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Tratamientos antifúngicos
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Tratamientos antifúngicos C. Lacroix, M. Feuilhade de Chauvin Las infecciones micóticas que se ven en dermatología son esencialmente micosis superficiales que afectan a la piel, las faneras o las mucosas. En la práctica diaria se trata de dermatofitosis, candidiasis o pitiriasis versicolor. El arsenal terapéutico disponible en dermatología para el tratamiento de las micosis se beneficia de la búsqueda de nuevos antifúngicos activos frente a las micosis sistémicas. En la actualidad, se dispone de varias familias de antifúngicos: polienos (anfotericina B, nistatina), análogos pirimidínicos (flucitosina), griseofulvina, azoles (imidazoles, ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), alilaminas (terbinafina, tiocarbamatos (tolnaftato), morfolinas (amorolfina) e hidroxipiridina (ciclopiroxolamina), cuyas moléculas son empleadas por vía sistémica y/o por vía local. La elección de la molécula depende de su espectro de acción, su toxicidad, su farmacocinética y farmacodinamia, y de las posibles interacciones con otros medicamentos. Unas moléculas nuevas muy activas asociadas a numerosas formulaciones galénicas, permiten en la actualidad adaptar la formulación al tipo de lesión, lo que con frecuencia acorta la duración del tratamiento y facilita el seguimiento de los pacientes. Sin embargo, se observa un éxito terapéutico sólo si se establece correctamente el diagnóstico de micosis y si el tratamiento antifúngico de acompaña de medidas adicionales adaptadas al tipo de micosis. © 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Antifúngico; Amorolfina; Azoles; Ciclopiroxolamina; Griseofulvina; Polienos; Terbinafina
Esporotricosis Blastomicosis
Plan ¶ Introducción
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¶ Dermatofitosis Dermatofitosis de zonas pilosas Piel lampiña Onicomicosis por dermatofitos
2 2 4 4
¶ Candidiasis Candidiasis cutáneas Candidiasis de mucosas Candidiasis mucocutánea crónica Foliculitis eruptiva de los heroinómanos
5 5 5 6 7
¶ Infecciones por Malassezia sp. Pitiriasis versicolor Foliculitis por Malassezia
7 7 7
¶ Piedra blanca
7
¶ Alternariosis
7
¶ Micosis llamadas «de importación» que no pueden contraerse en Europa Scytalidiosis Tiña negra Micetomas Cromomicosis
8 8 8 8 8
Dermatología
¶ Conclusión
8 8 8
■ Introducción Las infecciones micóticas que se ven en dermatología son esencialmente micosis superficiales que afectan a la piel, las faneras o las mucosas. En la práctica diaria se trata de dermatofitosis, candidiasis o pitiriasis versicolor. Sin embargo, el dermatólogo también puede tratar micosis de importación, llamadas «tropicales», que requieren tratamientos específicos, o micosis invasivas con presencia de localizaciones cutáneas en pacientes con frecuencia inmunodeprimidos, hospitalizados en servicios de hematología, reanimación u oncología. Los antifúngicos representan una clase terapéutica relativamente reciente; la anfotericina B, descubierta en 1953, fue el primer antifúngico activo en el tratamiento de las micosis sistémicas humanas. Durante los últimos 15 años, esta clase de fármacos se ha enriquecido con nuevas moléculas más activas, menos tóxicas, de espectro más largo y con nuevas formas galénicas que permiten mejorar el porcentaje de éxito terapéutico de las infecciones fúngicas. Algunos antifúngicos poseen una
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Cuadro I. Espectro de acción in vitro de los antifúngicos de acción sistémica. Dermatofitos
Candida sp.
Malassezia sp.
Cryptococcus neoformans
Aspergillus sp.
Griseofulvina
+++
-
-
-
-
Anfotericina B
-
+++
-
+++
+++
Ketoconazol
++
+++
+++
+
-
Itraconazol
++
+++
+++
++
++
Fluconazol
++
+++
++
+++
-
(excepto C. krusei)
.
Voriconazol
++
+++
++
++
+++
Posaconazol
++
+++
++
++
+++
Caspofungina
+
+++
?
-
+++
Terbinafina
+++
+/-
++ (inactivo VO)
-
+
acción sistémica y se utilizan por vía digestiva o intravenosa en el tratamiento de micosis sistémicas o superficiales (Cuadro I). Otros se emplean de forma local para el tratamiento de micosis superficiales. Por lo general el éxito terapéutico se obtiene tras la confirmación del diagnóstico mediante examen micológico, gracias a un tratamiento antifúngico acompañado de medidas que facilitan su acción en el foco infeccioso.
“
Puntos fundamentales
Distintas familias de antifúngicos empleados en dermatología Polienos: nistatina, anfotericina B Análogos pirimidínicos: flucitosina Griseofulvina Azoles: imidazoles, ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol Alilaminas: terbinafina Tiocarbamatos: tolnaftato Morfolinas: amorolfina Hidroxipiridina: ciclopiroxolamina Equinocandinas: caspofungina Principales dianas de los antifúngicos Ergosterol de membrana: polienos, azoles, alilaminas, tiocarbamatos, morfolinas División celular: flucitosina, griseofulvina Metabolismo celular: hidroxipiridinas Pared: equinocandinas
■ Dermatofitosis
[1]
(Fig. 1)
Dermatofitosis de zonas pilosas En caso de afectación pilosa, es indispensable un tratamiento sistémico asociado a un tratamiento local.
Foliculitis de tronco y extremidades Trichophyton rubrum es el dermatofito que con mayor frecuencia causa una foliculitis subaguda o crónica en piernas, muslos, pubis y/o glúteos y dorso de la mano. El tratamiento de elección es la terbinafina durante 2-4 semanas, al que puede asociarse cualquier antifúngico local activo frente a los dermatofitos. Sin embargo, la asociación de terbinafina tópica con oral permite obtener concentraciones superiores de terbinafina en el foco infectado y una mayor eficacia. En caso de foliculitis muy inflamatoria, en ocasiones debida a otros dermatofitos, zoófilos o telúricos, o tras
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una prescripción errónea de corticoides locales, es preferible la prescripción de griseofulvina (4 semanas) por su acción antiinflamatoria y fungostática. La lisis demasiado brusca del dermatofito por la terbinafina puede aumentar la reacción inmunitaria local frente al dermatofito. Por las mismas razones, se suele elegir como antifúngico tópico el imidazol (salvo ketoconazol) o la ciclopiroxolamina. El ketoconazol vía oral, a pesar de ser eficaz, ya no está indicado en este caso a causa de su riesgo potencial de hepatitis farmacológica. La búsqueda y tratamiento de los focos dermatofíticos asociados son útiles para evitar las autorreinfecciones.
Tiñas del cuero cabelludo y de la barba (Fig. 2) La conducta terapéutica es idéntica tanto en el caso de las tiñas llamadas «tonsurantes» como en el caso de las tiñas inflamatorias (querión en el cuero cabelludo y sicosis en la barba). La griseofulvina sigue siendo el fármaco de primera elección en el tratamiento de las tiñas [2] . Es activa frente a todas las formas clínicas, tanto tonsurante como fávica o inflamatoria, y para todos los tipos de parasitismo piloso (endotrix, ectotrix, fávico). Con una dosis diaria de 20 mg/kg, el tratamiento es activo al cabo de 6-8 semanas [3]. Para mejorar la absorción, los comprimidos deben machacarse en un poco de líquido si el niño no sabe tragarlos y la toma debe acompañarse de un alimento graso (queso, mantequilla, crema de chocolate, etc.). En el caso de tiña por Microsporum canis, cuando algunas cepas tienen menor sensibilidad a los antifúngicos, se recomienda aumentar la dosis de griseofulvina a 25 mg/kg/día (en 2 tomas). Así mismo, en presencia de una tiña muy inflamatoria (debida, por ejemplo, a Trichophyton mentagrophytes), a veces es útil doblar la dosis de griseofulvina para conseguir sus propiedades antiinflamatorias. En caso de intolerancia a la griseofulvina, puede prescribirse ketoconazol (4-7 mg/kg/día) aunque su acción parece ser menor en las tiñas microspóricas, que además requieren un control de las funciones hepáticas. Otras moléculas son interesantes para el tratamiento de las tiñas, pero no están comercializadas en países de nuestro entorno para esta indicación: el fluconazol, a razón de 6 mg/kg/día durante 3-6 semanas y el itraconazol con una dosis de 3-5 mg/kg/día durante 4-6 semanas han demostrado su eficacia en las tiñas endotrix y microspóricas. Su presentación en forma de suspensión bebible se adapta bien a los niños. La terbinafina (3-6 mg/kg/día durante 2-4 semanas), bien tolerada por el niño, es más eficaz en las tiñas endotrix que en las microspóricas e inflamatorias. Dermatología
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Muestra micótica
Filamentos en el examen directo Dermatofito en cultivo
Dermatofitosis
Cabellos y vello
Pliegues
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Planta o palma
Uña
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Intertrigo aislado
Intertrigo + Afectación plantar o ungueal
Lesión única
Lesiones múltiples o asociadas a otros focos
Tratamiento local
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Tratamiento local
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Figura 1.
Leuconiquia superficial Lesión muy localizada
Otra afectación
Tratamiento local
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Arbol de decisiones. Sospecha de dermatofitosis.
Figura 2. Tiña tonsurante del cuero cabelludo con grandes placas debida a M. langeronii.
Ningún antifúngico debe ser prescrito a la mujer embarazada o que amamante o al lactante (<1 año) cuyas funciones hepáticas son todavía inmaduras. La prescripción de griseofulvina, cuya acción es fungostática, debe acompañarse de un tratamiento local y de recomendaciones, tanto en las tiñas llamadas «tonsurantes» como en las tiñas inflamatorias o querión. El tolnaftato presentado en forma de loción oleaginosa está indicado en los cabellos rizados, ya que facilita la penetración del medicamento y el peinado. Puede utilizarse como complemento un champú antifúngico Dermatología
Piel lampiña
dos veces a la semana insistiendo en que hay que dejar que actúe sobre el cabello entre 10-15 minutos antes del aclarado. En el caso de una tiña inflamatoria, es preferible no usar antifúngicos tópicos demasiado activos (ciclopiroxolamina, ketoconazol), que pueden incrementar la reacción inmunitaria, y priorizar el uso de los «antiguos» antifúngicos como el econazol. La administración de corticoides sistémicos o locales no es útil y puede resultar nefasta. El corticoide facilita el desarrollo del dermatofito y su penetración en los tejidos profundos. Se observa una gran cantidad de queriones como resultado de una corticoterapia local inoportuna administrada en tiñas tonsurantes en un principio «banales». Son indispensables medidas complementarias para obtener una curación rápida y definitiva. Consisten en cortar el pelo de las zonas infectadas hasta la zona sana en caso de tiña microspórica o de querión. Puede requerirse incluso una depilación de los cabellos persistentes en el querión. Para obtener una mejor acción de los antifúngicos tópicos, es necesario deshacer las trenzas africanas y utilizar un queratolítico en las formas costrosas. La desinfección de sombreros, pasamontañas, gorras, peines, cepillos, maquinillas de afeitar, etc. con polvos o soluciones antifúngicas evita las recidivas y las transmisiones de la infección. Si el dermatofito implicado es antropófilo, ha de examinarse a toda la familia del paciente y tratar a los miembros afectados. Si el dermatofito es zoófilo, hay que tratar al animal responsable. En caso de tiña del cuero cabelludo, el niño debe salir temporalmente del colegio salvo si presenta un certificado médico demostrando que sigue un tratamiento adaptado.
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Piel lampiña Las dermatofitosis de la piel lampiña son consecuencia bien de una extensión cutánea a partir del foco situado a menudo en los pies (dermatofitos antropófilos), bien de una contaminación directa o indirecta a partir de un animal (dermatofitos zoófilos) o de la tierra (dermatofitos telúricos). En caso de lesión única, suele ser suficiente un tratamiento local; puede utilizarse cualquier antifúngico activo contra los dermatofitos. La preparación galénica empleada depende del carácter más o menos seco de la lesión. En caso de lesiones múltiples, afectación del vello, lesiones inflamatorias o si la mejoría es insuficiente con tratamiento local, es necesario un tratamiento sistémico [4]. Puede prescribirse tanto la terbinafina (250 mg/día durante 2 semanas), como la griseofulvina, sobre todo si las lesiones son inflamatorias (1 g/día durante 3-4 semanas) o si se trata de un niño.
Pliegues Las lesiones de los pliegues se deben principalmente a dermatofitos de transmisión entre humanos. El tratamiento de un intertrigo dermatofítico (espacios entre los dedos de los pies, pliegue inguinal) sin otra localización asociada, no justifica la prescripción de un antifúngico sistémico [4]. La elección de la forma galénica del antifúngico local depende del tipo de lesión: loción, gel o polvos si las lesiones son húmedas, o crema si las lesiones son secas. Deben darse consejos preventivos para evitar las recidivas: desinfección del calzado, etc. y de todos los focos de recontaminación, conocimiento de los lugares de contaminación (piscina, cuarto de baño, duchas públicas, tatamis, etc.). Si existen otras lesiones cutáneas dermatofíticas asociadas (afectaciones plantares, y/o ungueales), hay que reconsiderar la elección terapéutica.
Palmas y plantas Las dermatofitosis de las plantas pueden ser primarias o representar la extensión de un intertrigo de los espacios entre los dedos de los pies. La afectación de las palmas es a menudo el resultado de una contaminación de la mano a partir de una dermatofitosis de los pies (sin duda por rascado del pie). Un antifúngico local suele ser insuficiente para curar estas lesiones hiperqueratósicas secas o vesiculoampollosas; es necesario un tratamiento sistémico para evitar recaídas [4] . En la práctica, se prescribe terbinafina durante 2 semanas acompañada de un antifúngico local, terbinafina (2 veces al día durante 2 semanas) u otro (2 veces al día durante 4 semanas) y de un queratolítico si las lesiones son muy hiperqueratósicas. El tratamiento médico se completa con medidas preventivas de las recidivas: desinfección de los zapatos, calcetines, guantes, e informaciones sobre los lugares de contaminación (piscina, cuarto de baño, duchas públicas, tatamis, etc.). Debe reconsiderarse la duración del tratamiento si se asocia una afectación ungueal.
Onicomicosis por dermatofitos La mayoría de las onicomicosis se localizan en las uñas de los pies (80%). Están debidas principalmente a T. rubrum (>80% de los casos) (Fig. 3), T. mentagrophytes var interdigitale (10% de los casos) y más raramente a Epidermophyton floccosum, T. violaceum (pacientes nativos del Magreb) y T. soudanense (pacientes originarios del África negra). Todos ellos son dermatofitos de transmisión interhumana, y la onicomicosis conlleva siempre una extensión al aparato ungueal de una dermatofitosis del pie. La onicomicosis por dermatofito no cura nunca de forma espontánea.
4
Figura 3. Onicomicosis por T. rubrum.
El principio del tratamiento de una onicomicosis dermatofítica se basa en una asociación terapéutica: avulsión química o mecánica y/o solución filmógena y/o tratamiento sistémico [5-9]. En países de nuestro entorno se dispone de tres antifúngicos activos por vía sistémica para esta indicación: la terbinafina, el ketoconazol y la griseofulvina. La terbinafina es el antifúngico sistémico más eficaz para los dermatofitos responsables de onicomicosis y la que tiene una duración de prescripción más corta. Es el fármaco de primera elección [7]. Se prescribe en dosis de 250 mg/día en una sola toma en la comida durante un período de tiempo de 6 semanas a 3 meses para las uñas de las manos y de 3-6 meses para las uñas de los pies. Sin embargo, la curación clínica sólo se constata una vez que vuelve a crecer completamente la uña (4-6 meses para las manos y 9-12 meses para los pies), de lo cual hay que prevenir al paciente [10] . En la práctica dermatológica, el ketoconazol y la griseofulvina ya no se prescriben para estas indicaciones salvo en el caso de los niños. Otros antifúngicos sistémicos han resultado interesantes en el tratamiento de las onicomicosis por dermatofitos con esquemas secuenciales de administración, pero ninguno de ellos está comercializado en países de nuestro entorno para la indicación de onicomicosis: el itraconazol administrado en «pulsos» de 400 mg/día 1 semana al mes durante 2, 3 o 4 meses para las uñas de los pies [11], y el fluconazol en dosis de 150-450 mg/ día 1 vez a la semana durante 6-12 meses [12] . No obstante, las tasas de curación son inferiores a las de la terbinafina en el tratamiento inmediato de las onicomicosis y en su seguimiento a largo plazo. Para el tratamiento local de las onicomicosis, se dispone de tres fármacos: dos lacas de uñas de solución filmógena al 8% (principio activo: ciclopirox) y otra solución filmógena al 5% (principio activo: amorolfina) y otro fármaco que permite ablandar la parte infectada de la uña para cortarla de manera indolora. El ciclopirox ácido se aplica diariamente y la amorolfina una vez a la semana [6]. La ciclopiroxololamina en crema se comercializa para la onicomicosis, pero suele preferirse la solución filmógena. En los casos de leuconiquias superficiales y en las afectaciones ungueales muy limitadas, un tratamiento local suele ser suficiente. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es indispensable un tratamiento sistémico si la hiperqueratosis es importante, en la afectación lateral, en caso de dermatofitoma y si hay afectación de la región matricial [5-8]. La gran mayoría de los fracasos en el tratamiento de las onicomicosis dermatofíticas se deben a una penetración insuficiente de los antifúngicos, locales o sistémicos, que impide obtener una concentración eficaz frente Dermatología
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al dermatofito en las partes afectadas de la uña. Esta penetración está limitada por una hiperqueratosis importante en el cuerpo y la raíz de la uña o por una onicólisis que limita la difusión de los antifúngicos desde la raíz hasta el cuerpo o viceversa. Ambos factores deben combatirse de forma mecánica y/o por queratólisis química. Además, el aparato ungueal mejora y se renueva más rápidamente, eliminando los elementos fúngicos. Si la afectación ungueal es limitada, un tratamiento local con una solución filmógena o una crema (bifonazol, ciclopiroxolamina) con oclusión, puede resultar entonces totalmente eficaz. Si la afectación es mayor, una doble terapia antifúngica local y sistémica puede permitir la curación total. La solución filmógena tiene sobre todo una acción complementaria del antifúngico sistémico en las zonas laterales mal vascularizadas, donde el antifúngico llega difícilmente; se trata de hecho de las zonas habituales de recidiva. Cualquier otra localización dermatofítica asociada (intertrigo, etc.) debe tratarse al mismo tiempo y aconsejar los medios de prevención de las recidivas.
■ Candidiasis
Figura 4. Onicomicosis por Candida albicans.
[13-15]
Sea cual sea la localización de la candidiasis, infección oportunista, hay que buscar de forma sistemática los factores favorecedores para, en la medida de lo posible, conseguir su desaparición. Hay que tratar de forma simultánea todos los focos detectados para evitar las recidivas. El tratamiento de las candidiasis en dermatología requiere tratamientos locales pero, en algunos casos, está justificado el uso de un antifúngico sistémico. En la decisión terapéutica hay que tener en cuenta la localización, los antecedentes del paciente, el tiempo de evolución y el carácter recidivante de las lesiones.
Candidiasis cutáneas Las candidiasis cutáneas son infecciones localizadas en los grandes pliegues (pliegues inguinales, axilares, inframamarios, etc.) y en los pequeños pliegues (interglúteos, interdigitales, comisuras labiales, etc.) que a menudo se extienden a la piel adyacente. Candida albicans es casi siempre la especie responsable de las candidiasis cutáneas. Los antifúngicos locales activos frente a Candida son suficientes para tratar la infección. Las lociones, soluciones, leches y polvos son preferibles a las cremas y pomadas, que son más oclusivas. Debe evitarse el uso de las formas galénicas con alcohol sobre estas lesiones inflamatorias. Es aconsejable un buen secado de los pliegues así como la erradicación de los factores locales favorecedores (contacto con agua, maceración, irritación, etc.) y de los reservorios a veces asociados (tubo digestivo, vagina).
El tratamiento de la perionixis con onixis proximal secundaria puede ser local, asociando un secado meticuloso de las manos o el uso de un doble par de guantes al contacto con el agua (guantes de algodón por debajo de los de plástico), con la aplicación de un antifúngico local [5, 6, 13] . En caso de onicólisis laterodistal, es indispensable cortar la uña. Las formas en gel y loción, aplicadas con suaves masajes en el contorno de la uña y en la misma uña, parecen adaptarse mejor que la crema durante el día, ya que tienen un poder secante y una penetración cutánea más rápida. El antifúngico debe aplicarse varias veces al día y, si es posible, después de cada lavado de las manos, durante 4-6 meses hasta que la uña esté curada. En caso de afectación polidactílica o de fracaso, puede prescribirse un tratamiento sistémico con ketoconazol (200-400 mg/día) bajo vigilancia hepática de laboratorio. El fluconazol (150450 mg 1 día/semana) y el itraconazol (400 mg/día, 1 semana/mes) han mostrado su eficacia y su buena tolerancia pero no se comercializan para esta indicación en países de nuestro entorno [11, 12]. La terbinafina no está recomendada en las candidiasis ungueales dados los resultados obtenidos in vitro e in vivo. En la práctica, según nuestra experiencia, si la perionixis es importante o antigua, si varios dedos están afectados o si los factores favorecedores no pueden suprimirse fácilmente por razones profesionales, se asocian de entrada un tratamiento local y uno sistémico.
Candidiasis de mucosas Mucosa digestiva [14, 15]
Candidiasis congénita del lactante
Entorno inmunocompetente
Cuando la candidiasis cutánea es aislada y no presenta signo sistémico asociado [14], el tratamiento local es suficiente. Si se sospecha una diseminación profunda, un tratamiento sistémico hospitalario es cuestionable.
Una candidiasis oral («muguete») en un paciente inmunocompetente puede aparecer tras el consumo prolongado de un antibiótico de amplio espectro, el uso de aerosoles de corticoides, en caso de sequedad de la mucosa oral (síndrome seco, consumo de fármacos con atropina, antidepresivos, etc.). Habitualmente es responsable Candida albicans (Fig. 5). Casi siempre basta con un tratamiento local: anfotericina B en suspensión oral (4-6 cucharadas de café en 2 o 3 tomas/día). La nistatina en suspensión oral (menos eficaz) o el miconazol en gel oral (riesgo de interacción farmacológica con anticoagulantes, antidiabéticos orales, etc.) pueden también prescribirse. En todos los casos, estos productos deben tomarse fuera de las comidas y bebidas, y mantenerse en contacto con la mucosa el mayor tiempo posible antes de tragarlos. La
Onicomicosis por Candida La onicomicosis candidiásica puede ser primaria, casi siempre debida a C. albicans (Fig. 4). Se localiza principalmente en las manos y comienza por una perionixis de evolución subaguda o crónica con distrofia secundaria del cuerpo ungueal. Más raras veces, se trata de una onicólisis laterodistal dolorosa. La onicomicosis candidiásica puede ser secundaria por sobreinfección de una onicopatía de otra etiología (paroniquia crónica, psoriasis, etc.). Son responsables diferentes especies de Candida. Dermatología
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Muestra micótica
Seudomicelio en examen directo Candida sp. en cultivo (salvo para C. glabrata y otros ex Torulopsis)
Sin seudomicelio en examen directo (salvo para C. glabrata y otros ex Torulopsis)
Candidiasis
Ausencia de candidiasis
Paciente inmunocompetente
Paciente inmunodeprimido
Corrección de los factores favorecedores + Tratamiento local durante 2-3 semanas (suspensión bebible de anfotericina B o de nistatina, miconazol en gel oral) ± Tratamiento del resto del aparato digestivo (cápsulas o comprimidos de anfotericina B o de nistatina) ± Tratamiento sistémico + Abrasión de las papilas en caso de lengua negra vellosa
Tratamiento sistémico (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, caspofungina) ± Tratamiento local (suspensión bebible de anfotericina B o de nistatina) ± Tratamiento del resto del aparato digestivo (cápsulas o comprimidos de anfotericina B o de nistatina)
Figura 5.
Arbol de decisiones. Sospecha de candidiasis oral.
duración del tratamiento es de 2-3 semanas, en ocasiones más, en función de los resultados clinicobiológicos. Se consigue erradicar la infección de todo el tubo digestivo asociando cápsulas de anfotericina B (6-8 cápsulas/día en 2-3 tomas) o comprimidos de nistatina (8-12 comp./día en 3-4 tomas). En caso de fracaso o mal cumplimiento, puede proponerse un tratamiento sistémico: en la práctica se emplea fluconazol en suspensión oral o en cápsulas en dosis de 100-200 mg/día (incluso 400 mg/día), en una sola toma, durante 7 días. Ya no se prescribe ketoconazol que, aunque eficaz, puede ser hepatotóxico y obliga a un control de las funciones hepáticas. Si el paciente es portador de una prótesis dental, tendrá que cepillarla con la suspensión bebible de anfotericina B, por ejemplo, y aclararla después. Entorno inmunodeprimido En el paciente con SIDA, neutropénico, tratado con corticoterapia, se suele optar de entrada por el tratamiento sistémico, asociado o no a un tratamiento local. En caso de candidiasis esofágica asociada, el tratamiento sistémico es indispensable: fluconazol (100-400 mg/ día), itraconazol (200 mg/día) y, en caso de intolerancia o fracaso, voriconazol, posaconazol o caspofungina en las dosis recomendadas. Hay que optar por tratamientos cortos, discontinuos y en dosis eficaces, debido a la posible existencia de cepas de Candida con una resistencia primaria a los azoles (C. krusei, C. glabrata), y para evitar el riesgo de adquirir una resistencia secundaria. Lengua negra vellosa Esta enfermedad, prueba de una hipertrofia y oxidación de las papilas linguales, no siempre es consecuencia de una infección fúngica, la cual debe confirmarse mediante una muestra micótica. Al tratamiento de la infección fúngica se asocia una abrasión de las papilas hipertróficas mediante la aplicación local de una solución de tretinoína o una solución de ácido tricloracético al 10%, seguida de rascados diarios de la lengua con un depresor lingual o un cepillo de dientes [16].
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Mucosa genital Vulvovaginal (Fig. 6) La vulvovaginitis candidiásica en la mujer sin enfermedad asociada es una infección oportunista que refleja casi siempre una disfunción de la respuesta inmunitaria local en la fase progestágena del ciclo. No es una infección sexualmente transmisible. El tratamiento depende de la gravedad de los síntomas, el carácter primario o recidivante del episodio, el modo de anticoncepción y la existencia o no de embarazo. Durante el episodio agudo, el tratamiento combina el de la vaginitis (óvulos, cápsula, comprimido vaginal) con el de la vulvitis (crema, leche, emulsión). Es preferible prescribir óvulos de dosis bajas o de liberación retardada en caso de fuerte sintomatología. En el caso de vulvovaginitis recidivantes, la prevención de las recidivas se realiza con la administración de un óvulo antifúngico o la toma oral de fluconazol (150 mg), en la fecha estimada de las recidivas. Están contraindicados el uso de jabones ácidos irritantes en la higiene diaria o la ducha intravaginal. Puede ser beneficioso cambiar el DIU [15, 17, 18]. Sólo se trata a la pareja si presenta una balanitis candidiásica micóticamente demostrada. Balanitis Puede ser el resultado de una contaminación sexual o reflejar una diabetes desconocida que habrá que investigar. El uso de antifúngicos locales (crema, leche, loción, emulsión) es suficiente para curar al paciente [15].
Candidiasis mucocutánea crónica Es una infección rara que obliga a realizar un análisis inmunitario y a la búsqueda de trastornos asociados. Se han utilizado con éxito el fluconazol, el itraconazol, el voriconazol y la caspofungina, tanto en el tratamiento como en la prevención de las recidivas, aunque en la actualidad no existe esquema terapéutico definido [13, 14]. Dermatología
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Muestra micótica
Seudomicelio en examen directo Candida sp. en cultivo (salvo para C. glabrata y otros ex Torulopsis)
Sin seudomicelio en examen directo (salvo para C. glabrata y otros ex Torulopsis)
Candidiasis
Ausencia de candidiasis
Episodio simple
Candidiasis recidivante (>4 episodios/año)
Tratamiento local vulvar (crema o emulsión) + Tratamiento local vaginal (óvulo o cápsula)
Tratamiento local vulvar (crema o emulsión) + Tratamiento local vaginal (óvulo o cápsula) + Tratamiento sistémico (fluconazol) + Prevención de las recidivas mediante tratamiento local y/o sistémico
Figura 6.
Arbol de decisiones. Sospecha de candidiasis vulvovaginal.
Foliculitis eruptiva de los heroinómanos Esta infección aguda de las zonas foliculares (cuero cabelludo y barba, principalmente) descrita en la década de 1980 en los toxicómanos que consumían heroína por vía intravenosa, es rara hoy día. Se diagnostican algunos casos de forma esporádica (sobre todo tras una inyección de metadona intravenosa). Es el reflejo de una candidiasis diseminada cuyo tratamiento es hospitalario.
■ Infecciones por Malassezia sp.
Figura 7. Foliculitis por Malassezia sp.
Pitiriasis versicolor Es una infección oportunista debida a las levaduras de Malassezia, presentes por lo general en el infundíbulo de los folículos pilosebáceos que, en forma seudofilamentosa, se desarrollan en la capa córnea. En la práctica, el tratamiento de las formas localizadas consiste en la aplicación de ketoconazol en gel espumoso (una o dos aplicaciones con una semana de intervalo) dejando actuar el fármaco durante 15 minutos antes del aclarado. También son activos otros antifúngicos tópicos frente a Malassezia: imidazoles, ciclopiroxolamina, tolnaftato y terbinafina, pero requieren dos aplicaciones diarias durante varias semanas [19]. En las formas difusas, recidivantes o foliculares, está indicado un tratamiento sistémico con ketoconazol (200-400 mg/día) durante 10 días. La terbinafina por vía oral es ineficaz en este caso.
Foliculitis por Malassezia
(Fig. 7)
Se debe a la obstrucción del folículo por un grupo de levaduras de Malassezia sp. Según la literatura y la experiencia personal, el mejor tratamiento es el ketoconazol por vía oral (200-400 mg/ día) acompañado de aplicaciones locales. Sin embargo, son normales las recidivas una vez terminado el tratamiento. Dermatología
En caso de contraindicación del ketoconazol, algunos estudios muestran la eficacia del itraconazol y el fluconazol [20].
■ Piedra blanca Esta infección está causada por Trichosporum sp., que forman pequeños acúmulos blanquecinos en el tallo piloso de los cabellos y del vello. El tratamiento se basa en el afeitado del vello y/o la aplicación de un antifúngico imidazólico local.
■ Alternariosis Las alternariosis cutáneas aparecen casi siempre en pacientes inmunodeprimidos (corticoterapia general a largo plazo, trasplantados renales, etc.). No existe ningún esquema terapéutico estandarizado para el tratamiento de las alternariosis subcutáneas. La reducción de la inmunosupresión o la ablación quirúrgica de una lesión única parecen los tratamientos más eficaces. Se han utilizado varios antifúngicos sistémicos, como el itraconazol, el cual parece presentar la mejor actividad [21, 22].
7
E – 98-906-A-10 ¶ Tratamientos antifúngicos
Figura 8. Scytalidiosis de las plantas por Scytalidium dimidiatum.
■ Micosis llamadas «de importación» que no pueden contraerse en Europa Sólo se abordan las afecciones cutáneas diagnosticadas en un paciente inmunocompetente. Cuando existen, las formas viscerales o diseminadas diagnosticadas en inmunodeprimidos son el resultado de una hospitalización y otros tratamientos sistémicos.
Scytalidiosis
(Fig. 8)
Debidas a mohos fitopatógenos de zonas tropicales y subtropicales, responsables de afectaciones cutáneas idénticas a las originadas por Trichophyton rubrum, las scytalidiosis cutáneas y ungueales resisten en la actualidad a cualquier tratamiento antifúngico disponible en dermatología. La anfotericina B utilizada localmente posee una cierta eficacia [23, 24].
perspectiva suficiente para evaluar la eficacia de las nuevas moléculas. La acción farmacológica consiste en reducir la lesión para que la cirugía sea lo menos mutilante posible [27, 28].
Cromomicosis El tratamiento de estas micosis subcutáneas causadas por faeohifomicetos u hongos negros no está estandarizado. El mejor tratamiento sigue siendo la exéresis quirúrgica, posible en caso de lesión delimitada. En el caso de las lesiones más importantes, la 5-fluorocitosina y el itraconazol permiten una regresión y disminución de las lesiones pero sin una verdadera curación. Se han observado algunos éxitos terapéuticos en Madagascar [29] (y según nuestra experiencia) con la terbinafina prescrita en dosis elevadas (de 500 mg a 1 g/ día) durante 6-12 meses. El posaconazol tiene una autorización de comercialización para el tratamiento de las cromomicosis en los pacientes intolerantes o refractarios al itraconazol. Son necesarios estudios para confirmar su eficacia. El objetivo es reducir la lesión al máximo para permitir su exéresis quirúrgica.
Tiña negra
Esporotricosis
Es una infección fúngica superficial, en forma de máculas marrones o negras en las palmas y más raramente en las plantas, causada por el desarrollo de hongos negros en la capa córnea. El tratamiento consiste en la aplicación de derivados imidazólicos locales y de un queratolítico durante 2-3 semanas [25].
Esta infección comienza por un chancro cutáneo, reflejo de la inoculación traumática del hongo, a partir del cual la diseminación por vía linfática está marcada por la aparición de «gomas». El tratamiento de las esporotricosis cutaneolinfáticas consiste en itraconazol (200-400 mg/día) durante 3-6 meses [30] . En caso de intolerancia, se propone fluconazol (400 mg/día durante 6 meses) pero parece menos eficaz.
Micetomas Los micetomas fúngicos están causados por la invasión de los tejidos subcutáneos por diversos hongos en forma de granos (negros o blancos). La afectación ósea subyacente es un elemento agravante y de difícil tratamiento. El simple tratamiento médico de los micetomas fúngicos no ofrece todavía buenos resultados, y casi siempre es necesaria la cirugía. Aunque no existe ningún esquema terapéutico establecido, el ketoconazol (300-400 mg/día durante al menos 10 meses) y el itraconazol (200-400 mg/día durante varios meses) son las moléculas más empleadas, con resultados variables [26]. Los nuevos triazoles ofrecen nuevas perspectivas. Se han tratado con éxito dos casos de micetomas (sin afección ósea) con voriconazol y, recientemente, el posaconazol ha obtenido una autorización de comercialización para esta indicación en caso de que el itraconazol no sea eficaz. Carecemos por el momento de
8
Blastomicosis Esta infección existe en Estados Unidos y en Canadá (desde el Medio Este hasta las regiones de los grandes lagos y el valle de San Lorenzo) y más raramente en el África negra y África del Norte. Es responsable de lesiones granulomatosas en las zonas descubiertas (enfermedad por inoculación). El itraconazol (200-400 mg/día durante al menos 6 meses) es el tratamiento de las blastomicosis cutáneas. El ketoconazol (400-800 mg/día) y el fluconazol (400800 mg/día) son alternativas al itraconazol, pero con menor eficacia.
■ Conclusión El arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de las micosis en dermatología sigue siendo limitado. Dermatología
Tratamientos antifúngicos ¶ E – 98-906-A-10
Debería poder enriquecerse con nuevos antifúngicos activos frente a las micosis sistemáticas pero, ante la ausencia de comercialización en dermatología y dado su coste, su uso sigue siendo limitado. Los éxitos terapéuticos son posibles en las dermatomicosis corrientes. Los fracasos terapéuticos son consecuencia de una mala aplicación de estos tratamientos, un diagnóstico erróneo o bien están relacionados con hongos especialmente resistentes como los mohos (Scytalidium, Fusarium). Sigue siendo indispensable establecer un diagnóstico correcto de micosis antes de instaurar cualquier tratamiento con la ayuda de los resultados de una muestra micológica tomada correctamente. No hay que olvidar asociar los antifúngicos prescritos con algunas medidas complementarias para facilitar su acción en el foco infectado o para prevenir las recidivas, como la supresión de factores favorecedores o la desinfección de los focos de recontaminación con el fin de conseguir una curación definitiva. .
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C. Lacroix ([email protected]). M. Feuilhade de Chauvin. Laboratoire de mycologie-parasitologie, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Lacroix C., Feuilhade de Chauvin M. Traitements antifongiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Dermatologie, 98-906-A-10, 2008.
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Dermatología
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Autoevaluación
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Tratamientos antifúngicos C. Lacroix, M. Feuilhade de Chauvin Las infecciones micóticas que se ven en dermatología son esencialmente micosis superficiales que afectan a la piel, las faneras o las mucosas. En la práctica diaria se trata de dermatofitosis, candidiasis o pitiriasis versicolor. El arsenal terapéutico disponible en dermatología para el tratamiento de las micosis se beneficia de la búsqueda de nuevos antifúngicos activos frente a las micosis sistémicas. En la actualidad, se dispone de varias familias de antifúngicos: polienos (anfotericina B, nistatina), análogos pirimidínicos (flucitosina), griseofulvina, azoles (imidazoles, ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), alilaminas (terbinafina, tiocarbamatos (tolnaftato), morfolinas (amorolfina) e hidroxipiridina (ciclopiroxolamina), cuyas moléculas son empleadas por vía sistémica y/o por vía local. La elección de la molécula depende de su espectro de acción, su toxicidad, su farmacocinética y farmacodinamia, y de las posibles interacciones con otros medicamentos. Unas moléculas nuevas muy activas asociadas a numerosas formulaciones galénicas, permiten en la actualidad adaptar la formulación al tipo de lesión, lo que con frecuencia acorta la duración del tratamiento y facilita el seguimiento de los pacientes. Sin embargo, se observa un éxito terapéutico sólo si se establece correctamente el diagnóstico de micosis y si el tratamiento antifúngico de acompaña de medidas adicionales adaptadas al tipo de micosis. © 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Antifúngico; Amorolfina; Azoles; Ciclopiroxolamina; Griseofulvina; Polienos; Terbinafina
Esporotricosis Blastomicosis
Plan ¶ Introducción
1
¶ Dermatofitosis Dermatofitosis de zonas pilosas Piel lampiña Onicomicosis por dermatofitos
2 2 4 4
¶ Candidiasis Candidiasis cutáneas Candidiasis de mucosas Candidiasis mucocutánea crónica Foliculitis eruptiva de los heroinómanos
5 5 5 6 7
¶ Infecciones por Malassezia sp. Pitiriasis versicolor Foliculitis por Malassezia
7 7 7
¶ Piedra blanca
7
¶ Alternariosis
7
¶ Micosis llamadas «de importación» que no pueden contraerse en Europa Scytalidiosis Tiña negra Micetomas Cromomicosis
8 8 8 8 8
Dermatología
¶ Conclusión
8 8 8
■ Introducción Las infecciones micóticas que se ven en dermatología son esencialmente micosis superficiales que afectan a la piel, las faneras o las mucosas. En la práctica diaria se trata de dermatofitosis, candidiasis o pitiriasis versicolor. Sin embargo, el dermatólogo también puede tratar micosis de importación, llamadas «tropicales», que requieren tratamientos específicos, o micosis invasivas con presencia de localizaciones cutáneas en pacientes con frecuencia inmunodeprimidos, hospitalizados en servicios de hematología, reanimación u oncología. Los antifúngicos representan una clase terapéutica relativamente reciente; la anfotericina B, descubierta en 1953, fue el primer antifúngico activo en el tratamiento de las micosis sistémicas humanas. Durante los últimos 15 años, esta clase de fármacos se ha enriquecido con nuevas moléculas más activas, menos tóxicas, de espectro más largo y con nuevas formas galénicas que permiten mejorar el porcentaje de éxito terapéutico de las infecciones fúngicas. Algunos antifúngicos poseen una
1
E – 98-906-A-10 ¶ Tratamientos antifúngicos
Cuadro I. Espectro de acción in vitro de los antifúngicos de acción sistémica. Dermatofitos
Candida sp.
Malassezia sp.
Cryptococcus neoformans
Aspergillus sp.
Griseofulvina
+++
-
-
-
-
Anfotericina B
-
+++
-
+++
+++
Ketoconazol
++
+++
+++
+
-
Itraconazol
++
+++
+++
++
++
Fluconazol
++
+++
++
+++
-
(excepto C. krusei)
.
Voriconazol
++
+++
++
++
+++
Posaconazol
++
+++
++
++
+++
Caspofungina
+
+++
?
-
+++
Terbinafina
+++
+/-
++ (inactivo VO)
-
+
acción sistémica y se utilizan por vía digestiva o intravenosa en el tratamiento de micosis sistémicas o superficiales (Cuadro I). Otros se emplean de forma local para el tratamiento de micosis superficiales. Por lo general el éxito terapéutico se obtiene tras la confirmación del diagnóstico mediante examen micológico, gracias a un tratamiento antifúngico acompañado de medidas que facilitan su acción en el foco infeccioso.
“
Puntos fundamentales
Distintas familias de antifúngicos empleados en dermatología Polienos: nistatina, anfotericina B Análogos pirimidínicos: flucitosina Griseofulvina Azoles: imidazoles, ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol Alilaminas: terbinafina Tiocarbamatos: tolnaftato Morfolinas: amorolfina Hidroxipiridina: ciclopiroxolamina Equinocandinas: caspofungina Principales dianas de los antifúngicos Ergosterol de membrana: polienos, azoles, alilaminas, tiocarbamatos, morfolinas División celular: flucitosina, griseofulvina Metabolismo celular: hidroxipiridinas Pared: equinocandinas
■ Dermatofitosis
[1]
(Fig. 1)
Dermatofitosis de zonas pilosas En caso de afectación pilosa, es indispensable un tratamiento sistémico asociado a un tratamiento local.
Foliculitis de tronco y extremidades Trichophyton rubrum es el dermatofito que con mayor frecuencia causa una foliculitis subaguda o crónica en piernas, muslos, pubis y/o glúteos y dorso de la mano. El tratamiento de elección es la terbinafina durante 2-4 semanas, al que puede asociarse cualquier antifúngico local activo frente a los dermatofitos. Sin embargo, la asociación de terbinafina tópica con oral permite obtener concentraciones superiores de terbinafina en el foco infectado y una mayor eficacia. En caso de foliculitis muy inflamatoria, en ocasiones debida a otros dermatofitos, zoófilos o telúricos, o tras
2
una prescripción errónea de corticoides locales, es preferible la prescripción de griseofulvina (4 semanas) por su acción antiinflamatoria y fungostática. La lisis demasiado brusca del dermatofito por la terbinafina puede aumentar la reacción inmunitaria local frente al dermatofito. Por las mismas razones, se suele elegir como antifúngico tópico el imidazol (salvo ketoconazol) o la ciclopiroxolamina. El ketoconazol vía oral, a pesar de ser eficaz, ya no está indicado en este caso a causa de su riesgo potencial de hepatitis farmacológica. La búsqueda y tratamiento de los focos dermatofíticos asociados son útiles para evitar las autorreinfecciones.
Tiñas del cuero cabelludo y de la barba (Fig. 2) La conducta terapéutica es idéntica tanto en el caso de las tiñas llamadas «tonsurantes» como en el caso de las tiñas inflamatorias (querión en el cuero cabelludo y sicosis en la barba). La griseofulvina sigue siendo el fármaco de primera elección en el tratamiento de las tiñas [2] . Es activa frente a todas las formas clínicas, tanto tonsurante como fávica o inflamatoria, y para todos los tipos de parasitismo piloso (endotrix, ectotrix, fávico). Con una dosis diaria de 20 mg/kg, el tratamiento es activo al cabo de 6-8 semanas [3]. Para mejorar la absorción, los comprimidos deben machacarse en un poco de líquido si el niño no sabe tragarlos y la toma debe acompañarse de un alimento graso (queso, mantequilla, crema de chocolate, etc.). En el caso de tiña por Microsporum canis, cuando algunas cepas tienen menor sensibilidad a los antifúngicos, se recomienda aumentar la dosis de griseofulvina a 25 mg/kg/día (en 2 tomas). Así mismo, en presencia de una tiña muy inflamatoria (debida, por ejemplo, a Trichophyton mentagrophytes), a veces es útil doblar la dosis de griseofulvina para conseguir sus propiedades antiinflamatorias. En caso de intolerancia a la griseofulvina, puede prescribirse ketoconazol (4-7 mg/kg/día) aunque su acción parece ser menor en las tiñas microspóricas, que además requieren un control de las funciones hepáticas. Otras moléculas son interesantes para el tratamiento de las tiñas, pero no están comercializadas en países de nuestro entorno para esta indicación: el fluconazol, a razón de 6 mg/kg/día durante 3-6 semanas y el itraconazol con una dosis de 3-5 mg/kg/día durante 4-6 semanas han demostrado su eficacia en las tiñas endotrix y microspóricas. Su presentación en forma de suspensión bebible se adapta bien a los niños. La terbinafina (3-6 mg/kg/día durante 2-4 semanas), bien tolerada por el niño, es más eficaz en las tiñas endotrix que en las microspóricas e inflamatorias. Dermatología
Tratamientos antifúngicos ¶ E – 98-906-A-10
Muestra micótica
Filamentos en el examen directo Dermatofito en cultivo
Dermatofitosis
Cabellos y vello
Pliegues
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Planta o palma
Uña
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Intertrigo aislado
Intertrigo + Afectación plantar o ungueal
Lesión única
Lesiones múltiples o asociadas a otros focos
Tratamiento local
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Tratamiento local
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Figura 1.
Leuconiquia superficial Lesión muy localizada
Otra afectación
Tratamiento local
Tratamiento sistémico + Tratamiento local
Arbol de decisiones. Sospecha de dermatofitosis.
Figura 2. Tiña tonsurante del cuero cabelludo con grandes placas debida a M. langeronii.
Ningún antifúngico debe ser prescrito a la mujer embarazada o que amamante o al lactante (<1 año) cuyas funciones hepáticas son todavía inmaduras. La prescripción de griseofulvina, cuya acción es fungostática, debe acompañarse de un tratamiento local y de recomendaciones, tanto en las tiñas llamadas «tonsurantes» como en las tiñas inflamatorias o querión. El tolnaftato presentado en forma de loción oleaginosa está indicado en los cabellos rizados, ya que facilita la penetración del medicamento y el peinado. Puede utilizarse como complemento un champú antifúngico Dermatología
Piel lampiña
dos veces a la semana insistiendo en que hay que dejar que actúe sobre el cabello entre 10-15 minutos antes del aclarado. En el caso de una tiña inflamatoria, es preferible no usar antifúngicos tópicos demasiado activos (ciclopiroxolamina, ketoconazol), que pueden incrementar la reacción inmunitaria, y priorizar el uso de los «antiguos» antifúngicos como el econazol. La administración de corticoides sistémicos o locales no es útil y puede resultar nefasta. El corticoide facilita el desarrollo del dermatofito y su penetración en los tejidos profundos. Se observa una gran cantidad de queriones como resultado de una corticoterapia local inoportuna administrada en tiñas tonsurantes en un principio «banales». Son indispensables medidas complementarias para obtener una curación rápida y definitiva. Consisten en cortar el pelo de las zonas infectadas hasta la zona sana en caso de tiña microspórica o de querión. Puede requerirse incluso una depilación de los cabellos persistentes en el querión. Para obtener una mejor acción de los antifúngicos tópicos, es necesario deshacer las trenzas africanas y utilizar un queratolítico en las formas costrosas. La desinfección de sombreros, pasamontañas, gorras, peines, cepillos, maquinillas de afeitar, etc. con polvos o soluciones antifúngicas evita las recidivas y las transmisiones de la infección. Si el dermatofito implicado es antropófilo, ha de examinarse a toda la familia del paciente y tratar a los miembros afectados. Si el dermatofito es zoófilo, hay que tratar al animal responsable. En caso de tiña del cuero cabelludo, el niño debe salir temporalmente del colegio salvo si presenta un certificado médico demostrando que sigue un tratamiento adaptado.
3
E – 98-906-A-10 ¶ Tratamientos antifúngicos
Piel lampiña Las dermatofitosis de la piel lampiña son consecuencia bien de una extensión cutánea a partir del foco situado a menudo en los pies (dermatofitos antropófilos), bien de una contaminación directa o indirecta a partir de un animal (dermatofitos zoófilos) o de la tierra (dermatofitos telúricos). En caso de lesión única, suele ser suficiente un tratamiento local; puede utilizarse cualquier antifúngico activo contra los dermatofitos. La preparación galénica empleada depende del carácter más o menos seco de la lesión. En caso de lesiones múltiples, afectación del vello, lesiones inflamatorias o si la mejoría es insuficiente con tratamiento local, es necesario un tratamiento sistémico [4]. Puede prescribirse tanto la terbinafina (250 mg/día durante 2 semanas), como la griseofulvina, sobre todo si las lesiones son inflamatorias (1 g/día durante 3-4 semanas) o si se trata de un niño.
Pliegues Las lesiones de los pliegues se deben principalmente a dermatofitos de transmisión entre humanos. El tratamiento de un intertrigo dermatofítico (espacios entre los dedos de los pies, pliegue inguinal) sin otra localización asociada, no justifica la prescripción de un antifúngico sistémico [4]. La elección de la forma galénica del antifúngico local depende del tipo de lesión: loción, gel o polvos si las lesiones son húmedas, o crema si las lesiones son secas. Deben darse consejos preventivos para evitar las recidivas: desinfección del calzado, etc. y de todos los focos de recontaminación, conocimiento de los lugares de contaminación (piscina, cuarto de baño, duchas públicas, tatamis, etc.). Si existen otras lesiones cutáneas dermatofíticas asociadas (afectaciones plantares, y/o ungueales), hay que reconsiderar la elección terapéutica.
Palmas y plantas Las dermatofitosis de las plantas pueden ser primarias o representar la extensión de un intertrigo de los espacios entre los dedos de los pies. La afectación de las palmas es a menudo el resultado de una contaminación de la mano a partir de una dermatofitosis de los pies (sin duda por rascado del pie). Un antifúngico local suele ser insuficiente para curar estas lesiones hiperqueratósicas secas o vesiculoampollosas; es necesario un tratamiento sistémico para evitar recaídas [4] . En la práctica, se prescribe terbinafina durante 2 semanas acompañada de un antifúngico local, terbinafina (2 veces al día durante 2 semanas) u otro (2 veces al día durante 4 semanas) y de un queratolítico si las lesiones son muy hiperqueratósicas. El tratamiento médico se completa con medidas preventivas de las recidivas: desinfección de los zapatos, calcetines, guantes, e informaciones sobre los lugares de contaminación (piscina, cuarto de baño, duchas públicas, tatamis, etc.). Debe reconsiderarse la duración del tratamiento si se asocia una afectación ungueal.
Onicomicosis por dermatofitos La mayoría de las onicomicosis se localizan en las uñas de los pies (80%). Están debidas principalmente a T. rubrum (>80% de los casos) (Fig. 3), T. mentagrophytes var interdigitale (10% de los casos) y más raramente a Epidermophyton floccosum, T. violaceum (pacientes nativos del Magreb) y T. soudanense (pacientes originarios del África negra). Todos ellos son dermatofitos de transmisión interhumana, y la onicomicosis conlleva siempre una extensión al aparato ungueal de una dermatofitosis del pie. La onicomicosis por dermatofito no cura nunca de forma espontánea.
4
Figura 3. Onicomicosis por T. rubrum.
El principio del tratamiento de una onicomicosis dermatofítica se basa en una asociación terapéutica: avulsión química o mecánica y/o solución filmógena y/o tratamiento sistémico [5-9]. En países de nuestro entorno se dispone de tres antifúngicos activos por vía sistémica para esta indicación: la terbinafina, el ketoconazol y la griseofulvina. La terbinafina es el antifúngico sistémico más eficaz para los dermatofitos responsables de onicomicosis y la que tiene una duración de prescripción más corta. Es el fármaco de primera elección [7]. Se prescribe en dosis de 250 mg/día en una sola toma en la comida durante un período de tiempo de 6 semanas a 3 meses para las uñas de las manos y de 3-6 meses para las uñas de los pies. Sin embargo, la curación clínica sólo se constata una vez que vuelve a crecer completamente la uña (4-6 meses para las manos y 9-12 meses para los pies), de lo cual hay que prevenir al paciente [10] . En la práctica dermatológica, el ketoconazol y la griseofulvina ya no se prescriben para estas indicaciones salvo en el caso de los niños. Otros antifúngicos sistémicos han resultado interesantes en el tratamiento de las onicomicosis por dermatofitos con esquemas secuenciales de administración, pero ninguno de ellos está comercializado en países de nuestro entorno para la indicación de onicomicosis: el itraconazol administrado en «pulsos» de 400 mg/día 1 semana al mes durante 2, 3 o 4 meses para las uñas de los pies [11], y el fluconazol en dosis de 150-450 mg/ día 1 vez a la semana durante 6-12 meses [12] . No obstante, las tasas de curación son inferiores a las de la terbinafina en el tratamiento inmediato de las onicomicosis y en su seguimiento a largo plazo. Para el tratamiento local de las onicomicosis, se dispone de tres fármacos: dos lacas de uñas de solución filmógena al 8% (principio activo: ciclopirox) y otra solución filmógena al 5% (principio activo: amorolfina) y otro fármaco que permite ablandar la parte infectada de la uña para cortarla de manera indolora. El ciclopirox ácido se aplica diariamente y la amorolfina una vez a la semana [6]. La ciclopiroxololamina en crema se comercializa para la onicomicosis, pero suele preferirse la solución filmógena. En los casos de leuconiquias superficiales y en las afectaciones ungueales muy limitadas, un tratamiento local suele ser suficiente. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es indispensable un tratamiento sistémico si la hiperqueratosis es importante, en la afectación lateral, en caso de dermatofitoma y si hay afectación de la región matricial [5-8]. La gran mayoría de los fracasos en el tratamiento de las onicomicosis dermatofíticas se deben a una penetración insuficiente de los antifúngicos, locales o sistémicos, que impide obtener una concentración eficaz frente Dermatología
Tratamientos antifúngicos ¶ E – 98-906-A-10
al dermatofito en las partes afectadas de la uña. Esta penetración está limitada por una hiperqueratosis importante en el cuerpo y la raíz de la uña o por una onicólisis que limita la difusión de los antifúngicos desde la raíz hasta el cuerpo o viceversa. Ambos factores deben combatirse de forma mecánica y/o por queratólisis química. Además, el aparato ungueal mejora y se renueva más rápidamente, eliminando los elementos fúngicos. Si la afectación ungueal es limitada, un tratamiento local con una solución filmógena o una crema (bifonazol, ciclopiroxolamina) con oclusión, puede resultar entonces totalmente eficaz. Si la afectación es mayor, una doble terapia antifúngica local y sistémica puede permitir la curación total. La solución filmógena tiene sobre todo una acción complementaria del antifúngico sistémico en las zonas laterales mal vascularizadas, donde el antifúngico llega difícilmente; se trata de hecho de las zonas habituales de recidiva. Cualquier otra localización dermatofítica asociada (intertrigo, etc.) debe tratarse al mismo tiempo y aconsejar los medios de prevención de las recidivas.
■ Candidiasis
Figura 4. Onicomicosis por Candida albicans.
[13-15]
Sea cual sea la localización de la candidiasis, infección oportunista, hay que buscar de forma sistemática los factores favorecedores para, en la medida de lo posible, conseguir su desaparición. Hay que tratar de forma simultánea todos los focos detectados para evitar las recidivas. El tratamiento de las candidiasis en dermatología requiere tratamientos locales pero, en algunos casos, está justificado el uso de un antifúngico sistémico. En la decisión terapéutica hay que tener en cuenta la localización, los antecedentes del paciente, el tiempo de evolución y el carácter recidivante de las lesiones.
Candidiasis cutáneas Las candidiasis cutáneas son infecciones localizadas en los grandes pliegues (pliegues inguinales, axilares, inframamarios, etc.) y en los pequeños pliegues (interglúteos, interdigitales, comisuras labiales, etc.) que a menudo se extienden a la piel adyacente. Candida albicans es casi siempre la especie responsable de las candidiasis cutáneas. Los antifúngicos locales activos frente a Candida son suficientes para tratar la infección. Las lociones, soluciones, leches y polvos son preferibles a las cremas y pomadas, que son más oclusivas. Debe evitarse el uso de las formas galénicas con alcohol sobre estas lesiones inflamatorias. Es aconsejable un buen secado de los pliegues así como la erradicación de los factores locales favorecedores (contacto con agua, maceración, irritación, etc.) y de los reservorios a veces asociados (tubo digestivo, vagina).
El tratamiento de la perionixis con onixis proximal secundaria puede ser local, asociando un secado meticuloso de las manos o el uso de un doble par de guantes al contacto con el agua (guantes de algodón por debajo de los de plástico), con la aplicación de un antifúngico local [5, 6, 13] . En caso de onicólisis laterodistal, es indispensable cortar la uña. Las formas en gel y loción, aplicadas con suaves masajes en el contorno de la uña y en la misma uña, parecen adaptarse mejor que la crema durante el día, ya que tienen un poder secante y una penetración cutánea más rápida. El antifúngico debe aplicarse varias veces al día y, si es posible, después de cada lavado de las manos, durante 4-6 meses hasta que la uña esté curada. En caso de afectación polidactílica o de fracaso, puede prescribirse un tratamiento sistémico con ketoconazol (200-400 mg/día) bajo vigilancia hepática de laboratorio. El fluconazol (150450 mg 1 día/semana) y el itraconazol (400 mg/día, 1 semana/mes) han mostrado su eficacia y su buena tolerancia pero no se comercializan para esta indicación en países de nuestro entorno [11, 12]. La terbinafina no está recomendada en las candidiasis ungueales dados los resultados obtenidos in vitro e in vivo. En la práctica, según nuestra experiencia, si la perionixis es importante o antigua, si varios dedos están afectados o si los factores favorecedores no pueden suprimirse fácilmente por razones profesionales, se asocian de entrada un tratamiento local y uno sistémico.
Candidiasis de mucosas Mucosa digestiva [14, 15]
Candidiasis congénita del lactante
Entorno inmunocompetente
Cuando la candidiasis cutánea es aislada y no presenta signo sistémico asociado [14], el tratamiento local es suficiente. Si se sospecha una diseminación profunda, un tratamiento sistémico hospitalario es cuestionable.
Una candidiasis oral («muguete») en un paciente inmunocompetente puede aparecer tras el consumo prolongado de un antibiótico de amplio espectro, el uso de aerosoles de corticoides, en caso de sequedad de la mucosa oral (síndrome seco, consumo de fármacos con atropina, antidepresivos, etc.). Habitualmente es responsable Candida albicans (Fig. 5). Casi siempre basta con un tratamiento local: anfotericina B en suspensión oral (4-6 cucharadas de café en 2 o 3 tomas/día). La nistatina en suspensión oral (menos eficaz) o el miconazol en gel oral (riesgo de interacción farmacológica con anticoagulantes, antidiabéticos orales, etc.) pueden también prescribirse. En todos los casos, estos productos deben tomarse fuera de las comidas y bebidas, y mantenerse en contacto con la mucosa el mayor tiempo posible antes de tragarlos. La
Onicomicosis por Candida La onicomicosis candidiásica puede ser primaria, casi siempre debida a C. albicans (Fig. 4). Se localiza principalmente en las manos y comienza por una perionixis de evolución subaguda o crónica con distrofia secundaria del cuerpo ungueal. Más raras veces, se trata de una onicólisis laterodistal dolorosa. La onicomicosis candidiásica puede ser secundaria por sobreinfección de una onicopatía de otra etiología (paroniquia crónica, psoriasis, etc.). Son responsables diferentes especies de Candida. Dermatología
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Muestra micótica
Seudomicelio en examen directo Candida sp. en cultivo (salvo para C. glabrata y otros ex Torulopsis)
Sin seudomicelio en examen directo (salvo para C. glabrata y otros ex Torulopsis)
Candidiasis
Ausencia de candidiasis
Paciente inmunocompetente
Paciente inmunodeprimido
Corrección de los factores favorecedores + Tratamiento local durante 2-3 semanas (suspensión bebible de anfotericina B o de nistatina, miconazol en gel oral) ± Tratamiento del resto del aparato digestivo (cápsulas o comprimidos de anfotericina B o de nistatina) ± Tratamiento sistémico + Abrasión de las papilas en caso de lengua negra vellosa
Tratamiento sistémico (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, caspofungina) ± Tratamiento local (suspensión bebible de anfotericina B o de nistatina) ± Tratamiento del resto del aparato digestivo (cápsulas o comprimidos de anfotericina B o de nistatina)
Figura 5.
Arbol de decisiones. Sospecha de candidiasis oral.
duración del tratamiento es de 2-3 semanas, en ocasiones más, en función de los resultados clinicobiológicos. Se consigue erradicar la infección de todo el tubo digestivo asociando cápsulas de anfotericina B (6-8 cápsulas/día en 2-3 tomas) o comprimidos de nistatina (8-12 comp./día en 3-4 tomas). En caso de fracaso o mal cumplimiento, puede proponerse un tratamiento sistémico: en la práctica se emplea fluconazol en suspensión oral o en cápsulas en dosis de 100-200 mg/día (incluso 400 mg/día), en una sola toma, durante 7 días. Ya no se prescribe ketoconazol que, aunque eficaz, puede ser hepatotóxico y obliga a un control de las funciones hepáticas. Si el paciente es portador de una prótesis dental, tendrá que cepillarla con la suspensión bebible de anfotericina B, por ejemplo, y aclararla después. Entorno inmunodeprimido En el paciente con SIDA, neutropénico, tratado con corticoterapia, se suele optar de entrada por el tratamiento sistémico, asociado o no a un tratamiento local. En caso de candidiasis esofágica asociada, el tratamiento sistémico es indispensable: fluconazol (100-400 mg/ día), itraconazol (200 mg/día) y, en caso de intolerancia o fracaso, voriconazol, posaconazol o caspofungina en las dosis recomendadas. Hay que optar por tratamientos cortos, discontinuos y en dosis eficaces, debido a la posible existencia de cepas de Candida con una resistencia primaria a los azoles (C. krusei, C. glabrata), y para evitar el riesgo de adquirir una resistencia secundaria. Lengua negra vellosa Esta enfermedad, prueba de una hipertrofia y oxidación de las papilas linguales, no siempre es consecuencia de una infección fúngica, la cual debe confirmarse mediante una muestra micótica. Al tratamiento de la infección fúngica se asocia una abrasión de las papilas hipertróficas mediante la aplicación local de una solución de tretinoína o una solución de ácido tricloracético al 10%, seguida de rascados diarios de la lengua con un depresor lingual o un cepillo de dientes [16].
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Mucosa genital Vulvovaginal (Fig. 6) La vulvovaginitis candidiásica en la mujer sin enfermedad asociada es una infección oportunista que refleja casi siempre una disfunción de la respuesta inmunitaria local en la fase progestágena del ciclo. No es una infección sexualmente transmisible. El tratamiento depende de la gravedad de los síntomas, el carácter primario o recidivante del episodio, el modo de anticoncepción y la existencia o no de embarazo. Durante el episodio agudo, el tratamiento combina el de la vaginitis (óvulos, cápsula, comprimido vaginal) con el de la vulvitis (crema, leche, emulsión). Es preferible prescribir óvulos de dosis bajas o de liberación retardada en caso de fuerte sintomatología. En el caso de vulvovaginitis recidivantes, la prevención de las recidivas se realiza con la administración de un óvulo antifúngico o la toma oral de fluconazol (150 mg), en la fecha estimada de las recidivas. Están contraindicados el uso de jabones ácidos irritantes en la higiene diaria o la ducha intravaginal. Puede ser beneficioso cambiar el DIU [15, 17, 18]. Sólo se trata a la pareja si presenta una balanitis candidiásica micóticamente demostrada. Balanitis Puede ser el resultado de una contaminación sexual o reflejar una diabetes desconocida que habrá que investigar. El uso de antifúngicos locales (crema, leche, loción, emulsión) es suficiente para curar al paciente [15].
Candidiasis mucocutánea crónica Es una infección rara que obliga a realizar un análisis inmunitario y a la búsqueda de trastornos asociados. Se han utilizado con éxito el fluconazol, el itraconazol, el voriconazol y la caspofungina, tanto en el tratamiento como en la prevención de las recidivas, aunque en la actualidad no existe esquema terapéutico definido [13, 14]. Dermatología
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Muestra micótica
Seudomicelio en examen directo Candida sp. en cultivo (salvo para C. glabrata y otros ex Torulopsis)
Sin seudomicelio en examen directo (salvo para C. glabrata y otros ex Torulopsis)
Candidiasis
Ausencia de candidiasis
Episodio simple
Candidiasis recidivante (>4 episodios/año)
Tratamiento local vulvar (crema o emulsión) + Tratamiento local vaginal (óvulo o cápsula)
Tratamiento local vulvar (crema o emulsión) + Tratamiento local vaginal (óvulo o cápsula) + Tratamiento sistémico (fluconazol) + Prevención de las recidivas mediante tratamiento local y/o sistémico
Figura 6.
Arbol de decisiones. Sospecha de candidiasis vulvovaginal.
Foliculitis eruptiva de los heroinómanos Esta infección aguda de las zonas foliculares (cuero cabelludo y barba, principalmente) descrita en la década de 1980 en los toxicómanos que consumían heroína por vía intravenosa, es rara hoy día. Se diagnostican algunos casos de forma esporádica (sobre todo tras una inyección de metadona intravenosa). Es el reflejo de una candidiasis diseminada cuyo tratamiento es hospitalario.
■ Infecciones por Malassezia sp.
Figura 7. Foliculitis por Malassezia sp.
Pitiriasis versicolor Es una infección oportunista debida a las levaduras de Malassezia, presentes por lo general en el infundíbulo de los folículos pilosebáceos que, en forma seudofilamentosa, se desarrollan en la capa córnea. En la práctica, el tratamiento de las formas localizadas consiste en la aplicación de ketoconazol en gel espumoso (una o dos aplicaciones con una semana de intervalo) dejando actuar el fármaco durante 15 minutos antes del aclarado. También son activos otros antifúngicos tópicos frente a Malassezia: imidazoles, ciclopiroxolamina, tolnaftato y terbinafina, pero requieren dos aplicaciones diarias durante varias semanas [19]. En las formas difusas, recidivantes o foliculares, está indicado un tratamiento sistémico con ketoconazol (200-400 mg/día) durante 10 días. La terbinafina por vía oral es ineficaz en este caso.
Foliculitis por Malassezia
(Fig. 7)
Se debe a la obstrucción del folículo por un grupo de levaduras de Malassezia sp. Según la literatura y la experiencia personal, el mejor tratamiento es el ketoconazol por vía oral (200-400 mg/ día) acompañado de aplicaciones locales. Sin embargo, son normales las recidivas una vez terminado el tratamiento. Dermatología
En caso de contraindicación del ketoconazol, algunos estudios muestran la eficacia del itraconazol y el fluconazol [20].
■ Piedra blanca Esta infección está causada por Trichosporum sp., que forman pequeños acúmulos blanquecinos en el tallo piloso de los cabellos y del vello. El tratamiento se basa en el afeitado del vello y/o la aplicación de un antifúngico imidazólico local.
■ Alternariosis Las alternariosis cutáneas aparecen casi siempre en pacientes inmunodeprimidos (corticoterapia general a largo plazo, trasplantados renales, etc.). No existe ningún esquema terapéutico estandarizado para el tratamiento de las alternariosis subcutáneas. La reducción de la inmunosupresión o la ablación quirúrgica de una lesión única parecen los tratamientos más eficaces. Se han utilizado varios antifúngicos sistémicos, como el itraconazol, el cual parece presentar la mejor actividad [21, 22].
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Figura 8. Scytalidiosis de las plantas por Scytalidium dimidiatum.
■ Micosis llamadas «de importación» que no pueden contraerse en Europa Sólo se abordan las afecciones cutáneas diagnosticadas en un paciente inmunocompetente. Cuando existen, las formas viscerales o diseminadas diagnosticadas en inmunodeprimidos son el resultado de una hospitalización y otros tratamientos sistémicos.
Scytalidiosis
(Fig. 8)
Debidas a mohos fitopatógenos de zonas tropicales y subtropicales, responsables de afectaciones cutáneas idénticas a las originadas por Trichophyton rubrum, las scytalidiosis cutáneas y ungueales resisten en la actualidad a cualquier tratamiento antifúngico disponible en dermatología. La anfotericina B utilizada localmente posee una cierta eficacia [23, 24].
perspectiva suficiente para evaluar la eficacia de las nuevas moléculas. La acción farmacológica consiste en reducir la lesión para que la cirugía sea lo menos mutilante posible [27, 28].
Cromomicosis El tratamiento de estas micosis subcutáneas causadas por faeohifomicetos u hongos negros no está estandarizado. El mejor tratamiento sigue siendo la exéresis quirúrgica, posible en caso de lesión delimitada. En el caso de las lesiones más importantes, la 5-fluorocitosina y el itraconazol permiten una regresión y disminución de las lesiones pero sin una verdadera curación. Se han observado algunos éxitos terapéuticos en Madagascar [29] (y según nuestra experiencia) con la terbinafina prescrita en dosis elevadas (de 500 mg a 1 g/ día) durante 6-12 meses. El posaconazol tiene una autorización de comercialización para el tratamiento de las cromomicosis en los pacientes intolerantes o refractarios al itraconazol. Son necesarios estudios para confirmar su eficacia. El objetivo es reducir la lesión al máximo para permitir su exéresis quirúrgica.
Tiña negra
Esporotricosis
Es una infección fúngica superficial, en forma de máculas marrones o negras en las palmas y más raramente en las plantas, causada por el desarrollo de hongos negros en la capa córnea. El tratamiento consiste en la aplicación de derivados imidazólicos locales y de un queratolítico durante 2-3 semanas [25].
Esta infección comienza por un chancro cutáneo, reflejo de la inoculación traumática del hongo, a partir del cual la diseminación por vía linfática está marcada por la aparición de «gomas». El tratamiento de las esporotricosis cutaneolinfáticas consiste en itraconazol (200-400 mg/día) durante 3-6 meses [30] . En caso de intolerancia, se propone fluconazol (400 mg/día durante 6 meses) pero parece menos eficaz.
Micetomas Los micetomas fúngicos están causados por la invasión de los tejidos subcutáneos por diversos hongos en forma de granos (negros o blancos). La afectación ósea subyacente es un elemento agravante y de difícil tratamiento. El simple tratamiento médico de los micetomas fúngicos no ofrece todavía buenos resultados, y casi siempre es necesaria la cirugía. Aunque no existe ningún esquema terapéutico establecido, el ketoconazol (300-400 mg/día durante al menos 10 meses) y el itraconazol (200-400 mg/día durante varios meses) son las moléculas más empleadas, con resultados variables [26]. Los nuevos triazoles ofrecen nuevas perspectivas. Se han tratado con éxito dos casos de micetomas (sin afección ósea) con voriconazol y, recientemente, el posaconazol ha obtenido una autorización de comercialización para esta indicación en caso de que el itraconazol no sea eficaz. Carecemos por el momento de
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Blastomicosis Esta infección existe en Estados Unidos y en Canadá (desde el Medio Este hasta las regiones de los grandes lagos y el valle de San Lorenzo) y más raramente en el África negra y África del Norte. Es responsable de lesiones granulomatosas en las zonas descubiertas (enfermedad por inoculación). El itraconazol (200-400 mg/día durante al menos 6 meses) es el tratamiento de las blastomicosis cutáneas. El ketoconazol (400-800 mg/día) y el fluconazol (400800 mg/día) son alternativas al itraconazol, pero con menor eficacia.
■ Conclusión El arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de las micosis en dermatología sigue siendo limitado. Dermatología
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Debería poder enriquecerse con nuevos antifúngicos activos frente a las micosis sistemáticas pero, ante la ausencia de comercialización en dermatología y dado su coste, su uso sigue siendo limitado. Los éxitos terapéuticos son posibles en las dermatomicosis corrientes. Los fracasos terapéuticos son consecuencia de una mala aplicación de estos tratamientos, un diagnóstico erróneo o bien están relacionados con hongos especialmente resistentes como los mohos (Scytalidium, Fusarium). Sigue siendo indispensable establecer un diagnóstico correcto de micosis antes de instaurar cualquier tratamiento con la ayuda de los resultados de una muestra micológica tomada correctamente. No hay que olvidar asociar los antifúngicos prescritos con algunas medidas complementarias para facilitar su acción en el foco infectado o para prevenir las recidivas, como la supresión de factores favorecedores o la desinfección de los focos de recontaminación con el fin de conseguir una curación definitiva. .
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C. Lacroix ([email protected]). M. Feuilhade de Chauvin. Laboratoire de mycologie-parasitologie, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Lacroix C., Feuilhade de Chauvin M. Traitements antifongiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Dermatologie, 98-906-A-10, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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