Nuevos tratamientos antitrombóticos

T

erapéutica en APS

Nuevos tratamientos antitrombóticos C. Aguilar Franco Médico especialista en Hematología y Hemoterapia. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital General Santa Bárbara. Soria. España.

Puntos clave ● Existen nuevos fármacos antitrombóticos que aportan

ventajas en cuanto a eficacia clínica, dosificación, vía de administración, seguridad y ausencia de necesidad de controles analíticos con respecto a los actualmente empleados. ● La investigación se encuentra en una fase más avanzada de

desarrollo en el pentasacárido sintético fondaparinux y los inhibidores directos de la trombina (hirudinas y ximegalatrán).

● La mayor utilidad de las hirudinas son la trombocitopenia

inducida por heparina y las reacciones de hipersensibilidad a heparina. ● El elevado coste de las hirudinas y su estrecho margen

terapéutico son las principales razones por las que su uso no se ha generalizado en la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) y en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos. ● El ximegalatrán es el primer inhibidor directo

● Los principales inconvenientes de estos fármacos son su

elevado coste, su riesgo hemorrágico ligeramente mayor y la ausencia de antídotos específicos en caso de hemorragia clínicamente relevante.

de la trombina que puede administrarse por vía oral, con una dosificación fija y sin necesidad de controles analíticos. ● La eficacia del ximegalatrán en la profilaxis primaria de la

● El fondaparinux ha demostrado una mayor eficacia que la

enoxaparina en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa tras cirugía ortopédica mayor (artroplastia total de cadera y rodilla, fractura de cadera). ● El idraparinux podría constituir una alternativa a los

dicumarínicos, al permitir sustituirlos por una inyección subcutánea semanal sin necesidad de controles analíticos; su utilidad frente a éstos debe confirmarse en estudios más amplios.

ETEV posterior a cirugía ortopédica mayor ha sido demostrada y existen estudios en marcha frente a warfarina para comprobar su papel en el tratamiento y la profilaxis antitrombótica secundaria ● Los primeros ensayos clínicos con ximegalatrán demuestran

una mayor eficacia y un menor riesgo hemorrágico que la warfarina en la prevención de los accidentes cerebrovasculares embólicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Palabras clave: Tromboembolia venosa • Tratamiento • Profilaxis.

L

a enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) y las complicaciones embólicas de otras enfermedades (como es el caso de la fibrilación auricular) son una causa importante de morbilidad y mortalidad en el ámbito intra y extrahospitalario a la que el médico de atención primaria se enfrenta en su práctica diaria, tanto en su vertiente profiláctica y terapéutica como en la detección de los efectos adversos de los tratamientos antitrombóticos. Hasta el momento estos tratamientos se reducen prácticamente a los anticoagulantes orales (fundamentalmente acenocumarol o warfarina) y a las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) que, práctica51

mente, han desplazado a la heparina no fraccionada, debido a sus ventajas clínicas, farmacocinéticas y de administración. Durante los últimos años se han desarrollado algunos nuevos fármacos antitrombóticos de similar o incluso mayor eficacia que los existentes, aplicables a la profilaxis y al tratamiento de la ETEV, que poseen la posibilidad de administración por vía oral, que evitan la posibilidad de interacciones medicamentosas así como la necesidad de controles analíticos, sin que se acompañen, en general, de un mayor riesgo hemorrágico. Estos nuevos fármacos tienen diversos FMC 2004;11(1):35-43

35

Aguilar Franco C. Nuevos tratamientos antitrombóticos

mecanismos de acción, pero la mayoría tiene como objetivo la actuación sobre un solo paso del sistema hemostático con la esperanza de que esta mayor selectividad se traduzca en un mejor control del tratamiento anticoagulante1. Quizá sea aventurado afirmar que dentro de unos años las heparinas y los dicumarínicos habrán sido sustituidos por algunos de los nuevos fármacos antitrombóticos, aunque este autor se inclina a pensar que así será.

Clasificación de los nuevos fármacos antitrombóticos Podemos hacer una clasificación de estos fármacos basándonos en su mecanismo de acción antitrombótica y en su actuación directa o indirecta sobre la proteína del sistema hemostático, donde ejercen su efecto antitrombótico; en virtud de estos criterios podemos distinguir los siguientes grupos2:

Inhibidores del factor Xa (FXa) Este factor se encuentra en la encrucijada de las dos vías de la coagulación (fig. 1), por lo que resulta pieza clave en la regulación del sistema hemostático.

Sistema de contacto XII KAPM PK

Directos

Se encuentran aún en fase preclínica, por lo que su relevancia aún resulta escasa. Los principales ejemplos son el DX9065a y el YM-60828. Indirectos

Ejercen su función inhibitoria sobre el factor Xa mediante su unión a la antitrombina. Están constituidos por el pentasacárido sintético de alta afinidad por la antitrombina (AT) de la molécula de heparina (fondaparinux) y su análogo molecular el metapentasacárido idraparinux.

Inhibidores de la trombina Este factor de la coagulación está situado en la vía común de la cascada de la coagulación y es el responsable de la activación del fibrinógeno para convertirlo en fibrina (fig. 1). Directos

Se unen de modo directo a la trombina, bloqueando su acción en la formación del coágulo y en la regulación de la activación de la vía intrínseca y de los anticoagulantes naturales (AT, proteínas C y S). Sus principales exponentes son las hirudinas (desirudina, lepirudina), el megalatrán y el ximegalatrán.

Inhibidores complejo FVIIa/FT

Factor inhibidor de FT y Factor Xa

XIIa

Antitrombina

Factor tisular

Heparán sulfato

Fondaparinux Idraparinux

XIa

VII Célula endotelial

IXa

FIPT-1

VIIIa FL, Ca++

XII

Fibrinógeno

Xa

Protrombina

tPA

Trombina Va FL, Ca++ Monómeros de fibrina

Proteína C activada

Plasminógeno Polímero de fibrina Proteína C Trombomodulina

Proteína S

Hirudinas Ximegalatrán

+ Trombina Célula endotelial

XIIIa

Puentes de fibrina

Plasmina

α-2PI

Figura 1. Lugares de acción de los nuevos fármacos antitrombóticos en el sistema hemostático. KAPM: cininógeno de alto peso molecular; PK: precalicreína; FL: fosfolípidos; FIPT-1: factor inhibidor de activador de plasminógeno tisular; tPA: activador de plasminógeno tisular; α-2PI: α-2 antiplasmina.

36

FMC 2004;11(1):35-43

52

Aguilar Franco C. Nuevos tratamientos antitrombóticos

TABLA 1. Resumen del estado de la investigación y características de administración y monitorización de los principales nuevos agentes antitrombóticos Fármaco

Indicación

Tipo de estudio

Vía de administración

Monitorización

Lepirudina

T*

IV

i.v.

Sí

Desirudina

P**

IV

s.c.

No

Megalatrán

P/T

III

s.c.

No

Ximegalatrán

P/T

III

v.o.

No

Fondaparinux

P/T

III

s.c.

No

Idraparinux

T

II

s.c.

No

TFPI

CID

III

i.v.

No

NAPC2

CID/P

II

s.c.

No

*En casos de trombocitopenia inducida por heparina. **En casos de antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina o alergia a la heparina. P: profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV); T: tratamiento ETEV; CID: coagulopatía de consumo; TFPI: inhibidor de la vía del factor tisular; NAPC2: nematode anticoagulant peptide 2.

Indirectos

Inhiben la trombina mediante la potenciación del efecto inhibidor sobre ésta de la AT y no mediante unión directa a la misma. Estarían constituidos por las heparinas (que también inhiben el factor Xa) y, por tanto, fuera del contexto de esta revisión sobre nuevos agentes antitrombóticos.

Inhibidores del complejo factor VII activado/factor tisular En condiciones fisiológicas este complejo actúa como activador del factor X y, en menor medida, de la vía intrínseca mediante su unión al factor IX. Están constituidos por fármacos de acción inhibidora directa en fases avanzadas de ensayo clínico (inhibidor de la vía del factor tisular [TFPI]) o preclínica (nematode anticoagulant peptide 2 [NAPC2]) y con orientación terapéutica hacia la coagulopatía de consumo en pacientes con sepsis más que hacia la profilaxis o tratamiento de la ETEV1. Por tanto, los agentes antitrombóticos de mayor interés de entre todos los mencionados son los inhibidores indirectos del factor Xa (fondaparinux e idraparinux) y los inhibidores directos de la trombina (hirudinas, megalatrán y, sobre todo, ximegalatrán). Entre éstos se encuentran comercializados en España el fondaparinux, la desirudina y la lepirudina (pertenecientes al grupo de las hirudinas); el ximegalatrán será aprobado por la FDA a finales de 2003 o principios de 2004 y se espera que poco después se comercialice en Europa. En la tabla 1 se resumen algunos aspectos sobre la situación actual de la investigación y algunas características de éstos.

Inhibidores indirectos del factor Xa Fondaparinux Esta molécula fue sintetizada en 19833, una vez que la observación de la función de la heparina en la potenciación de 53

la actividad anticoagulante natural de la AT impulsara un esfuerzo para aislar y caracterizar la secuencia de la heparina no fraccionada capaz de generar esta actividad4. Mecanismo de acción

Este fármaco es el primero de una nueva clase de agentes antitrombóticos sintéticos, exentos de todo tipo de proteínas de origen animal y que producen una inhibición específica e indirecta del factor Xa mediada por su unión (reversible aunque de elevada afinidad) a la AT; carece, sin embargo, de toda acción antifactor IIa (trombina). Esta inhibición del factor Xa da lugar a una inhibición de la génesis de trombina y, por tanto, de la fibrina necesaria para la formación y el crecimiento del trombo. El fondaparinux no altera la función plaquetaria5. En el caso de las heparinas, la unión a la AT produce un cambio conformacional en ésta que multiplica la velocidad fisiológica a la que la AT inhibe el factor Xa6; dicha unión se produce a través de la fracción de la molécula de la heparina conocida como pentasacárido de alta afinidad por la AT. El fondaparinux es el resultado de la génesis sintética de este pentasacárido (recordemos que las HBPM se originan a partir del fraccionamiento por métodos químicos o enzimáticos de las heparinas no fraccionadas de origen animal). No prolonga ningún tiempo de coagulación, por lo que no precisa controles de laboratorio. Características farmacocinéticas

Este fármaco posee una vida media larga (17,2 ± 3,2 h) y una biodisponibilidad de prácticamente un 100% tras la administración subcutánea; esto permite su administración por esta vía en una sola dosis diaria. La concentración máxima se alcanza entre una y 3 h después de su administración. No se ha descrito interacción con proteínas plasmáticas (en concentraciones clínicamente relevantes se une prácticamente de forma exclusiva a la AT) ni plaquetarias. FMC 2004;11(1):35-43

37

Aguilar Franco C. Nuevos tratamientos antitrombóticos

Dentro del intervalo de concentraciones plasmáticas profilácticas y terapéuticas (< 2 mg/l), el fondaparinux inhibe de forma lineal y dependiente de la dosis el factor Xa. Se elimina por vía renal, por lo que debe emplearse con precaución en pacientes con un deterioro significativo de la función renal (aclaramientos de creatinina de 30-50 ml/h), en los cuales podrían realizarse controles de la actividad anti-Xa (de modo similar a las HBPM); en pacientes con aclaramientos de creatinina inferiores a 30 ml/h está contrindicado. No precisa, sin embargo, ajustes de dosis por edad ni sexo. Se ha estudiado la posible reacción cruzada de fondaparinux con anticuerpos frente al complejo heparina-factor 4 plaquetario (F4P) implicados en la aparición de trombocitopenia inducida por heparina, y se ha descartado5,7. Esto hace que sea un fármaco de gran utilidad en pacientes con antecedentes de esta complicación de las heparinas que precisen un nuevo tratamiento antitrombótico. El fondaparinux no aumenta la prolongación del tiempo de sangría producida por la aspirina u otros antiagregantes8 ni tampoco se ha descrito interacción farmacocinética ni farmacodinámica con los anticoagulantes orales9. Dosificación

Cuando se emplea con fines profilácticos en cirugía ortopédica de cadera y rodilla, la dosis fija que se debe emplear debe ser de 2,5 mg diarios por vía subcutánea administrados un mínimo de 6 h después de la cirugía10. La dosis necesaria para indicaciones terapéuticas es de 7,5 mg diarios subcutáneos (5 mg si el peso del paciente es < 50 kg y 10 mg si es > 100 kg)11. En ninguno de los 2 casos se precisan controles analíticos. Experiencia clínica

La mayor experiencia publicada con fondaparinux se refiere al campo de la profilaxis tromboembólica venosa en la cirugía ortopédica de cadera y rodilla; de hecho ésta es hasta el momento la indicación aprobada para este fármaco en España. Los resultados de los estudios publicados han coincidido a la hora de concluir una reducción significativa del riesgo de ETEV posquirúrgica en relación con pautas profilácticas de alto riesgo llevadas a cabo con enoxaparina. Un reciente metaanálisis que analiza todos estos estudios e incluye a 5.385 pacientes concluye que la reducción del riesgo relativo de tromboembolia venosa con fondaparinux en relación con enoxaparina asciende a un 55,2%; el primero produce un aumento no significativo del riesgo hemorrágico (el 2,7 frente al 1,7%). En la tabla 2 se recogen los resultados de los principales estudios realizados en este campo. Existen también estudios en marcha (tabla 2) que incluyen a pacientes médicos (estudio ARTEMISA) y pacientes de cirugía abdominal de alto riesgo trombótico, como la realizada a pacientes oncológicos (estudio PEGASUS); todavía 38

FMC 2004;11(1):35-43

no se dispone de los resultados obtenidos frente a placebo y dosis profilácticas de alto riesgo de dalteparina, respectivamente. A pesar de los favorables resultados referidos, algunos autores han criticado aspectos metodológicos de los ensayos clínicos mencionados, lo que hace que, según dichos autores, deba tomarse todavía con cautela la recomendación firme del fármaco en la profilaxis tromboembólica tras cirugía ortopédica mayor18,19. La experiencia publicada en la vertiente terapéutica de fondaparinux en relación con la ETEV es más limitada. Se han publicado 2 estudios multicéntricos aleatorizados en fase III realizados con más de 4.000 pacientes20 que comparan la eficacia antitrombótica del pentasacárido frente a dosis terapéuticas de enoxaparina (1 mg/kg s.c./12 h) en trombosis venosa profunda (TVP) o heparina no fraccionada (HNF) en embolia pulmonar21, sin que en ninguno de los 2 casos se hayan demostrado diferencias significativas en cuanto a recurrencia trombótica, frecuencia de embolización o de complicaciones hemorrágicas mayores. Esto refuerza el hecho de que, a la espera de ensayos clínicos más amplios y con la excepción de grupos específicos de pacientes ya mencionados, el papel de fondaparinux podría probablemente quedar más limitado a la vertiente profiláctica que a la terapéutica de la ETEV. Se han publicado algunas experiencias en el tratamiento de la trombosis en el territorio arterial (angioplastia coronaria, infarto agudo de miocardio) con resultados iniciales esperanzadores pero poco valorables por el carácter excesivamente preliminar de los datos22,23. Como inconvenientes principales del fármaco podemos mencionar tres fundamentales: mayor precio que las HBPM; ligeramente mayor (aunque no significativo) riesgo hemorrágico que producen, y la ausencia de antídotos disponibles en caso de complicaciones hemorrágicas mayores; en este sentido, se han publicado experiencias favorables con factor VII recombinante activado24, fármaco de elevadísimo precio inicialmente empleado con éxito para el tratamiento de episodios hemorrágicos en hemofílicos con inhibidores frente al factor VIII o IX. Aunque no hay estudios realizados sobre la seguridad del fármaco durante el embarazo, los datos in vitro de los que se dispone van en contra de la transferencia placentaria del mismo25. No obstante, en este momento su empleo en este grupo de pacientes debe considerarse contraindicado.

Idraparinux Se trata de un derivado igualmente sintético de la molécula de fondaparinux (metapentasacárido) que puede resultar un fármaco atractivo por sus ventajas en la dosificación (puesto que su vida media de 130 h) y su farmacocinética perfectamente predecible, que hacen que pueda administrarse por vía subcutánea una vez por semana sin necesidad de controles analíticos. El resto de sus características farmacocinéti54

Aguilar Franco C. Nuevos tratamientos antitrombóticos

TABLA 2. Resultados de los principales estudios llevados a cabo con fondaparinux en profilaxis tromboembólica Estudio

Indicación

Diseño

N

RRR

HM

PENTATHLON10

Artroplastia total de cadera

FP frente a EP (30 mg/12 h) inicio postoperatorio

933

26,3 2,2 frente a 1

PENTAMAKS12

Cirugía de prótesis de rodilla

FP frente a EP (30 mg/12 h) inicio postoperatorio

724

55,2 2,1 frente a 0,2

PENTHIFRA13

Cirugía de fractura de cadera FP frente a EP (40 mg/24 h) inicio preoperatorio

1.250

56,4 2,2 frente a 2,1

EPHESUS14

Artroplastia total de cadera

FP frente a EP (40 mg/24 h) inicio preoperatorio

1.827

55,9 4 frente a 3

FP frente a EP (30 mg/12 h) inicio postoperatorio

1.584

26,3 3 frente a 3,2

PENTATHLON 200015 Artroplastia total de cadera PENTHIFRA

PLUS16

Metaanálisis17

Cirugía de fractura de cadera* FP durante 7 ± 1 días frente a 21 ± 1 días Cirugía ortopédica mayor

656

FP frente a EP (30 mg/12 h post. frente a 40 mg/24 h pre) 5.385

PEGASUS

Cirugía abdominal oncológica FP frente a dalteparina (2.500 U/24 h)

ARTEMISA

Pacientes médicos

FP frente a placebo

96

ND

55,2 2,7 frente a 1,7

2.200

ND

ND

ND

ND

ND

*Prolongación del tratamiento tras el alta hospitalaria. RRR: reducción del riesgo relativo (%); HM: riesgo de hemorragia mayor (%); FP: fondaparinux (2,5 mg/24 h s.c.); EP: enoxaparina; ND: resultados no disponibles.

cas, así como su mecanismo de acción, son similares a las ya descritas para fondaparinux. Este fármaco se ha diseñado inicialmente pensando en el tratamiento y la profilaxis secundaria de la ETEV. Se ha publicado hasta el momento un estudio aleatorizado en fase II de búsqueda de dosis (estudio PERSIST)26; este estudio incluyó a 659 pacientes diagnosticados de TVP proximal y tratados inicialmente con enoxaparina durante 5 a 7 días que, posteriormente, fueron aleatorizados a recibir varias dosis distintas de idraparinux o warfarina (INR: 2-3) durante 12 semanas. La conclusión del estudio es que la dosis más baja de idraparinux (2,5 mg s.c. semanales) fue similar en cuanto a eficacia clínica y mejor en cuanto a riesgo hemorrágico a la warfarina. Por ello, podría resultar una opción atractiva en pacientes con ETEV dado que evitaría la toma diaria de anticoagulantes orales, la posibilidad de interacciones medicamentosas con éstos y la necesidad de controles analíticos. En la actualidad existen estudios en fase III en marcha con idraparinux (2,5 mg s.c. a la semana) como profilaxis secundaria de la TVP a largo plazo frente a warfarina (INR: 2-3) para pacientes que precisan una anticoagulación prolongada o indefinida. Es conveniente señalar que las ventajas de la vida media larga del fármaco pueden volverse en contra en determinadas circunstancias como la aparición de episodios hemorrágicos mayores (más aun cuando no existen antídotos específicos) o la práctica de anestesia epidural en pacientes en tratamiento con idraparinux que precisarán cirugía de urgencia. Por el momento, el fármaco no se encuentra aprobado para uso clínico.

Inhibidores directos de la trombina La trombina (o factor IIa) de la coagulación convierte el fibrinógeno en fibrina y, además, activa otros factores de la coagulación como el factor V, el factor VIII o el factor XIII y es un potente agonista plaquetario. Debido a estos factores 55

la trombina resulta un elemento clave del sistema hemostático y, por ello, una diana adecuada para el desarrollo de agentes antitrombóticos. Los inhibidores directos de la trombina inhiben esta proteína en su estado libre e integrado en el trombo sin un cofactor plasmático27. Debido a su ausencia de unión a proteínas plasmáticas poseen un efecto anticoagulante más predecible que las heparinas, con la ventaja de no asociarse a la aparición de trombocitopenia. Los inhibidores directos de la trombina más estudiados han sido las hirudinas, el megalatrán y el ximegalatrán; a ellos nos referiremos a continuación.

Hirudinas La hirudina es un fármaco anticogulante de elevada potencia producido de modo natural por la sanguijuela Hirudo medicinalis y en la actualidad por tecnología recombinante. Produce una inhibición específica y sin necesidad de cofactores de la trombina mediante la formación de un complejo irreversible (1:1) con la parte activa y con el lugar de unión al fibrinógeno de su molécula. Su eliminación es renal sin metabolismo previo y posee una vida media de 40 min tras la administración intravenosa y de 120 min tras la inyección subcutánea. Atraviesan la barrera placentaria, por lo que su administración está contraindicada durante la gestación. Al igual que ocurre con el grupo anterior de fármacos, no existe un antídoto específico para neutralizar los efectos de las hirudinas en caso de sangrado o de cirugía urgente en pacientes a los que se está administrando estos fármacos. De nuevo el factor VII recombinante activado o la desmopresina podrían ser de utilidad con este fin, si bien no hay datos basados en experiencias firmes al respecto. Los derivados de la molécula de hirudina más empleados en la práctica clínica han sido la desirudina y la lepirudina. La desirudina se encuentra aprobada para la profilaxis de la ETEV tras cirugía ortopédica de cadera y rodilla. El ensaFMC 2004;11(1):35-43

39

Aguilar Franco C. Nuevos tratamientos antitrombóticos

yo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, más relevante publicado en este aspecto en el que se compara la desirudina (15 mg/12 s.c. comenzando 30 min antes de la cirugía) con la enoxaparina (40 mg diarios s.c.) en 1.587 pacientes intervenidos de artroplastia total de cadera ofrece unos resultados claramente favorables a la desirudina, con una reducción del riesgo relativo de TVP del 28% (el 40% en el caso de TVP proximal) sin aumentar el riesgo hemorrágico28. A dosis profilácticas, la desirudina no precisa controles analíticos. Quizá el mayor obstáculo que la utilización de este agente tromboprofiláctico haya encontrado ha sido su elevadísimo precio; ello ha hecho que su empleo se haya limitado a grupos específicos de pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina o reacciones alérgicas a ésta que precisen profilaxis antitrombótica29. Donde se tiene mayor experiencia con la lepirudina, así como su indicación más clara y única aprobada, es en el tratamiento de episodios trombóticos ocurridos en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina30. En estos casos la vía de administración es intravenosa en forma de perfusión continua (0,15 mg/kg/h) y se precisan controles del TTPA para situarlo de modo ideal entre 1,5 y 2,5 veces el control. El tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA) es otra de las vertientes de investigación de las hirudinas. Existen experiencias publicadas con desirudina y lepirudina en el tratamiento de estas enfermedades en las que estos fármacos se han mostrado superiores a la HNF en prevenir muertes o infartos de miocardio31. Sin embargo, en pacientes con SCA sin elevación de ST hubo que interrumpir varios ensayos en los que se empleaban dosis relativamente altas de hirudinas, por una frecuencia excesiva de hemorragias graves (incluso intracraneales)32-34. Los intentos por reducir las dosis han fracasado en conseguir una eficacia superior a la de la heparina no fraccionada. Como coadyuvante de la fibrinolisis en infartos agudos de miocardio se ha apreciado la misma dificultad para conseguir una dosificación eficaz que se asocie con un bajo riesgo hemorrágico35,36. Este escaso margen terapéutico ha sido la causa de que su uso como tratamiento adyuvante en el SCA no se haya recomendado37. Se ha informado de varios casos de reacciones anafilácticas en sujetos previamente expuestos a lepirudina en los que este fármaco se vuelve a utilizar; estas reacciones no se relacionaban con la presencia de anticuerpos frente a la hirudina. Por tanto, es necesario buscar alternativas antitrombóticas en pacientes con antecedentes de exposición a lepirudina ante dicha posibilidad. Se ha descrito la aparición de anticuerpos antihirudina en alrededor de un 10% de los pacientes que reciben desirudina o lepirudina, sin que dicha aparición se asocie con una mayor incidencia de ETEV, reacciones alérgicas ni hemorragia38. 40

FMC 2004;11(1):35-43

Ximegalatrán El ximegalatrán es el último miembro de los inhibidores directos de la trombina y el primero que, desde la aparición de los antagonistas de la vitamina K, puede ser administrado por vía oral. Además, posee la ventaja con respecto a éstos de que se dosifica de una manera fija, con lo que se evitan los controles analíticos, los ajustes de dosis y las interacciones medicamentosas. Por este motivo, se han depositado grandes expectativas en el ximegalatrán como opción terapéutica de futuro para mejorar la calidad de vida del paciente que precisa anticoagulación prolongada, facilitar su tratamiento y liberar a los servicios de hematología hospitalarios de la cada vez más pesada carga que supone el control de la anticoagulación oral. Características farmacocinéticas

Sus características biológicas y farmacocinéticas son similares a las descritas para otros inhibidores directos de la trombina. Tras su administración oral el ximegalatrán (precursor inactivo) es absorbido rápidamente y convertido en su forma activa, megalatrán, que también puede administrarse por vía subcutánea39; su vida media es de 4-5 h. La tolerancia al fármaco es buena, su farmacocinética, predecible y no presenta interacciones relevantes con los alimentos ni con fármacos40,41, debido a que su farmacocinética es independiente del sistema enzimático del citocromo P-450. El TTPA sufre ligeros alargamientos no significativos con la administración de ximegalatrán42,43. No existe antídoto específico frente a este fármaco en caso de sangrado clínicamente significativo; el factor VII recombinante activado podría ser una opción en casos de hemorragia grave, pero no existen experiencias al respecto. En pacientes con un deterioro grave de la función renal la vida media del fármaco se prolonga significativamente por lo que debe disminuirse la dosis o prolongar los intervalos de administración; la prolongación del TTPA puede orientar sólo groseramente hacia el grado de acumulación del fármaco, puesto que no existe una relación lineal entre dicho parámetro y la concentración plasmática de ximegalatrán44. La administración del fármaco está contraindicada en cualquier período del embarazo debido a que no se ha demostrado que no atraviese la barrera placentaria. Dosificación

La posología del fármaco para todas sus indicaciones en el contexto de la ETEV es de 24 mg 2 veces al día; esta dosis se ha mostrado superior en la prevención de la ETEV a las dosis inferiores, si bien dosis mayores no han demostrado mayor eficacia en el tratamiento de la TVP. En el caso de la profilaxis de la embolia arterial en pacientes con fibrilación auricular no valvular la dosis recomendada es de 36 mg 2 veces al día. 56

Aguilar Franco C. Nuevos tratamientos antitrombóticos

Eficacia clínica

En estudios realizados en profilaxis de la ETEV la administración de megalatrán preoperatorio seguido de ximegalatrán en el período postoperatorio se ha mostrado más eficaz en la prevención de la ETEV que dalteparina (5.000 U s.c. diarias desde la tarde anterior a la intervención producen una reducción de la incidencia de TVP de un 47%)42,43, enoxaparina (40 mg s.c. diarios iniciados preoperatoriamente-reducción de riesgo relativo del 23,6%)45 y que warfarina (INR: 2-3) postoperatoria (reducción de la incidencia de TVP de un 22% con una dosis de 36 mg/12 h)46. La pauta generalmente seguida ha sido la administración de 2 o 3 mg de megalatrán subcutáneo inmediatamente antes de la intervención (pero después de la anestesia regional en los casos en los que ésta se realizó), seguidos de 24 mg de ximegalatrán oral 2 veces al día desde el día posterior a la misma durante aproximadamente 8-10 días, tras los cuales se practicaban una flebografía venosa y una gammagrafía pulmonar de perfusión en los casos con síntomas de posible embolia pulmonar. No existen estudios con un seguimiento del tratamiento a más largo plazo. Dentro de los estudios mencionados se ha observado una mayor reducción de la incidencia de TVP en pacientes intervenidos de artroplastia total de cadera (incidencia del 12 y el 25% con ximegalatrán y dalteparina, respectivamente) que de rodilla (el 21 y el 32%, respectivamente)43. Sin embargo, un reciente estudio encuentra al ximegalatrán (24 mg/12 h) menos eficaz que 2 dosis diarias de enoxaparina (30 mg/12 h) cuando ambos se inician al menos 12 h después de la cirugía, contrariamente a las conclusiones del estudio EXPRESS en el que el inicio de la profilaxis era preoperatorio (de acuerdo con la práctica más generalizada en Europa); por ello, sería conveniente realizar estudios más amplios en este campo y, quizá, con dosis más altas de ximegalatrán antes de arrojar conclusiones firmes en cuanto a la eficacia del nuevo fármaco frente a la enoxaparina47. A las dosis empleadas habitualmente se ha descrito un aumento moderado del riesgo de sangrado con respecto a dalteparina y enoxaparina iniciadas preoperatoriamente que, aun sin ser estadísticamente significativo, puede resultar inquietante para el cirujano. Se han descrito elevaciones transitorias de las cifras de transaminasas en alrededor de un 5% de los casos, las cuales vuelven a sus valores normales al cabo de unos 3-4 meses de tratamiento con independencia de que éste se suspenda o se continúe. La experiencia recogida con ximegalatrán en el tratamiento de la ETEV es más limitada. El primer ensayo publicado (THRIVE I) es un ensayo en fase II de búsqueda de dosis48. Este ensayo compara a 295 pacientes diagnosticados de TVP a los que se separa en 2 ramas de tratamiento, una con ximegalatrán (24 y 36 mg) y otra de tratamiento convencional que incluye dosis terapéuticas de dalteparina (200 U anti-Xa/kg s.c. en una dosis única diaria) seguidas de warfarina (INR: 2-3) durante 2 semanas. Los resultados no muestran 57

diferencias significativas en la evolución del trombo (regresión del 69 frente al 69%; progresión del 8 frente al 3%; p no significativa) ni en el riesgo hemorrágico entre ninguno de los 3 grupos. No se apreció ninguna relación dosis-respuesta entre las 2 dosis de ximegalatrán, por lo que la más baja de ellas (24 mg/12 h) podría considerarse suficiente con fines terapéuticos. Todavía no se han publicado resultados del estudio THRIVE II en fase III en el que se evalúan la eficacia y seguridad de ximegalatrán frente a enoxaparina y warfarina desde el momento del diagnóstico en el tratamiento del episodio de tromboembolia venosa sobre una población de 1.800 pacientes2. Recientemente se han conocido, sin embargo, los resultados del ensayo en fase III THRIVE III49 que analiza la eficacia y seguridad a largo plazo de ximegalatrán en 1.223 pacientes ya tratados durante 6 meses con dicumarínicos por un episodio de ETEV. Estos individuos se aleatorizan en 2 ramas que reciben ximegalatrán (24 mg/12 h) o placebo durante un período de 18 meses. La conclusión más importante es el hallazgo de una menor frecuencia de episodios tromboembólicos en la rama de ximegalatrán (el 1,96 frente al 11%, en el grupo de placebo), con similar tasa de mortalidad (alrededor de un 1%) y frecuencia de sangrado mayor (0,8%) en los 2 grupos. En pacientes que precisan tratamiento antitrombótico indefinido el ximegalatrán podría ser una alternativa de gran interés. Sin duda la indicación más esperada del ximegalatrán ha sido la prevención de embolias periféricas en el numeroso grupo de pacientes con fibrilación auricular; estos pacientes integran el grupo más numeroso dentro de los que reciben anticoagulación oral a largo plazo. El primer estudio llevado a cabo con este fármaco en individuos con fibrilación auricular no valvular fue un pequeño ensayo (254 pacientes) aleatorizado de búsqueda de dosis (SPORTIF II)50 de 12 semanas de duración; sus resultados demostraron que una dosis de 36 mg/12 h es tan eficaz como un tratamiento anticoagulante oral, si bien produce un ligero aumento no significativo de la frecuencia de episodios hemorrágicos menores. En alrededor de un 4% de los casos se produjo una elevación transitoria de los valores de transaminasas y en un 0,4% dicha elevación se acompañó de hiperbilirrubinemia; estas alteraciones analíticas mostraron cierto grado de dependencia de la dosis y se normalizaron con el mantenimiento de la administración del fármaco. Existen 2 estudios ya cerrados y pendientes de la publicación de resultados definitivos (SPORTIF III y V)51 que incluyen a 3.407 y 3.922 pacientes, respectivamente, a los que se aleatoriza para recibir 36 mg de ximegalatrán 2 veces al día o warfarina (INR: 2-3), durante un período medio de 16 meses (extremos: 12 y 26); el objetivo primario de estos estudios es demostrar que el ximegalatrán no es inferior respecto a la warfarina en la prevención de los accidentes vasFMC 2004;11(1):35-43

41

Aguilar Franco C. Nuevos tratamientos antitrombóticos

culares cerebrales y la embolización periférica en pacientes con fibrilación auricular crónica o paroxística. Los resultados preliminares de estos estudios confirman que el ximegalatrán presenta una eficacia significativamente superior en la prevención de accidentes cerebrovasculares (40 casos con ximegalatrán frente a 56 con warfarina), así como una sorprendente menor frecuencia de hemorragias mayores con respecto a la warfarina. Parecen igualmente prometedores los beneficios en pacientes que han sufrido infarto de miocardio del ximegalatrán (24 mg/12 h) combinado con aspirina en relación con la aspirina en solitario respecto a la prevención de episodios cardiovasculares mayores (muerte, reinfarto o isquemia grave) durante los 14 días posteriores al infarto (estudio ESTEEM). No obstante, no existen resultados definitivos que den una base sólida a la afirmación anterior. El ximegalatrán, en el momento de escribir este artículo, no ha sido todavía aprobado por la FDA pero, a la luz de estos hallazgos, está prevista su aprobación y comercialización para finales de 2003. Este hecho podría ser de gran relevancia clínica y suponer una revolución en el tratamiento profiláctico del accidente cerebrovascular y otras embolias periféricas en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Bibliografía 1. Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant drugs. Chest 2001;119(Suppl 1):S95-107 2. Samama MM, Gerotziafas GT. From pharmacologic studies to the improvement of thromboprophylaxis. Haematologica (Suppl 4):20-3: 2003;88 3. Choay J, Petitou M, Lormeau JC, Sinaÿ P, Casu B, Gatti G. Structureactivity relationship in heparin: a synthetic pentasaccharide with high affinity for antithrombin III and eliciting high anti-factor Xa activity. Biochem Biophys Res Commun 1983;116:492-9. 4. Rosenberg RD, Damus PS. The purification and mechanism of action of human antithrombin-heparin cofactor. J Biol Chem 1973;248:6490-505. 5. Messmore HL, Griffin B, Fareed J, Coyne E, Seghatchian J. In vitro studies of the interaction of heparin, low molecular weight heparin and heparinoids with platelets. Ann NY Acad Sci 1989;556:217-32. 6. Olson ST, Björk I, Sheffer R, Carig PA, Shore JD, Choay J. Role of the antithrombin-binding pentasaccharide in heparin acceleration of antithrombin-proteinase reactions. Resolution of the antithrombin conformational change contribution to heparin rate enhancement. J Biol Chem 1992;267:12528-38. 7. Elalamy I, LeCrubier C, Potevin F, Abdelouahed M, Bara L, Marue JP, et al. Absence of in vitro cross-reaction of pentasaccharide with the plasma heparin-dependent factor of twenty-five patients with heparinassociated thrombocytopenia. Thromb Haemost 1995;74:1384-5. 8. Donat F, Ollier C, Santoni A, Duvauchelle T. Safety of pharmacokinetics (PK) of co-administration of the first synthetic factor Xa inhibitor and aspirin in human volunteers [abstract]. Blood 2000;96:54. 9. Faaij RA, Burggraaf J, Cohen AF. Lack of pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) interaction between the first synthetic factor Xa inhibitor and warfarin in human volunteers [abstract]. Blood 2000;96:56. 10. Turpie AG, Galius AS, Hoek JA, for the Pentasaccharide Investigators. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med 2001;344:619-25. 11. The Rembrandt Investigators. Treatment of proximal deep vein thrombosis with a novel synthetic compound (SR90107/ORG31450) with pure anti-factor Xa activity. A phase II evaluation. Circulation 2000; 102:2726-31. 42

FMC 2004;11(1):35-43

12. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR Turpie AGG, for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001;345:1305-10. 13. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR Turpie AGG, for the Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345:1298-304. 14. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG, for the European Pentasaccharide Hip Elective Surgery (EPHESUS) Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002; 359:1715-20. 15. Turpie AGG. The PENTATHLON 2000 Study. Comparison of the first synthetic factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism (VTE) after elective hip replacement surgery. Lancet 2002;359:1721-6. 16. Eriksson BI, Lassen MR, for the Pentasaccharide in Hip-fracture Surgery Plus Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter, randomised, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2003;163:1337-42 17. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002;162:1833-40. 18. Hughes SJ. Fondaparinux requires further study before firm recommendation. Arch Intern Med 2003;163:498. 19. Lowe GDO, Sandercock PAG, Rosendaal FR. Prevention of venous thromboembolism after major orthopaedic surgery: is fondaparinux an advance? Lancet 2003;362:504-5. 20. The Matisse Investigators. Fondaparinux (Arixtra®) in comparison to low molecular weight heparin for the inicial treatment of symptomatic deep venous trombosis or pulmonary embolism. The Matisse clinical outcome studies [abstract]. Blood 2003;100:302. 21. The Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractioned heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1695-702. 22. Vuillemenot A, Schiele F, Meneveau N, Claudel S, Donat F, Fontecave S. Efficacy of a synthetic, a pure factor Xa inhibitor, as an antithrombotic agent- a pilot study in the setting of coronary angioplasty. Thromb Haemost 1999;81:214-20. 23. Pislaru SV, Pislaru C, Zhu X, Arnout J, Stassen T, Vanhove P, et al. Comparison of a synthetic antithrombin III binding pentasaccharide and standard heparin as an adjunct to coronary thrombolysis. Thromb Haemost 1998;79:221-36. 24. Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, Van Aken BE, Fennema H, Peters RJ, et al. Ability of recombinant factor VIIa to reverse the anticoagulant effect of the pentasaccharide fondaparinux in healthy volunteers. Circulation 2002;106:2550-4. 25. Lagrange F, Vergnes C, Brun JL, Paolucci F, Nadal T, Leng JJ, et al. Absence of placental transfer of pentasaccharide (Fondaparinux) in the dually perfused human cotyledon in vitro. Thromb Haemost 2002;87:831-5. 26. Persist Investigators. A novel long-acting synthetic factor Xa inhibitor (idraparinux sodium) to replace warfarin for secondary prevention in deep vein thrombosis. A phase II evaluation [abstract]. Blood 2002; 100:301. 27. Weitz JI, Leslie E, Hudoba M. Thrombin binds to soluble fibrin degradation products where it is protected from inhibition by heparin-antithrombin III, but it is susceptible to inactivation by antithrombin-independent inhibitors. Circulation 1998;97:544-52. 28. Eriksson BI, Wille-Jorgensen P, Kälebo P, Mouret P, Rosencher N, Bösch P, et al. A comparison of recombinant hirudin with a low-molecular-weight heparin to prevent thromboembolic complications after total hip replacement. N Engl J Med 1997;337:1329-35. 29. Kemkes-Matthes B. Hirudin for prophylaxis and treatment of deep vein thrombosis. Semin Thromb Haemost 2002;28:455-8. 30. Greinacher A, Janssens U, Berg G, Bock M, Kwasny H, Kemkes-Matthes B, et al. Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoagualtion in patients with heparin-induced thrombocytopenia. HeparinAssociated Thrombocitopenia Study (HAT) investigators. Circulation 1999;100:587-93.

58

Aguilar Franco C. Nuevos tratamientos antitrombóticos

31. The Direct Thrombin Inhibitor Trialists Collaborative Group. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndrome: principal results of meta-analysis based on individual patients data. Lancet 2002;359:294-302. 32. Anónimo. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb investigators. N Engl J Med 1996;335:775-82. 33. Anónimo. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischemia without ST elevation: a randomised trial. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators. Lancet 1999; 353:429-38. 34. Neuhaus KL, Von Essen R, Tebbe U, Jessel A, Heinrichs H, Maurer W, et al. Safety observations from the pilot phase of the randomized r-hirudin for improvement of thrombolysis (HIT-III) study. A study of the Arbeitsgemeinschaft Leitender Kardiologischer Krankenhausartzte (ALKK) Circulation 1994;90:1638-42. 35. Anónimo. Randomized trial of intravenous heparin versus recombinant hirudin for acute coronary syndromes. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators. Circulation 1994;90:1631-7 36. Antmann EM. Hirudin in acute myocardial infarction. Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9B Trial. Circulation 1996;94:911-21. 37. Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2000;102(Suppl):I-1-I-380. 38. Greinacher A, Eichler P, Albrecht D, Strobel U, Pötzsch B, Eriksson BI. Antihirudin antibodies following low-dose subcutaneous treatment with desirudin for thrombosis prophylaxis after hip-replacement surgery: incidence and clinical relevance. Blood 2003;101:2617-9. 39. Bredberg U, Eriksson UG, Taure K, Johansson L, Frison L, Gustafsson D. Effects of megalatran, a novel direct thrombin inhibitor, in healthy volunteers following intravenous, subcutaneous and oral administration. Blood 1999;94(Suppl 1):A28. 40. Eriksson UG, Bredberg U, Gislén K, Johansson LC, Frison L, Ahnoff M, et al. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of ximegalatran, a novel oral direct thrombin inhibitor, in young healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:35-43. 41. Bredberg E, Anderson TB, Frison L, Thuresson A, Johansson A, Eriksson-Lepkowska M, et al. Ximegalatran, an oral direct thrombin inhibitor, has a low potential for cytochrome P450 mediated drug-drug interactions. Clin Pharmacokinet 2003;42:765-77.

59

42. Eriksson BI, Arfwidsson A-C, Frison L, Eriksson UG, Bylock A, Kälebo P, et al. A dose-ranging study of the oral direct thrombin inhibitor, ximegalatran (pINN, formerly H376/95) and its subcutaneous form, megalatran, compared with dalteparin in the prophylaxis of venous thromboembolism after total hip or total knee replacement (METHRO I). Thromb Haemost 2002;87:231-7. 43. Eriksson BI, Bergqvist D, Kälebo P, Dahl OE, Lindbratt S, Bylock A, et al. Ximegalatran and megalatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet 2002;360:1441-7. 44. Eriksson UG, Johanssson S, Attman PO, Mulec H, Frison L, Fager G, et al. Influence of severe renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral ximegalatran and subcutaneous megalatran. Clin Pharmacokinet 2003;42:743-53. 45. Eriksson BI, Ansell J, Agnelli G, Dahl O. The EXPRESS study: preliminary results. Int J Clin Pract 2003;57:57-9. 46. Francis CW, Berkowitz SC, Comp P, Liebeman JR, Ginsberg JS, Paiement G, et al, for the EXULT A Study Group. Comparison of ximegalatran with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. N Engl J Med 2003;349:1703-12. 47. Colwell CW, Berkowitz SD, Davidson BL, Lotke PA, Ginsberg JS Lieberman JR, et al. Comparison of ximegalatran, an oral direct thrombin inhibitor, with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism following total hip replacement. A randomized, double-blind study. J Thromb Haemos 2003;1:2119-30. 48. Eriksson H, Wahlander K, Gustafsson D, Welin LT, Frison L, Schulman S. A randomized controlled dose-guiding study of the oral direct thrombin inhibitor ximegalatran compared with standard therapy for the treatment of acute deep vein thrombosis: THRIVE I. Thromb Haemost 2003;1:41-7. 49. Schulman S, Wählander K, Lundström T, Clason SB, Eriksson H, for the THRIVE III Investigators. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximegalatran. N Engl J Med 2003;349:1713-21. 50. Petersen P, Grind M, Adler J; SPORTIF II investigators. Ximegalatran versus warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation. SPORTIF II: a dose-guiding, tolerability and safety study. J Am Coll Cardiol 2003;41:1445-51. 51. Halperin JL, and the Executive Steering Committee, on behalf of the SPORTIF III and V Study Investigators. Ximegalatran compared with warfarin for prevention of thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: rationales, objectives and design of a pair of clinical studies and baseline patient characteristics (SPORTIF III and V). Am Heart J 2003;146:431-8.

FMC 2004;11(1):35-43

43