Neuropathologie de la maladie d'Alzheimer

Neuropathologie de la maladie d’Alzheimer Jean-Jacques

Hauw,

Marie-Anne Colle, Charles Duyckaerts

En quelques decennies, la maladie d’Alzheimer a change de statut : dune maladie rare, quelque peu esoterique [38],,elle est devenue la plus frequente des demences degeneratives de l’adulte, I’une des causes les plus importantes de handicap dans les pays industrialis& [27]. L’effort exceptionnel qui a ete effectuC pour la recherche de ses mecanismes (surtout, il est vrai, dans Ies pays anglophones) a permis le bouleversement des idles prevalantes a son sujet : mieux vaudrait, sans doute, parler non plus de maladie mais de syndrome d’Alzheimer, multifactoriel, dont le vieillissement cerebral serait un puissant facteur de risque. Aux resultats schematiques, parfois reducteurs, des recherches biologiques, se sont opposCes des descriptions neuropathologiques de plus en plus complexes, parfois obscures, que nous tenterons de schbmatiser [1.4,28].

1. Morphologie des l&ions classiques Des lesions fibrillaires du cytosquelette neuronal revelees par les impregnations metalliques et des depots amyloi’des extracellulaires situ& dans le tissu nerveux (plaques s&riles) sont les marqueurs caracteristiques de la maladie d’alzheimer. Des dep&s amyldides sont aussi tres frequemment observes dans I’espace extracellulaire de la paroi des vaisseaux drebraux (angiopathie amyloi’de). Ces differentes lesions sont aussi presentes, en plus falble nombre et dans certaines regions cerebrales seulement, chez des personnes Bgees considerees comme normales. Ce point, sur lequel nous reviendrons, rend particulierement difficile l’etude des lesions de la maladie d’Alzheimer. Comme dans toute maladie degenerative du systeme nerveux, les phenomenes temoignant dun processus inflammatoire et la mot-t cellulaire ne sont pas mis en evidence par les techniques morphologiques classiques, contrairement a ce qui est observe dans d’autres processus pathologiques comme la sclerose en plaques.

1.1. Les l&ions

fibrillaires

Trois lesions principales font partie des criteres diagnostiques de la maladie : les degenerescences neurofibrillaires, les fibres tortueuses (neuropil threads) et la couronne des plaques s&riles.

6

Les maladies neurod&hktives Les degenerescences neurofibrillaires (flgure 7) sont situees dans le corps cellulaire des neurones et persistent dans respace extracellulaire apres la mort neuronale. Ce sont des entrelacs de fibrilles sur lesquelles se deposent les grains d’argent au tours des impregnations argentiques utilisees pour les mettre en evidence. En microscopic electronique, elles sont constituees de faisceaux de filaments anormaux Ppais de 10 nm environ, apparies et enroulb les uns autour des autres en helices (PHF, paires helicoi’dales de filaments), que I’on a plus recemment decrits comme des rubans torsades. Les fibres tortueuses sont des prolongements nerveux (neurites) courts et irreguliers charges des memes PHF. La plupart d’entre eux sont saris doute des dendrites mais 10 % sont des axones myelinises comme I’a demontre I’examen en microscopic electronique. Certains prolongements de la couronne des plaques seniles sont des neurites, souvent dilates (figure 2). En microscopic electronique, ils contiennent notamment des PHF et des vesicules presynaptiques qui caracterisent les terminaisons axonales. Les techniques immunohistochimiques et biochimiques ont montre que les PHF sont composes de proteine tau anormalement phosphoryl6e.

1.2. Les d&3&

amyldides

1.2.1. Les plaques shiles classiques Ces plaques dites aussi * neuritiques msont constantes au tours de la maladie d’Alzheimer. Le depot extracellulaire qui constitue le coeur de ces plaques nest reconnaissable qu’apres certaines colorations comme le bleu de 1~x01et surtout les colorants des substances amyloi’des (rouge Congo et thioflavine). Ceux-ci r&&lent selectivement les proteines ou glycoproteines comportant des proportions importantes de feuillets j3plisds responsables de leur insolubilite et de leur resistance a la majorite des procedes de denaturation.

1.2.2. Les angio+hies

amyloldes

Des vaisseaux de calibre eleve (50-200 pm) situ& dans respace leptomeninge et le parenchyme cerebral (art&es perforantes notamment) peuvent aussi contenir des depots amyloi’des (angiopathie congophile). II en est de meme de petits vaisseaux intraparenchymateux de la circulation terminale qui paraissent parfois participer a la constitution de plaques seniles, phenomene qui a ete attribue par Scholz a une perturbation de la barriere hematocerebrale et a conduit a la denomination d’e angiopathie dyshorique 9. La frequence de cette lesion au tours de la maladie d’alzheimer est discutee. Elle depend des techniques de detection, mais on peut estimer que des angiopathies amyldides manifestes sont visibles dans 50 % des cas et que cette lesion est tres severe dans IO 8 20 % d’entre eux. Les techniques immunohistochimiques et biochimiques ont montre que les depots amyldides de la maladie d’Alzheimer sont composes principalement d’un peptide appele Aj3 [29j.

Neuropathologie de la maladie d’Alzheimer

Figure 1. I%g&Grescences neurofbnllcxes. Les grax-~s d’argent d&xx& su les filaments anormaux dessment des entrelacs de fibnlles dans le cytoplasme de deux neurones du noyau basal de Meynert Imp&gnabon de Bocllcm. Xl00

Figure 2. Plaque skxle Des prolongements nerveux d&t& peptide AP atnyloide, Imp&n&on

anormaux entourent de Ekdian X25.

un d6p6t amorphe

de

a

Les maladies

2.

neurodh6n6ratives

Immunohistochimie

2.1. Les l&ions fibrillaires 2.1.1. La pro&e

tau

Les anticorps diriges contre les proteines tau, proteines associees aux microtubules impliquees dans la stabilisation de ces organites, decorent les degenerescences neurofibrillaires, les prolongements de la couronne des plaques seniles cfassiques et les fibres tortueuses. Les etudes biochimiques effectuees sur du tissu post mortem ont confirme que les proteines tau sont les constituants majeurs de ces trois lesions et ont montre qu’elles Ptaient exagerement phosphorylees [8, 511, ce qui peut etre attribue soit a I’activite accrue des kinases assurant leur phosphorylation, soit a la diminution de celle des phosphatases, qui ont I’effet inverse. Le tissu cerebral normal contient, en fait, de grandes quantites de proteine tau phosphorylee qui disparait rapidement, que le prelevement ait ete pratique aprb la mort (autopsie) ou lors dune intervention chirurgicale (biopsie). Une fraction de I’hyperphosphorylation observee dans la maladie d’Alzheimer tient done saris doute a I’inaccessibilite des proteines tau aux phosphatases. Le volume des alterations neurofibrlllaires est important, parfois superieur ti celui du peptide Ap, et represente jusqu’a 37 % du tissu cerebral. Les proteines tau anormalement phosphorylees siegent aussi bien dans le corps cellulaire des neurones que dans leurs prolongements dendritiques et axonaux. Des dendrites charges de proteine tau peuvent se detacher du corps cellulaire, notamment dans le secteur CA1 de I’hippocampe. La continuite entre un corps celluIaire et un axone innervant une plaque senile n’a jamais ete demontree. Au contraire, celle de neurites tortueux et de corps cellulaires - comportant ou non des degenerescences neurofibrillaires - a ete observee. 2.1.2. L’ubiquitine Certaines degenerescences neurofibrillaires et certains des prolongements nerveux constituant la couronne des plaques seniles classiques sont ubiquitines tardivement. Dans l’une des series de cas que nous avons etudiees (serie Charles Foix), 33 % au plus des degenerescences neurofibrillaires du secteur CA1 de I’hippocampe (et 53 % dans I’aire isocorticale 22 de Brodmann) etaient ublquitines 1141.Les fibres tortueuses paraissent moins ubiquitinees, mais aucune donnee quantitative nest disponible. 2.1.3. Les bpitopes des d&$Mmcences

neuraaires

exbacellulaires

Lorsque les neurones meurent, les degenerescences neurofibrillaires dont ils etaient porteurs sont liberees dans I’espace extracellulaire. Elles contiennent alors des Cpitopes du composant P de I’amyloide et des facteurs du cornpI& ment (C4) qui pourraient initier une reaction inflammatoire. Ces degenerescences neurofibrillaires extracellulaires sont frequentes dans la formation

Neuropatholcgie de la mabdie d’Alzheimer hippocampique, mus.

rares dans I’isocortex,

et elles manquent dans I’hypothala-

2.1.4. Les newofllaments Des epitopes des sous-unites de poids moleculaires moyen et eleve des neurofilaments ont Gttctrouves dans les degenerescences neurofibrillaires, ce qui a ete mis par certains auteurs sur le compte d’une immunoreactivite croisee. Pourtant, un anticorps monoclonal (SMl32) contre les epitopes non phosphoryles des memes sous-unites marque, chez les sujets normaux, une population de neurones pyramidaux des couches Ill et V du cortex, vulnerables au tours de la maladie d’alzheimer.

2.15 La couronne de la plaque shile Les neurites de cette couronne contiennent souvent des vesicules presynaptiques et sont volontiers marques par les anticorps diriges contre la sous-unite de poids moleculaire moyen des neurofilaments (abondants dans I’axone). Ils ne comportent pas les epitopes de MAPZ, marqueur des dendrites. II s’agit done principalement d’axones. Certains d’entre eux sont marques par des anticorps diriges contre le precurseur du peptide Aj3 (APP, amyloidprecursor protein), certains sont ubiquitines. Les neurites ubiquitines ou marques par les anticorps anti-APP et qui ne contiennent pas de proteine tau ont c?te appeles a neurites dystrophiques l . Ils representent probablement un stade precoce de la formation de la plaque neuritique. Les prolongements nerveux comportant des epitopes de la proteine tau - neurites de type PHF 111j - ne sont vus dans la couronne des plaques set-riles qu’au voisinage de degenerescences neurofibrillaires. Les densites de ces deux lesions sont d’ailleurs statistiquement liees. Certains neurites de la couronne sont riches en butytyl cholinesterase et en neuromediateurs varies. La proteine GAP43 du cone de croissance axonai est co-localisee avec I’APP dans les neurites de la couronne, ce qui prouve que la plaque senile est le siege dune regeneration des prolongements nerveux contemporaine de leur degenerescence.

2.2. Les d&&s

de peptide

AP

2.2.1. Le cceur de la plaque sbile De multiples descriptions, fonction des techniques utilisees, ont conduit 8 une terminologie compiexe, parfois confuse figure 3). Le peptide qui se depose au centre de la plaque senile ciassique - ie peptide Aj3 - comporte de quarante a quarantedeux acides amines. II n’est pas dans notre propos d’en detailler ie metabolisme, encore partieiiement incompris. Des revues g&Wales recentes sont disponibles sur ce sujet [5, 28, 46, 531. Le cceur de la plaque, qui mesure de 10 a 20 Pm, est fortement marque par ies anticorps anti-@ et apparait comme une masse dense en immunohistochimie (depot focal). II a ies proprietes tinctoriaies de i’amyldide et comporte des fibrilles en microscopie electronique, d’ou le nom de peptide * A6 fibrillaire * qui iui a ette attribd.

Les malades neurccGg6n6ratives

10

S&ha

dee principales kions appelhes plaques

Figure 3. Les diffkentes c plaques s&les ))cl&rites dans la litt&ture, en fonction des techniques utilisbs. Lu ligne infbieure des l&ions reprkente le SchGma id&al de chacune des plaques shiles si l’ensemble des techniques &it utilisk

II contient une forte proportion de la forme du peptide Aj3 comportant quarante acides amines (Aj340).

2.2.2. Les cl&&s

diffus de peptide AP

D’autres lesions marquees par les anticorps anti@ ont aussi et6 appelees plaques bien qu’elles soient de nature manifestement differente. Plusfaiblement colorees, a contours moins nets, elles sont de bien plus grande taille (jusqu’a 100 ou 150 pm) et ne sont pas entourees de neurites en degenerescence. Ellesn’ont pas les affinites tinctoriales de I’amyldide, ne comprennent pas de fibrilles et ont, de ce fait, ete appeleespreamyldides ou non-fibrillaires. Elles contiennent une forte proportion de peptide Aj342 qui comporte quarante-deux acides amines. Ces e depots diffus 1 de peptide Ap doivent etre nettement distingues des plaques classiques(ou neuritiques) car ils Wont pas les memes consequences cliniques. Ils peuvent etre presents, parfois en grande abondance, chez des personnesageesqui n’etaient pas considerees comme dementes, et ces depots ont ete appeles* plaquesbenignes n. Ils sont consider& caractbistiques du * vieillissement pathologique *. II a ete suggere que ces depots diffus constituaient le premier stade des plaques classiques. Cela nest certainement pastoujours le caspuisqu’ilssont couramment observes dans certaines regions (le cervelet ou le striatum, par exemple) ou les plaques neuritiques n’apparaissentjamais. La proportion du tissu occupe par les depots de peptide Aj3 (ou charge amyloi’de) peut atteindre 25 % dans la maladie d’Alzheimer, les depots focaux representant la moitie de ce volume.

Neuropathologie de la maladie d’Alzheimer Signalons, pour terminer, que certaines plaques ont &tte considerees comme depourvues de peptide AP (AMY~~aques), et comportant un autre peptide non identifie. Ces faits ont et6 recemment contredits, il s’agit en realite d’une forme modifiee du peptide Aj3 [45]. L’apolipoproteine E est presente dans les plaques s&riles classiques, surtout dans le cceur et les cellules microgliales qu’elles comportent. Son dPp& parak secondaire 1521,comme il I’a ette confirme chez des souris transgeniques. II pourrait s’agir dune molecule chaperon. Des cellules microgliales activees, des astrocytes reactifs, des composants precoces de la cascade du complement, I’a-antichymotrypsine, plusieurs varietes d’interleukine ont 13e identifies dans la plaque senile, y indiquant la presence dune inflammation active. La microglie pourrait jouer un role important dans I’amyloi-dogenese du peptide AP. Pour d’autres auteurs, la densite de microglie activee parait etre plus lice a celle des lesions neurofibrillaires - au moins dans I’hippocampe - que ne Vest la charge amyloide. Enfin, de multiples composants de la matrice extracellulaire s’accumulent dans la plaque neuritique. II s’agit, par exemple, de I’ICAMl fntercellularadbesionmolecule7) de la thrombospondine, du sulfate d’heparane.

2.3. Les prothes mu&s les maladies dWzheirner

dans familiales

Quelquescentaines de familles, de transmissionautosomale dominante, ont ete identifiees. Trois proteines mutees sont aujourd’hui connues : I’APP(precurseur de la proteine A@ et les presenilines1 et 2 IS], dont les genes sont situ&, respectivement, sur les chromosomes21, 14 et 1. L’immunohistochimie de I’APPa montre que sa repartition est normale ou peu alteree au tours de la maladie d’Alzheimer : il est normalement present dans les neurones, nest pastrouve dans le cceur de la’plaque, mais s’accumuledans certains des neurites de sa couronne. Ces observations ont donne lieu a des interpretations divergentes : I’APP observe a la limite de la plaque pourrait etre a I’origine du depot de peptide A@; il pourrait aussitemoigner d’anomaliesdu flux axonal independantes de I’accumulation de peptide Ap. La preseniline 1 est observee dans lesneurones normaux aussibien que dans ceux de la maladie d’alzheimer. Un epitope carboxyterminal de la preseniline 1 est aussiassocie au peptide AP dans le cceur de la plaque.

3. Aspects quantitatifs : les pertes neuronales et synaptiques Ce chapitre est sansdoute l’un des plus confus de la litterature. De multiples erreurs methodologiques ont, en effet, ette commises,imposant une lecture critique destravaux anciens (et parfois plus r¢s)sur le sujet. Trois difficultes principalessont rencontrees.

12

Les maladies neurod&$n&atives a) Distinguer la maladie d’alzheimer du a vieillissement normal * est souvent ardu. La quallte des groupes de controle (sujets ages normaux) doit We particulierement bien v&We : la tolerance des c?quipes soignantes aux defificitscognitifs dans les institutions ou ces cas ont ette choisis est telle qu’ils sont souvent contamines * par des maladies d’Alzheimer indpiens. Celles-ci peuvent Ctre s&&es a I’analyse neuropathologique m@me si le patient a ette examine dans les regles, des tests neuropsychologiques ne mettant pas a I’abri de surprises puisque la duree de I’evolution des lesions se compte en dizaines d’annees avant qu’elles ne retentissent sur les facultes intellectuelles (cf. chapitre 6). b) Le diagnostic precis de maladie d’Alzheimer est, lui aussi, difficile comme le demontrent trois etudes nord-americaines recentes : parmi les cent huit premieres autopsies effectuees par le CERAD (Consortium to Establish a Register for Alzheimer’s Disease), les neuropathologistes n’ont pu confirmer le diagnostic de maladie d’Alzheimer possible ou probable que dans quatre-vingtdouze cas (87 %). De plus, des maladies associees ont ete frequemment trouvees : maladie de Parkinson dans dix-neuf cas (21 O/O), lesions cerebrales d’origine vasculaire dans vingt-six cas (28 O/O) [23]. Deux etudes recentes ont donne des resultats encore plus impressionnants : la valeur predictive du diagnostic clinique de maladie d’Alzheimer a la verification neuropathologique etait de 81 % et chutait 8 44 % lorsque I’on se limitait aux cas purs dans la serie de Bowler [3]. Dans I’etude, encore plus recente, de Lim et al. [34], la sensibilite des criteres du NINCDS-ADRDA (maladie d’Alzheimer probable) etait de 83 % (diagnostic correct de maladie d’alzheimer), et la valeur predictive g&r&ale du diagnostic clinique etait de 75 %. Ici encore, le nombre de lesions associees a la maladie d’Alzheimer etait tres Pleve : seuls trente-quatre des quatre-vingt-quatorze cas de maladie d’Alzheimer etaient purs, les autres Ctant associes a des maladies de Parkinson ou a des lesions vasculaires. Ces donnees confirment la difficulte du diagnostic des c demences mixtes * ou coexistent des lesions degeneratives et vasculaires. c) Les phenomenes de cohorte sont souvent negliges au tours de I’etude du vieillissement et des affections qui I’accompagnent. A titre d’exemple, le poids du cerveau a augment4 de 100 g en moyenne depuis un siecle dans les pays industrialises et ce phenomene se poursuit sans doute puisqu’il est, au moins partiellement, lie a I’augmentation de la taille des individus. ttudier le cerveau de sujets Sges de 100 et de 20 ans conduit, bien entendu, a comparer des cerveaux de personnes &es a des p&lodes differentes, et une partie des variations de poids obsewees tient 8 cette difference et non au vieillissement cerebral. l

3.1. Neurones La mort neuronale n’est pas vue (ou elle I’est exceptionnellement) par les techniques classiques dans la maladie d’Alzheimer comme dans les autres demences degeneratives. La lenteur du processus pathologique (qui conduit a prevoir la presence de moins de l/4 000 neurones mourant au meme moment dans le tissu nerveux, c’est-a-dire moins d’une image de mort neuronale par lame examinee) et I’absence de reaction cellulaire inflammatoire classique sont des explications possibles. Cela rend compte aussi, bien entendu, des incertitudes persistant sur le mecanisme de la mart cellulaire (recherche d’echelles d’ADN, frequence des molecules initiant ou modulant

Neurqxthologie

de la maladie

d’Alzheimer

I’apoptose, etc.). L’importance de la mort des neurones a longtemps ette evaluee a travers la seule mesure de la perte de leurs corps cellulaires. Celle-ci est particulierement difficile a quantifier. Elle est masquee par I’atrophie du tissu cerebral qui restaure la densite neuronale en diminuant le volume oti se repartissent les cellules survivantes. La se&rite de I’atrophie drebrale est tres variable d’un cas 8 I’autre. Elle est mesuree au mieux en comparant le volume du cerveau a sa capacite cranienne, technique exceptionnellement mise en ceuvre. Le cerveau occupe environ 92 % de la cavite pendant la 6e decennie, 83 % pendant la Se et 81 % pendant la 1 Oe. L’importance de I’atrophie est bien plus habituellement evaluee par la mesure de la perte de poids du cerveau. Cette mesure est t&s peu precise en raison d’importantes variations interindividuelles dans la population normale. La perte de poids au cows de la maladie d’Alzheimer peut atteindre 200 a 300 g (test-a-dire 15 8 25 % du poids normal du cerveau). Elle est habituellement moins severe dans les formes tardives de la maladie d’Alzheimer : moins de 10 %, avec de multiples variations et des recouvrements frequents entre les donnees obtenues chez les patients et les cas de controle. L’etude de series importantes a cependant confirme qu’il existait des differences statistiquement significatives entre le poids moyen des cerveaux comportant les lesions microscopiques de la maladie d’Alzheimer et ceux qui en etaient depourvus, quel que soit rage, mais ces differences ne peuvent etre utilisees pour reconnaitre les cas individuels. La mesure du poids des differents lobes donne des resultats plus significatifs : la perte de poids du lobe temporal est de 41 %, celle du lobe parietal de 30 o/o,celle du lobe frontal est non significative (14 %) [I 91. La perte neuronale est, elle aussi, selective : elle ne touche que des aires specifiques, et, en leur sein, certaines couches seulement, ce qui ne facilite pas sa mise en evidence. De plus, le biais introduit par le compte de cellules effectue sur des coupes de tissus, longtemps neglige, doit Gtre pris en compte : les petits neurones ayant une plus faible chance d’etre interesses par la section que les neurones de plus grande taille, leur densite est sous-&al&e [I 71. Le changement de volume du corps cellulaire des neurones (par exemple leur atrophie) modifie la densite de leurs profils sur une section alors meme que leur nombre total ne varie pas dans le volume examine. Ce biais stereologique explique en pat-tie les reductions des densites neuronales rapportees au tours du vieillissement neuronal et de la maladie d’Alzheimer dans les annees 1970, reductions qui n’ont pas pu etre verifiees plus tard. II existe, en effet, une reduction du volume des corps cellulaires des neurones (atrophie) au tours du vieillissement 1491. Le biais stereologique doit etre prevenu par I’utilisation de techniques speciales de numeration, tel le * disecteur *, dont I’emploi seul ne met pas a I’abri, bien entendu, d’autres erreurs methodologiques. On insiste, plus recemment, sur la necessite d’un echantillonnage aleatoire systematique et, si cela est possible, sur celle de I’analyse de I’ensemble de la structure etudiee au lieu de I’analyse d’echantlllons de volume limit& L’existence meme de la perte neuronale au tours de la maladie d’Alzheimer a ete recemment contestee 1441.La presence de degenerescences neurofibrillaires extracellulaires en est pourtant une preuve tangible. Par ailleurs, au tours du vieillissement * normal *, une perte neuronale a ete observee dans une etude qui s’etait entouree de multiples precautions methodologiques [41 I.

13

Les maladies neurcd&&ktives

14

Dans la formation hippocampique, des travaux anciens ont decrit une perte neuronale affectant plus de 10 % des corps celluiaires au tours du vieiiiissement cerebral x normal 2. Eile touche surtout ie hile et ie subicuium. Dans la maiadie d’Alzheimer, ie secteur CA1 est ie plus touch&, comme ie montrent des etudes utilisant ie disecteur 1541.La perte neuronale est massive dans ie cortex entorhinai, oti eiie ne peut pas, d’aiiieurs, etre expliquee seuiement par ies degenerescences neurofibriiiaires [24]. Dans i’isocortex, les donnees sont plus fragmentaires. Dans la circonvoiution supramarginaie, par exemple, la pette ne devient significative qu’aux derniers stades de la maiadie (iorsque la densite des degenerescences neurofibriiiaires depasse 5/mm2). A ce stade, eiie peut etre estimee ti piusieurs millions de neurones dans i’ensembie du cortex parietai [25]. Le mecanisme de la mott ceiiulaire reste discute - ii pourrait s’agir dune apoptose. L’importance a accorder a la degenerescence neurofibrillaire est

eile aussicontroverske. Les de@n&escences neurofibriiiaires et les anomalies biochimiques qui ies accompagnent sont des causes non discutees de mort neuronale. D’autres processus ont ete sugger&. De tr& nombreuses equipes ont notamment cherche a prouver la presence dune mort ceiiulaire programmee dans la maiadie d’Alzheimer car i’absence de reaction inflammatoire orientait vers cette hypothese. De plus, il a ete demontre que certains des genes associes Zr la maiadie d’Aizheimer tels que ceux de I’APP et des preseniiines 1 et 2, sont impliques dans ie controie de I’apoptose 1471. En outre, ie peptide Ai3 induit i’apoptose de celluies nerveuses en culture de tissus [33] et ies proteines tau phosphoryi@es jouent un role dans i’apoptose des neurobiastomes in vitro, qu’eiie soit induite par des agents antimicrotubuies comme ies taxdides ou par la toxirubicine, dont ie mecanisme d’actlon est independant des microtubules [ZS]. Par ailleurs, une expression anormaie de proteines Ii&es B l’apoptose (Par-4, bak, bad, bax, bci-2, ~53, ICH-1, CPP32, TrkB et fas) a ete observee dans des cerveaux atteints de maladie d’Alzheimer 121, 471. Le nombre de neurones marques par ies techniques de marquage in situ des terminaisons de brins d’ADN est effectivement Clew? dans ie cortex cerebral au tours de la maiadie d’Aizheimer 1471mais la signification de ces observations reste discutee, comme eiie I’est dans de nombreux autres processus pathologiques du systeme nerveux central pour deux raisons principaies : a) ies aspects morphoiogiques caracteristiques de i’apoptose (condensation de la chromatine et fragmentation nucleaire) sont tres rarement observes dans les ceiiuies marquees ; b) la frequence des images observ@es est trop importante pour Gtre compatible avec I’ext@melenteur du processuspathoiogique de la maiadie d’Alzhelmer, si i’on admet que i’apoptose ne dure que quelques heures dans ie tissu nerveux comme dans ies autres tissus ; le marquage in situ des terminaisons de brins d’ADN pourrait reveler une fragilite de I’ADN plus qu’une authentique apoptose [ZO, 471. Pius recemment, pourtant, i’utiiisation de i’immunohistochimie de la caspase 3 a apporte des arguments de poids en faveur de la presence de phenOmeneS apoptotiques dans de t&s rares neurones (1 /l 100 a l/5 000 des neurones examines) au tours de la maiadie d’Alzheimer. La presence d’une activation cytopiasmique diffuse de cette enzyme, consideree comme I’effec-

Neuropatholcgie

de la malaclie

d’Alzheimer

15

trite majeure de I’apoptose, revelerait les marts cellulaires apoptotiques en tours, et la fragmentation de I’ADN montree par marquage in situ des terminaisons de brins d’ADN, une fragilite de I’ADN de certains neurones, aggravee peut-etre par les conditions perlmortem (agonie, autolyse), dont la signification precise reste a evaluer [47].

3.2. Synapses Ici encore, les donnees de la litterature, nombreuses, sont difficiles a synthetiser. L’existence dune * apoptose synaptique * a ette demontree dans de nombreux modeles experimentaux [37], mais sa preuve reste bien delicate a apporter dans la maladie d’Alzheimer. Aux difficult& methodologiques dejja signalees, s’ajoute le remodelage permanent des connexions induites par la mort neuronale, meme chez l’adulte age, que de nombreux arguments indireck laissent presumer [6]. Les etudes immunohistochimiques sont apparemment contradictoires [I 41. La concentration de la synaptophysine, proteine localisee dans les petites vesicules synaptiques, baisse parallelement b la reduction des performances intellectuelles. Au contraire, la concentration de la chromogranine A, sit&e dans les grandes vesicules a centre dense, paralt augmenter. En microscopie electronique, le nombre des synapses dlminue, mais leur volume augmente et la longueur d’apposition reste constante. II a ette montre plus recemment que les composants membranaires presynaptiques (synaptotagmine, SNAP-25, et syntaxine 1 /HPC-1) sont moins modiflks (diminution de 10 % par rapport a la valeur des cas de controle) que ne le sont les composants des vesicules synaptiques (synaptobrevine et synaptophysine, dont la baisse atteint 30 O/o)).L’immunohistochimie de la SNAP 25 revele, en effet, une perte synaptique bien plus faible que ne le fait celle de la synaptophysine [lo]. Tous les marqueurs mention&, presynaptiques, dependent du metabolisme de corps cellulaires situ& a distance. II est done difficile de savoir si les lesions observees sont precoces [30] ou tardives 1311dans la cascade physiopathologique, et s’il s’agit d’un element majeur [SO] ou mineur 1121du mecanisme de la demence. II a ete demontre que la baisse de I’immunoreactivite de la synaptophysine n’etait pas lice aux depots de peptide Ap. Au contraire, dans le gyrus dent& cette baisse pourrait etre en relation avec la densite des degenerescences neurofibrillaires du cortex entorhinal.

4. Topographie des 16sions Les lesions marquees par les anticorps anti-q phies differentes.

4.1. Le peptide

et anti-tau ont des topogra-

AP

Le peptide AP se depose sur de larges etendues du cerveau : sur le cortex cerebral (ou il realise des depots diffus et focaux) et, B un moindre degre, sur la substance blanche, le striatum et le cortex cerebelleux (ou seuls des depots

Le.5maladies neurocl&6n&tives

16

diffus sont observes). La structure ou le peptide Aj3 se depose initialement n’a pas ete formellement identifiee : Braak et Braak [4] ont decrit une progression des regions ant&o-basales vers les regions post&o-laterales du cortex c&ebral. Les cortex frontaux et occipitaux ont et6 consider&s comme les plus l&es, I’hippocampe semblant relativement epargne. Au sein du cortex, les couches les plus superficielles sont les plus affectees. Les depots predominent parfois autour des arbres dendritiques, et sont ailleurs nettement perivasculaires ce qui a permis de soutenir I’origine vasculaire du peptide, aujourd’hui tres controversee.

4.2. D6g&&escences

neurofibrillaires

II est possible de reconnaitre un ordre hierarchique tel que I’atteinte d’une region donnee est observCe seulement si les regions d’un rang inferieur sont aussi atteintes 1131. La ressemblance entre les cartes architectoniques et la topographie des lesions est etonnante. Quatre hypotheses principales au moins ont 6tte soulevees pour expliquer ce phenomene.

4.2.1. Sensibility diff&entielle La sensibihte de certaines regions (ou de certaines populations neuronales) au processus pathologique est particulierement elevee (pathoclise des anciens auteurs), celle-ci &ant a son tour expliquee par des differences de myelinisation, des caracteres des neurofilaments, des rticepteurs, notamment glutamatergiques ou de capacites de regeneration [I 1.

4.2.2. Activitb neuronde L’inactivite de certains neurones pourrait y favoriser I’apparition rescences neurofibrillaires 1481.

de d&gene-

4.2.3. PlasticitG La capacitP du neurone de moduler son arbre dendritique (plasticite au tours de I’Zrge adulte) serait accompagnee dune plus grande frequence de I’apparitlon des degenerescences neurofibrillaires 111.

4.2.4. Connexions Selon cette hypothese, la pathologie neurofibrillaire progresse en suivant les systemes de connexion neuronale [I 51 : elle envahit ainsi d’abord le systeme limbique, puis I’isocortex ou les cortex associatifs sont atteints avant les aires sensorielles primaires. De multiples observations sont en faveur de cette hypothese. Par exemple, dans les aires corticales ou les noyaux l&es, certaines couches ou certaines subdivisions nucleaires sont touch&es de facon selective ; ce sont generalement des systemes en relation avec des regions deja atteintes. Qu’une lesion supplCmentaire d’origine mecanique ou isch& mique, par exemple, sectionne les connexions habituelles, la repartition des lesions est bouleversee : par exemple, dans une petite region de I’isocortex isolee du reste du cortex au tours dune intervention ancienne pour ablation

Neuropthologie

de la maladie d’A.lzhetier

d’un meningiome 27 ans plus tot, il n’a ete observe aucune degenerescence neurofibrillaire, alors que de nombreux depots de peptide Ap etaient presents 1181. Les connexions paraissent done necessaires B I’apparition de lesions neurofibrillaires dans I’isocortex, alors que cela n’est pas le cas pour ce qui concerne les depots de peptide Ab. Un autre exemple est fourni par les plaques s&riles du gyrus dente de I’hippocampe qui surviennent dans la partie superieure de la couche moleculaire ou se terminent les axones des neurones entorhinaux. A la mort de ces neurones, la degenerescence de leurs axones * denerve * les plaques s&riles qui disparaissent, ce qui produit une spongiose laminaire [18j.

4.25 En conclusion Quelles que soient leurs causes, les p&valences differentes des degenerescences neurofibrillaires selon les regions s’averent utiles pour affecter un stade a chaque cas : lorsque les degenerescences neurofibrillaires ne sont presentes que dans I’hippocampe, la maladie est probablement moins severe que lorsqu’elles atteignent I’hippocampe et une aire associative. Braak et Braak ont formalise cette classification topographique (41, qui apparait particulierement reproductible. Les cas qui s’ecartent notablement de la classification hierarchique de Braak (cortex entorhinal puis come d’Ammon, puis isocortex) sont rares. Un debut focal de la maladie d’Alzheimer a, pourtant, Pte demontre, notamment dans les aphasies progressives [43j. Ces observations particulierement interessantes constituent autant d’exceptions au schema hierarchique. II faut signaler, cependant, qu’aucun cas de maladie d’Alzheimer caracterise par la presence de degenerescences neurofibrillaires isocortitales en I’absence d’atteinte hippocampique, n’a jamais ete rapport&

4.3. Comparaison entre la topographic des l&ions neurofibrillaires et celle des d6p6ts de peptide AP II est possible de distinguer trois situations schematiques : les echantillons peuvent contenir des dCgen&escences neurofibrillaires seules, des depots isoles de peptide Aj3, ou les deux. Le premier cas correspond habituellement $I des atteintes peu s&&es, chez des patients generalement ages. Les degenerescences neurofibrillaires sont observees dans le systeme limbique, l’isocortex comme le system@ limbique etant Cpargnes par le depot de peptide Aj3.Une telle repartition des lesions a ete d&rite dans la litterature sous le nom de * forme a degenerescences neurofibrillaires predominantes de la maladie d’Alzheimer *. Le phenotype apolipoproteine E4 est sous-represente dans cette population de patients [2]. L’observation de depots de peptide AP isoles est exceptionnelle. Habituellement, des degenerescences neurofibrillaires sont observees, au moins dans I’hippocampe. En revanche, il est tres habitue1 de trouver, sur certains prelevements, des depots de peptide Aj3 sans lesions neurofibrillaires. Nous avons etudie systematiquement ces a zones sans degenerescence neurofibrillaire * (cinquante-neuf echantillons etudies pour une serie de vingt-six cas).

17

Les maladies neurw$5g~n&atives

18

Treize d’entre elles (22 % du total) contenaient quelques fibres tortueuses. II n’est pas impossible que ces lesions constituaient les premiers signes d’une pathologie de la proteine tau, precedant I’apparition des degenerescences neurofibrillaires. Des neurites dystrophiques, marques par les anticorps antiAPP et anti-ubiquitine ont ete aussi trouves dans les regions depourvues de degenerescence neurofibrillaire, argument permettant de penser qu’il s’agissait la de lesions precoces precedant l’apparition des plaques s&riles classiques I1 41.

5. Corrktions

clinico-pathologiques

Des regions corticales &endues peuvent contenir de fortes densites de depots diffus de peptide A@, m@me dans des cas normaux ou chez des patients peu atteints [9]. Au contraire, la pathologie neurofibrillaire et les symptomes et signes cliniques sont statistiquement lies meme lorsque les degenerescences neurofibrillaires sont en faible nombre dans I’aire corticale correspondante. En revanche, la perte neuronale n’est appreciable que lorsque les degenerescences neurofibrillaires sont abondantes [13].

6. Chronologie des l&ions L’evolution des lesions de la maladie d’Alzheimer est encore en partie ignoree : la neuropathologie humaine ne permet qu’une analyse transversale unique et tardive, la seule exception &ant fournie par les rares observations d’etudes biopsiques puis autopsiques du meme patient 1361.L’analyse d’une serie tres importante d’autopsies medico-legales et scientifiques pratiquees chez des patients decedes dans des hopitaux generaux a cependant fourni quelques indications sur la prevalence des stades de Braak dans la population g&r&ale. La selection des cas est manifestement biaisee, mais trois conclusions peuvent neanmoins etre tirees de ces donnees [l S] : a) la prevalence des stades initiaux (appeles a entorhinaux N)est bien plus elevee que I’on ne le pensait jusqu’ici ; a 47 ans, la moitie de la cohorte etait atteinte ; b) il y a un intervalle de prb de 40 ans entre le stade entorhinal et le stade suivant (limbique) ; c) enfin, les lesions neurofibrillaires precedent de plus de 25 ans les depots de peptide AB. En ce qui concerne ce dernier point, des conclusions differentes ont ete obtenues de I’etude de patients atteints de trisomie 21 : dans ce cas, les depots diffus corticaux - tout au moins ceux de I’isocortex precedent les degenerescences neurofibrillaires et ont meme ete observes isolement [35]. Ces don&es laissent penser que la maladie d’Alzheimer est la consequence de deux phenomenes independants au moins (la pathologie fibrillaire et les depots de peptlde AB) dont la chronologie est variable, mais dont seule la conjonction produit la maladie.

Neuropatholcgie de la maladie d’Alzheimer

7. Etiologie L’age a ete longtemps le seul facteur de risque certain de la maladie d’Alzheimer. L’incidence annuelle de la maladie augmente de 2,4 cas pour 100 000 dans la tranche d’age 40-60 ans a 127/l 00 000 apres 60 ans, la prevalence &ant estimee a 2-3 % apres 60 ans, et doublant approximativement tous les 5 ans jusqu’a 85 ans, certaines etudes faisant etat de taux de 45 % apres cet age. Un grand nombre d’autres facteurs de risque ont ete recemment demontres, ou ont fait I’objet d’hypotheses interessantes 132, 551. Les influences genetiques, longtemps suspectees, sont actuellement mieux comprises : le risque, pour un individu, d’etre atteint est multiplie par 3,5 si I’un des parents au premier degre est malade, et le chiffre atteint 7,5 si deux ou plus le sont. Les formes monogeniques authentiques de la maladie, de transmission autosomale dominante, sont rares (quelques centaines de familles seulement sont connues). Les mutations concement des genes codant les proteines APP et presenilines que nous avons deja evoquees, et siegent, respectivement sur les chromosomes 21,l et 14. Le debut de la maladie est habituellement precoce (45-60 ans). Les mutations du chromosome 21 siegent sur les codons 670-671, 692-693 (pres du site de I’o-secretase qui sectionne le peptide A@ et 717. Les mutations des genes des presenilines, nombreuses, correspondent parfois a des formes de la maladie d’Alzheimer caracterisees par des angiopathies amyldides s&&es ou par la presence de corps de Lewy analogues a ceux de la maladie de Parkinson 1281. Le facteur de risque le plus important est constitue par I’allele ~4 de I’apolipoproteine E qui intervient dans I’ensemble des formes de la maladie (qu’elles soient a debut precoce ou tardif et meme dans certaines des formes genetiques qui viennent d’etre evoquees, et dans les formes associees a une angiopathie amyldide severe ou a des corps de Lewy). L’apolipoproteine E4 est presente dans les plaques s&riles et les angiopathies amyldides. D’autres mutations, d’autres facteurs de risque associes a des polymorphismes sont tres probables. De multiples equipes effectuent actuellement des criblages systematiques 8 leur recherche. Le chromosome 12 [42], le gene de la NO (rrlitric oxid) synthase endotheliale (NOS3) 171sont parmi les cibles les plus etudiees. Les etudes de jumeaux suggerent I’interventlon de puissants facteurs de I’environnement : dans I’une des plus importantes, 7/l 7 paires de jumeaux monozygotes, 2/5 paires de dizygotes etaient concordantes. Bien entendu, les limites de telles etudes (tenant, par exemple, a la survenue possible de la maladie a des ages differents), sont certaines. II n’en est pas moins vrai que la genetique seule explique mal les faits. Parmi les principales pistes d’explication explorees, I’une des premieres a ette la toxicite chronique de I’aluminium, tres debattue en raison, notamment, de la particuliere ubiquite de ce metal [22, 391 et des differences observees entre les lesions experimentales ou celles de la neuropathologie humaine induites par une exposition a I’aluminium et celles qui caracterisent la maladie d’alzheimer. De tres nombreux autres agents ont ete incrimines, tels les solvants, I’exposition a des faibles doses de plomb, a des champs electriques ou magnetiques. Aucun d’entre eux ne parait, actuellement representer un risque serieux 1281.Les traumatismes craniens, qu’il s’agisse de traumatismes

Les maladies neurod6a&&atives

20

rep&es (en raison de la rare demence pugilistique des boxeurs, qui ressemble a la maladie d’Alzheimer) ou banals, restent encore des facteurs discutes ]32]. Les facteurs de risque vasculaire (essentiellement I’hypertension arterielle) ont ete recemment mis en cause par une etude Cpidemiologique 1401.Cela pourrait, bien entendu, etre rapproche : a) du risque apporte par le polymorphisme de I’apolipoproteine E (facteur de transport lipidique qui pourrait @tre aussi un facteur de risque vasculaire), ou b) de la presence de lesions des petits vaisseaux (angiopathies amyldides) dont nous avons signale la frequence au tours de la maladie d’Alzheimer. II n’est pas impossible, en fait, que les consequences de lesions vasculaires cerebrales ignorees precipitent I’apparition d’une demence chez les patients atteints dune maladie d’Alzheimer encore infra-clinique (incipiens). Les demences dites * mixtes p, car elles relevent de lesions d’origine degenerative comme la maladie d’Alzheimer et d’un mecanisme vasculaire associe, sont souvent meconnues. Des agents infectieux (prions) ont ete souvent evoques. S’il existe des formes familiales d’encephalopathies a agents transmissibles non conventionnels associees a des lesions neurofibrillaires et a des depots de peptide Ap coincidant avec des depots de PrP, elles restent exceptionnelles et mal comprises. En tous cas, de multiples tentatives de transmission de la maladie d’Alzheimer a une grande variete d’hotes animaux se sont soldees par des echecs. L’influence protectrice de certains facteurs de I’environnement a ete d&rite. II s’agit surtout du traitement par les cestrogenes, les anti-inflammatoires non sterdidiens et les antioxydants, comprenant la vitamine E et la se@giline. Toutes ces donnees font I’objet de controverses et doivent etre confirmees par les etudes prospectives controlees en tours. D’autres facteurs sont encore plus debattus, comme la protection apportee par le niveau d’education eleve, la consommation de doses moderees de vin, de benzodiazepine ou de tabac. La maladie d’Alzheimer doit-elle etre consideree comme le seul effet de I’age ? Celui-ci est certainement un facteur de risque puissant (sans doute fe plus fort), mais les influences multiplesque nous avons &umWes, genetiques et epigenetiques, plaident pour un processus pathologique multifactoriel. Le grand age peut ne pas etre accompagne d’une demence ou d’une maladie d’Alzheimer comme le prouvent certains cas isoles et I’examen des cerveaux de series de centenaires, et aussi comme le suggerent certaines m&a-analyses epidemiologiques 1281.

8. Conclusion La maladie d’alzheimer est le fait d’une serie complexe d’evenements (une cascade de lesions) qui conduit in fine a la demence. Des deux lesions majeures qui caracterisent cette affection, le depot de peptide Ap d’une part, les lesions neurofibrillaires dues a une phosphoryiation anormale de la proteine tau d’autre part, la premiere est certainement a I’origine de la maladie dans de rares observations familiales, la seconde est manifestement plus lice a la degkrerescence et a la mort neuronale, a la desorganisation des circuits nerveux ainsi induite et finalement aux symptomes et signes cliniques. L’une et

Neuropathologie

de la maladie

d’Alzheimer

21

I’autre paraissent indispensables a son developpement, comme I’avait pressenti Alzheimer il y a pres d’un siecle. Faut-il persister a voir dans cette affection si diverse dans ses causes, ses lesions, ses manifestations cliniques, une seule maladie, ou bien ne doit-on pas plutot en faire un syndrome plurifactoriel ? C’est vers ce deuxleme terme de i’alternative que penchent des auteurs de plus en plus nombreux.

Rgfhences Ill Arendt T.. Bruckner M.K.. Gertz H.J., Marcova L.. Cortical distribution of neuroffbrillary tangles in Alzheimer’s disease matches the pattern of neurons that retain their capacity of plastic remodelling in the adult brain, Neurosctence 83 (1998) 991-1002.

[Xl Bancher poprotein dementia,

C.. Egensperger R.. Kosel S., Jellinger K..Graeber M.B., Low prevalence E epsilon 4 allele in the neuroffbnllary tangle predominant form Ada Neuropzrthol. (Ben) 94 (1997) 403409.

131 Bowler J., Munoz D., Merskey the dkgnosh of Alzhetier’s

H., Hachfnski V., Fallacies in the patholcgioal axrfirmalion disease, J. Neural. Neurosurg. Psychiatq 64 (1998) 18-24.

141Braak

H., Braak E., Neuropatholcgtcal ropz-thol. (Ben) 82 (1991) 239-259.

[51 checker F.. Presenilins biology

19 (1999)

of a-p& of senile

Strudural 255-265.

stagekrg aspects

and

of Alsheimer-related posttranlational

161 Coleman P.D., Flood D.G., Neuron numbers and dendritic Alzheirne~s disease, Neurobiol. Aging. 8 (1987) 521-545.

changes, events,

extent

Acta Neu-

Molecular

in normal

of

Neuro-

aging

and

[7] Ewhiyd M., Cummingd A., Hcrnington C., W&chick C., Xuereb .I., Conigcm F., Breen G., Shaw D.. St Cl& D.. Association between Alzhefmer’s disease and the NOS.3 gene, Ann. Neural. 46 (1999) 664-667. [81 Delacourte A.. David J.P., Sergeant N., Buee L., Wattez A., Vermersch P., Ghozali F., Falletdianco C.. Pasquter F. et al., The biochemical pathway of neurofrbriucoy degeneration in aging and Alzhefmer’s dbease, Neurolcgy 52 (1999) 1158-l 165. t91 Delaere P., Duyckaens neccortical PA4 deposits L&t. 116 (1990) 87-93.

C., Masters C., Piette F., Hauw J.-J., Large amounts of without Alzhefmer changes in a nondemented case, Neuroscf.

[lOI De& F.. Colle M.A., Hauw J.-J., Duyckaerts C.. Accumulation of SNAP-25 immunoreactive material in axons of Alzheimer’s disease, Neuroreport 8 (1997) 3685-3689. [ill

Dickson D.W., (1997) 321-339.

The pathogenesis

[121 Dickson D.W., Cqstal H.A.. Bevona synaptic and pathological markers (1995) 285-304.

of senile

plaques,

J. Neuropathol.

Exp. Neural.

56

C.. Honer W., Vincent I., Davies P.. Conelatfons with cognition of the elderly, Neurobiol. Aging.

of 16

[131 Duyckaerts C., Bennecib M., Grignon Y.. Uchfhara T., He Y., Piette F., Hauw J.-J., Mode ling the relation between neurotirillcny tangles and intellectual status, Neurobiol. Aging. 18 (1997) 267-273. [141 Duyckaerts C., Colle M.-A.. Hauw J.-J., A sketch in : 4?xd K.. Swaab D.F., Winblad B., Wkniewski ted disorders, John Wiley & Sons Ltd., Chichester,

of Alzhefmer’s disease hfstopxtholcgy, H. (6d.). Alzheimer’s dfsease and rela1999, pp. 137-151,

[15j Duyckaerts C.. Delaere P.. Hauw J.-J., Alzheimer’s disease theses and proposals, in : Boller F., Forette F.. Khachatunan (&I.). Heterogeneity of Alzheimer’s disease, Springer-Verlag,

cmd neuroanatomy: hype Z., Poncet M., Christen Y. Berlin, 1992, pp. 144-155.

[16] Duyckaerts C., Hauw J.-J., Prevalence, incidence and duration of Braak’s general populcrtion: can we know?, Neurobiol. Aging. 18 (1997) 362-369.

stages in the

Les maladies neurd&&hatives

22

1171 Duyckaerts C., Llamas E., Delaere P., Miele P., Hauw J.-J., Neuronal loss and neuronal atrophy. Computer simulation in connection with Alzheimer’s disease, Brcdn Res. 504 (1989) 94-100. [181 Duyckaerts C.. Uchihara T., Seilhean D., He Y., Hauw J.-J., Dissociation of Alsheimer type patholcgy in a disconnected piece of cortex, Acta Neuropathol (Ben) 93 (1997) 501-507. [191 Esiri M.M.. Hymon B.T., Beyreuther K., Masters CL, Ageing and dementia, in : Graham D.I.. Lontos P. (ed.), Greenfield’s neuropatholcgy, Arnold, 1997, pp. 153-234. [201 Ferrer I., Nuclear DNA fragmentation in Creutzfeldt-Jakob disease: does a mere positive in situ end-labeling indicaies apoptosis?. Acta Neuropathol97 (1999) 5-l 2, [21 I Ferrer I., Marin C., Rey M., Rib&a T., Gouton E., Blonco R., Tolosa E.. Marii E., BDNF and full-length and truncated TrkB expression in Alzheimer’s disease. Implications in therapeutic strategies, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58 (1999) 729-739. [221 Forbes W.. Hill G., Is exposure to aluminum a risk factor mer disease? Yes, Arch. Neurol. 55 (1998) 740-741.

for the development

of Alzhei-

[231 Gearing M.. Mirra S., Hedreen J., Sumi S., Hansen L., Heyman A., The consortium to establish a registry for Alzheimer’s disease (CERAD). Part X: Neuropatholcgy confirmation of the clinical diagnosis of Alzheimer’s disease, Neurolcgy 45 ( 1995) 46 l-466. [241 Comez-Isla T., Price J.L., McKee1 D.W., Moms J.C., Growdon J.H., Hymen B.T., Profound loss of layer II entorhinal cortex neurons occurs in very mild Alzheimer’s disease, J. Neurosci. 16 (1996) 4491-4500. [251 Grignon Y., Duyckaerts C., E?ennecib M.. Hauw J.-J.. Cytoorchitectonic alterations Suprmargkfl gyms of late onset Ahheimer’s disease, Acta Neuropathol. (Eerl) (1998) 39.5-406.

in 95

[261 Guise S.. Braguer D.. Remacle-Bonnet M., Pommier G., Briond C., Tauprotein is involved in the apoptotic process induced by ontimicrotubule agents on neuroblastoma cells, Apoptosis 4 (1999) 4758. 1271 Hauw J.-J.. Dub% Eurotext, Montrouge,

B., Verny 1997.

M., Duyckaerts

C., La maladie

d’Alzheimer,

[281 Hauw J.-J.. Duyckaerts C., Alsheimer’s disease, in : Duckett S. (6d.). the aging human nervous system, Oxford University Press, New York, [291 HaUw J.-J.. Seilheon D., Duyckaerts C., Cerebral amyloid angiopathy. disease, in : Ginsberg M.D., Ecgousslavsky J. (&I), Pathophysiology, management, Blackwell Scientific publications, Cambridge, 1998, pp,

John Libbey

The patholcgy of (sous presse). Cerebrovascular diagnosis and 1772-1795.

[301 Heinonen 0.. Soininen H.. Sorvari H.. K-en 0.. Paljarvi L., Koivisto E.. Riekkinen P.J. S., Loss of syncrptophysin-like immunoreactitity in the hippocampal formation is an early phenomenon in Alzheirner’s disease, Neuroscience 64 (1995) 375-384.

[311LasSmann Behav

H. Patterns of synaptic Brain Res. 78 (1996) 9-14.

and

[321 Lcfur%?r L.. Andersen K.. Deweyn M., Copeland J.. Dartigues J. et al, Rates disease: resuhs from EURODEM pooled and Work Groups. European Studies of I331 Li Y.. Bushnell human-derived

nerve

cell patholcgy

in Ahheimer’s

disease,

Letenneur L., Ott A., Amaducci L., Brayne C.. and risk factors for dementia and Alzheimer’s analyses. EURODEM Incidence Research Group Dementia, Neurolcgy 52 (1999) 78-84.

A.. Lee C.. Perlmutter L., Wong S., Betaamyloid neurotypic SH-SYSY cells, Brain Res. 738 (1996)

induces 196204.

apoptosis

in

[341 Lim A.. Tsuong D.. KukuII W., Nochlin D., Leverens J., McCormick W., Bowen J.. Teri L., Thompson J. et al., Clinico-neuropatholcgical correlation of AIzheimer’s disease in a Cwrnmunity-based case series, J. Am. Genatr See 47 (1999) 564-569. [351 Mann D.M.A.. Fsiri M.M., The pattern of acquisition of plaques and tangles in the brcdns Of patients under 50 years of age with Downs syndrome, J. Neurol. Sci. 89 (1989) 169-179. [361 Mann D.M.A.. Marcyniuk B., Yates P.O., Neary D., Snowden J.S., The prcgression of the pcrtholosic~ changes of AIzheimer’s disease in frontal and temporal neccortex both at biopsy and autopsy, Neuropathol. Appl. Neurobiol. 14 (1988) 177-195. [371 Mattson M.. Keller J.. Begley J., Evidence for synaptic apoptosis, Exp. Neural. 153 (1998) 35-48.

Neuropcrthologie

de la maladie

d’Alzheimer

23

[381 Ma-urer K , Mourer U , Alzheuner Vie d’un m&&m mtoue dune malaae, Mxhalon, Pans, 1999 [391 Munoz D , Is exposure to alummum a nsk factor for the development of Alzhelmer dwxrse’ No, Arch Neurol 55 (1998) 737-739 [401 Ott A, Breteler M , van Hcoskamp F , Stqnen T , Hofman A, Inadence and risk of dementia The Rotterdam Study, Am J Epicienxol 147 (1998) 574-580 1411 Pakkenberg B , Gundersen H , Neocort~cal neuron number m humans effect of sex and age, J Comp Neurol 384 (1997) 312-320 [421 PencakVance M , Bass M , Yamaoka L , Gaskell P , Scott W , Terwedow H , Menold M , Conneally P , Small G et al, Complete genormc screen m late-onset faoulial Alzhelmer ~I%XX Evidence for a new lccus on chromosome 12, JAMA 278 (1997) 1237-1241 [431 Pogacar S., Wtiams RS , Alzhemer’s m presentmg as slowly progressive a-phma, RI Med J 67 (1984) [441 Regear L , Badsberg Jensen G , Pakkenberg H , Evans S M , Pakkenberg B , No global neocoticxfl nerve cell loss m brams from @ents ~nth semle dementia of Alzhemer’s type, Neurobiol Agmg 15 (1994) 347-352 [451 Schnxdt M , Scodo T , Lee V M -Y , Tro]anowslu J , Spahal relahonstip of AMY protem deposits and cllfferent species of AD peptides m amyloid plaques of the Alzhemer chsease bram, J Neuropathol Exp Neurol 58 (1999) 1227-1233 [461 Selkce D , Translatmg cell biology mto therapeutic advances m Alzhemer’s w, Nature 399 (Suppl ) (1999) A23-A31 [471 Stadelmann C , Deckwerth T L , Snmvascm A, Bancher C , Bruck W , Jellmger K , Lassmann H , Achvahon of casm3 m smgle neurons and autophagx granules of granulovacuolar dwenerahon m Alzhemer’s m evidence for apoptotx cell death, Am J Path01 155 (1999) 1459-1466 [481 Swaab D F , Saleti A , The pcahogeness of Alzhelmer m cm alternahve to the amylold hypotheses, J Neuropathol Exp Neural 56 (1997) 216 [491 Terry R D , Hansen L A, Some morphometnc aspects of Alzhemer m and of normal agog, m Terry R D (6d ), Agmg and the bram, Raven hess, New York, 1988, pp 109-114 [50lTenyRD,Mas~~E,SalmonDP,ButtersN.DeTeresaR,WR,HansenLA,Katzman R , Physlcul baser of ccgmtive altera-hons m Alzhemer’s m synapse loss 1s the mqor correlate of cogmtive m-qxnrment, Ann Neurol 30 (1991) 572580 [511 Tolnay M , Probst A , Tau protem patholcgy m Alzhexner’s &ease and related &orders, Neuropzthol Appl Neurobiol 25 (1999) 171-187 [52]

Ucmara T , Elhachmx H K , Duyckaerts C , Foncm J F , Fraser P E , Levesque L, St George-Hyslop P H , Hauw J.-J , Widespread mxnunoreactnnty of presemlm m neurons of normal and AJzhelmer’s dxea?,e braux Double-labelmg mxnuno~cchenxal study, Acta Neuropathol (E!erl) 92 (1996) 325-330 [531 Vassar R , Bennett B.D , Babu-Khan S , Kahn S , Men&z E A, Dems PI Teplow D B , Ross S , Amarante P. et al, beta-Secxetase Cleavage of Alzheuner’s Amyloid Precursor Protem by the Transmembmne Aspar& Protease BACE, Saence 286 (1999) 735-741 1541 West M J , Coleman P D , Flood D G , Troncoso J C , mferences campal neuronal loss III normal agmg and Alzhemer cllseme, 772

m the pattern of h~pp Lancet 344 (1994) 769-

[55] Zubenko G , W~~~wocd E., Jamb B , Teply I , Stifler J , Hughes H R , Huff F , Sunderland T, Martmez A , Prospxtlve study of risk factors for Alzhemer’s dlseccse results at 7 5 years, Am J Psychxxtry (1999) 50-57