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P221 Une inhibition aiguë de CD36 au niveau central induit une augmentation de la sensibilité à l’insuline et de la tolérance au glucose chez le rat.
Diabète – Nice 2012
P220 Une décompensation acido-cétosique révélant une hémachromatose : À propos d’un cas O. Mouhiballah, H. Rharrit, F. Boufares, G. Belmajdoub Service D’endocrinologie, L’hopital Militaire Mohamed V, Rabat, Maroc.
Introduction : L’hémochromatose est une maladie génétique conduisant à une surcharge en fer. Elle s’accompagne fréquemment d’une atteinte endocrinienne et notamment d’un diabète, liée à la cytotoxicité du fer stocké en excès. Observations : Nous rapportant ici le cas d’un patient âgé de 41 ans qui a présenté un syndrome polyuro-polydipsique, une asthénie intense, des douleurs abdominales et un amaigrissement important. À son admission, l’examen aux bandelettes urinaires a révélé une glucosurie avec cétonurie. Sur le plan biologique une hyperglycémie veineuse à 3,45 g/l avec des RA à 17meq/l. Aucune cause déclenchante n’a été retrouvée, le bilan infectieux était sans particularités. Devant le teint grisâtre du patient, un dosage de la ferritinémie et du coefficient de saturation de la transferrine a été demandé et qui a confirmé le diagnostic de l’hémochromatose. Le patient a été mis sous insulinothérapie (basal-bolus) avec une bonne évolution. Cependant, tout un bilan visant à rechercher l’atteinte des autres tissus (hépatique, cardiaque, articulaire et gonadique) a été demandé avec une étude génétique en cours. Discussion : L’hémochromatose peut-être responsable d’un diabète, retrouvé chez 25 % des patients. Le mécanisme principal est une accumulation pancréatique du fer, conduisant à des phénomènes oxydatifs et favorisant la survenue d’une apoptose des cellules ß des îlots de Langherans. Il s’agit donc essentiellement d’un diabète lié à une insulinopénie mais la surcharge en fer pourrait également être responsable d’une insulinorésistance. Une fois déclaré, le diabète évolue pour son propre compte ; ne régressant pas avec la déplétion martiale. Conclusion : Le diabète représente l’une des manifestations les moins fréquentes dans l’hémochromatose mais qui reste non négligeable de part ses complications aigues graves pouvant engager le pronostic vital.
P221 Une inhibition aiguë de CD36 au niveau central induit une augmentation de la sensibilité à l’insuline et de la tolérance au glucose chez le rat. V. Moullé, C. Cruciani-Guglielmacci, C. Magnan Université Paris 7 ; Laboratoire BFA/Equipe HERGE, Paris.
Introduction : La balance énergétique est régulée par différents signaux d’origine périphérique, notamment par les nutriments et les hormones circulantes. Leur variation de concentration est ainsi détectée dans des structures cérébrales particulières, comme l’hypothalamus. En ce qui concerne les nutriments, l’existence de neurones sensibles aux acides gras a été mise en évidence par plusieurs équipes. Ces neurones pourraient jouer un rôle physiologique dans le contrôle de la prise alimentaire et la régulation de la production hépatique de glucose. Les mécanismes relayant l’effet des acides gras dans ces neurones sont encore mal connus. Le but de ce travail est d’étudier l’effet d’une inhibition pharmacologique du transporteur des acides gras FAT/CD36 (Fatty Acid Translocase/CD36) dans l’hypothalamus sur le contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique. Matériels et méthodes : Des rats Wistar mâles (225-250 g) reçoivent une canule à demeure dans le ventricule cérébral latéral droit. Après plusieurs jours de repos, les animaux sont mis à jeun pendant 5 h et reçoivent une injection de sulfosuccinimidyl oléate (SSO), inhibiteur pharmacologique de CD36, ou de NaCl. Ce protocole est suivi d’un test de sensibilité à l’insuline, d’un test de tolérance au glucose ou d’une mesure de prise alimentaire. Résultats : L’injection de SSO dans le ventricule latéral induit une augmentation de la sensibilité à l’insuline (diminution de 32 % de l’AUC pour le groupe SSO par rapport au groupe contrôle ; p < 0,01) ainsi que de la tolérance au glucose pendant la première demi-heure. De plus, la prise alimentaire est augmentée après l’injection de SSO (5,6 ± 1,2 g/kg de masse corporelle pour les contrôles vs 8,8 ± 1,6 g/kg de masse corporelle pour les traités au SSO à +3 h, pþ< 0,01). Conclusion : L’injection de SSO dans le ventricule latéral a un impact sur l’homéostasie glucidique, ainsi que sur la prise alimentaire. Ces résultats suggèrent l’implication de CD36 dans le contrôle nerveux de la balance énergétique.
P222 Expression différentielle de transcrits alternatifs de TCF7L2 dans le foie humain diabétique, et leur induction par l’insuline dans les cellules hépatiques HepG2. B. Neve1, S. Caron-Houde2, O. le Bacquer3, A. Leloire1, M. Marchand1, O. Poulain-Godefroy1, ABOS. consortium4, F. Pattou3, B. Staels2, P. Froguel1 1
CNRS UMR8199, Lille ; INSERM, UMR1011, Lille ; INSERM, U859, Lille ; 4 Atlas Biologique de l’Obésité Sevère, Lille. 2
SFD
défini par un -G > 6,9 % (coefficient de variation biologique de la glycémie à jeun), sa fréquence est similaire dans les 3 groupes : 59 % (groupes I et III) et 70 % (groupe II). Les hypoglycémies asymptomatiques (glycémie - 56 mg/dl) sont plus fréquentes chez les plus de 60 ans : 0,17 ± 0,39/patient/jour vs 0,04 ± 0,13 (moins de 60 ans) (P = 0,12). Conclusion : Chez les sujets au delà de 70 ans, les traitements antidiabétiques devraient prendre en compte le phénomène de l’aube pour diminuer l’exposition chronique au glucose. Ce contrôle doit s’exercer sans augmenter le risque d’hypoglycémie qui semble augmenter après 60 ans.
3
Introduction : Les études de GWAS sur l’héritabilité du DT2 ont montré le rôle important du gène TCF7L2. Nous avons montré que plusieurs transcrits alternatifs de TCF7L2 avaient des effets distincts sur la prolifération et la sécrétion d’insuline des cellules-beta pancréatiques. TCF7L2 est aussi impliqué dans le métabolisme du glucose des cellules hépatiques (Norton 2011, Savic 2011), d’où l’intérêt d’analyser l’expression de TCF7L2 transcrits dans le foie. Patients et méthodes : Nous avons mesuré l’ARNm de TCF7L2 par PCRquantitative exon-spécifique (d’après Prokunina-Olsson 2009) dans des échantillons de tissu hépatique de patients obèses de la cohorte ABOS (33 normoglycémiques et 31 DT2). Dans les cellules HepG2, nous avons étudié l’expression des gènes de la gluconéogenèse après diminution d’expression de TCF7L2 par siRNA. Nous avons également analysé les transcrits de TCF7L2 dans ces cellules cultivées avec différentes concentrations de glucose et d’insuline. Résultats : Notre analyse montre que les transcrits de TCF7L2 contenant le premier site d’initiation de la transcription (TSS1) sont plus exprimés dans le foie des patients diabétiques que chez les sujets normoglycémiques (augmentation 1,3-fois du rapport TSS1/exon 8, P = 0,002). Grâce à la transfection d’ARNi dans les cellules HepG2, nous avons confirmé que la transcription de plusieurs gènes de la gluconéogenèse, dont G6Pase, est réprimée par TCF7L2. Dans les cellules HepG2 en présence de 1 mM glucose, l’expression de toutes les transcrits de TCF7L2 contenant l’exon 8, dont les TSS1-transcrits, est augmentée d’environ 2 fois avec l’insuline (P = 0,03). D’autre part, le rapport TSS1/ exon 8 est toujours augmenté par l’insuline dans les cellules HepG2 cultivées avec 1 mM, 5 mM ou 11 mM glucose. Conclusion : Nous avons démontré que différents transcrits de TCF7L2 sont induits par l’insuline et par un environnement diabétogène dans les hépatocytes. Ceci suggère que ces transcrits alternatifs pourraient jouer un rôle important dans les anomalies du métabolisme hépatique du glucose dans le DT2.
P223 Effets métaboliques d’un inhibiteur du récepteur de l’Interleukine-6 dans la polyarthrite rhumatoïde : étude prospective. A. Pierreisnard1, H. Gin2, T. Schaeverbeke1, T. Barnetche1, C. Gonzalez2, C. Richez1, N. Poursac1, V. Rigalleau2 1 2
CHU Pellegrin, Bordeaux ; CHU Haut lévêque, Bordeaux
Introduction : Les cytokines, dont l’IL-6, impliquées dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) peuvent être responsables d’un hypermétabolisme. Notre objectif est d’étudier les variations de la dépense énergétique au repos (DER) et de l’activité physique, après traitement par tocilizumab qui cible l’IL-6. Patients et méthodes : 15 patients atteints de PR sont inclus, à l’instauration du traitement. La DER est mesurée par calorimétrie indirecte (mesure d’une heure, 30 minutes avant de débuter le traitement, 30 minutes suivant le début de la perfusion pour J0 et M3 et mesure sur une heure sans perfusion à J8). L’activité physique est évaluée par le port d’un actimètre (Sensewear ARMBAND) pendant sept jours à J0, J8 et M3. Nous avons utilisé un test de Wilcoxon et un seuil de significativité statistique de 0,05. Résultats : On retrouve une baisse significative de la DER à J0 (moyenne +/– écart type : 1 584 +/– 280 pendant les 30 minutes précédant la perfusion vs. 1 535 +/– 280 pendant les 30 premières minutes de traitement, p = 0,03, N = 15) et à M3 (1 587 +/– 212 vs. 1 550 +/– 202, p = 0,02, N = 10). Lors de la mesure de la DER à J8, sans traitement, il n’existe pas de diminution significative de la DER sur une heure. La DER diminue significativement entre la mesure faite à J0, avant traitement, et celle faite à J8 (1 584 +/– 280 à J0 vs. 1 501 +/– 301 à J8, p = 0,02,). Il existe une augmentation du nombre de pas entre J0 et M3 non statistiquement significative (5 740 +/– 2 335 vs 6 574 +/– 4110, p = 0,12). Conclusion : La DER diminue de 3 % dans les 30 premières minutes de traitement par tocilizumab. Sans perfusion, il n’y a pas de baisse spontanée significative de la DER. Cette baisse de la DER peut être liée au contrôle rapide de l’inflammation ou à un effet propre de la molécule.
P224 La prévalence des troubles métaboliques chez les patients acromégales H. Salhi, H. El Ouahabi, F. Ajdi Service d’Edocriniologie, Fès, Maroc.
Diabetes Metab 2012, 38, A32-A111
A83
P220 Une décompensation acido-cétosique révélant une hémachromatose : À propos d’un cas O. Mouhiballah, H. Rharrit, F. Boufares, G. Belmajdoub Service D’endocrinologie, L’hopital Militaire Mohamed V, Rabat, Maroc.
Introduction : L’hémochromatose est une maladie génétique conduisant à une surcharge en fer. Elle s’accompagne fréquemment d’une atteinte endocrinienne et notamment d’un diabète, liée à la cytotoxicité du fer stocké en excès. Observations : Nous rapportant ici le cas d’un patient âgé de 41 ans qui a présenté un syndrome polyuro-polydipsique, une asthénie intense, des douleurs abdominales et un amaigrissement important. À son admission, l’examen aux bandelettes urinaires a révélé une glucosurie avec cétonurie. Sur le plan biologique une hyperglycémie veineuse à 3,45 g/l avec des RA à 17meq/l. Aucune cause déclenchante n’a été retrouvée, le bilan infectieux était sans particularités. Devant le teint grisâtre du patient, un dosage de la ferritinémie et du coefficient de saturation de la transferrine a été demandé et qui a confirmé le diagnostic de l’hémochromatose. Le patient a été mis sous insulinothérapie (basal-bolus) avec une bonne évolution. Cependant, tout un bilan visant à rechercher l’atteinte des autres tissus (hépatique, cardiaque, articulaire et gonadique) a été demandé avec une étude génétique en cours. Discussion : L’hémochromatose peut-être responsable d’un diabète, retrouvé chez 25 % des patients. Le mécanisme principal est une accumulation pancréatique du fer, conduisant à des phénomènes oxydatifs et favorisant la survenue d’une apoptose des cellules ß des îlots de Langherans. Il s’agit donc essentiellement d’un diabète lié à une insulinopénie mais la surcharge en fer pourrait également être responsable d’une insulinorésistance. Une fois déclaré, le diabète évolue pour son propre compte ; ne régressant pas avec la déplétion martiale. Conclusion : Le diabète représente l’une des manifestations les moins fréquentes dans l’hémochromatose mais qui reste non négligeable de part ses complications aigues graves pouvant engager le pronostic vital.
P221 Une inhibition aiguë de CD36 au niveau central induit une augmentation de la sensibilité à l’insuline et de la tolérance au glucose chez le rat. V. Moullé, C. Cruciani-Guglielmacci, C. Magnan Université Paris 7 ; Laboratoire BFA/Equipe HERGE, Paris.
Introduction : La balance énergétique est régulée par différents signaux d’origine périphérique, notamment par les nutriments et les hormones circulantes. Leur variation de concentration est ainsi détectée dans des structures cérébrales particulières, comme l’hypothalamus. En ce qui concerne les nutriments, l’existence de neurones sensibles aux acides gras a été mise en évidence par plusieurs équipes. Ces neurones pourraient jouer un rôle physiologique dans le contrôle de la prise alimentaire et la régulation de la production hépatique de glucose. Les mécanismes relayant l’effet des acides gras dans ces neurones sont encore mal connus. Le but de ce travail est d’étudier l’effet d’une inhibition pharmacologique du transporteur des acides gras FAT/CD36 (Fatty Acid Translocase/CD36) dans l’hypothalamus sur le contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique. Matériels et méthodes : Des rats Wistar mâles (225-250 g) reçoivent une canule à demeure dans le ventricule cérébral latéral droit. Après plusieurs jours de repos, les animaux sont mis à jeun pendant 5 h et reçoivent une injection de sulfosuccinimidyl oléate (SSO), inhibiteur pharmacologique de CD36, ou de NaCl. Ce protocole est suivi d’un test de sensibilité à l’insuline, d’un test de tolérance au glucose ou d’une mesure de prise alimentaire. Résultats : L’injection de SSO dans le ventricule latéral induit une augmentation de la sensibilité à l’insuline (diminution de 32 % de l’AUC pour le groupe SSO par rapport au groupe contrôle ; p < 0,01) ainsi que de la tolérance au glucose pendant la première demi-heure. De plus, la prise alimentaire est augmentée après l’injection de SSO (5,6 ± 1,2 g/kg de masse corporelle pour les contrôles vs 8,8 ± 1,6 g/kg de masse corporelle pour les traités au SSO à +3 h, pþ< 0,01). Conclusion : L’injection de SSO dans le ventricule latéral a un impact sur l’homéostasie glucidique, ainsi que sur la prise alimentaire. Ces résultats suggèrent l’implication de CD36 dans le contrôle nerveux de la balance énergétique.
P222 Expression différentielle de transcrits alternatifs de TCF7L2 dans le foie humain diabétique, et leur induction par l’insuline dans les cellules hépatiques HepG2. B. Neve1, S. Caron-Houde2, O. le Bacquer3, A. Leloire1, M. Marchand1, O. Poulain-Godefroy1, ABOS. consortium4, F. Pattou3, B. Staels2, P. Froguel1 1
CNRS UMR8199, Lille ; INSERM, UMR1011, Lille ; INSERM, U859, Lille ; 4 Atlas Biologique de l’Obésité Sevère, Lille. 2
SFD
défini par un -G > 6,9 % (coefficient de variation biologique de la glycémie à jeun), sa fréquence est similaire dans les 3 groupes : 59 % (groupes I et III) et 70 % (groupe II). Les hypoglycémies asymptomatiques (glycémie - 56 mg/dl) sont plus fréquentes chez les plus de 60 ans : 0,17 ± 0,39/patient/jour vs 0,04 ± 0,13 (moins de 60 ans) (P = 0,12). Conclusion : Chez les sujets au delà de 70 ans, les traitements antidiabétiques devraient prendre en compte le phénomène de l’aube pour diminuer l’exposition chronique au glucose. Ce contrôle doit s’exercer sans augmenter le risque d’hypoglycémie qui semble augmenter après 60 ans.
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Introduction : Les études de GWAS sur l’héritabilité du DT2 ont montré le rôle important du gène TCF7L2. Nous avons montré que plusieurs transcrits alternatifs de TCF7L2 avaient des effets distincts sur la prolifération et la sécrétion d’insuline des cellules-beta pancréatiques. TCF7L2 est aussi impliqué dans le métabolisme du glucose des cellules hépatiques (Norton 2011, Savic 2011), d’où l’intérêt d’analyser l’expression de TCF7L2 transcrits dans le foie. Patients et méthodes : Nous avons mesuré l’ARNm de TCF7L2 par PCRquantitative exon-spécifique (d’après Prokunina-Olsson 2009) dans des échantillons de tissu hépatique de patients obèses de la cohorte ABOS (33 normoglycémiques et 31 DT2). Dans les cellules HepG2, nous avons étudié l’expression des gènes de la gluconéogenèse après diminution d’expression de TCF7L2 par siRNA. Nous avons également analysé les transcrits de TCF7L2 dans ces cellules cultivées avec différentes concentrations de glucose et d’insuline. Résultats : Notre analyse montre que les transcrits de TCF7L2 contenant le premier site d’initiation de la transcription (TSS1) sont plus exprimés dans le foie des patients diabétiques que chez les sujets normoglycémiques (augmentation 1,3-fois du rapport TSS1/exon 8, P = 0,002). Grâce à la transfection d’ARNi dans les cellules HepG2, nous avons confirmé que la transcription de plusieurs gènes de la gluconéogenèse, dont G6Pase, est réprimée par TCF7L2. Dans les cellules HepG2 en présence de 1 mM glucose, l’expression de toutes les transcrits de TCF7L2 contenant l’exon 8, dont les TSS1-transcrits, est augmentée d’environ 2 fois avec l’insuline (P = 0,03). D’autre part, le rapport TSS1/ exon 8 est toujours augmenté par l’insuline dans les cellules HepG2 cultivées avec 1 mM, 5 mM ou 11 mM glucose. Conclusion : Nous avons démontré que différents transcrits de TCF7L2 sont induits par l’insuline et par un environnement diabétogène dans les hépatocytes. Ceci suggère que ces transcrits alternatifs pourraient jouer un rôle important dans les anomalies du métabolisme hépatique du glucose dans le DT2.
P223 Effets métaboliques d’un inhibiteur du récepteur de l’Interleukine-6 dans la polyarthrite rhumatoïde : étude prospective. A. Pierreisnard1, H. Gin2, T. Schaeverbeke1, T. Barnetche1, C. Gonzalez2, C. Richez1, N. Poursac1, V. Rigalleau2 1 2
CHU Pellegrin, Bordeaux ; CHU Haut lévêque, Bordeaux
Introduction : Les cytokines, dont l’IL-6, impliquées dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) peuvent être responsables d’un hypermétabolisme. Notre objectif est d’étudier les variations de la dépense énergétique au repos (DER) et de l’activité physique, après traitement par tocilizumab qui cible l’IL-6. Patients et méthodes : 15 patients atteints de PR sont inclus, à l’instauration du traitement. La DER est mesurée par calorimétrie indirecte (mesure d’une heure, 30 minutes avant de débuter le traitement, 30 minutes suivant le début de la perfusion pour J0 et M3 et mesure sur une heure sans perfusion à J8). L’activité physique est évaluée par le port d’un actimètre (Sensewear ARMBAND) pendant sept jours à J0, J8 et M3. Nous avons utilisé un test de Wilcoxon et un seuil de significativité statistique de 0,05. Résultats : On retrouve une baisse significative de la DER à J0 (moyenne +/– écart type : 1 584 +/– 280 pendant les 30 minutes précédant la perfusion vs. 1 535 +/– 280 pendant les 30 premières minutes de traitement, p = 0,03, N = 15) et à M3 (1 587 +/– 212 vs. 1 550 +/– 202, p = 0,02, N = 10). Lors de la mesure de la DER à J8, sans traitement, il n’existe pas de diminution significative de la DER sur une heure. La DER diminue significativement entre la mesure faite à J0, avant traitement, et celle faite à J8 (1 584 +/– 280 à J0 vs. 1 501 +/– 301 à J8, p = 0,02,). Il existe une augmentation du nombre de pas entre J0 et M3 non statistiquement significative (5 740 +/– 2 335 vs 6 574 +/– 4110, p = 0,12). Conclusion : La DER diminue de 3 % dans les 30 premières minutes de traitement par tocilizumab. Sans perfusion, il n’y a pas de baisse spontanée significative de la DER. Cette baisse de la DER peut être liée au contrôle rapide de l’inflammation ou à un effet propre de la molécule.
P224 La prévalence des troubles métaboliques chez les patients acromégales H. Salhi, H. El Ouahabi, F. Ajdi Service d’Edocriniologie, Fès, Maroc.
Diabetes Metab 2012, 38, A32-A111
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