepteur B2 des kinines est associé à un risque augmenté de diabète. Chez la souris, la déficience en récepteurs B1 ou B2 des kinines induit des anomalies métaboliques. L’étude a pour but de déterminer le rôle du SKK dans la physiopathologie de l’insulinorésistance à l’aide d’un modèle murin déficient en kallicréine tissulaire (TK), et donc dépourvu en kinines. Matériels et Méthodes : Des souris mâles et femelles, TK +/+ et TK-/-, ont été soumises à un régime normo- ou hyper-gras (15 vs 45 % des apports caloriques) pendant 18 semaines. La prise de poids, la composition corporelle, la tolérance au glucose (GTT, 1 g/kg, ip) et à l’insuline (ITT, 0,7U/kg, ip), ont été analysées. Résultats : Le régime gras a induit une augmentation de la prise de poids (p < 0,01), de la glycémie à jeûn (p < 0,01) et une diminution des réponses aux ITT et GTT. Les souris femelles TK-/- ont présenté une prise de poids inférieure à celle des souris TK +/+ quelque soit le régime (régime normal : 26,2 ± 2,7, n = 9 vs 31,0 ± 3,5, n = 4, P < 0,05 ; régime gras : 33,8 ± 4,8 g, n = 9 vs 39,0 ± 4,1, n = 6, P < 0,05), associé à une masse grasse plus faible (8,8 ± 3,9 g vs 12,6 ± 5,1, P = 0,07). En revanche, le génotype n’a pas influencé, quelque soit le régime, la tolérance au glucose ou à l’insuline à 10 ou 16 semaines. Conclusion : Le phénotype métabolique de souris soumises ou non à une obésité induite par un régime gras n’est pas altéré par le déficit en kinines. Ces observations pourraient s’expliquer par des mécanismes d’adaptation compensateurs. Les résultats suggèrent que le SKK ne joue pas de rôle majeur dans la physiopathologie de l’insulinorésistance chez la souris.
P254 Intérêt du resvératrol dans l’insulinorésistance : activation directe de la glycolyse hépatique. Étude du métabolisme énergétique par RMN sur le foie isolé et perfusé de rat MC Beauvieux1, N Serhan1, P Couzigou2, H Gin3, V Rigalleau3, JL Gallis1 1 2
P252 Métabolisme prolongé d’une dextrine résistante et profil de ghréline : lien entre fermentation et satiété ? JA Nazare1, V Sauvinet1, S Normand1, L Deremaux2, M Desage1, D Wils2, M Laville1 1 Centre de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes, Centre Hospitalier Lyon Sud, Lyon ; 2 Département Biologie et Nutrition, Roquette Frères, Lestrem.
Objectif : Si l’effet satiétogène des fibres est bien documenté, les mécanismes d’action plus spécifiques des fibres fermentescibles restent à éclaircir. Notre but était d’étudier les effets de la consommation d’une dextrine soluble résistante, NUTRIOSE®10, au petit-déjeuner, sur les paramètres métaboliques postprandiaux et le profil de ghréline au cours de la journée.
A98
© 2010. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Rmsb Umr5536, Cnrs-Ub2, Bordeaux ; Gastro-Entérologie, Hopital Haut-Lévêque, Pessac ; Nutrition-Diabétologie, Hopital Haut-Lévêque, Pessac.
Introduction : L’effet de la consommation de vin rouge sur l’insulinorésistance est controversé : actions de l’éthanol (EtOH) et/ou de constituants/resvératrol (RSV) ? Le métabolisme énergétique est impliqué dans les effets différentiels EtOH et RSV : l’activité SIRT1, activée par RSV et inhibée par EtOH (You AmJPhysiol294,2008), est régulée par le ratio NAD +/NADH. L’ATP glycolytique correspond à 20-30 % de l’ATP cellulaire total, et l’EtOH est connu pour inhiber cette voie métabolique. Nous étudions par RMN dans le foie entier les effets de l’EtOH et/ou du RSV sur le contenu en ATP d’origine glycolytique. Matériels et Méthodes : Les foies de rat mâle Wistar (100 g) nourri ad libitum sont isolés et perfusés (5 ml/min/g, isotonie, 37 °C, O2 : CO2 95 : 5, glucose 30 mM, insuline 120mUI/l) avec 0 ; 1,4 ; 14 ou 70 mM EtOH, avec ou sans
sans modification, ainsi que la metformine à la même dose. Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales des 2 groupes étaient comparables, avec un âge moyen de 55,5 ans et 58 % d’hommes. La médiane des triglycérides était de 2,44 mmol/L, celle de l’HbA1c de 6,70 %. Les moyennes des LDL-C et HDL-C étaient respectivement de 2,40 et 1,11 mmol/L. Résultats : À la fin de l’étude il existait une différence entre les 2 groupes sur les triglycérides (moyenne ajustée) de -28,7 % (p < 0,001) et de +4,1 % sur le HDLC (p = 0,025) en faveur de l’association fixe, l’objectif de l’étude étant ainsi atteint. De même, la différence était statistiquement significative sur les différentes fractions lipidiques dont le non-HDL-C (-8,4 %) et l’Apo CIII (-26,3 %), sans différence sur le LDL-C, resté stable. Aucune différence entre les 2 groupes sur l’HbA1c (médiane), ni sur la glycémie à jeun et la fructosamine n’a été observée. Conclusion : Les sorties d’essai pour évènements indésirables étaient similaires en fréquence (< 5 %) et en nature. La créatine kinase n’a pas été augmentée et aucune particularité biologique inattendue n’a été relevée. L’association fixe de fénofibrate et de metformine en co-administration avec une statine a démontré son efficacité sur les lipides sans altérer le contrôle de la glycémie ni présenter de particularité de tolérance par rapport à la prise de metformine en co-administration avec une statine.
P251 Effets d’une supplémentation en polyphénols de raisins sur l’inflammation, le fonctionnement mitochondrial et le stress oxydant musculaire : Étude d’un modèle de souris transgéniques présentant une inflammation spontanée K Lambert-Cordillac1, M Coisy-Quivy1, P Sirvent2, C Bisbal1, J Mercier3, A Sultan4, A Avignon4 1
Eri25/Ea4202, Inserm & Université Montpellier 1, Montpellier ; 2 Laboratoire de Biologie des Activités Physiques et Sportives, Université Blaise Pascal, Ufr Staps, Clermont-Ferrand ; 3 Physiologie Clinique & Eri25-Ea4202, Chu, Inserm & Université Montpellier1, Montpellier ; 4 Maladies Métaboliques & Eri25-Ea4202, Chu, Inserm & Université Montpellier1, Montpellier.
Objectif : L’activité mitochondriale joue un rôle majeur dans le contrôle du métabolisme musculaire et son altération pourrait conduire à l’insulinorésistance (IR). Des modifications du statut Red-Ox (stress oxydant) peuvent altérer la fonction mitochondriale. L’objectif de notre travail était d’évaluer l’effet des polyphénols de raisin rouge (PPR) sur la fonction mitochondriale musculaire dans un modèle de souris transgéniques exprimant une forme dominante négative du récepteur au TGF® (souris CD4dnTGFβRII ou TGF) présentant une inflammation spontanée. Matériels et Méthodes : 14 souris TGF et 16 souris contrôles C57BL/66 (CTL) ont été randomisées entre un groupe contrôle et un groupe PPR administrés dans l’eau de boisson (50 mg/kg/jour) pour une durée de 4 semaines. Les souris ont été sacrifiées et leurs muscles prélevés pour l’étude des marqueurs d’inflammation musculaire (par RT-PCR), du stress oxydant (protéines mitochondriales carbonylées) et de la taille des fibres (marqueur d’atrophie). La respiration mitochondriale a été mesurée sur mitochondries isolées. Résultats : Les souris TGF présentent une atrophie musculaire améliorée par les PPR (augmentation de 20 % de la taille des fibres, p < 0,05). Ces derniers ne modifient cependant pas l’expression des marqueurs de l’inflammation (TNFα, OAS1, OAS2). Chez les souris CTL, les PPR augmentent la quantité de TNFα d’un facteur 7 (p < 0,05) et diminuent la taille des fibres de 12 %. Chez les souris CTL comme chez les souris TGF, les PPR diminuent la respiration mitochondriale (souris CTL : 277 ± 38 vs 178 ± 41 nmol d’O/min/mg prot ; souris TGF : 387 ± 35 vs 276 ± 33 nmol d’O/min/mg prot, p < 0,05) sans modifier la quantité d’ATP synthétisée et diminuent également le niveau de protéines mitochondriales carbonylées. Conclusion : Les PPR diminuent le stress oxydant mitochondrial et améliorent la fonction mitochondriale au niveau du muscle de souris inflammatoire et contrôle. Ils diminuent également l’atrophie musculaire des souris inflammatoires. De façon paradoxale, ils augmentent les marqueurs de l’inflammation chez les souris CTL. Ces effets devraient avoir des conséquences positives sur la sensibilité à l’insuline des souris inflammatoires qui est en cours d’analyse.
Patients et Méthodes : Dans cette étude croisée randomisée en simple aveugle, 12 hommes sains ont ingéré un petit-déjeuner standard additionné de 50 g de NUTRIOSE®10 ou de 50 g de maltodextrine puis un déjeuner standard 5 h après. Le devenir métabolique des produits tests a été suivi grâce à leur enrichissement naturel en 13C (issus de farine de maïs). Leurs profils de fermentation et d’oxydation ont été déterminés par mesures simultanées du 13CO2 et du H2 dans l’air expiré. L’apparition du 13C-glucose exogène a été mesurée dans le plasma, ainsi que les concentrations de glucose, insuline et ghréline pendant 10 h suite à l’ingestion des petits-déjeuners. Résultats : Avec NUTRIOSE®10, l’apparition du 13CO2 (oxydation) dans l’air expiré était faible mais significativement prolongée, ainsi que l’excrétion de H2 (fermentation) (p < 0,0001). En parallèle, l’apparition du 13C-glucose exogène dans le plasma était significativement réduite (p < 0,0001). De même, les réponses glycémique et insulinique étaient diminuées (p < 0,05), mais aucun effet second-repas n’a été détecté pour ces paramètres. Par contre, suite à l’ingestion du petit-déjeuner additionné de NUTRIOSE®10, la concentration en ghréline avant, pendant et après le second repas était plus faible. Conclusion : L’oxydation du NUTRIOSE®10 a été prolongée jusqu’à 10 h après l’ingestion du petit-déjeuner. En parallèle, le profil de concentration de ghréline a été diminué. Ces phénomènes pourraient au moins en partie expliquer le lien potentiel entre la fermentation des fibres et leur effet sur la satiété : l’oxydation prolongée de la fibre pourrait fournir, via les produits de fermentation, de l’énergie en phase postprandiale tardive et ainsi agir sur les facteurs de satiété.
P253 Le système kallicréine-kinine ne joue pas de rôle majeur dans la physiopathologie de l’insulino-résistance L Potier1, R Roussel1, F El Machhour1, S Bodin1, P Bruneval2, M Marre3, F Alhenc-Gelas1, N Bouby1 1
Équipe 2, Inserm U872, Paris ; Anatomie Pathologique, Groupe Hospitalier HEGP – Broussais, Paris ; Diabétologie – Endocrinologie – Nutrition, Groupe Hospitalier Bichat – Claude Bernard, Paris.
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Introduction : Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) réduisent l’insulinorésistance. L’ECA ayant une activité kininase, ses effets pourraient être liés en partie à l’inactivation du système kallicréine-kinine (SKK). Chez l’homme, le polymorphisme C58T du gène du récepteur B2 des kinines est associé à un risque augmenté de diabète. Chez la souris, la déficience en récepteurs B1 ou B2 des kinines induit des anomalies métaboliques. L’étude a pour but de déterminer le rôle du SKK dans la physiopathologie de l’insulinorésistance à l’aide d’un modèle murin déficient en kallicréine tissulaire (TK), et donc dépourvu en kinines. Matériels et Méthodes : Des souris mâles et femelles, TK +/+ et TK-/-, ont été soumises à un régime normo- ou hyper-gras (15 vs 45 % des apports caloriques) pendant 18 semaines. La prise de poids, la composition corporelle, la tolérance au glucose (GTT, 1 g/kg, ip) et à l’insuline (ITT, 0,7U/kg, ip), ont été analysées. Résultats : Le régime gras a induit une augmentation de la prise de poids (p < 0,01), de la glycémie à jeûn (p < 0,01) et une diminution des réponses aux ITT et GTT. Les souris femelles TK-/- ont présenté une prise de poids inférieure à celle des souris TK +/+ quelque soit le régime (régime normal : 26,2 ± 2,7, n = 9 vs 31,0 ± 3,5, n = 4, P < 0,05 ; régime gras : 33,8 ± 4,8 g, n = 9 vs 39,0 ± 4,1, n = 6, P < 0,05), associé à une masse grasse plus faible (8,8 ± 3,9 g vs 12,6 ± 5,1, P = 0,07). En revanche, le génotype n’a pas influencé, quelque soit le régime, la tolérance au glucose ou à l’insuline à 10 ou 16 semaines. Conclusion : Le phénotype métabolique de souris soumises ou non à une obésité induite par un régime gras n’est pas altéré par le déficit en kinines. Ces observations pourraient s’expliquer par des mécanismes d’adaptation compensateurs. Les résultats suggèrent que le SKK ne joue pas de rôle majeur dans la physiopathologie de l’insulinorésistance chez la souris.
P254 Intérêt du resvératrol dans l’insulinorésistance : activation directe de la glycolyse hépatique. Étude du métabolisme énergétique par RMN sur le foie isolé et perfusé de rat MC Beauvieux1, N Serhan1, P Couzigou2, H Gin3, V Rigalleau3, JL Gallis1 1 2
P252 Métabolisme prolongé d’une dextrine résistante et profil de ghréline : lien entre fermentation et satiété ? JA Nazare1, V Sauvinet1, S Normand1, L Deremaux2, M Desage1, D Wils2, M Laville1 1 Centre de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes, Centre Hospitalier Lyon Sud, Lyon ; 2 Département Biologie et Nutrition, Roquette Frères, Lestrem.
Objectif : Si l’effet satiétogène des fibres est bien documenté, les mécanismes d’action plus spécifiques des fibres fermentescibles restent à éclaircir. Notre but était d’étudier les effets de la consommation d’une dextrine soluble résistante, NUTRIOSE®10, au petit-déjeuner, sur les paramètres métaboliques postprandiaux et le profil de ghréline au cours de la journée.
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© 2010. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Rmsb Umr5536, Cnrs-Ub2, Bordeaux ; Gastro-Entérologie, Hopital Haut-Lévêque, Pessac ; Nutrition-Diabétologie, Hopital Haut-Lévêque, Pessac.
Introduction : L’effet de la consommation de vin rouge sur l’insulinorésistance est controversé : actions de l’éthanol (EtOH) et/ou de constituants/resvératrol (RSV) ? Le métabolisme énergétique est impliqué dans les effets différentiels EtOH et RSV : l’activité SIRT1, activée par RSV et inhibée par EtOH (You AmJPhysiol294,2008), est régulée par le ratio NAD +/NADH. L’ATP glycolytique correspond à 20-30 % de l’ATP cellulaire total, et l’EtOH est connu pour inhiber cette voie métabolique. Nous étudions par RMN dans le foie entier les effets de l’EtOH et/ou du RSV sur le contenu en ATP d’origine glycolytique. Matériels et Méthodes : Les foies de rat mâle Wistar (100 g) nourri ad libitum sont isolés et perfusés (5 ml/min/g, isotonie, 37 °C, O2 : CO2 95 : 5, glucose 30 mM, insuline 120mUI/l) avec 0 ; 1,4 ; 14 ou 70 mM EtOH, avec ou sans