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Nouvelles cibles thérapeutiques dans l’hypertension artérielle
Actualités pharmaceutiques hospitalières Ř n° 22 Ř Mai 2010
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actualités thérapeutique
Le tarenflurbil peu efficace contre la progression d’Alzheimer Le peptide bêta-amyloïde (Aβ42) a été impliqué dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer. Le tarenflurbil est une molécule sélective capable de diminuer le taux de Aβ42. Un essai multicentrique randomisé contrôlé, en double aveugle, a comparé tarenflurbil (800 mg) vs placebo, administré deux fois par jour. Au 18e mois, le tarenflurbil n’a pas diminué le déclin des fonctions cognitives ou la perte des activités quotidiennes pour les patients atteints d’Alzheimer à un stade modéré. aucune différence significative n’a été enregistrée pour les résultats secondaires.
Source Green RC, Schneider LS, Amato DA et al. Effect of tarenflurbil on cognitive decline and activities of daily living in patients with mild Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2009 ; 302 (23) : 2557-64.
Le mipomersen, un nouvel anticholestérolémiant
C
hez les patients ayant une hypercholestérolémie homozygote familiale, les bases génétiques de ce désordre se distinguent par la présence de mutations au niveau du gène du récepteur du LDL, qui entraîne une réduction de la recapture et de la clairance du cholestérol LDL circulant au niveau du foie. Le mipomersen est un nouveau type d’inhibiteur de la synthèse
des apolipoprotéines B, testé dans une étude randomisée en double aveugle contre placebo chez des patients âgés de plus de 12 ans ; chaque semaine pendant 26 semaines 17 patients ont reçu 200 mg de mipomersen en souscutané et 17 autres un placebo. Le plus important changement de pourcentage dans les concentrations en LDL-cholestérol a été noté dans le groupe mipomersen
(–24,7 %) par rapport au groupe placebo (–3,3 %). Les effets secondaires les plus fréquents sont des réactions au site d’injection et une augmentation des concentrations en alanine aminotransférase (ALAT) à plus de trois fois la normale chez 12 % des patients sous mipomersen.
Source
Ophélie Marais
Raal FJ, Santos RD, Blom DJ et al. Lancet. 2010 ; 375 : 998-1006.
Nouvelles stratégies thérapeutiques contre le paludisme Devant la chimiorésisance croissante de Plasmodium falciparum envers les antipaludiques, les recherches s’orientent vers les inhibiteurs de protéines kinases dirigés contre les kinomes du parasite et de l’érythrocyte hôte. À Toulouse, une trioxaquine a été sélectionnée pour un développement clinique et d’autres trioxaquines pourraient être utilisées en synergie avec le praziquantel dans l’élimination des schistosomes. Quant à lui, Le vaccin antipaludique RTS atteint la phase 3 des essais cliniques.
Source : Académie nationale de pharmacie, séance du 21 avril 2010.
Nouvelles cibles thérapeutiques dans l’hypertension artérielle
L
es thiazidiques sont les médicaments les anciens et les plus largement utilisés contre l’hypertension artérielle. Jusqu’à maintenant, une unique cible était connue pour cette classe de médicaments : le transporteur de sodium NCC, retrouvé au niveau des cellules épithéliales rénales dans le tube contourné distal.
Une nouvelle cible pour les thazidiques Cependant, certains effets engendrés par cette classe de médicament se produisent hors du rein. Les recherches, par l’équipe d’Eladari, d’une nouvelle cible qui soit à la fois sensible aux diurétiques thiazidiques et présente dans la partie terminale du néphron sont en cours. Dans la partie terminale du néphron, le seul transporteur de sodium identifié – le canal à sodium épithélial ENaC – est insensible au traitement. Lorsque ce canal est inactivé, le transport de sodium n’est pas bloqué, ce qui laisse supposer l’existence d’un autre transporteur de sodium dans cette partie du néphon. De même, dans un modèle murin, lorsque transporteur de sodium NCC est inactif, le traitement thiazidique restait efficace. Le nouveau système cible repose sur le fonctionnement en parallèle de deux protéines différentes de NCC.
Amphotéricine B en dose unique contre la leishmaniose
Et aussi la protéine Arhgef1 De son côté, une équipe nantaise a mis en évidence un des processus de l’hypertension : l’angiotensine II, produite lors de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) active la protéine Arhgef1, qui produit à son tour l’activation de la protéine RhoA et de son effecteur Rho kinase pour induire la contraction de la paroi de l’artère. La vasoconstriction qui en résulte provoque l’élévation de la pression artérielle. Le blocage plus efficace du SRAA est une stratégie thérapeutique incontournable. L’inhibition d’Arhgef1 pourrait permettre d’optimiser le blocage du SRAA et d’interrompre également des mécanismes de synergie existant entre l’angiotensine II et d’autres molécules vasoactives telles que l’aldostérone. V.L.
Sources Communiqués www.inserm.fr Leviel F, Hübner CA, Houillier P et al. Identification of a novel electroneutral Na+ reabsorption process in the distal nephron mediated by the Na+-dependent chloride-bicarbonate exchanger SLC4A8. J Clin Invest, avril 2010. Guilluy C, Brégeon J,Toumaniantz G et al. The Rho exchange factor Arhgef1 mediates the effects of angiotensin II on vascular tone and blood pressure. Nature Medicine, février 2010.
Le traitement habituel de la leishmaniose viscérale est l’amphotéricine B désoxycholate en 15 injections de 1 mg/kg (hospitalisation de 29 jours). Une étude vient de souligner l’efficacité équivalente, à 1 et 6 mois d’observation, d’un traitement par dose unique d’amphotéricine B liposomale (10 mg/kg, retour au domicile 24 heures après) : 100 % des patients dans le groupe dose unique et 98 % dans le groupe thérapeutique conventionnel présentent une réponse clinique positive. Les effets secondaires notés sont fièvre et frissons dans 40 % des cas (64 % pour le traitement conventionnel) et une anémie ou une thrombocytopénie dans 2 % des cas (contre 19 %). Une néphrotoxicité ou une hépatotoxicité est développée chez seulement 1 % des patients de chacun des groupes.
Source : Sundar S, Chakravarty J. NEJM. 2010 ; 362 : 504-12.
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actualités thérapeutique
Le tarenflurbil peu efficace contre la progression d’Alzheimer Le peptide bêta-amyloïde (Aβ42) a été impliqué dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer. Le tarenflurbil est une molécule sélective capable de diminuer le taux de Aβ42. Un essai multicentrique randomisé contrôlé, en double aveugle, a comparé tarenflurbil (800 mg) vs placebo, administré deux fois par jour. Au 18e mois, le tarenflurbil n’a pas diminué le déclin des fonctions cognitives ou la perte des activités quotidiennes pour les patients atteints d’Alzheimer à un stade modéré. aucune différence significative n’a été enregistrée pour les résultats secondaires.
Source Green RC, Schneider LS, Amato DA et al. Effect of tarenflurbil on cognitive decline and activities of daily living in patients with mild Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2009 ; 302 (23) : 2557-64.
Le mipomersen, un nouvel anticholestérolémiant
C
hez les patients ayant une hypercholestérolémie homozygote familiale, les bases génétiques de ce désordre se distinguent par la présence de mutations au niveau du gène du récepteur du LDL, qui entraîne une réduction de la recapture et de la clairance du cholestérol LDL circulant au niveau du foie. Le mipomersen est un nouveau type d’inhibiteur de la synthèse
des apolipoprotéines B, testé dans une étude randomisée en double aveugle contre placebo chez des patients âgés de plus de 12 ans ; chaque semaine pendant 26 semaines 17 patients ont reçu 200 mg de mipomersen en souscutané et 17 autres un placebo. Le plus important changement de pourcentage dans les concentrations en LDL-cholestérol a été noté dans le groupe mipomersen
(–24,7 %) par rapport au groupe placebo (–3,3 %). Les effets secondaires les plus fréquents sont des réactions au site d’injection et une augmentation des concentrations en alanine aminotransférase (ALAT) à plus de trois fois la normale chez 12 % des patients sous mipomersen.
Source
Ophélie Marais
Raal FJ, Santos RD, Blom DJ et al. Lancet. 2010 ; 375 : 998-1006.
Nouvelles stratégies thérapeutiques contre le paludisme Devant la chimiorésisance croissante de Plasmodium falciparum envers les antipaludiques, les recherches s’orientent vers les inhibiteurs de protéines kinases dirigés contre les kinomes du parasite et de l’érythrocyte hôte. À Toulouse, une trioxaquine a été sélectionnée pour un développement clinique et d’autres trioxaquines pourraient être utilisées en synergie avec le praziquantel dans l’élimination des schistosomes. Quant à lui, Le vaccin antipaludique RTS atteint la phase 3 des essais cliniques.
Source : Académie nationale de pharmacie, séance du 21 avril 2010.
Nouvelles cibles thérapeutiques dans l’hypertension artérielle
L
es thiazidiques sont les médicaments les anciens et les plus largement utilisés contre l’hypertension artérielle. Jusqu’à maintenant, une unique cible était connue pour cette classe de médicaments : le transporteur de sodium NCC, retrouvé au niveau des cellules épithéliales rénales dans le tube contourné distal.
Une nouvelle cible pour les thazidiques Cependant, certains effets engendrés par cette classe de médicament se produisent hors du rein. Les recherches, par l’équipe d’Eladari, d’une nouvelle cible qui soit à la fois sensible aux diurétiques thiazidiques et présente dans la partie terminale du néphron sont en cours. Dans la partie terminale du néphron, le seul transporteur de sodium identifié – le canal à sodium épithélial ENaC – est insensible au traitement. Lorsque ce canal est inactivé, le transport de sodium n’est pas bloqué, ce qui laisse supposer l’existence d’un autre transporteur de sodium dans cette partie du néphon. De même, dans un modèle murin, lorsque transporteur de sodium NCC est inactif, le traitement thiazidique restait efficace. Le nouveau système cible repose sur le fonctionnement en parallèle de deux protéines différentes de NCC.
Amphotéricine B en dose unique contre la leishmaniose
Et aussi la protéine Arhgef1 De son côté, une équipe nantaise a mis en évidence un des processus de l’hypertension : l’angiotensine II, produite lors de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) active la protéine Arhgef1, qui produit à son tour l’activation de la protéine RhoA et de son effecteur Rho kinase pour induire la contraction de la paroi de l’artère. La vasoconstriction qui en résulte provoque l’élévation de la pression artérielle. Le blocage plus efficace du SRAA est une stratégie thérapeutique incontournable. L’inhibition d’Arhgef1 pourrait permettre d’optimiser le blocage du SRAA et d’interrompre également des mécanismes de synergie existant entre l’angiotensine II et d’autres molécules vasoactives telles que l’aldostérone. V.L.
Sources Communiqués www.inserm.fr Leviel F, Hübner CA, Houillier P et al. Identification of a novel electroneutral Na+ reabsorption process in the distal nephron mediated by the Na+-dependent chloride-bicarbonate exchanger SLC4A8. J Clin Invest, avril 2010. Guilluy C, Brégeon J,Toumaniantz G et al. The Rho exchange factor Arhgef1 mediates the effects of angiotensin II on vascular tone and blood pressure. Nature Medicine, février 2010.
Le traitement habituel de la leishmaniose viscérale est l’amphotéricine B désoxycholate en 15 injections de 1 mg/kg (hospitalisation de 29 jours). Une étude vient de souligner l’efficacité équivalente, à 1 et 6 mois d’observation, d’un traitement par dose unique d’amphotéricine B liposomale (10 mg/kg, retour au domicile 24 heures après) : 100 % des patients dans le groupe dose unique et 98 % dans le groupe thérapeutique conventionnel présentent une réponse clinique positive. Les effets secondaires notés sont fièvre et frissons dans 40 % des cas (64 % pour le traitement conventionnel) et une anémie ou une thrombocytopénie dans 2 % des cas (contre 19 %). Une néphrotoxicité ou une hépatotoxicité est développée chez seulement 1 % des patients de chacun des groupes.
Source : Sundar S, Chakravarty J. NEJM. 2010 ; 362 : 504-12.