- Email: [email protected]
Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku
PEPO-343; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku Hypoparathyroidism, sensorineural deafness and renal disease – Barakat syndrome in a 10-month-old infant – case report Przemysław Ciechanowski 1,*, Iwona Ostrowska 1, Jacek Materny 2, Anna Kabacińska 3, Andrzej Brodkiewicz 4, Mieczysław Walczak 1, Maria Giżewska 1 1
Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska 2 Klinika Chirurgii Dziecięcej i Onkologicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska 3 Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska 4 Oddział Kliniczny Pediatrii, Nefrologii ze Stacją Dializ i Leczenia Ostrych Zatruć SPS ZOZ „Zdroje”, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Barakat syndrome (HDR syndrome) is a rare genetic disorder of autosomal dominant
Otrzymano: 28.08.2015
inheritance. It is characterized by Hypoparathyroidism, sensorineural Deafness and Renal
Zaakceptowano: 06.10.2015
Disease such as nephrotic syndrome, cystic kidney, renal dysplasia, pelvicalyceal defor-
Dostępne online: xxx
mity, vesicoureteral reflux or chronic kidney disease. Mutations in the GATA3 gene map-
Słowa kluczowe: zespół Barakata zespół HDR
depends on the nature and severity of the renal disease.
ped to chromosome 10p15 appear to be the underlying cause of this syndrome. Prognosis We present a case of a 10-month-old boy admitted to our Department. In the prenatal period he was diagnosed with right-sided hydronephrosis due to congenital IV/V8 vesicoureteral reflux. In newborn period, he presented hypocalcemic convulsions due to
niedoczynność przytarczyc niedosłuch czuciowo-nerwowy
hypoparathyroidism (total Ca 1.12 mmol/l, PTH 0.7 pg/ml). Although he failed newborn
choroby nerek
screening hearing test, he was not further diagnosed until we commissioned audiologic
* Adres do korespondencji: Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego SPSK nr 1 PUM, ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, Polska, tel. +48 91 425 31 66; Fax: +48 91 425 31 67. Adres email: [email protected] (P. Ciechanowski). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002 0031-3939/© 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6
2
pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
Keywords: Barakat syndrome HDR syndrome
examination which revealed bilateral mild sensorineural deafness. Final diagnosis of
Hypoparathyroidism Sensorineural deafness Renal disease
Barakat syndrome was confirmed by finding a new mutation in the GATA3 gene (c.1047 +1G>A). The patient is now under the care of multiple specialists (endocrinologist, audiologist, urologist). A supplementation of calcium and vitamin D3 was introduced as a treatment for hypoparathyroidism, repeated injections around ureteral openings as a treatment of urologic malformations. The audiologists introduced hearing rehabilitation. © 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Wstęp Zespół Barakata (zespół HDR, OMIM 131320) jest rzadką, dziedziczącą się w sposób autosomalnie dominujący, chorobą genetyczną. Na obraz kliniczny składają się: niedoczynność przytarczyc (Hypoparathyroidism), niedosłuch czuciowo-nerwowy (sensorineural Deafness) oraz choroba nerek (Renal disease) [1]. Za przyczynę zespołu uznaje się mutację w genie GATA3 położonym na chromosomie 10p15, należącym do rodziny genów kodujących czynniki transkrypcyjne biorące udział w embriogenezie [2]. W pracy przedstawiono przypadek chłopca z zespołem Barakata rozpoznanym w wieku niemowlęcym.
Opis przypadku Niemowlę płci męskiej trafiło pod opiekę Kliniki w wieku 10 miesięcy z powodu hipokalcemii. Dziecko pochodzi z ciąży V powikłanej zagrażającym porodem przedwczesnym oraz kolonizacją dróg rodnych matki Streptococcus agalactiae, porodu IV, urodzone w 36. Hbd siłami natury z masą ciała 3080 g, w skali Apgar ocenione na 8/9 punktów. Wywiad rodzinny nieobciążony. Prenatalnie rozpoznano poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego po stronie prawej. W okresie noworodkowym w badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono poszerzenie prawej miedniczki nerkowej do 1,0 1,6 cm oraz prawego moczowodu do 1,6 cm. Wykonano cystoskopię, która wykazała bocznie położone ujście prawego moczowodu w kształcie ziejącej szczeliny. Wykluczono zastawkę cewki tylnej. W cystouretrografii mikcyjnej stwierdzono wsteczny odpływ pęcherzowo-moczowodowo-nerkowy IV/V8 (Ryc. 1). W scyntygrafii dynamicznej nerek z DTPA uwidoczniono zmniejszenie czynnego miąższu i funkcji nerki prawej (33% czynnego miąższu, GFR 43,5 ml/min). W okresie noworodkowym obserwowano napady drgawkowe, które powiązano z hipokalcemią w następstwie niedoczynności przytarczyc (drgawki tężyczkowe). W badaniach laboratoryjnych stwierdzono hipokalcemię (najniższe stężenie wapnia całkowitego 1,12 mmol/l, zjonizowanego – 0,64 mmol/l), hiperfosfatemię (najwyższe stężenie 3,64 mmol/l), obniżone stężenie PTH (0,7 pg/ml przy wartościach referencyjnych 14–72 pg/ml) oraz suboptymalne stężenie metabolitu witaminy 25(OH)D (16,7 ng/ml). Objawy hipokalcemii ustąpiły po dożylnych wlewach glukonianu wapnia. Chłopiec w okresie noworodkowym nie zaliczył przesiewowego badania słuchu i do momentu zgłoszenia się do
Kliniki w 10. miesiącu życia jego słuch nie był jednoznacznie oceniony. Przy przyjęciu w badaniu przedmiotowym nie wykazano cech dysmorfii, rozwój psychoruchowy dziecka był prawidłowy. W ocenie rozwoju fizycznego stwierdzono: masa ciała 7,34 kg (2 c, Z-score -2,02), wzrost 74 cm (62 c, Z-score 0,31), BMI 13,4 kg/m2 (0 c, Z-score -3,11), obwód głowy 44 cm (13 c, Z-score -1,11). Z odchyleń stwierdzono brak rozwoju zębów oraz zatokę skórną okolicy krzyżowo-guzicznej. W badaniach laboratoryjnych, pomimo stałej podaży preparatów wapnia i witaminy D3, wykazano utrzymującą się hipokalcemię (stężenie Ca całkowitego 2,16 mmol/l, zjonizowanego – 1,03 mmol/l), hiperfosfatemię (2,7 mmol/l), prawidłowe stężenie metabolitu witaminy 25(OH)D (40,3 ng/ ml), obniżone stężenie PTH (7,86 pg/ml), normoalbuminemię (4 g/dl), prawidłowe wydalanie wapnia z moczem (wskaźnik
Ryc. 1 – Wsteczny odpływ pęcherzowo-moczowodowy do prawej nerki IV/V˚ w fazie mikcji. Cewka w cystouretrografii mikcyjnej bez zmian Fig. 1 – Vesicoureteral reflux IV/V˚ during urination. The urethra in voiding cystourethrogram is normal
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
wapniowo-kreatyninowy 0,1 mg/mg, przy normie <0,81 mg/ mg) [3]. Zapis czynności serca w EKG wykazał miarowy rytm zatokowy śr. 145/min, normogram, śródkomorowe zaburzenia przewodnictwa w prawej komorze, QTc 0,437 s. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono śladowy przeciek przez PFO. W dalszej diagnostyce urologicznej wykonano scyntygrafię statyczną nerek z DMSA, która
3
wykazała zmniejszenie czynnego miąższu nerki prawej (26% czynnego miąższu), bez cech bliznowacenia. Na podstawie badania ABR (słuchowe potencjały wywołane pnia mózgu) stwierdzono cechy obustronnego niedosłuchu czuciowo-nerwowego stopnia lekkiego/umiarkowanego (Ryc. 2 a i b). Na podstawie dotychczasowego przebiegu klinicznego u dziecka z niedoczynnością przytarczyc, niedosłuchem
Ryc. 2 – Wynik badania ABR: morfologia odpowiedzi obustronnie prawidłowa. Wskaźniki czasowe odpowiedzi obustronnie w normie, symetryczne. Próg słuchu oceniony na podstawie rejestracji fali V dla trzasku: ucho prawe i ucho lewe 45 dB nHL (a), dla tonu 500 Hz ucho prawe 70 dB nHL, ucho lewe 50 dB nHL (b) Fig. 2 – Morphology of the auditory responses, latencies and intervals of the fundamental waves is normal. Hearing threshold assessment based on wave V registrations: for click on both sides 45 dB nHL (a), for 500 Hz on right side 70 dB nHL, on left side 50 dB nHL (b) Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6
4
pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
Ryc. 2 (b).
czuciowo-nerwowym i chorobą nerek wysunięto podejrzenie zespołu Barakata. Ostateczne rozpoznanie choroby potwierdzono badaniem molekularnym, wykonanym w Laboratorium Diagnostyki Genetycznej MEDGEN w Warszawie, wykrywając nową mutację w jednym allelu genu GATA3 (c.1047+1G>A). Zidentyfikowana zmiana nie była do tej pory zarejestrowana w bazie mutacji HGMD (Human Gene Mutation Database) dla genu GATA3 i ma charakter najprawdopodobniej patogenny. Pacjenta objęto kompleksową opieką endokrynologiczną, urologiczną oraz audiologiczną (rehabilitacja słuchu). Kontynuowano suplementację wapnia (ok. 50 mg wapnia elementarnego/kg/d) i aktywnej formy witaminy D3 (alfakalcydol –
0,25 ug/dobę) z okresową oceną kalciurii i oceną USG nerek pod kątem kalcyfikacji. W leczeniu urologicznym zastosowano kilkakrotne endoskopowe ostrzyknięcia ujść moczowodowych biodegradowalnym polimerem, pochodną dextranu (Vurdex®) oraz w 15. miesiącu życia – operację przeciwodpływową ujścia moczowodu prawego sposobem Leadbettera i Politano (Ryc. 3). W kontrolnych badaniach ultrasonograficznych stwierdzono normalizację wymiarów układu kielichowo-miedniczkowego nerki prawej. W postępowaniu audiologicznym zastosowano rehabilitację narządu słuchu. Chłopiec pozostaje pod stałą opieką Kliniki i poradni przyklinicznej. Jego rozwój psychoruchowy przebiega prawidłowo. Stężenia wapnia utrzymywane są w granicach
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
Ryc. 3 – Po leczeniu endoskopowym wsteczny odpływ do prawej nerki utrzymuje się. Zadecydowano o leczeniu operacyjnym Fig. 3 – After endoscopic treatment, vesicoureteral reflux of the right kidney is still present. The boy was scheduled for a surgery
suboptymalnych, nie obserwowano drgawek, drżeń i skurczów mięśniowych oraz nefrokalcynozy. W planach jest wykonanie badania genetycznego rodziców oraz rodzeństwa chłopca (brat i dwie siostry).
Omówienie Zespół Barakata został po raz pierwszy opisany przez Barakata i wsp. w roku 1977 [1]. Autorzy przedstawili wówczas rodzeństwo ze steroidoopornym zespołem nerczycowym, u którego autopsyjnie stwierdzono hipoplazję przytarczyc. Nazwa zespół HDR (Hypoparathyroidism, sensorineural Deafness, Renal Disease) została po raz pierwszy użyta w 1997 roku przez Hasegawa i wsp. [4], kiedy to zidentyfikowano delecję na chromosomie 10p15. Wyniki dalszych badań wykazały, że zespół Barakata jest dziedziczącą się w sposób autosomalnie dominujący chorobą genetyczną spowodowaną haploinsuficjencją genu GATA3 [2]. Produkt tego genu (białko GATA3) jest czynnikiem transkrypcyjnym z rodziny palców cynkowych (zinc fingers) biorącym udział w embriologicznym rozwoju przytarczyc, nerek, ucha wewnętrznego, grasicy oraz ośrodkowego układu nerwowego [5]. Najbardziej stałą cechą zespołu jest niedosłuch czuciowo-nerwowy w stopniu umiarkowanym do ciężkiego. Występuje zwykle obustronnie, obecny jest już przy urodzeniu. Mutacja w genie GATA3 predysponuje do postępującej
5
degeneracji struktury ślimaka, poczynając od komórek włoskowatych zewnętrznych, a kończąc na komórkach podporowych i całym ślimaku. Rezultatem tego jest postępujące uszkodzenie słuchu wyrażone bardziej przy wysokich częstotliwościach dźwięków [6]. Pierwotna niedoczynność przytarczyc jest również dość stałą cechą zespołu, występującą u ponad 90% pacjentów. Klinicznie wyrażona jest objawową lub bezobjawową hipokalcemią z niskim lub prawidłowym stężeniem parathormonu. U chorych mogą ujawnić się takie objawy hipokalcemii, jak: zwiększona pobudliwość nerwowo-mięśniową z klasycznymi objawami tężyczki (w tym także drgawki) oraz kardiomiopatia. Wynikają one z braku prawidłowo funkcjonującej tkanki przytarczyc [6]. W diagnostyce różnicowej niedoczynności przytarczyc, poza izolowanymi postaciami, tj. aplazją/hipoplazją przytarczyc, rodzinną niedoczynnością przytarczyc, w tym postacią recesywną sprzężoną z płcią, należy również brać pod uwagę wrodzone zespoły wad, np. zespół DiGeorge’a, Kenny’ego i Caffeya, Sanjada i Sakatiego czy choroby mitochondrialne, jak zespół Kearnsa i Sayre’a. Spektrum chorób nerek opisywanych w zespole jest szeroką i najbardziej zróżnicowaną cechą klasycznej triady objawów. Opisywane są anomalie rozwojowe dotyczące zarówno struktury, jak i funkcji nerek, takie jak dysplazja, hipoplazja, aplazja, torbielowatość, refluks pęcherzowo-moczowodowy, zespół nerczycowy, krwiomocz, białkomocz, kwasica cewkowa proksymalna i dystalna [6]. U dziewczynek opisywane są wady macicy i pochwy [7]. Ponad 90% pacjentów z zespołem Barakata ma współistniejącą niedoczynność przytarczyc i niedosłuch, a ponad 80% z nich – chorobę nerek [8]. U 20% pacjentów nie znaleziono wad układu moczowego prawdopodobnie z powodu obniżonej penetracji i zróżnicowanej ekspresji w przebiegu haploinsuficjencji genu GATA3. Nie ustalono do tej pory ścisłej zależności między fenotypem a rodzajem mutacji w tym genie. Rokowanie uwarunkowane jest rodzajem i stopniem zaawansowania choroby nerek – jej wczesne rozpoznanie ma potencjalnie znacznie prognostyczne. Obecny często od urodzenia niedosłuch czuciowo-nerwowy może mieć duży wpływ na przyszłe losy dziecka (edukacja, komunikacja interpersonalna, życie zawodowe). Dlatego też badania przesiewowe słuchu są niezbędne do ustalenia wczesnej diagnozy, która jest pierwszym i najważniejszym krokiem w terapii [6].
Podsumowanie Zespół Barakata (zespół HDR) jest rzadkim, heterogennym klinicznie zespołem genetycznym związanym najczęściej z haploinsuficjencją genu GATA3. U większości pacjentów choroba charakteryzuje się pierwotną niedoczynnością przytarczyc, niedosłuchem czuciowo-nerwowym oraz chorobą nerek (wadą struktury lub funkcji). Wczesne rozpoznanie umożliwia rozpoczęcie leczenia, które może zahamować progresję do przewlekłej choroby nerek, zredukować objawy (w tym endokrynologiczne) oraz poprzez odpowiednie oprotezowanie umożliwić prawidłowe słyszenie, a więc poprawić
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6
6
pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
jakość życia pacjentów dotkniętych tym zespołem oraz poprawić rokowanie.
Wkład autorów/Authors’ contributions PC – zasadniczy wkład w koncepcję i projekt pracy, zebranie danych i interpretacja, analiza statystyczna i przygotowanie wyników badań do analizy, zebranie piśmiennictwa. IO, JM, AK – zebranie danych i interpretacja, analiza statystyczna i przygotowanie wyników badań do analizy, krytyczne zrecenzowanie pod kątem istotnej zawartości intelektualnej. AB, MW – krytyczne zrecenzowanie pod kątem istotnej zawartości intelektualnej. MG – zasadniczy wkład w koncepcję i projekt pracy, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Barakat AY, D’Albora JB, Martin MM, Jose PA. Familial nephrosis, nerve deafness, and hypoparathyroidism. J Pediatr 1977;91:61–64. [2] Van Esch H, Groenen P, Nesbit MA, Schuffenhauer S, Lichtner P, Vanderlinden G, et al. GATA3 haploinsufficiency causes human HDR syndrome. Nature 2000;406:419–422. [3] Matos V, van Melle G, Boulat O, Markert M, Bachmann C, Guignard JP. Urinary phosphate/creatinine, calcium/ creatinine, and magnesium/creatinine ratios in a healthy pediatric population. J Pediatr 1997;131: 252–257. [4] Hasegawa T, Hasegawa Y, Aso T, Koto S, Nagai T, Tsuchiya Y, et al. HDR syndrome (hypoparathyroidism, sensorineural deafness, renal dysplasia) associated with del(10)(p13). Am J Med Genet 1997;73:416–418. [5] Maleki N, Bashardoust B, Iranparvar Alamdari M, Tavosi Z. Seizure, deafness, and renal failure: a case of Barakat syndrome. Case Rep Nephrol 2013;2013:261907. [6] Upadhyay J, Steenkamp DW, Milunsky JM. The syndrome of hypoparathyroidism, deafness, and renal anomalies. Endocr Pract 2013;19:1035–1042. [7] Hernández AM, Villamar M, Roselló L, Moreno-Pelayo MA, Moreno F, Del Castillo I. Novel mutation in the gene encoding the GATA3 transcription factor in a Spanish familial case of hypoparathyroidism, deafness, and renal dysplasia (HDR) syndrome with fame genital tract malformations. Am J Med Genet A 2007;143: 757–762. [8] Kato Y, Wada N, Numata A, Kakizaki H. Case of hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia (HDR) syndrome associated with nephrocalcinosis and distal renal tubular acidosis. Int J Urol 2007;14:440–442.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku Hypoparathyroidism, sensorineural deafness and renal disease – Barakat syndrome in a 10-month-old infant – case report Przemysław Ciechanowski 1,*, Iwona Ostrowska 1, Jacek Materny 2, Anna Kabacińska 3, Andrzej Brodkiewicz 4, Mieczysław Walczak 1, Maria Giżewska 1 1
Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska 2 Klinika Chirurgii Dziecięcej i Onkologicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska 3 Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska 4 Oddział Kliniczny Pediatrii, Nefrologii ze Stacją Dializ i Leczenia Ostrych Zatruć SPS ZOZ „Zdroje”, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Barakat syndrome (HDR syndrome) is a rare genetic disorder of autosomal dominant
Otrzymano: 28.08.2015
inheritance. It is characterized by Hypoparathyroidism, sensorineural Deafness and Renal
Zaakceptowano: 06.10.2015
Disease such as nephrotic syndrome, cystic kidney, renal dysplasia, pelvicalyceal defor-
Dostępne online: xxx
mity, vesicoureteral reflux or chronic kidney disease. Mutations in the GATA3 gene map-
Słowa kluczowe: zespół Barakata zespół HDR
depends on the nature and severity of the renal disease.
ped to chromosome 10p15 appear to be the underlying cause of this syndrome. Prognosis We present a case of a 10-month-old boy admitted to our Department. In the prenatal period he was diagnosed with right-sided hydronephrosis due to congenital IV/V8 vesicoureteral reflux. In newborn period, he presented hypocalcemic convulsions due to
niedoczynność przytarczyc niedosłuch czuciowo-nerwowy
hypoparathyroidism (total Ca 1.12 mmol/l, PTH 0.7 pg/ml). Although he failed newborn
choroby nerek
screening hearing test, he was not further diagnosed until we commissioned audiologic
* Adres do korespondencji: Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego SPSK nr 1 PUM, ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, Polska, tel. +48 91 425 31 66; Fax: +48 91 425 31 67. Adres email: [email protected] (P. Ciechanowski). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002 0031-3939/© 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6
2
pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
Keywords: Barakat syndrome HDR syndrome
examination which revealed bilateral mild sensorineural deafness. Final diagnosis of
Hypoparathyroidism Sensorineural deafness Renal disease
Barakat syndrome was confirmed by finding a new mutation in the GATA3 gene (c.1047 +1G>A). The patient is now under the care of multiple specialists (endocrinologist, audiologist, urologist). A supplementation of calcium and vitamin D3 was introduced as a treatment for hypoparathyroidism, repeated injections around ureteral openings as a treatment of urologic malformations. The audiologists introduced hearing rehabilitation. © 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Wstęp Zespół Barakata (zespół HDR, OMIM 131320) jest rzadką, dziedziczącą się w sposób autosomalnie dominujący, chorobą genetyczną. Na obraz kliniczny składają się: niedoczynność przytarczyc (Hypoparathyroidism), niedosłuch czuciowo-nerwowy (sensorineural Deafness) oraz choroba nerek (Renal disease) [1]. Za przyczynę zespołu uznaje się mutację w genie GATA3 położonym na chromosomie 10p15, należącym do rodziny genów kodujących czynniki transkrypcyjne biorące udział w embriogenezie [2]. W pracy przedstawiono przypadek chłopca z zespołem Barakata rozpoznanym w wieku niemowlęcym.
Opis przypadku Niemowlę płci męskiej trafiło pod opiekę Kliniki w wieku 10 miesięcy z powodu hipokalcemii. Dziecko pochodzi z ciąży V powikłanej zagrażającym porodem przedwczesnym oraz kolonizacją dróg rodnych matki Streptococcus agalactiae, porodu IV, urodzone w 36. Hbd siłami natury z masą ciała 3080 g, w skali Apgar ocenione na 8/9 punktów. Wywiad rodzinny nieobciążony. Prenatalnie rozpoznano poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego po stronie prawej. W okresie noworodkowym w badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono poszerzenie prawej miedniczki nerkowej do 1,0 1,6 cm oraz prawego moczowodu do 1,6 cm. Wykonano cystoskopię, która wykazała bocznie położone ujście prawego moczowodu w kształcie ziejącej szczeliny. Wykluczono zastawkę cewki tylnej. W cystouretrografii mikcyjnej stwierdzono wsteczny odpływ pęcherzowo-moczowodowo-nerkowy IV/V8 (Ryc. 1). W scyntygrafii dynamicznej nerek z DTPA uwidoczniono zmniejszenie czynnego miąższu i funkcji nerki prawej (33% czynnego miąższu, GFR 43,5 ml/min). W okresie noworodkowym obserwowano napady drgawkowe, które powiązano z hipokalcemią w następstwie niedoczynności przytarczyc (drgawki tężyczkowe). W badaniach laboratoryjnych stwierdzono hipokalcemię (najniższe stężenie wapnia całkowitego 1,12 mmol/l, zjonizowanego – 0,64 mmol/l), hiperfosfatemię (najwyższe stężenie 3,64 mmol/l), obniżone stężenie PTH (0,7 pg/ml przy wartościach referencyjnych 14–72 pg/ml) oraz suboptymalne stężenie metabolitu witaminy 25(OH)D (16,7 ng/ml). Objawy hipokalcemii ustąpiły po dożylnych wlewach glukonianu wapnia. Chłopiec w okresie noworodkowym nie zaliczył przesiewowego badania słuchu i do momentu zgłoszenia się do
Kliniki w 10. miesiącu życia jego słuch nie był jednoznacznie oceniony. Przy przyjęciu w badaniu przedmiotowym nie wykazano cech dysmorfii, rozwój psychoruchowy dziecka był prawidłowy. W ocenie rozwoju fizycznego stwierdzono: masa ciała 7,34 kg (2 c, Z-score -2,02), wzrost 74 cm (62 c, Z-score 0,31), BMI 13,4 kg/m2 (0 c, Z-score -3,11), obwód głowy 44 cm (13 c, Z-score -1,11). Z odchyleń stwierdzono brak rozwoju zębów oraz zatokę skórną okolicy krzyżowo-guzicznej. W badaniach laboratoryjnych, pomimo stałej podaży preparatów wapnia i witaminy D3, wykazano utrzymującą się hipokalcemię (stężenie Ca całkowitego 2,16 mmol/l, zjonizowanego – 1,03 mmol/l), hiperfosfatemię (2,7 mmol/l), prawidłowe stężenie metabolitu witaminy 25(OH)D (40,3 ng/ ml), obniżone stężenie PTH (7,86 pg/ml), normoalbuminemię (4 g/dl), prawidłowe wydalanie wapnia z moczem (wskaźnik
Ryc. 1 – Wsteczny odpływ pęcherzowo-moczowodowy do prawej nerki IV/V˚ w fazie mikcji. Cewka w cystouretrografii mikcyjnej bez zmian Fig. 1 – Vesicoureteral reflux IV/V˚ during urination. The urethra in voiding cystourethrogram is normal
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
wapniowo-kreatyninowy 0,1 mg/mg, przy normie <0,81 mg/ mg) [3]. Zapis czynności serca w EKG wykazał miarowy rytm zatokowy śr. 145/min, normogram, śródkomorowe zaburzenia przewodnictwa w prawej komorze, QTc 0,437 s. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono śladowy przeciek przez PFO. W dalszej diagnostyce urologicznej wykonano scyntygrafię statyczną nerek z DMSA, która
3
wykazała zmniejszenie czynnego miąższu nerki prawej (26% czynnego miąższu), bez cech bliznowacenia. Na podstawie badania ABR (słuchowe potencjały wywołane pnia mózgu) stwierdzono cechy obustronnego niedosłuchu czuciowo-nerwowego stopnia lekkiego/umiarkowanego (Ryc. 2 a i b). Na podstawie dotychczasowego przebiegu klinicznego u dziecka z niedoczynnością przytarczyc, niedosłuchem
Ryc. 2 – Wynik badania ABR: morfologia odpowiedzi obustronnie prawidłowa. Wskaźniki czasowe odpowiedzi obustronnie w normie, symetryczne. Próg słuchu oceniony na podstawie rejestracji fali V dla trzasku: ucho prawe i ucho lewe 45 dB nHL (a), dla tonu 500 Hz ucho prawe 70 dB nHL, ucho lewe 50 dB nHL (b) Fig. 2 – Morphology of the auditory responses, latencies and intervals of the fundamental waves is normal. Hearing threshold assessment based on wave V registrations: for click on both sides 45 dB nHL (a), for 500 Hz on right side 70 dB nHL, on left side 50 dB nHL (b) Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6
4
pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
Ryc. 2 (b).
czuciowo-nerwowym i chorobą nerek wysunięto podejrzenie zespołu Barakata. Ostateczne rozpoznanie choroby potwierdzono badaniem molekularnym, wykonanym w Laboratorium Diagnostyki Genetycznej MEDGEN w Warszawie, wykrywając nową mutację w jednym allelu genu GATA3 (c.1047+1G>A). Zidentyfikowana zmiana nie była do tej pory zarejestrowana w bazie mutacji HGMD (Human Gene Mutation Database) dla genu GATA3 i ma charakter najprawdopodobniej patogenny. Pacjenta objęto kompleksową opieką endokrynologiczną, urologiczną oraz audiologiczną (rehabilitacja słuchu). Kontynuowano suplementację wapnia (ok. 50 mg wapnia elementarnego/kg/d) i aktywnej formy witaminy D3 (alfakalcydol –
0,25 ug/dobę) z okresową oceną kalciurii i oceną USG nerek pod kątem kalcyfikacji. W leczeniu urologicznym zastosowano kilkakrotne endoskopowe ostrzyknięcia ujść moczowodowych biodegradowalnym polimerem, pochodną dextranu (Vurdex®) oraz w 15. miesiącu życia – operację przeciwodpływową ujścia moczowodu prawego sposobem Leadbettera i Politano (Ryc. 3). W kontrolnych badaniach ultrasonograficznych stwierdzono normalizację wymiarów układu kielichowo-miedniczkowego nerki prawej. W postępowaniu audiologicznym zastosowano rehabilitację narządu słuchu. Chłopiec pozostaje pod stałą opieką Kliniki i poradni przyklinicznej. Jego rozwój psychoruchowy przebiega prawidłowo. Stężenia wapnia utrzymywane są w granicach
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
Ryc. 3 – Po leczeniu endoskopowym wsteczny odpływ do prawej nerki utrzymuje się. Zadecydowano o leczeniu operacyjnym Fig. 3 – After endoscopic treatment, vesicoureteral reflux of the right kidney is still present. The boy was scheduled for a surgery
suboptymalnych, nie obserwowano drgawek, drżeń i skurczów mięśniowych oraz nefrokalcynozy. W planach jest wykonanie badania genetycznego rodziców oraz rodzeństwa chłopca (brat i dwie siostry).
Omówienie Zespół Barakata został po raz pierwszy opisany przez Barakata i wsp. w roku 1977 [1]. Autorzy przedstawili wówczas rodzeństwo ze steroidoopornym zespołem nerczycowym, u którego autopsyjnie stwierdzono hipoplazję przytarczyc. Nazwa zespół HDR (Hypoparathyroidism, sensorineural Deafness, Renal Disease) została po raz pierwszy użyta w 1997 roku przez Hasegawa i wsp. [4], kiedy to zidentyfikowano delecję na chromosomie 10p15. Wyniki dalszych badań wykazały, że zespół Barakata jest dziedziczącą się w sposób autosomalnie dominujący chorobą genetyczną spowodowaną haploinsuficjencją genu GATA3 [2]. Produkt tego genu (białko GATA3) jest czynnikiem transkrypcyjnym z rodziny palców cynkowych (zinc fingers) biorącym udział w embriologicznym rozwoju przytarczyc, nerek, ucha wewnętrznego, grasicy oraz ośrodkowego układu nerwowego [5]. Najbardziej stałą cechą zespołu jest niedosłuch czuciowo-nerwowy w stopniu umiarkowanym do ciężkiego. Występuje zwykle obustronnie, obecny jest już przy urodzeniu. Mutacja w genie GATA3 predysponuje do postępującej
5
degeneracji struktury ślimaka, poczynając od komórek włoskowatych zewnętrznych, a kończąc na komórkach podporowych i całym ślimaku. Rezultatem tego jest postępujące uszkodzenie słuchu wyrażone bardziej przy wysokich częstotliwościach dźwięków [6]. Pierwotna niedoczynność przytarczyc jest również dość stałą cechą zespołu, występującą u ponad 90% pacjentów. Klinicznie wyrażona jest objawową lub bezobjawową hipokalcemią z niskim lub prawidłowym stężeniem parathormonu. U chorych mogą ujawnić się takie objawy hipokalcemii, jak: zwiększona pobudliwość nerwowo-mięśniową z klasycznymi objawami tężyczki (w tym także drgawki) oraz kardiomiopatia. Wynikają one z braku prawidłowo funkcjonującej tkanki przytarczyc [6]. W diagnostyce różnicowej niedoczynności przytarczyc, poza izolowanymi postaciami, tj. aplazją/hipoplazją przytarczyc, rodzinną niedoczynnością przytarczyc, w tym postacią recesywną sprzężoną z płcią, należy również brać pod uwagę wrodzone zespoły wad, np. zespół DiGeorge’a, Kenny’ego i Caffeya, Sanjada i Sakatiego czy choroby mitochondrialne, jak zespół Kearnsa i Sayre’a. Spektrum chorób nerek opisywanych w zespole jest szeroką i najbardziej zróżnicowaną cechą klasycznej triady objawów. Opisywane są anomalie rozwojowe dotyczące zarówno struktury, jak i funkcji nerek, takie jak dysplazja, hipoplazja, aplazja, torbielowatość, refluks pęcherzowo-moczowodowy, zespół nerczycowy, krwiomocz, białkomocz, kwasica cewkowa proksymalna i dystalna [6]. U dziewczynek opisywane są wady macicy i pochwy [7]. Ponad 90% pacjentów z zespołem Barakata ma współistniejącą niedoczynność przytarczyc i niedosłuch, a ponad 80% z nich – chorobę nerek [8]. U 20% pacjentów nie znaleziono wad układu moczowego prawdopodobnie z powodu obniżonej penetracji i zróżnicowanej ekspresji w przebiegu haploinsuficjencji genu GATA3. Nie ustalono do tej pory ścisłej zależności między fenotypem a rodzajem mutacji w tym genie. Rokowanie uwarunkowane jest rodzajem i stopniem zaawansowania choroby nerek – jej wczesne rozpoznanie ma potencjalnie znacznie prognostyczne. Obecny często od urodzenia niedosłuch czuciowo-nerwowy może mieć duży wpływ na przyszłe losy dziecka (edukacja, komunikacja interpersonalna, życie zawodowe). Dlatego też badania przesiewowe słuchu są niezbędne do ustalenia wczesnej diagnozy, która jest pierwszym i najważniejszym krokiem w terapii [6].
Podsumowanie Zespół Barakata (zespół HDR) jest rzadkim, heterogennym klinicznie zespołem genetycznym związanym najczęściej z haploinsuficjencją genu GATA3. U większości pacjentów choroba charakteryzuje się pierwotną niedoczynnością przytarczyc, niedosłuchem czuciowo-nerwowym oraz chorobą nerek (wadą struktury lub funkcji). Wczesne rozpoznanie umożliwia rozpoczęcie leczenia, które może zahamować progresję do przewlekłej choroby nerek, zredukować objawy (w tym endokrynologiczne) oraz poprzez odpowiednie oprotezowanie umożliwić prawidłowe słyszenie, a więc poprawić
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002
PEPO-343; No. of Pages 6
6
pediatria polska xxx (2015) xxx–xxx
jakość życia pacjentów dotkniętych tym zespołem oraz poprawić rokowanie.
Wkład autorów/Authors’ contributions PC – zasadniczy wkład w koncepcję i projekt pracy, zebranie danych i interpretacja, analiza statystyczna i przygotowanie wyników badań do analizy, zebranie piśmiennictwa. IO, JM, AK – zebranie danych i interpretacja, analiza statystyczna i przygotowanie wyników badań do analizy, krytyczne zrecenzowanie pod kątem istotnej zawartości intelektualnej. AB, MW – krytyczne zrecenzowanie pod kątem istotnej zawartości intelektualnej. MG – zasadniczy wkład w koncepcję i projekt pracy, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Barakat AY, D’Albora JB, Martin MM, Jose PA. Familial nephrosis, nerve deafness, and hypoparathyroidism. J Pediatr 1977;91:61–64. [2] Van Esch H, Groenen P, Nesbit MA, Schuffenhauer S, Lichtner P, Vanderlinden G, et al. GATA3 haploinsufficiency causes human HDR syndrome. Nature 2000;406:419–422. [3] Matos V, van Melle G, Boulat O, Markert M, Bachmann C, Guignard JP. Urinary phosphate/creatinine, calcium/ creatinine, and magnesium/creatinine ratios in a healthy pediatric population. J Pediatr 1997;131: 252–257. [4] Hasegawa T, Hasegawa Y, Aso T, Koto S, Nagai T, Tsuchiya Y, et al. HDR syndrome (hypoparathyroidism, sensorineural deafness, renal dysplasia) associated with del(10)(p13). Am J Med Genet 1997;73:416–418. [5] Maleki N, Bashardoust B, Iranparvar Alamdari M, Tavosi Z. Seizure, deafness, and renal failure: a case of Barakat syndrome. Case Rep Nephrol 2013;2013:261907. [6] Upadhyay J, Steenkamp DW, Milunsky JM. The syndrome of hypoparathyroidism, deafness, and renal anomalies. Endocr Pract 2013;19:1035–1042. [7] Hernández AM, Villamar M, Roselló L, Moreno-Pelayo MA, Moreno F, Del Castillo I. Novel mutation in the gene encoding the GATA3 transcription factor in a Spanish familial case of hypoparathyroidism, deafness, and renal dysplasia (HDR) syndrome with fame genital tract malformations. Am J Med Genet A 2007;143: 757–762. [8] Kato Y, Wada N, Numata A, Kakizaki H. Case of hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia (HDR) syndrome associated with nephrocalcinosis and distal renal tubular acidosis. Int J Urol 2007;14:440–442.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Ciechanowski P, et al. Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch czuciowo-nerwowy i choroby nerek – zespół Barakata u 10-miesięcznego niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.10.002