Tratamientos antiplaquetarios



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Tratamientos antiplaquetarios P. Gaussem, N. Ajzenberg Los tratamientos antiplaquetarios han demostrado su eficacia en prevención primaria y secundaria de la trombosis arterial desde hace varias décadas. Los medicamentos disponibles en estas indicaciones se dirigen principalmente a las vías de amplificación de la activación plaquetaria, las del tromboxano A2 (TXA2) y el difosfato de adenosina (ADP). La aspirina inhibe la enzima ciclooxigenasa 1 (COX1) y la generación de TXA2. Se utiliza masivamente, sola o asociada a clopidogrel, antagonista del receptor P2Y12 del ADP, perteneciente al grupo de las tienopiridinas. Sin embargo, numerosos estudios han descrito una eficacia inconstante del clopidogrel, asociado a un riesgo aumentado de accidentes cardiovasculares. Esta variación de respuesta biológica o clínica es el resultado de numerosas causas, de origen genético y no genético. La llegada de la cardiología intervencionista en el tratamiento del síndrome coronario agudo ha conducido al desarrollo de agentes antiplaquetarios más potentes, de eficacia más predecible y de acción más rápida. Los prometedores resultados de los estudios clínicos de estas nuevas moléculas, prasugrel y ticagrelor, han conducido a proponer su indicación en primera línea del tratamiento de la fase aguda de los síndromes coronarios agudos. Cabe se˜ nalar que este aumento de eficacia se asocia a un aumento del riesgo de hemorragias. Esta revisión tiene por objeto recordar los conceptos de farmacología de los medicamentos antiplaquetarios y su utilización en la práctica corriente, y se limita a las moléculas más utilizadas en Francia. © 2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Medicamento antiplaquetario; Aspirina; Clopidogrel; Prasugrel; Ticagrelor; Resistencia biológica

Plan ■

Introducción

1

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Aspirina Farmacología de la aspirina Medida del efecto farmacodinámico de la aspirina Causas de resistencia a la aspirina Efecto antiagregante dependiente de la dosis o no Antiinflamatorios no esteroideos

2 2 3 3 4 4

Anti-P2Y12: tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel) y ticagrelor Farmacología del clopidogrel Medida del efecto farmacodinámico del clopidogrel Resistencia al clopidogrel Aumento de la dosis de clopidogrel: limitar la variabilidad de respuesta o no Causas genéticas de variabilidad de respuesta al clopidogrel Clopidogrel e interacciones medicamentosas a través del «2C19» Alternativas al tratamiento con clopidogrel en el paciente de alto riesgo vascular Prasugrel Ticagrelor Predecir el riesgo hemorrágico relacionado con los anti-P2Y12

4 4 4 5

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EMC - Tratado de medicina Volume 19 > n◦ 2 > junio 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(15)70944-X

5 5 6 6 6 7 7

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Otras moléculas

7

■

Conclusión

8

 Introducción La activación plaquetaria desempe˜ na un papel importante en la fisiopatología de las complicaciones trombóticas arteriales agudas y crónicas en los pacientes que presentan una enfermedad ateromatosa, lo cual explica la gran eficacia de los tratamientos antiplaquetarios (aspirina y tienopiridinas en primer lugar) en la prevención de las complicaciones aterotrombóticas. Se pueden distinguir varias etapas clave que conducen a la constitución del coágulo plaquetario. La primera etapa, llamada «de adhesión», corresponde al reconocimiento de una brecha arterial (ligada a la fisuración de una placa ateromatosa en la mayoría de los casos) por plaquetas circulantes. En respuesta a esta estimulación, las plaquetas adherentes se activan con objeto de atraer otras plaquetas circulantes. Para que una activación plaquetaria sea eficaz durante la hemostasia, debe alcanzar un umbral que conduzca al desencadenamiento de fenómenos llamados «de

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Aspirina terutrobán (detención fase 3)

Vorapaxar (detención fase 3)

Tienopiridinas (profármacos): clopidogrel prasugrel (ticlopidina)

Receptor PAR1 de la trombina

Inhibidores directos: ticagrelor (oral), cangrelor (vía intravenosa), elinogrel (intravenosa u oral)

Figura 1. Principales blancos terapéuticos de los medicamentos antiplaquetarios. PAR1: receptor activado por proteasas 1; ADP: difosfato de adenosina; AMPc: monofosfato de adenosina cíclico; PDE: fosfodiesterasa.

Receptor del ADP P2Y12

Receptor TP

AMPC > 5'AMP PDE

Receptor del fibrinógeno

Anti-GPIIb/IIIa

Inhibidores de fosfodiesterasas: dipiridamol cilostazol

Receptor de la prostaciclina

Análogos de la prostaciclina

amplificación». Estos mecanismos de amplificación son principalmente la activación de la vía del ácido araquidónico (que conduce a la generación del tromboxano A2 [TXA2]) y la secreción del contenido de los gránulos densos y alfaplaquetarios. La activación plaquetaria conduce a la agregación irreversible de las plaquetas, mediada por el receptor del fibrinógeno: la glucoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) (␣IIb/␤3). Los bucles de amplificación del difosfato de adenosina (ADP) (secretado por los gránulos densos plaquetarios) y del TXA2 son los blancos de los principales antiplaquetarios utilizados durante un tiempo prolongado en prevención primaria o secundaria de los accidentes cardiovasculares (Fig. 1). En esta revisión, sólo se tratarán los agentes antiplaquetarios más utilizados por vía oral y durante un tiempo prolongado. No se hablará de los anti-GPIIb/IIIa y otros antiplaquetarios administrados por vía intravenosa o reservados al uso hospitalario.

 Aspirina Farmacología de la aspirina La aspirina inhibe la vía metabólica del ácido araquidónico por acetilación irreversible de la ciclooxigenasa 1 (COX1) plaquetaria (Fig. 2) inmediatamente después del paso a la circulación porta, es decir, 30-40 minutos después de la ingestión. Por consiguiente, la aspirina inhibe la síntesis de los endoperóxidos cíclicos y principalmente la del TXA2, potente agente vasoconstrictor y agregante plaquetario [1] . En la célula endotelial, la inhibición de la COX1 y, por consiguiente, de la prostaciclina, es, en cambio, transitoria, porque la célula sintetiza permanentemente nuevas moléculas de COX1 (Fig. 3). A pesar de la corta semivida de la aspirina (1520 minutos en el plasma), debido al carácter irreversible de la unión con la ciclooxigenasa plaquetaria, su efecto farmacológico persiste durante la vida de la plaqueta (7-10 días). Une inhibición de la COX1 plaquetaria se considera significativa si la capacidad de las plaquetas para producir TXA2 está disminuida al menos en un 95%. La aspirina está indicada en prevención primaria en un paciente nos, grado 2B) y en con riesgo cardiovascular elevado (más de 50 a˜ prevención secundaria de los accidentes cardiovasculares y síndromes coronarios agudos (grado 1A). También se utiliza en otras

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Fosfolípidos

membranarios TxA2 Receptor TP Aspirina

Ácido araquidónico Ciclooxigenasa Endoperóxidos PGH2

Tromboxano sintetasa

Plaqueta

Figura 2. Farmacología de la aspirina. La aspirina previene la formación del tromboxano A2 (TXA2) inhibiendo por acetilación irreversible la ciclooxigenasa 1, enzima que transforma en endoperóxidos el ácido araquidónico membranario liberado durante la activación plaquetaria. La tromboxano sintetasa transforma después los endoperóxidos en tromboxano A2 (TXA2), potente efector del receptor TP (receptor de los endoperóxidos y del TXA2). PGH2: prostaglandina H2.

indicaciones, como la preeclampsia o la trombocitemia esencial. El análisis de más de 100 ensayos aleatorizados ha mostrado que la aspirina en prevención secundaria reduce en un 15% la muerte por causa vascular y en un 30% los demás accidentes, con una relación beneficio/riesgo hemorrágico aceptable (hemorragias importanno). En cambio, en los pacientes con tes inferiores al 1% al a˜ riesgo vascular bajo, el riesgo hemorrágico predomina sobre el beneficio. La dosis reconocida como responsable de una acción antiagregante plaquetaria está comprendida entre 75 y 325 mg/d (como mantenimiento). Se ha demostrado que bastan 75-160 mg, según las indicaciones. En dosis superiores (más de 500 mg/d), la aspirina también inhibe la COX2. Esto da lugar a un aumento de los efectos EMC - Tratado de medicina

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Cuadro 2. Principales causas de «resistencia» a la aspirina (según [7] ).

Célula endotelial

Mal cumplimiento terapéutico

Endoperóxidos

Competición con los AINE

Ciclooxigenasa

Diabetes, hiperlipidemia, tabaco, estrés, etc.

Prostaciclina

Ácido araquidónico

Activación del receptor TP por los isoprostanos

Fosfolípidos membranarios

Producción de TXA2 por las plaquetas no inhibidas u otras células Disminución de la biodisponibilidad de la aspirina Aumento del porcentaje de renovación de las plaquetas Variantes genéticas de COX1, tromboxano sintasa, receptores plaquetarios, etc.

Vasodilatación

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; TP: tromboxano/prostanoide; TXA2: tromboxano A2; COX1: ciclooxigenasa 1.

En situación quirúrgica, se recomienda continuar con la inhibición plaquetaria, excepto en caso de amigdalectomía, cirugía urológica y de glaucoma

como agonista el ácido araquidónico. La prueba de agregación plaquetaria se considera la referencia desde su desarrollo por Born en la década de 1960 [3] . La prueba se realiza en plasma rico en plaquetas (PRP) obtenido por centrifugación a baja velocidad de sangre citratada. El PRP se coloca en una cubeta a 37 ◦ C en agitación en presencia de ácido araquidónico. La agregación se mide por el aumento de la transmisión óptica de la mezcla resultante de la formación de agregados. Existen diferentes modos de expresión del resultado; el más corriente es el porcentaje de agregación máxima. La realización óptima de esta prueba requiere un personal técnico experimentado, que debe poder realizarlo en las 2-4 horas siguientes a la toma de muestra. Presenta una reproducibilidad variable según los fabricantes de máquinas y reactivos, lo cual requiere determinar los valores esperados en cada laboratorio. Otra manera de evaluar el efecto de la aspirina es medir el grado de producción de TXA2, producto cuya síntesis está normalmente bloqueada por la aspirina. También se ha desarrollado la determinación de los metabolitos del TXA2 (tromboxano B2 [TXB2] sérico u 11-dehidro-TXB2 urinario). El TXB2 sérico es el más representativo del conjunto plaquetario. Sin embargo, estas pruebas no están disponibles en urgencias y no son totalmente específicas de la acción antiplaquetaria de la aspirina debido a la producción de TXA2 por otras células.

Clopidogrel, prasugrel y ticagrelor aumentan la hemorragia perioperatoria

Causas de resistencia a la aspirina

Receptor de la PGI2

Inhibición de la agregación plaquetaria

Plaqueta

Figura 3. Metabolismo del ácido araquidónico en la célula endotelial. La ciclooxigenasa 1 (COX1) permite la generación de endoperóxidos a partir del ácido araquidónico. Estos endoperóxidos son transformados en prostaciclina (PGI2) por la prostaciclina sintetasa. La PGI2, a través de su receptor de siete ámbitos transmembranarios, induce una vasodilatación y una inhibición de la activación plaquetaria. Cuadro 1. Recomendaciones en caso de cirugía en un paciente tratado con antiplaquetarios (Haute Autorité de Santé [HAS], www.has-sante.fr).

La interrupción del tratamiento aumenta el riesgo trombótico. Si es necesario, la aspirina se interrumpe 3-5 días antes del acto quirúrgico; el clopidogrel y el ticagrelor, 5 días, y el prasugrel, 7 días En caso de endoprótesis no activa: retrasar la intervención, si es posible al menos 4 semanas después de la colocación, realizar la intervención con aspirina Endoprótesis activas: sin interrupción de la biterapia en los 6-12 meses siguientes a la colocación de la endoprótesis; después de 6 meses, realizar la intervención con aspirina La reanudación del antiplaquetario se hace sin dosis de carga y lo más rápidamente posible

indeseables, entre ellos un riesgo hemorrágico, en especial gastrointestinal, sin aumento de la acción antiagregante plaquetaria [2] . El efecto inhibidor persiste a lo largo de tratamientos prolongados y, 24-48 horas después de suspender el tratamiento, la actividad enzimática se recupera progresivamente, a medida que se renuevan las plaquetas. Este efecto puede prolongarse, a veces, hasta unos 10 días después de la última toma de aspirina. A fin de gestionar lo mejor posible la relación beneficio/riesgo hemorrágico, la mayoría de sociedades científicas (anestesistas, cardiólogos, odontólogos, hemostáticos, etc.) han emitido recomendaciones sobre la detención o el mantenimiento de la aspirina en la mayoría de situaciones quirúrgicas (Cuadro 1).

Medida del efecto farmacodinámico de la aspirina Este efecto se refleja bastante bien in vitro mediante la prueba de agregación plaquetaria medida por turbidimetría, utilizando EMC - Tratado de medicina

La gran heterogeneidad a propósito de la resistencia biológica a la aspirina se debe a la diversidad de pruebas utilizadas para medir el efecto de la aspirina sobre las plaquetas. Algunas de estas pruebas son independientes de su efecto sobre el TXA2, como la prueba PFA100, que es una prueba que evalúa la función plaquetaria in vitro en sangre total y en condiciones de flujo. De esta manera, se observa un porcentaje de «resistencia» que va del 1% a más del 50%, según los estudios y los métodos utilizados [4] . Incluso la determinación de los metabolitos del TXB2 urinarios dan resultados diferentes, lo cual puede explicarse por el hecho de que este porcentaje refleja la producción total de TXA2 in vivo, COX1 y COX2-dependiente (cf supra). No obstante, se constata que las pruebas que evidencian una «resistencia biológica» se asocian globalmente a un riesgo de recidiva isquémica [5] . Por ejemplo, la resistencia biológica a la aspirina, definida por un porcentaje de agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico superior al 20%, correlaciona con un aumento del número de accidentes cardiovasculares [6] . De hecho, actualmente no existe consenso para recomendar una prueba de control de la aspirina en la práctica corriente a nivel individual [1] . La principal causa de ausencia de respuesta a la aspirina es, con mucho, un mal cumplimiento terapéutico, que puede llegar al 40% de los pacientes [7] (Cuadro 2). Controlando el cumplimiento, puede obtenerse una respuesta adecuada en más del 99% de los pacientes. Existen casos de fracaso terapéutico en pacientes «biológicamente» respondedores, en los que debe encontrarse una alternativa terapéutica. Una de las causas más frecuentes de disminución de actividad de la aspirina es la administración concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que bloquean de manera reversible la COX1 e impiden que la aspirina se fije en el lugar activo de la COX1 [8] . En caso de necesidad de tratamiento con un AINE, conviene administrarlo unas horas

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antes que la aspirina. El grado de agregación plaquetaria antes de iniciar la aspirina también parece un elemento importante en la respuesta a la aspirina, sobre todo en los pacientes de alto riesgo vascular, como los diabéticos. Partiendo del principio de que la aspirina en dosis estándares puede producir efectos terapéuticos variables entre los pacientes, cierto número de estudios han intentado identificar un origen genético para esta variabilidad. La mayoría de estos estudios se han interesado por la influencia de los polimorfismos de genes que codifican los receptores plaquetarios con resultados contrastados, tanto en lo referente a los polimorfismos en los genes que codifican el receptor GPIIb/IIIa (␣IIb/␤3), el receptor del colágeno, el receptor plaquetario del ADP P2Y1 o la COX1, pero ninguno ha mostrado un papel en la resistencia a la aspirina.

puede considerarse como un tratamiento sustitutivo de un antiagregante plaquetario, debido a la debilidad de las pruebas que le conciernen [11] .

 Anti-P2Y12: tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel) y ticagrelor Las tienopiridinas son los primeros agentes anti-P2Y12 desarrollados. Se trata de profármacos que requieren una metabolización previa antes de neutralizar su objetivo, el receptor P2Y12 plaquetario del ADP. La ticlopidina fue la primera molécula de su clase que se comercializó, pero, debido a que presentaba riesgo de agranulocitosis y otros numerosos efectos indeseables (náuseas, vómitos, diarrea, púrpura trombótica trombocitopénica), se sustituyó rápidamente por el clopidogrel.

Efecto antiagregante dependiente de la dosis o no La segunda limitación en la interpretación de los resultados de las publicaciones es la dosis de aspirina utilizada, que varía de un estudio a otro. Aunque se admite clásicamente que no existe relación dosis-efecto, pues una dosis baja (50-100 mg) inhibe casi toda la actividad de la COX1 con el riesgo hemorrágico más bajo, un estudio reciente en cruzamiento (cross-over) con tres dosis de aspirina (81, 162 y 325 mg) ha mostrado un efecto-dosis real y, de manera interesante, todos los pacientes respondieron a partir de 325 mg en términos de inhibición de la agregación plaquetaria al ácido araquidónico, pero con un riesgo hemorrágico aumentado [9] . Además, se sabe que, en algunas enfermedades, arteritis y diabetes, existe, incluso en presencia de aspirina, un estado de activación latente de las plaquetas circulantes. Esto podría justificar en algunos grupos de pacientes la utilización de una dosis de aspirina superior a 81 mg, asociada a una mejor inhibición de las funciones plaquetarias in vitro [10] .

Farmacología del clopidogrel El clopidogrel es actualmente el medicamento de la clase de las tienopiridinas más utilizado. La mayor parte del clopidogrel absorbido (85%) es inactivado por las esterasas. Después, la producción del metabolito activo es el resultado de la transformación del 15% del clopidogrel no inactivado por dos etapas de oxidación sucesivas a través de los citocromos P450 (CYP450) hepáticos, en especial las isoformas 2C19 y 3A4/5 (Fig. 4). El metabolito activo formado tiene una semivida corta; posee un grupo tiol responsable del bloqueo irreversible del receptor plaquetario P2Y12 (Fig. 5). La inhibición persiste toda la vida de la plaqueta. Está indicado en asociación con aspirina en los síndromes coronarios agudos (SCA) (con o sin elevación del ST), a la dosis de carga de 300 mg, que permite obtener una respuesta plaquetaria más rápida, y en la prevención secundaria de la trombosis arterial (accidente vascular cerebral isquémico, SCA, arteritis obliterante de los miembros inferiores en caso de contraindicación de la aspirina) a la dosis diaria de 75 mg (Cuadro 3).

Antiinflamatorios no esteroideos Los AINE, como la indometacina, el ibuprofeno y el flurbiprofeno, tienen un mecanismo de acción similar al de la aspirina. Sin embargo, su efecto es reversible por inhibición competitiva de la COX1 plaquetaria. El flurbiprofeno, en este contexto, no

Medida del efecto farmacodinámico del clopidogrel La respuesta farmacodinámica del clopidogrel se evalúa principalmente midiendo la agregación plaquetaria mediante turbidimetría inducida por el ADP, que se considera como el patrón oro. Se han desarrollado otros métodos que permiten evaluar este efecto: sistemas en sangre total como la agregometría por impedancia o dispositivos utilizables en el lecho del paciente como el VerifyNow P2Y12 assay (Accumetrics) [3] . Sin embargo, es interesante medir específicamente el funcionamiento del receptor P2Y12 gracias a la medición de la fosforilación de la

“ Punto importante La resistencia biológica a la aspirina es rara y resulta mayoritariamente de un mal cumplimiento terapéutico, pero algunos grupos de pacientes de riesgo (diabetes tipo 2) pueden necesitar dosis superiores a 80 mg.

N Metabolismo hepático 3A4, 3A5, 2B6, 2C19 (CYP450)

COOCH3 Clopidogrel

Figura 4. Metabolismo enzimático del clopidogrel. CYP450: citocromo P450.

Esterasa Cl

S Oxidación 2-oxo-clopidogrel

85 % Metabolito inactivo

Hidrólisis

COOCH3 HOOC

N Metabolito activo

SH

4

Cl

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Resistencia al clopidogrel

ADP Clopidogrel Membrana plaquetaria

P2Y12

Gi

Bγ Pl-3K Pt-K

αGi

Algunos pacientes se clasifican como «malos respondedores», es decir, que mantienen, durante el tratamiento con clopidogrel, una actividad de agregación plaquetaria al ADP poco o nada modificada con respecto a la situación basal, medida con la prueba de agregación plaquetaria [12] , la prueba VASP o la VerifyNow P2Y12. A pesar de la heterogeneidad de expresión de los resultados, la resistencia biológica al clopidogrel, observada en alrededor del 20% de los pacientes tratados con 75 mg/d de clopidogrel, se ha asociado a un aumento del riesgo de aparición de accidentes cardiovasculares (cociente de posibilidades [OR, odds ratio]: 8; índice de confianza [IC] 95%: 3,4-19) [13] . Esta variabilidad de respuesta plaquetaria al clopidogrel a las dosis recomendadas se atenúa sin desaparecer después de la dosis de carga, sobre todo si se administra un tratamiento con 75 mg/d 7 días antes de la angioplastia programada.

Adenilato ciclasa

Ca2+ Secreción gránulos densos

AMPc

Aumento de la dosis de clopidogrel: limitar la variabilidad de respuesta o no Dosis de carga óptima de clopidogrel antes de angioplastia

Activación αIIb/β3

VASP desfosforilada

Fibrinógeno

Figura 5. Farmacología del clopidogrel. El metabolito activo del clopidogrel inhibe la vía de activación del receptor plaquetario P2Y12 por el difosfato de adenosina (ADP). En ausencia de clopidogrel, la activación de P2Y12 libera las subunidades de la proteína Gi. ␣Gi inhibe la adenilato ciclasa y disminuye la concentración plaquetaria de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), con disminución de la fosforilación de la proteína cinasa A y desfosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP), lo cual conduce a la activación del receptor del fibrinógeno y a la agregación plaquetaria. La subunidad B␥ activa la fosfoinositol 3-cinasa (PI3K) y la fosfotirosina cinasa (PtK), y estimula así la secreción del contenido de los gránulos densos plaquetarios (calcio 2+ [Ca++], ADP, trifosfato de adenosina [ATP], serotonina), así como la activación del receptor del fibrinógeno ␣IIb␤3 (GPIIb/IIIa).

Cuadro 3. Principales indicaciones de los agentes antiplaquetarios. Prevención primaria: aspirina 75-160 mg/d (grado IA) o clopidogrel 75 mg/d (si la aspirina está contraindicada) Prevención secundaria: aspirina 75-160 mg o 325 mg/d según los factores de riesgo (grado IA) o clopidogrel 75 mg/d (si la aspirina está contraindicada) Primer a˜ no después del SCA sin angioplastia: aspirina 75-160 mg/d (de por vida) + clopidogrel 75 mg o ticagrelor 90 mg × 2/d SCA con angioplastia y colocación de endoprótesis; biterapia (grado IA): aspirina 75-160 mg/d de por vida + ticagrelor 90 mg × 2/d o clopidogrel 75 mg/d o prasugrel 10 mg/d durante 1 mes como mínimo (endoprótesis no recubierta), 6 meses como mínimo (endoprótesis recubierta) (grado IA) y hasta 12 meses SCA con angioplastia coronaria sin colocación de endoprótesis: 1 mes de biterapia

Para aumentar la producción del metabolito activo del clopidogrel, algunos trabajos han estudiado la respuesta antiplaquetaria obtenida después del aumento de las dosis de carga. Una dosis de carga de 600 mg permite obtener un efecto máximo más precoz, entre 2-4 horas en lugar de 6-8 horas con 300 mg. Un metaanálisis muestra una superioridad de 600 mg en términos de mortalidad cardiovascular o de infarto de miocardio no fatal (OR: 0,54; IC 95%: 0,32-0,90; p = 0,02), sin diferencia de aparición de síndrome hemorrágico y, sobre todo, en los pacientes de alto riesgo cardiovascular [14] . Nuevos estudios, como el de Bonello et al, se han centrado en la administración de varios bolos de 600 mg de clopidogrel con 24 horas de intervalo, hasta la obtención de una respuesta biológica eficaz, con un porcentaje significativamente menor de accidentes cardiovasculares [15] . Parece admitido que una dosis de carga de 600 mg aporta una relación beneficio/riesgo hemorrágico satisfactoria.

Dosis de mantenimiento óptima de clopidogrel Dos estudios prospectivos realizados con más de 2.000 pacientes coronarios han adaptado el tratamiento en función de la respuesta biológica dada por el VerifyNow P2Y12: GRAVITAS [16] y ARCTIC [17] . Esta adaptación de la dosis de clopidogrel en función del resultado biológico ha permitido obtener una mayor eficacia biológica sin mejoría clínica en términos de recidiva de accidentes cardiovasculares, lo cual va en contra de una recomendación de adaptación de dosis generalizada, que debe restringirse a pacientes particulares discutidos caso por caso. Una población particular es la de los diabéticos tipo 2, que presentan una hiperactivación plaquetaria que, por otra parte, se ha asociado a un riesgo elevado de accidentes isquémicos. En el estudio Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS), más del 60% de los pacientes diabéticos eran malos respondedores, con una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel. A pesar de doblar la dosis a 150 mg de clopidogrel, el 60% de estos pacientes todavía presentaban una respuesta subóptima, lo cual sugiere la necesidad de una alternativa terapéutica [18] . Se han descrito resultados similares en pacientes coronarios considerados de alto riesgo vascular.

SCA: síndrome coronario agudo.

Causas genéticas de variabilidad de respuesta al clopidogrel

fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP, vasodilatorstimulated phosphoprotein), proteína intraplaquetaria asociada al citoesqueleto, por citometría de flujo, cuyo grado de fosforilación correlaciona con la eficacia biológica del clopidogrel.

La expresión y la actividad de las isoformas de los CYP450 implicados en la metabolización del profármaco clopidogrel a metabolito activo son muy variables según los individuos, y esta variabilidad es, en parte, de origen genético. Entre las principales causas de mala respuesta al clopidogrel (Cuadro 4), se ha mostrado que el alelo 2C19*2 se asocia significativamente a una disminución

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Cuadro 4. Principales causas potenciales de resistencia al clopidogrel. Mal cumplimiento terapéutico Causas clínicas

Disminución de la biodisponibilidad del clopidogrel Sobrecarga ponderal Diabetes tipo 2/síndrome metabólico

Causas farmacológicas y farmacogenéticas

Disminución de la generación del metabolito activo: variante 2C19*2 En menor grado: variantes genéticas de receptores plaquetarios: GPIa, GPIIb/IIIa, P2Y12 Interacciones medicamentosas: IBP (lansoprazol, omeprazol)

Causas plaquetarias

Recambio (turn over) acelerado Aumento de la activación plaquetaria

IBP: inhibidor de la bomba de protones.

de la sensibilidad al clopidogrel en el individuo portador de un alelo mutado [19] . La variante genética CYP2C19*2, que codifica una enzima CYP2C19 inestable, es responsable de una «pérdida de función» intermedia en los heterocigotos y total en los homocigotos mutados. Este polimorfismo genético es frecuente, y alrededor del 25-30% de la población caucásica es portadora al menos de una copia de este alelo en su genoma (frecuencia alélica de alrededor del 15%); esta frecuencia es todavía más elevada en la población asiática. Varios trabajos han confirmado en varias cohortes diferentes (personas sanas, pacientes coronarios estables e inestables) que la presencia de la variante genética CYP2C19*2 se asocia significativamente a una disminución de la respuesta biológica al clopidogrel y a un aumento del riesgo de accidentes aterotrombóticos en los pacientes tratados. Por ejemplo, en análisis multivariante, la variante 2C19*2 es el único factor predictivo de los accidentes cardiovasculares (cociente de riesgos [HR, hazard ratio]: 4,04; IC 95%: 1,81-9,02; p = 0,0006) de los pacientes del registro AFIJI [20] . Se ha realizado otro estudio con 1.477 pacientes incluidos en el estudio TRITON, que muestra resultados similares, con un riesgo significativamente aumentado de accidentes isquémicos con respecto a los pacientes no portadores de la variante (HR: 1,53; IC 95%: 1,07-2,19; p = 0,01) y un riesgo triplicado de trombosis de endoprótesis [21] . Otros estudios confirman estos resultados; sin embargo, los datos de 2.208 pacientes incluidos en el registro nacional French Registry of Acute ST-Elevation and non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) se singularizan de otros estudios al mostrar una aparición aumentada de accidentes cardiovasculares únicamente en los pacientes que presentan la asociación de dos variantes «pérdida de función» de 2C19, sean las que sean (*2, *3, *4, *5) [22] . Así pues, el beneficio del clopidogrel se atenúa en una proporción importante de pacientes portadores de variantes genéticas que invalidan la función del citocromo 2C19, con un aumento global del 30% del riesgo de aparición de accidentes cardiovasculares de tipo de fallecimiento, infarto o revascularización urgente, especialmente en los pacientes que han presentado una trombosis de endoprótesis (riesgo multiplicado por 3,5) [23] . Aunque su influencia es fuerte, las variantes genéticas del CYP2C19 no lo explican todo. La detección de un alelo CYP2C19*2 no implica necesariamente una resistencia, y la ausencia del alelo no implica necesariamente una buena respuesta al clopidogrel, ya que el 2C19*2 contribuye en alrededor del 10% a la resistencia biológica. En el estudio realizado sobre el registro nacional FAST-MI, se sugiere un papel potencial de otras variantes genéticas, en especial las que afectan al gen ABCB1 que codifica la bomba intestinal glucoproteína p [22] . Además, es posible que otras variantes en el seno del gen 2C19 puedan modular el efecto de la variante 2C19*2 e influir sobre la respuesta al clopidogrel, como la variante genética 2C19*17 «aumento de función», que podría estar implicada en un riesgo hemorrágico aumentado.

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Clopidogrel e interacciones medicamentosas a través del «2C19» Existen interacciones medicamentosas que pueden disminuir el efecto del clopidogrel. La descripción del papel del CYP2C19 en el metabolismo del clopidogrel ha sido el origen del análisis de la influencia de la potencial interacción con los sustratos/inhibidores de esta isoforma, en especial los inhibidores de la bomba de protones (IBP) [24] . Un equipo francés ha mostrado una interacción clopidogrel/omeprazol objetivada por una reducción significativa del efecto antiplaquetario medida por la prueba VASP [25] . Estos resultados se han confirmado con lansoprazol 30 mg, pero poco con pantoprazol y esomeprazol, cuyo metabolismo depende menos del 2C19. A pesar de que un enfoque metaanalítico ha mostrado que la administración concomitante de IBP en los pacientes tratados con clopidogrel y portadores del alelo 2C19 se asocia a un aumento significativo del 30% del riesgo de aparición de un accidente cardiovascular importante (fallecimiento, infarto, revascularización urgente) con respecto a los pacientes no portadores del alelo (9,7% frente al 7,8%; OR: 1,29; IC 95%: 1,12-1,49; p < 0,001), se discute el impacto clínico de esta interacción. Estos resultados deben matizarse, porque existe una gran heterogeneidad en la gravedad de los pacientes analizados y este efecto parece más importante en los pacientes de alto riesgo vascular [26] .

Alternativas al tratamiento con clopidogrel en el paciente de alto riesgo vascular Doblar las dosis de carga y de mantenimiento de clopidogrel permite obtener una respuesta biológica en algunos pacientes, excepto en los homocigotos mutados 2C19*2*2. Sin embargo, la correlación con un beneficio clínico no es evidente. El desarrollo de nuevos agentes anti-P2Y12 (prasugrel, ticagrelor) más potentes ha conducido a proponerlos como tratamiento de primera elección en el SCA (grado IB), en asociación con aspirina (recomendación de la Sociedad Europea de Cardiología, 2012).

“ Punto importante La resistencia al clopidogrel es frecuente, y una parte de ésta es de origen genético. Ha conducido al desarrollo de nuevas moléculas más eficaces, como el prasugrel y el ticagrelor.

Prasugrel El prasugrel es una nueva tienopiridina comercializada en 2010, cuya indicación es el SCA tratado con angioplastia percutánea (dosis de carga de 60 mg seguida de 10 mg/d). Está contraindicado en caso de antecedente de accidente vascular cerebral o de accidente isquémico transitorio, y debe utilizarse con precaución en nos o de menos de 60 kg. Los numerosos pacientes mayores de 75 a˜ trabajos publicados a lo largo del desarrollo de esta molécula han mostrado un efecto antiplaquetario potente, poco dependiente del CYP2C19*2 y sin interacción con los IBP. El efecto es más rápido y más predecible que el clopidogrel, y su metabolización sólo requiere una etapa de oxidorreducción. El ensayo TRITON-TIMI38, que compara el prasugrel con el clopidogrel (300 mg seguidos de 75 mg) en la angioplastia, ha mostrado una eficacia clínica superior del prasugrel, con un 9,9% de accidentes cardiovasculares frente al 12,1% con el clopidogrel (p < 0,001) [27] . Sin embargo, este aumento de eficacia se asocia a un mayor riesgo de hemorragias importantes (2,4% frente al 1,8%; p = 0,03) y fatales. El análisis en subgrupos de EMC - Tratado de medicina

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las poblaciones de riesgo, síndrome coronario agudo o diabetes, ha confirmado este efecto beneficioso, con desaparición del aumento de riesgo hemorrágico, lo cual sugiere que el prasugrel podría ser una molécula especialmente indicada en estas poblaciones.

Ticagrelor El ticagrelor es el primer antagonista oral de la clase de las ciclopentiltriazolopirimidinas, que posee las mismas indicaciones que el prasugrel. Se administra a razón de una dosis de carga de 180 mg seguida de 90 mg dos veces al día (Cuadro 3). Se trata de un inhibidor competitivo, reversible del P2Y12, directamente activo por vía oral sin metabolización, que induce una inhibición plaquetaria más rápida y más intensa que el clopidogrel [28] . El ticagrelor se absorbe rápidamente y el pico de concentración se alcanza 1,5 h después de la ingestión. Su metabolismo da lugar a un metabolito también activo que aparece en el plasma en unas 3 horas y que representa el 30-40% del efecto antiplaquetario. El ticagrelor y su metabolito circulan intensamente unidos a las proteínas plasmáticas. La vía de eliminación principal del ticagrelor es el metabolismo hepático. La semivida media es de alrededor de 7 horas para el ticagrelor. El ticagrelor es un sustrato del CYP450 y de la glucoproteína p, por lo que es necesario tomar precauciones durante la administración conjunta de medicamentos (ketoconazol, claritromicina, ritonavir, etc.). Se ha evaluado su eficacia mediante el estudio aleatorizado, multicéntrico PLATelet inhibition and patient Outcome (PLATO) [29] , en el que más de 18.000 pacientes con un SCA recibieron, además de aspirina, o bien ticagrelor con una dosis de carga de 180 mg seguida de 90 mg dos veces al día, o bien clopidogrel con una dosis de carga de 300 mg seguida de una dosis de 75 mg al día, durante un tratamiento de 6-12 meses. Comparado con clopidogrel, el ticagrelor ha mostrado un beneficio significativo en la reducción de un criterio compuesto que asocia fallecimiento cardiovascular, infarto de miocardio y accidente vascular cerebral (11,7% frente al 9,8%; p < 0,001). En términos de seguridad, no había diferencia significativa en las hemorragias totales importantes (11,6 frente a 11,2%; p = 0,43). No obstante, con respecto a los pacientes tratados con clopidogrel, los pacientes sometidos a ticagrelor no presentaban un porcentaje global superior de hemorragias importantes, pero presentaban un porcentaje más elevado de hemorragias importantes no relacionadas con derivaciones, esencialmente gastrointestinales (4,5% frente al 3,8%; p = 0,03) y hemorragias llamadas «menores». Las detenciones del tratamiento relacionadas con hemorragias sin relación con un procedimiento nadida fueron más frecuentes con ticagrelor. Una mayor eficacia a˜ a un efecto más rápidamente reversible, potencialmente útil en caso de riesgo hemorrágico, son argumentos importantes que hacen del ticagrelor un tratamiento de referencia del SCA.

“ Punto importante Prasugrel y ticagrelor, los nuevos anti-P2Y12, se proponen como tratamiento de primera elección del SCA en fase aguda, en asociación con aspirina.

Predecir el riesgo hemorrágico relacionado con los anti-P2Y12 El desarrollo concomitante de moléculas antiplaquetarias muy eficaces y la evaluación biológica de los anti-P2Y12, así como la disponibilidad de aparatos de biología descentralizados, como el VerifyNow P2Y12 o el Multiplate, han permitido analizar el EMC - Tratado de medicina

riesgo hemorrágico asociado a la respuesta antiplaquetaria. Los datos recientes en más de 2.500 pacientes tratados con clopidogrel han descrito una correlación entre accidentes hemorrágicos e inhibición plaquetaria [30] . Lo mismo ocurre para el prasugrel explorado mediante la prueba VASP [31] . Estos datos podrían justificar el control biológico de algunos pacientes, tanto con riesgo trombótico como hemorrágico, a fin de proceder a una adaptación del tratamiento.

“ Punto importante Una inhibición plaquetaria importante obtenida con los anti-P2Y12 puede asociarse a un riesgo hemorrágico.

 Otras moléculas En esta revisión, no se han tratado los potentes inhibidores de la agregación plaquetaria, los anti-GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatida, tirofibán) administrados por vía intravenosa ni las moléculas que actúan sobre la vía del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) favoreciendo su formación (análogos de las prostaciclinas) o inhibiendo su degradación por las fosfodiesterasas (dipiridamol, cilostazol) (Fig. 1). Se están desarrollando otras moléculas en el arsenal antiplaquetario, en especial las que actúan sobre los receptores de adhesión (receptores del factor Von Willebrand, receptores del colágeno). Otras moléculas prometedoras se han tenido que detener en fase 3 por riesgo hemorrágico excesivo, como el antagonista del receptor activado por proteasas (PAR1, protease-activated receptor) (SCH-530348, vorapaxar, Schering). El antagonista del receptor TP (tromboxano/prostanoide) terutrobán no ha demostrado superioridad comparado con la aspirina. El concepto era interesante, puesto que estas moléculas tienen como blanco receptores potentes y ubiquitarios, respectivamente de la trombina (PAR1) y del tromboxano y endoperóxidos (receptor TP) que se encuentran en las plaquetas, pero también en las células implicadas en la formación y el crecimiento de la placa de ateroma.

“ Puntos esenciales • La principal causa de resistencia a la aspirina es un mal cumplimiento terapéutico. • La detención de la aspirina durante una intervención quirúrgica debe ser excepcional y lo más corta posible en pacientes de alto riesgo vascular, porque el riesgo trombótico es importante. • En ciertas enfermedades (como la diabetes tipo 2), existe una activación plaquetaria importante de base que puede persistir a pesar del tratamiento con antiagregantes plaquetarios estándares. Requieren la utilización de los anti-P2Y12 de nueva generación. • La resistencia biológica al clopidogrel es frecuente (2030% de los pacientes) y se asocia a un aumento de riesgo de accidentes cardiovasculares en prevención secundaria. Se debe principalmente a una producción insuficiente del metabolito activo, una de cuyas causas es genética (variante 2C19*2 del CYP450). • Prasugrel y ticagrelor se prescriben como primera elección en la fase aguda del síndrome coronario agudo.

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 Conclusión Estos últimos a˜ nos, la mejora de las prácticas médicas y del desarrollo de la evaluación de la respuesta a los antiplaquetarios ha permitido definir mejor las opciones terapéuticas en caso de paciente «resistente» a los antiplaquetarios, en especial en respuesta al clopidogrel. Más allá de la relación entre mala respuesta biológica y riesgo aumentado de recidiva de accidentes trombóticos, estos estudios han permitido avanzar en la comprensión de la resistencia al clopidogrel, que puede tener un origen genético. La adaptación de las dosis de clopidogrel o la administración de un anti-P2Y12 más potente son dos opciones terapéuticas posibles, a fin de superar el perfil de «resistente» observado con el tratamiento estándar. Estos conocimientos deben ahora permitir mejorar el tratamiento de los pacientes de mayor riesgo, en especial los que ya han presentado un accidente trombótico durante el tratamiento.

 Bibliografía [1] [2] [3] [4]

[5] [6]

[7] [8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

8

Patrono C, Andreotti F, Arnesen H, Badimon L, Baigent C, Collet JP, et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. Eur Heart J 2011;32:2922–32. Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, Baigent C. Lowdose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med 2005;353:2373–83. Harrison P, Frelinger 3rd AL, Furman MI, Michelson AD. Measuring antiplatelet drug effects in the laboratory. Thromb Res 2007;120:323–36. Hovens MM, Snoep JD, Eikenboom JC, van der Bom JG, Mertens BJ, Huisman MV. Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review. Am Heart J 2007;153: 175–81. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR. Aspirin “resistance” and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2008;336:195–8. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:961–5. Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet 2006;367:606–17. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345: 1809–17. Gurbel PA, Bliden KP, DiChiara J, Newcomer J, Weng W, Neerchal NK, et al. Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet Effect (ASPECT) study. Circulation 2007;115:3156–64. DiChiara J, Bliden KP, Tantry US, Hamed MS, Antonino MJ, Suarez TA, et al. The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients: an analysis from the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) study. Diabetes 2007;56: 3014–9. Brochier ML. Evaluation of flurbiprofen for prevention of reinfarction and reocclusion after successful thrombolysis or angioplasty in acute myocardial infarction. The Flurbiprofen French Trial. Eur Heart J 1993;14:951–7. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Bhatt DL, Topol EJ. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol 2005;45: 246–51. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Jukema JW, Huisman MV. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2007;154: 221–31.

[14] Lotrionte M, Biondi-Zoccai GG, Agostoni P, Abbate A, Angiolillo DJ, Valgimigli M, et al. Meta-analysis appraising high clopidogrel loading in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2007;100:1199–206. [15] Bonello L, Camoin-Jau L, Arques S, Boyer C, Panagides D, Wittenberg O, et al. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. J Am Coll Cardiol 2008;51: 1404–11. [16] Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, Tanguay JF, Angiolillo DJ, Spriggs D, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011;305: 1097–105. [17] Collet JP, Cayla G, Cuisset T, Elhadad S, Range G, Vicaut E, et al. Randomized comparison of platelet function monitoring to adjust antiplatelet therapy versus standard of care: rationale and design of the assessment with a double randomization of (1) a fixed dose versus a monitoring-guided dose of aspirin and clopidogrel after DES implantation, and (2) treatment interruption versus continuation, 1 year after stenting (ARCTIC) study. Am Heart J 2011;161 [5–12 e5]. [18] Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, Yuan H, Charlton RK, Bernardo E, et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. Circulation 2007;115: 708–16. [19] Hulot JS, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood 2006;108:2244–7. [20] Collet JP, Hulot JS, Pena A, Villard E, Esteve JB, Silvain J, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009;373:309–17. [21] Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, et al. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel. relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes. Circulation 2009;119: 2553–60. [22] Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, Meneveau N, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009;360: 363–75. [23] Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA 2010;304: 1821–30. [24] Hunfeld NG, Mathot RA, Touw DJ, van Schaik RH, Mulder PG, Franck PF, et al. Effect of CYP2C19*2 and *17 mutations on pharmacodynamics and kinetics of proton pump inhibitors in Caucasians. Br J Clin Pharmacol 2008;65:752–60. [25] Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, Le Gal G, Lacut K, Le Calvez G, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008;51:256–60. [26] Hulot JS, Collet JP, Silvain J, Pena A, Bellemain-Appaix A, Barthelemy O, et al. Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration: a systematic meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;56:134–43. [27] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357: 2001–15. [28] Angiolillo DJ, Capranzano P. Pharmacology of emerging novel platelet inhibitors. Am Heart J 2008;156:S10–5. [29] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–57. EMC - Tratado de medicina

Tratamientos antiplaquetarios  E – 4-0200

[30] Sibbing D, Steinhubl SR, Schulz S, Schomig A, Kastrati A. Platelet aggregation and its association with stent thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients: initial evidence of a therapeutic window. J Am Coll Cardiol 2010;56:317–8. [31] Grosdidier C, Quilici J, Loosveld M, Camoin L, Moro PJ, Saut N, et al. Effect of CYP2C19*2 and *17 genetic variants on platelet response to clopidogrel and prasugrel maintenance dose and relation to bleeding complications. Am J Cardiol 2013;111: 985–90.

Para saber más www.sfar.org. www.reanesth.org. www.dentalespace.com. www.geht.org. www.radioifm.com. www.fmcgastro.org. www.has-sante.fr.

P. Gaussem ([email protected]). Université Paris Descartes, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France. Service d’hématologie biologique, Hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France. UMR S 1140 (Inserm), Faculté de pharmacie, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France. N. Ajzenberg. Université Paris Diderot, 5, rue Thomas-Mann, 75013 Paris, France. Département d’hématologie, Hôpital Bichat, AP–HP, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France. UMR S 1148 (Inserm), 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Gaussem P, Ajzenberg N. Tratamientos antiplaquetarios. EMC - Tratado de medicina 2015;19(2):1-9 [Artículo E – 4-0200].

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