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Parámetros clínicos y analíticos que indicarían la realización de una segunda biopsia en pacientes con psa elevado y biopsia previa negativa
ORIGINAL
ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS MARZO 2002
PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA ELEVADO Y BIOPSIA PREVIA NEGATIVA J. VALER ALGARABEL*, L. AGÜERA FERNÁNDEZ*, J.M. ADOT ZURBANO*, M. VIRSEDA CHAMORRO**, J. MARCOS DÍAZ***, A. GÓMEZ LÓPEZ***, C. ALPUENTE ROMÁN****, J.A. PLAZA MARTOS***** *Servicio de Urología y *****Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Militar de Burgos. **Servicio de Urología. Policlínica Naval de Madrid. ***Servicio de Urología. Hospital General Yagüe. Burgos. ****Servicio de Urología. Hospital Gómez Ulla. Madrid. PALABRAS CLAVE: Neoplasia prostática. Antígeno prostático específico. Biopsia prostática. Segunda biopsia. Tacto rectal. KEY WORDS: Prostatic neoplasm. Prostatic specific antigen. Biopsy. Second biopsy. Digital rectal examination. Actas Urol Esp. 26 (3): 196-203, 2002
RESUMEN OBJETIVOS: Determinar que parámetros clínicos, analíticos y ecográficos resultan más eficaces para predecir el resultado de una segunda biopsia en pacientes con PSA elevado, y una primera biopsia prostática negativa. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio longitudinal en una serie de 435 casos con biopsia negativa. En 59 de estos casos se practicó una segunda biopsia por mantenerse o aparecer un PSA elevado con o sin tacto rectal sospechoso. De los 31 casos en que esta segunda biopsia fue negativa, en 4 casos se realizó una tercera biopsia. La biopsia se efectuó en todas las ocasiones mediante control ecográfico, se valoraron además las características ecográficas de la próstata, el volumen prostático y la proporción de PSA libre. RESULTADOS: Se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con una segunda biopsia negativa y positiva respecto a: la edad, proporción de PSA libre, tacto rectal anormal y presencia de áreas hipoecogénicas en la próstata. El análisis multivariante demostró que los únicos parámetros significativos fueron la proporción de PSA libre y la existencia de un tacto rectal anormal. Basándose en los datos del análisis multivariante se estableció para los pacientes con tacto rectal normal un punto de corte de 0,23 de proporción de PSA libre como indicación para la realización de una segunda biopsia, y de 0,59 para los pacientes con tacto rectal anormal. Este protocolo aplicado a nuestra serie evitaría la realización de una segunda biopsia en 8 pacientes, y de la tercera biopsia en 1 paciente, diagnosticando todos los casos de cáncer prostático. CONCLUSIONES: El tacto rectal combinado con la proporción de PSA libre constituye un parámetro fiable para indicar la realización de una segunda biopsia prostática en pacientes con PSA elevado y biopsia previa negativa.
ABSTRACT OBJECTIVES: To determine what clinical, analytic and ultrasound parameters, are more effective to predict the result of a second biopsy in patient with high PSA and a first prostate biopsy negative. MATERIAL AND METHODS: It was carried out a longitudinal study in a series of 435 cases with negative prostate biopsy. In 59 of these cases it was practiced a second biopsy due to a permanent or sudden high PSA levels with or without a suspicious digital rectal examination. Of the 31 cases with a negative second biopsy, in 4 cases it was carried out a third biopsy. The biopsy was made in all the occasions by transrectal ultrasound guided sextant biopsy. It were also valued the ultrasound characteristic of the prostate, the prostate volume and the proportion of free PSA. RESULTS: It was demonstrated statistically significant differences among the patients with a second biopsy negative and positive regarding: the age, proportion of free PSA, abnormal digital rectal examination and presence of hipoechogenic areas in the prostate. The multivariate analysis demonstrated that the only significant parameters were the proportion of free PSA and the existence of an abnormal digital rectal examination. Based on the data of multivariate analysis, we settled down for the patients with normal digital rectal examination a cut-off point of 0,23 of proportion of free PSA as indication for the realization of a second biopsy, and of 0,59 for the patients with abnormal digital rectal examination. This protocol applied to our series would avoid the realization of a second biopsy in 8 patients, and a third biopsy in 1 patient, diagnosing all the cases of prostate cancer. CONCLUSIONS: The digital rectal examination associated with the proportion of free PSA constitutes a reliable parameter to indicate the realization of a second prostate biopsy in patient with high PSA and previous negative biopsy.
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PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA...
L
bles para indicar una segunda biopsia en pacientes con sospecha de cáncer de próstata por presentar un nivel de PSA superior a 4 ng/ml, que ya fueron biopsiados en otra ocasión con resultado negativo.
a detección precoz del cáncer de próstata se realiza con el objetivo de diagnosticar tumores en una fase en la que sea posible su tratamiento curativo para de esta forma reducir su mortalidad1. Existen varios parámetros tanto clínicos, como analíticos y ecográficos con validez para diagnosticar el cáncer de próstata. Por desgracia ninguno de ellos alcanza un valor diagnóstico del 100%, por lo que es preciso recurrir a la biopsia prostática para confirmar la presencia de la neoplasia2. La biopsia prostática se realiza de manera normalizada, muestreando aleatoriamente seis áreas ecográficas con ayuda de la ecografía transrectal, o bien biopsiando las zonas sospechosas clínica o ecográficamente3. Sin embargo aunque el porcentaje de falsos positivos se considera nulo, y por tanto su especificidad es del 100%, no ocurre así con el porcentaje de falsos negativos, por lo que en el mejor de los casos su sensibilidad no supera el 77%4. Algunos autores han propuesto aumentar el número de cilindros extraídos en las biopsias prostáticas5, o bien biopsiar otras zonas prostáticas6,7. Sin embargo estas técnicas aumentan el porcentaje de complicaciones o bien no mejoran el índice de detección de cánceres prostáticos5,7. Otra posibilidad es repetir la biopsia en aquellos pacientes en los que los datos proporcionados por las pruebas no invasivas hagan sospechar que pueda existir un cáncer prostático no detectado en una primera biopsia. El objetivo de nuestro trabajo es valorar que datos clínicos, ecográficos o analíticos son más fia-
MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio descriptivo longitudinal en una serie consecutiva de 619 varones, de edad media 69,2 años (desviación típica = 8,1 años), remitidos al Servicio de Urología del Hospital Militar de Burgos para realizar una biopsia prostática transrectal ecodirigida. La biopsia prostática se indicó debido a: un nivel plasmático de PSA superior o igual a 4 ng/ml en 337 casos (54,4%), un tacto rectal sospechoso en 77 casos (12,4%) o por ambos motivos en 205 casos (33,2%). El número de pacientes con biopsia positiva fue de 184 (29,7%), mientras que en 435 pacientes (70,3%) la biopsia fue negativa. Entre los 435 pacientes cuya biopsia fue negativa, se realizó una nueva biopsia prostática (segunda biopsia) en 59 casos (13,6%). Los criterios para realizar una segunda biopsia fueron los mismos que los indicados para la realización de la primera biopsia (PSA elevado, tacto rectal sospechoso o ambos). En la Tabla I, se muestra el porcentaje de pacientes a los que no se les realizó la segunda biopsia, a pesar de cumplir los criterios para su realización. El tiempo medio de seguimiento entre la primera y la segunda biopsia fue de 91,7 días (desviación típica de 133,1 días).
TABLA I PORCENTAJE DE PACIENTES SOMETIDOS A UNA SEGUNDA BIOPSIA EN RELACIÓN A LOS CRITERIOS INDICADOS PARA SU REALIZACIÓN Criterios para la realización de la biopsia
Primera biopsia*
Resultado de primera biopsia
Realización de una segunda biopsia
Positivo
Negativo
No
Si†
PSA elevado
352 (56,9%)
75
277
235
42 (15,2%)
Tacto rectal sospechoso
52 (8,4%)
15
37
34
3 (8%)
Ambos
215 (34,7%)
94
121
107
14 (11,6%)
Total
619 (100%)
184
435
376
59 (13,6%)
*Frecuencia absoluta y porcentaje del total. †Frecuencia absoluta y porcentaje de las biopsias negativas de cada categoría.
197
J. VALER ALGARABEL, L. AGÜERA FERNÁNDEZ, J.M. ADOT ZURBANO, Y COLS.
El número de pacientes con segunda biopsia positiva fue de 28 (47%), mientras que en 31 (52%) la biopsia fue negativa. Entre los 31 pacientes cuya biopsia fue negativa, se realizó una nueva biopsia prostática (tercera biopsia) en 4 casos (13%). Los criterios para realizar esa tercera biopsia fueron: persistencia de un PSA elevado en 1 caso, y persistencia de un PSA elevado con un tacto rectal sospechoso en 3 casos. El tiempo de seguimiento entre la segunda y la tercera biopsia osciló entre 74 y 80 días. Esta tercera biopsia fue positiva en 3 de los 4 casos. La determinación del nivel plasmático de PSA, se realizó antes de cualquier manipulación rectal, por la técnica radioinmunométrica ELISA-PSA. Se expresó en ng/ml. La determinación del PSA libre, se realizó mediante la técnica de Hybritech (en ng/ml). La proporción de PSA libre se calculó dividiendo la concentración plasmática de PSA libre por la de PSA total. Al ser una proporción carece de unidades. El tacto rectal se repitió por los tres urólogos que efectuaron la biopsia transrectal. Los datos del tacto rectal se clasificaron en dos categorías: normal, o anormal (consistencia aumentada o consistencia pétrea). Previamente a la biopsia se realizó una ecografía transrectal con un ecógrafo biplanar transrectal de 7,5 MHz. El volumen prostático en centímetros cúbicos (cc) se determinó midiendo los diámetros prostáticos (en cm) y aplicando la fórmula del elipsoide (Volumen = π/6 x diámetro anteroposterior x diámetro transverso x diámetro longitudinal)8. La densidad del PSA (DPSA) se calculó dividiendo el nivel plasmático del PSA total por el volumen prostático en cc. Se expresó en ng/ml/cc. La biopsia transrectal se efectuó con una aguja de 18 G y se tomaron muestras en sextantes. Además también se biopsiaron los nódulos ecográficos sospechosos. Las muestras fueron remitidas para su estudio al servicio de anatomía-patológica del hospital. Los datos histopatológicos se clasificaron en dos categorías: positivas (cáncer de próstata) o negativas (hiperplasia prostática benigna, prostatitis crónica o tejido prostático normal). Los datos de los pacientes fueron almacenados en una base de datos Access y posteriormente importados al programa informático SPSS para su
estudio estadístico. Las técnicas estadísticas utilizadas fueron: el test exacto de Fisher para comparar variables categóricas y la prueba de la t de Student para variables cuantitativas. Finalmente, se elaboró un modelo de regresión logística, tomando como variable dependiente la probabilidad de presentar una segunda biopsia positiva, y como variables predictoras, los datos clínicos, analíticos y ecográficos relevantes. El método utilizado para determinar el modelo multivariante final, fue el de eliminación por pasos de las variables no significativas según la prueba de Wald. El nivel de significación se fijó en el 95% bilateral (p<0,05).
RESULTADOS La comparación de los principales parámetros clínicos, analíticos y ecográficos entre el grupo de pacientes con biopsia prostática inicial negativa, que se sometieron a una segunda biopsia y frente a los parámetros del grupo de pacientes con biopsia prostática inicial negativa que no se sometieron a una segunda biopsia, se muestran en la Tabla II. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos. La distribución de los valores de PSA total, proporción de PSA libre, y densidad de PSA, entre los pacientes con una segunda biopsia positiva y aquellos con una segunda biopsia negativa se muestran en la Tabla III. Se observaron diferencias significativas, respecto a la proporción de PSA libre entre ambos grupos. La distribución de los datos clínicos y ecográficos, entre los pacientes con una segunda biopsia positiva y aquellos con una segunda biopsia negativa, se muestran en la Tabla IV. Se observaron diferencias significativas respecto a la edad, proporción de pacientes con tacto rectal anormal y áreas ecográficas hipoecogénicas. Para la construcción del modelo de regresión logística multivariante, se seleccionaron las variables con una probabilidad inferior a 0,2 en el análisis univariado (Tabla V). A partir de ese modelo inicial, se fueron eliminando por pasos sucesivamente las variables menos significativas, hasta obtener un modelo final con todas las variables significativas (Tabla VI). Tomando como punto de corte la probabilidad de tener una segunda biopsia positiva mayor de 0,17, se decidieron las indicaciones para la realización de 198
PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA...
TABLA II COMPARACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE DIFERENTES PARÁMETROS CLÍNICOS, ANALÍTICOS Y ECOGRÁFICOS ENTRE LOS PACIENTES CON BIOPSIA INICIAL NEGATIVA QUE FUERON SOMETIDOS A UNA SEGUNDA BIOPSIA, Y LOS PACIENTES CON BIOPSIA INICIAL NEGATIVA QUE NO FUERON SOMETIDOS A UNA SEGUNDA BIOPSIA Sometidos a una segunda biopsia
No sometidos a una segunda biopsia
p
67,9 (7,5)
69,4 (8,3)
0,180§
33%
40%
0,383§
11,22 (7,81)
13,95 (24,58)
0,401§
Proporción PSA libre/total*
0,20 (0,2)
0,21 (0,16)
0,717§
Densidad PSA (ng/ml/cc)*
0,31 (0,42)
0,37 (0,60)
0,484§
49,70 (26,36)
47,31 (30,06)
0,568§
Áreas hipoecogénicas‡
43%
39%
0,565§
Zona periférica anormal‡
57%
63%
0,595§
Edad* Tacto rectal anormal† PSA total (ng/ml)
Volumen ecográfico (cc)*
*Media (entre paréntesis desviación típica). †Porcentaje pacientes con consistencia prostática aumentada o pétrea al tacto rectal. ‡Datos ecográficos, porcentaje. §No significativo.
TABLA III COMPARACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE LOS VALORES DE PSA TOTAL, PROPORCIÓN DE PSA LIBRE, DENSIDAD DE PSA Y VELOCIDAD DE PSA ENTRE PACIENTES CON UNA SEGUNDA BIOPSIA POSITIVA O NEGATIVA Segunda biopsia positiva
Segunda biopsia negativa
p
12,52 (8,06)
10,09 (7,53)
0,240†
Proporción PSA libre/total*
0,13 (0,07)
0,19 (0,10)
0,026‡
Densidad PSA (ng/ml/cc)*
0,34 (0,24)
0,29 (0,53)
0,652†
PSA total (ng/ml)*
*Media (entre paréntesis desviación típica). †No significativo. ‡Significativo.
TABLA IV COMPARACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE LOS DATOS CLÍNICOS Y ECOGRÁFICOS ENTRE PACENTES CON UNA SEGUNDA BIOPSIA POSITIVA O NEGATIVA Segunda biopsia positiva
Segunda biopsia negativa
p
70 (7,45)
66 (7,21)
0,039†
70%
19%
0,000†
38,01 (20,73)
49,73 (26,79)
0,067‡
Áreas hipoecogénicas‡
70%
35%
0,010†
Zona periférica anormal‡
86%
60%
0,122‡
Edad* Tacto rectal anormal† Volumen ecográfico (cc)*
*Media (entre paréntesis desviación típica). †Significativo. ‡No significativo.
una segunda biopsia (Tabla VII). Si se hubiera aplicado este protocolo a nuestra serie, se hubiera evitado la realización de una segunda biopsia en 8 pacientes, sin dejar sin diagnosticar ningún caso de cáncer prostático. La distribución de los datos clínicos, analíticos y ecográficos entre los pacientes con una tercera
biopsia positiva y aquellos con una tercera biopsia negativa se muestran en la Tabla VIII.
DISCUSIÓN Según los datos de nuestro estudio, la edad, el porcentaje de PSA libre, el tacto rectal anormal y la presencia de zonas hipoecoicas en la próstata 199
J. VALER ALGARABEL, L. AGÜERA FERNÁNDEZ, J.M. ADOT ZURBANO, Y COLS.
TABLA V MODELO LOGÍSTICO INICIAL Beta*
Wald†
p‡
OR§
R2¶
Edad
-0,0175
0,698
0,4034
0,9827
0,387
Tacto anormal
2,2096
2,981
0,0842
9,1118
Proporción PSA libre
-5,3773
1,0282
0,3106
0,0046
Volumen prostático (eco)
0,0188
0,5923
0,4415
1,0190
Áreas hipoecoicas
0,7855
0,4081
0,5230
2,1935
Zona periférica anormal
-0,3152
0,0567
0,8117
0,7296
Variable
*Coeficiente de regresión logística multivariante. †Prueba de significación estadística del coeficiente de regresión logística multivariante. ‡Significación estadística del coeficiente de regresión logística multivariante. §Factor por el que se multiplica el riesgo de que la biopsia sea positiva por cada unidad en que aumenta la variable si es cuantitativa o si está presente si es dicotómica. ¶Coeficiente de determinación del modelo.
TABLA VI MODELO LOGÍSTICO FINAL Beta*
Wald†
p‡
OR§
R2¶
Tacto anormal
2,3691
12,9726
0,0003
10,6880
0,426
Proporción PSA libre
-6,7503
8,5870
0,0034
0,0012
Variable
*Coeficiente de regresión logística multivariante. †Prueba de significación estadística del coeficiente de regresión logística multivariante. ‡Significación estadística del coeficiente de regresión logística multivariante. §Factor por el que se multiplica el riesgo de que la biopsia sea positiva por cada unidad en que aumenta la variable si es cuantitativa o si está presente si es dicotómica. ¶Coeficiente de determinación del modelo.
PSA libre (PSAL) de 0,1, detectan el 91% de los cánceres prostáticos (sensibilidad), con una especificidad del 86%. Letran10 por su parte observa que la media de proporción de PSAL en pacientes con una segunda biopsia positiva y PSA elevado fue de 0,149, frente a 0,194 de los pacientes con una segunda biopsia negativa.
TABLA VII INDICACIONES PARA LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA SEGÚN EL MODELO MULTIVARIANTE LOGÍSTICO* Tacto rectal
Proporción PSA libre
Normal
Anormal
<0,23
<0,59 TABLA VIII COMPARACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE LOS DATOS CLÍNICOS ANALÍTICOS Y ECOGRÁFICOS ENTRE PACIENTES CON UNA TERCERA BIOPSIA POSITIVA O NEGATIVA
*Con una probabilidad según el modelo multivariante mayor de 0,17 de biopsia prostática positiva.
fueron significativamente diferentes entre los pacientes con una segunda biopsia prostática positiva y negativa. Sin embargo el análisis multivariante, reveló que únicamente el tacto rectal y el porcentaje de PSA libre actuaron como variables predictoras independientes. Otros estudios también consideran que la proporción de PSA libre es útil para predecir el resultado de una segunda biopsia. Morgan et al.9 en una serie de pacientes sometidos a una segunda biopsia por persistencia de la elevación del PSA con tacto rectal normal, encuentran que estableciendo como punto de corte una proporción de
Tercera biopsia positiva
Tercera biopsia negativa
68,3 (5,0)
61,0†
39,67 (14,44)
33,40†
Proporción PSA libre‡
0,12 (0,09)
0,25†
Tacto rectal anormal‡
3/3
0/1
Áreas hipoecoicas‡
3/3
1/1
Zona periférica anormal‡
3/3
0/1
Edad* Volumen ecográfico (cc)*
*Media (entre paréntesis desviación típica). †No se calcula la desviación típica por tratarse de un solo caso. ‡Número de casos partido por el total de casos.
200
Sensibilidad
PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA...
Fowler et al.14 indican que la edad es significativamente mayor en pacientes con una segunda biopsia positiva, pero de manera similar a nuestro estudio concluyen que se trata de un factor dependiente de la proporción de PSA libre. La presencia de anormalidades ecográficas, también ha sido destacada por otros autores como factor que aumenta el riesgo de tener una segunda biopsia positiva, sin embargo este factor sería dependiente del nivel de PSA15. Sin embargo algunos autores consideran significativos ciertos parámetros que en nuestro estudio no lo fueron. Así Rietbergen et al.16 valoran el volumen prostático como un factor que influye en la probabilidad de tener una segunda biopsia positiva. Estos autores (utilizando un estudio de cribado poblacional según los datos proporcionados por el PSA, tacto rectal y ecografía transrectal), concluyen que la única diferencia entre los pacientes con biopsia positiva inicial o en una segunda ocasión, fue el volumen prostático significativamente mayor en estos últimos. Es posible que al existir una mayor superficie para biopsiar, resulte más probable no muestrear zonas donde exista tumor. En nuestro estudio también observamos un mayor volumen prostático en pacientes con una segunda biopsia negativa respecto a los pacientes con segunda biopsia positiva, aunque no alcanzó la significación estadística fijada en el 95% de probabilidad. En cualquier caso nuestro análisis multivariante mostró que este factor no era una variable independiente. También se ha considerado como un factor predictivo la densidad del PSA12,17. Este parámetro si resultó significativo, para determinar la probabilidad de una primera biopsia negativa en otro estudio realizado sobre la misma población de pacientes18. Sin embargo en esta serie de segundas biopsias, este parámetro no resultó significativo. Es posible que la causa de esta discrepancia, radique en que los niveles de PSA total en los pacientes de nuestra serie fueron más elevados que los de las series anteriores y que el poder predictivo de la DPSA pierda su eficacia para niveles altos de PSA. Otro parámetro que ha resultado significativo para predecir el resultado de una segunda biopsia, es la determinación de la velocidad de aumento del PSA (VPSA). Sin embargo para calcular este
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
1-Especificidad
Curva ROC
FIGURA 1. Curva ROC del modelo de regresión logística final.
Otros autores por el contrario utilizan valores superiores de proporción de PSA libre. Así Djavan et al.11 proponen un punto de corte de 0,3 para el PSA libre. Con este punto de corte consiguen la detección del 90% de los cánceres con una especificidad del 50%. Catalona et al.12 establecen un punto de corte entre 0,28 y 0,30 con una sensibilidad del 90% al 95% y una especificidad entre el 13% y 12% respectivamente. Sin embargo en estos estudios no se tuvieron en cuenta los datos del tacto rectal. Algunos autores como Ellis y Brawer13 encuentran que un tacto rectal anormal en pacientes con un incremento del PSA, también es un factor predictivo para la presencia de una segunda biopsia positiva. En nuestro estudio observamos que las características clínicas de la próstata influyen en el punto de corte utilizado para los valores de PSAL. Así para pacientes con tacto rectal normal el punto de corte se situó en 0,23; mientras que para pacientes con tacto rectal anormal, el punto de corte se elevó hasta 0,59. Aplicando estos valores a nuestra serie, se conseguiría detectar el 100% de los tumores, con una especificidad del 28%. Por otra parte es interesante comprobar, que la aplicación de este protocolo a los pacientes sometidos a una tercera biopsia, hubiera indicado la realización de ésta en los tres casos positivos y evitado su realización en el único caso en que la tercera biopsia fue negativa. La edad es un parámetro que también ha sido considerado significativo por otros autores. Así 201
J. VALER ALGARABEL, L. AGÜERA FERNÁNDEZ, J.M. ADOT ZURBANO, Y COLS.
cer en una primera biopsia, sino que se debería vigilar estrechamente aquellos pacientes sospechosos de padecer cáncer de próstata por reunir los criterios deducidos de nuestro modelo logístico (Tabla VII) y realizar en estas ocasiones una segunda, e incluso hasta una tercera biopsia en orden a conseguir una detección precoz del cáncer de próstata. De todas formas hemos de reconocer que el tamaño de la muestra que nos sirvió para elaborar nuestras conclusiones no es grande, y que quizás ese 47% de biopsias positivas puede deberse a nuestra buena suerte, por lo que sería conveniente confirmar nuestros resultados utilizando una serie más amplia.
parámetro se necesita un intervalo de al menos 6 meses (182 días) entre las dos determinaciones del PSA19. En nuestro estudio el intervalo entre la determinación de los dos valores del PSA fue de 91,7 días; por lo que no fue factible el cálculo de ese parámetro. La principal limitación de nuestro estudio, se refiere a que la indicación de la segunda biopsia no se realizó exhaustivamente a todos los pacientes en los que la primera biopsia resultó negativa. Tampoco se utilizó ningún procedimiento aleatorio, para seleccionar los pacientes a los que realizar una segunda biopsia. Únicamente se valoró realizar una segunda biopsia en pacientes con un PSA elevado. Es por eso, que no se pueden extrapolar con certeza nuestros resultados a todos los pacientes con una primera biopsia negativa de nuestra serie. Sin embargo, la ausencia de diferencias significativas respecto a los principales factores predictivos de cáncer de próstata, entre los pacientes con una primera biopsia negativa a los que no se les realizó una segunda biopsia y aquellos en que sí se realizó ésta (Tabla II) permiten aplicar, con cierto margen de error, los datos de nuestro estudio a otros pacientes con una primera biopsia negativa y PSA elevado o incluso únicamente tacto rectal sospechoso, características reunidas por la muestra inicial de pacientes a los que se realizó una primera biopsia. Algunos autores han realizado estudios comparativos de cribaje, relacionando los datos clínicos, analíticos y ecográficos de los pacientes con una primera biopsia positiva, respecto de aquellos con una segunda biopsia positiva. Estos autores encuentran un menor porcentaje de biopsias positivas, en una segunda ronda de cribaje respecto a la primera, lo que indicaría que los tumores más relevantes clínicamente se detectan antes20. Sin embargo nuestros criterios diagnósticos iniciales, nos permitieron obtener un mayor porcentaje de biopsias positivas en los pacientes sometidos a una segunda biopsia (47%), que en los sometidos a una primera biopsia (29,7%). Por lo tanto consideramos, que para mejorar el índice de detecciones precoces de cáncer de próstata, no se debe someter de nuevo a la misma batería de test a toda la población, con el objetivo de repescar posibles pacientes no diagnosticados de cán-
REFERENCIAS 11. HULAND H: Radical prostatectomy: options and issues. Eur Urol 2001; 39 (suppl 1): 3-9. 12. PAVONE MACALUSO M: Epidemiology, prevention and screening for prostate cancer. Eur Urol 1996; 29 (suppl 2): 49-53. 13. BEERLAGE HP, DE REIJKE TM, DE LA ROSETTE JJ: Considerations regarding prostate biopsies: Eur Urol 1998; 34 (4): 303-312. 14. BORBOROGLU PG, COMER SW, RIFFENBURGH RH, AMLING CL: Extensive repeat transrectal ultrasound guided prostate biopsy in patients with previous benign sextant biopsies. J Urol 2000; 163 (1): 158-162. 15. EPSTEIN JI, WALSH PC, SAUVAGEOT J, CARTER HB: Use of repeat sextant and transition zone biopsies for assessing extent of prostate cancer. J Urol 1997; 158 (5): 1.886-1.890. 16. KEETCH DW, CATALONA WJ: Prostatic transition zone biopsies in men with previous negative biopsies and persistently elevated serum prostate specific antigen values. J Urol 1995; 154 (5): 1.795-1.797. 17. RABBANI F, STROUMBAKIS N, KAVA BR, COOKSON MS FAIR WR: Incidence and clinical significance of false-negative sextant prostate biopsies. J Urol 1998; 159 (4): 1.247-1.250. 18. THERRIS M, STAMEY T: Determination of prostate volume by transrectal ultrasound. J Urol 1991; 145: 984-987. 19. MORGAN TO, MCLOD DG, LEIFER ES, MURPHY GP, MOUL JW: Predictive use of free prostate-specific antigen to avoid repeat biopsies in men with elevated total prostate-specific antigen. Urology 1996; 48 (6A Suppl): 76-80. 10. LETRAN JL, BLASE AB, LOBERIZA FR, MEYER GE, RANSOM SD, BRAWER MK: Repeat ultrasound guided prostate needle biopsy: use of free-to-total prostate specific antigen ratio in predicting prostatic carcinoma. J Urol 1998; 160: 426-429. 11. DJAVAN B, ZLOTTA A, REMZI M, GHAWIDEL K, BASHARKHAN A, SCHULMAN CC, MARBERGER M: Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1,051 men. J Urol 2000; 163 (4): 1.144-1.148.
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PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA...
12. CATALONA WJ, BEISER JA, SMITH DS: Serum free specific antigen and prostate specific antigen density measurements for predicting cancer in men with prior negative prostatic biopsies. J Urol 1997; 158: 2.162-2.167. 13. ELLIS WJ, BRAWER MK: Repeat prostate needle biopsy: who needs it? J Urol 1995; 153: 1.496-1.498. 14. FOWLER JE, BIGLER SA, MILES D, YALKUT DA: Predictors of first repeat biopsy cancer detection with suspected local stage prostate cancer. J Urol 2000; 163 (3): 813-818. 15. FLESHNER NE, O’SULLIVAN M, FAIR WR: Prevalence and predictors of a positive repeat transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate. J Urol 1997; 158: 505-508. 16. RIETBERGEN JB, KRUGER AE, HOEDEMAEKER RF, BANGMA GH, KIRKELS WJ, SCHROEDER FH: Repeat screening for prostate cancer after 1 year followup in 984 biopsied men: clinical and pathological features of detected cancer. J Urol 1998; 160: 2.121-2.125. 17. KEETCH DW, MCMUR TR Y JM, SMITH DS, ANDRIOLE GL CATALONA WJ: Prostate specific antigen density versus prostate specific antigen slope as predictors of prostate cancer in men with initially negative prostatic biopsies. J Urol 1996 aug; 156 (2 Pt 1): 428-431.
18. VALER J, AGÜERA L, ADOT JM, VIRSEDA M, MARCOS J, GÓMEZ A, ALPUENTE C: Algoritmo diagnóstico basado en un modelo multivariante para reducir el porcentaje de biopsias negativas en pacientes con PSA alterado o tacto rectal sospechoso. Actas Urol Esp 2000; 24: 549-559. 19. PERACHINO M, DI CIOLO L, BARBETTI V, ARDOINO S VITALI A, INTROINI C, VIGLIERCIO G, PUPPO P: Results of rebiopsy for suspected prostate cancer in symptomatic men with elevated PSA levels. Eur Urol 1997; 32 (2): 155-159. 20. LUJÁN M, PÁEZ A, LLANES L, FERNÁNDEZ I, MORENO A, BERENGUER A: Características de los cánceres de próstata no detectados en la primera evaluación de un programa de screening. Un control de calidad. Arch Esp Urol 2000; 53: 900-904.
Dr. J. Valer Algarabel Servicio de Urología Hospital Militar de Burgos Pº de los Comendadores, s/n 09001 Burgos (Trabajo recibido el 23 mayo de 2001)
203
ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS MARZO 2002
PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA ELEVADO Y BIOPSIA PREVIA NEGATIVA J. VALER ALGARABEL*, L. AGÜERA FERNÁNDEZ*, J.M. ADOT ZURBANO*, M. VIRSEDA CHAMORRO**, J. MARCOS DÍAZ***, A. GÓMEZ LÓPEZ***, C. ALPUENTE ROMÁN****, J.A. PLAZA MARTOS***** *Servicio de Urología y *****Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Militar de Burgos. **Servicio de Urología. Policlínica Naval de Madrid. ***Servicio de Urología. Hospital General Yagüe. Burgos. ****Servicio de Urología. Hospital Gómez Ulla. Madrid. PALABRAS CLAVE: Neoplasia prostática. Antígeno prostático específico. Biopsia prostática. Segunda biopsia. Tacto rectal. KEY WORDS: Prostatic neoplasm. Prostatic specific antigen. Biopsy. Second biopsy. Digital rectal examination. Actas Urol Esp. 26 (3): 196-203, 2002
RESUMEN OBJETIVOS: Determinar que parámetros clínicos, analíticos y ecográficos resultan más eficaces para predecir el resultado de una segunda biopsia en pacientes con PSA elevado, y una primera biopsia prostática negativa. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio longitudinal en una serie de 435 casos con biopsia negativa. En 59 de estos casos se practicó una segunda biopsia por mantenerse o aparecer un PSA elevado con o sin tacto rectal sospechoso. De los 31 casos en que esta segunda biopsia fue negativa, en 4 casos se realizó una tercera biopsia. La biopsia se efectuó en todas las ocasiones mediante control ecográfico, se valoraron además las características ecográficas de la próstata, el volumen prostático y la proporción de PSA libre. RESULTADOS: Se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con una segunda biopsia negativa y positiva respecto a: la edad, proporción de PSA libre, tacto rectal anormal y presencia de áreas hipoecogénicas en la próstata. El análisis multivariante demostró que los únicos parámetros significativos fueron la proporción de PSA libre y la existencia de un tacto rectal anormal. Basándose en los datos del análisis multivariante se estableció para los pacientes con tacto rectal normal un punto de corte de 0,23 de proporción de PSA libre como indicación para la realización de una segunda biopsia, y de 0,59 para los pacientes con tacto rectal anormal. Este protocolo aplicado a nuestra serie evitaría la realización de una segunda biopsia en 8 pacientes, y de la tercera biopsia en 1 paciente, diagnosticando todos los casos de cáncer prostático. CONCLUSIONES: El tacto rectal combinado con la proporción de PSA libre constituye un parámetro fiable para indicar la realización de una segunda biopsia prostática en pacientes con PSA elevado y biopsia previa negativa.
ABSTRACT OBJECTIVES: To determine what clinical, analytic and ultrasound parameters, are more effective to predict the result of a second biopsy in patient with high PSA and a first prostate biopsy negative. MATERIAL AND METHODS: It was carried out a longitudinal study in a series of 435 cases with negative prostate biopsy. In 59 of these cases it was practiced a second biopsy due to a permanent or sudden high PSA levels with or without a suspicious digital rectal examination. Of the 31 cases with a negative second biopsy, in 4 cases it was carried out a third biopsy. The biopsy was made in all the occasions by transrectal ultrasound guided sextant biopsy. It were also valued the ultrasound characteristic of the prostate, the prostate volume and the proportion of free PSA. RESULTS: It was demonstrated statistically significant differences among the patients with a second biopsy negative and positive regarding: the age, proportion of free PSA, abnormal digital rectal examination and presence of hipoechogenic areas in the prostate. The multivariate analysis demonstrated that the only significant parameters were the proportion of free PSA and the existence of an abnormal digital rectal examination. Based on the data of multivariate analysis, we settled down for the patients with normal digital rectal examination a cut-off point of 0,23 of proportion of free PSA as indication for the realization of a second biopsy, and of 0,59 for the patients with abnormal digital rectal examination. This protocol applied to our series would avoid the realization of a second biopsy in 8 patients, and a third biopsy in 1 patient, diagnosing all the cases of prostate cancer. CONCLUSIONS: The digital rectal examination associated with the proportion of free PSA constitutes a reliable parameter to indicate the realization of a second prostate biopsy in patient with high PSA and previous negative biopsy.
196
PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA...
L
bles para indicar una segunda biopsia en pacientes con sospecha de cáncer de próstata por presentar un nivel de PSA superior a 4 ng/ml, que ya fueron biopsiados en otra ocasión con resultado negativo.
a detección precoz del cáncer de próstata se realiza con el objetivo de diagnosticar tumores en una fase en la que sea posible su tratamiento curativo para de esta forma reducir su mortalidad1. Existen varios parámetros tanto clínicos, como analíticos y ecográficos con validez para diagnosticar el cáncer de próstata. Por desgracia ninguno de ellos alcanza un valor diagnóstico del 100%, por lo que es preciso recurrir a la biopsia prostática para confirmar la presencia de la neoplasia2. La biopsia prostática se realiza de manera normalizada, muestreando aleatoriamente seis áreas ecográficas con ayuda de la ecografía transrectal, o bien biopsiando las zonas sospechosas clínica o ecográficamente3. Sin embargo aunque el porcentaje de falsos positivos se considera nulo, y por tanto su especificidad es del 100%, no ocurre así con el porcentaje de falsos negativos, por lo que en el mejor de los casos su sensibilidad no supera el 77%4. Algunos autores han propuesto aumentar el número de cilindros extraídos en las biopsias prostáticas5, o bien biopsiar otras zonas prostáticas6,7. Sin embargo estas técnicas aumentan el porcentaje de complicaciones o bien no mejoran el índice de detección de cánceres prostáticos5,7. Otra posibilidad es repetir la biopsia en aquellos pacientes en los que los datos proporcionados por las pruebas no invasivas hagan sospechar que pueda existir un cáncer prostático no detectado en una primera biopsia. El objetivo de nuestro trabajo es valorar que datos clínicos, ecográficos o analíticos son más fia-
MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio descriptivo longitudinal en una serie consecutiva de 619 varones, de edad media 69,2 años (desviación típica = 8,1 años), remitidos al Servicio de Urología del Hospital Militar de Burgos para realizar una biopsia prostática transrectal ecodirigida. La biopsia prostática se indicó debido a: un nivel plasmático de PSA superior o igual a 4 ng/ml en 337 casos (54,4%), un tacto rectal sospechoso en 77 casos (12,4%) o por ambos motivos en 205 casos (33,2%). El número de pacientes con biopsia positiva fue de 184 (29,7%), mientras que en 435 pacientes (70,3%) la biopsia fue negativa. Entre los 435 pacientes cuya biopsia fue negativa, se realizó una nueva biopsia prostática (segunda biopsia) en 59 casos (13,6%). Los criterios para realizar una segunda biopsia fueron los mismos que los indicados para la realización de la primera biopsia (PSA elevado, tacto rectal sospechoso o ambos). En la Tabla I, se muestra el porcentaje de pacientes a los que no se les realizó la segunda biopsia, a pesar de cumplir los criterios para su realización. El tiempo medio de seguimiento entre la primera y la segunda biopsia fue de 91,7 días (desviación típica de 133,1 días).
TABLA I PORCENTAJE DE PACIENTES SOMETIDOS A UNA SEGUNDA BIOPSIA EN RELACIÓN A LOS CRITERIOS INDICADOS PARA SU REALIZACIÓN Criterios para la realización de la biopsia
Primera biopsia*
Resultado de primera biopsia
Realización de una segunda biopsia
Positivo
Negativo
No
Si†
PSA elevado
352 (56,9%)
75
277
235
42 (15,2%)
Tacto rectal sospechoso
52 (8,4%)
15
37
34
3 (8%)
Ambos
215 (34,7%)
94
121
107
14 (11,6%)
Total
619 (100%)
184
435
376
59 (13,6%)
*Frecuencia absoluta y porcentaje del total. †Frecuencia absoluta y porcentaje de las biopsias negativas de cada categoría.
197
J. VALER ALGARABEL, L. AGÜERA FERNÁNDEZ, J.M. ADOT ZURBANO, Y COLS.
El número de pacientes con segunda biopsia positiva fue de 28 (47%), mientras que en 31 (52%) la biopsia fue negativa. Entre los 31 pacientes cuya biopsia fue negativa, se realizó una nueva biopsia prostática (tercera biopsia) en 4 casos (13%). Los criterios para realizar esa tercera biopsia fueron: persistencia de un PSA elevado en 1 caso, y persistencia de un PSA elevado con un tacto rectal sospechoso en 3 casos. El tiempo de seguimiento entre la segunda y la tercera biopsia osciló entre 74 y 80 días. Esta tercera biopsia fue positiva en 3 de los 4 casos. La determinación del nivel plasmático de PSA, se realizó antes de cualquier manipulación rectal, por la técnica radioinmunométrica ELISA-PSA. Se expresó en ng/ml. La determinación del PSA libre, se realizó mediante la técnica de Hybritech (en ng/ml). La proporción de PSA libre se calculó dividiendo la concentración plasmática de PSA libre por la de PSA total. Al ser una proporción carece de unidades. El tacto rectal se repitió por los tres urólogos que efectuaron la biopsia transrectal. Los datos del tacto rectal se clasificaron en dos categorías: normal, o anormal (consistencia aumentada o consistencia pétrea). Previamente a la biopsia se realizó una ecografía transrectal con un ecógrafo biplanar transrectal de 7,5 MHz. El volumen prostático en centímetros cúbicos (cc) se determinó midiendo los diámetros prostáticos (en cm) y aplicando la fórmula del elipsoide (Volumen = π/6 x diámetro anteroposterior x diámetro transverso x diámetro longitudinal)8. La densidad del PSA (DPSA) se calculó dividiendo el nivel plasmático del PSA total por el volumen prostático en cc. Se expresó en ng/ml/cc. La biopsia transrectal se efectuó con una aguja de 18 G y se tomaron muestras en sextantes. Además también se biopsiaron los nódulos ecográficos sospechosos. Las muestras fueron remitidas para su estudio al servicio de anatomía-patológica del hospital. Los datos histopatológicos se clasificaron en dos categorías: positivas (cáncer de próstata) o negativas (hiperplasia prostática benigna, prostatitis crónica o tejido prostático normal). Los datos de los pacientes fueron almacenados en una base de datos Access y posteriormente importados al programa informático SPSS para su
estudio estadístico. Las técnicas estadísticas utilizadas fueron: el test exacto de Fisher para comparar variables categóricas y la prueba de la t de Student para variables cuantitativas. Finalmente, se elaboró un modelo de regresión logística, tomando como variable dependiente la probabilidad de presentar una segunda biopsia positiva, y como variables predictoras, los datos clínicos, analíticos y ecográficos relevantes. El método utilizado para determinar el modelo multivariante final, fue el de eliminación por pasos de las variables no significativas según la prueba de Wald. El nivel de significación se fijó en el 95% bilateral (p<0,05).
RESULTADOS La comparación de los principales parámetros clínicos, analíticos y ecográficos entre el grupo de pacientes con biopsia prostática inicial negativa, que se sometieron a una segunda biopsia y frente a los parámetros del grupo de pacientes con biopsia prostática inicial negativa que no se sometieron a una segunda biopsia, se muestran en la Tabla II. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos. La distribución de los valores de PSA total, proporción de PSA libre, y densidad de PSA, entre los pacientes con una segunda biopsia positiva y aquellos con una segunda biopsia negativa se muestran en la Tabla III. Se observaron diferencias significativas, respecto a la proporción de PSA libre entre ambos grupos. La distribución de los datos clínicos y ecográficos, entre los pacientes con una segunda biopsia positiva y aquellos con una segunda biopsia negativa, se muestran en la Tabla IV. Se observaron diferencias significativas respecto a la edad, proporción de pacientes con tacto rectal anormal y áreas ecográficas hipoecogénicas. Para la construcción del modelo de regresión logística multivariante, se seleccionaron las variables con una probabilidad inferior a 0,2 en el análisis univariado (Tabla V). A partir de ese modelo inicial, se fueron eliminando por pasos sucesivamente las variables menos significativas, hasta obtener un modelo final con todas las variables significativas (Tabla VI). Tomando como punto de corte la probabilidad de tener una segunda biopsia positiva mayor de 0,17, se decidieron las indicaciones para la realización de 198
PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA...
TABLA II COMPARACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE DIFERENTES PARÁMETROS CLÍNICOS, ANALÍTICOS Y ECOGRÁFICOS ENTRE LOS PACIENTES CON BIOPSIA INICIAL NEGATIVA QUE FUERON SOMETIDOS A UNA SEGUNDA BIOPSIA, Y LOS PACIENTES CON BIOPSIA INICIAL NEGATIVA QUE NO FUERON SOMETIDOS A UNA SEGUNDA BIOPSIA Sometidos a una segunda biopsia
No sometidos a una segunda biopsia
p
67,9 (7,5)
69,4 (8,3)
0,180§
33%
40%
0,383§
11,22 (7,81)
13,95 (24,58)
0,401§
Proporción PSA libre/total*
0,20 (0,2)
0,21 (0,16)
0,717§
Densidad PSA (ng/ml/cc)*
0,31 (0,42)
0,37 (0,60)
0,484§
49,70 (26,36)
47,31 (30,06)
0,568§
Áreas hipoecogénicas‡
43%
39%
0,565§
Zona periférica anormal‡
57%
63%
0,595§
Edad* Tacto rectal anormal† PSA total (ng/ml)
Volumen ecográfico (cc)*
*Media (entre paréntesis desviación típica). †Porcentaje pacientes con consistencia prostática aumentada o pétrea al tacto rectal. ‡Datos ecográficos, porcentaje. §No significativo.
TABLA III COMPARACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE LOS VALORES DE PSA TOTAL, PROPORCIÓN DE PSA LIBRE, DENSIDAD DE PSA Y VELOCIDAD DE PSA ENTRE PACIENTES CON UNA SEGUNDA BIOPSIA POSITIVA O NEGATIVA Segunda biopsia positiva
Segunda biopsia negativa
p
12,52 (8,06)
10,09 (7,53)
0,240†
Proporción PSA libre/total*
0,13 (0,07)
0,19 (0,10)
0,026‡
Densidad PSA (ng/ml/cc)*
0,34 (0,24)
0,29 (0,53)
0,652†
PSA total (ng/ml)*
*Media (entre paréntesis desviación típica). †No significativo. ‡Significativo.
TABLA IV COMPARACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE LOS DATOS CLÍNICOS Y ECOGRÁFICOS ENTRE PACENTES CON UNA SEGUNDA BIOPSIA POSITIVA O NEGATIVA Segunda biopsia positiva
Segunda biopsia negativa
p
70 (7,45)
66 (7,21)
0,039†
70%
19%
0,000†
38,01 (20,73)
49,73 (26,79)
0,067‡
Áreas hipoecogénicas‡
70%
35%
0,010†
Zona periférica anormal‡
86%
60%
0,122‡
Edad* Tacto rectal anormal† Volumen ecográfico (cc)*
*Media (entre paréntesis desviación típica). †Significativo. ‡No significativo.
una segunda biopsia (Tabla VII). Si se hubiera aplicado este protocolo a nuestra serie, se hubiera evitado la realización de una segunda biopsia en 8 pacientes, sin dejar sin diagnosticar ningún caso de cáncer prostático. La distribución de los datos clínicos, analíticos y ecográficos entre los pacientes con una tercera
biopsia positiva y aquellos con una tercera biopsia negativa se muestran en la Tabla VIII.
DISCUSIÓN Según los datos de nuestro estudio, la edad, el porcentaje de PSA libre, el tacto rectal anormal y la presencia de zonas hipoecoicas en la próstata 199
J. VALER ALGARABEL, L. AGÜERA FERNÁNDEZ, J.M. ADOT ZURBANO, Y COLS.
TABLA V MODELO LOGÍSTICO INICIAL Beta*
Wald†
p‡
OR§
R2¶
Edad
-0,0175
0,698
0,4034
0,9827
0,387
Tacto anormal
2,2096
2,981
0,0842
9,1118
Proporción PSA libre
-5,3773
1,0282
0,3106
0,0046
Volumen prostático (eco)
0,0188
0,5923
0,4415
1,0190
Áreas hipoecoicas
0,7855
0,4081
0,5230
2,1935
Zona periférica anormal
-0,3152
0,0567
0,8117
0,7296
Variable
*Coeficiente de regresión logística multivariante. †Prueba de significación estadística del coeficiente de regresión logística multivariante. ‡Significación estadística del coeficiente de regresión logística multivariante. §Factor por el que se multiplica el riesgo de que la biopsia sea positiva por cada unidad en que aumenta la variable si es cuantitativa o si está presente si es dicotómica. ¶Coeficiente de determinación del modelo.
TABLA VI MODELO LOGÍSTICO FINAL Beta*
Wald†
p‡
OR§
R2¶
Tacto anormal
2,3691
12,9726
0,0003
10,6880
0,426
Proporción PSA libre
-6,7503
8,5870
0,0034
0,0012
Variable
*Coeficiente de regresión logística multivariante. †Prueba de significación estadística del coeficiente de regresión logística multivariante. ‡Significación estadística del coeficiente de regresión logística multivariante. §Factor por el que se multiplica el riesgo de que la biopsia sea positiva por cada unidad en que aumenta la variable si es cuantitativa o si está presente si es dicotómica. ¶Coeficiente de determinación del modelo.
PSA libre (PSAL) de 0,1, detectan el 91% de los cánceres prostáticos (sensibilidad), con una especificidad del 86%. Letran10 por su parte observa que la media de proporción de PSAL en pacientes con una segunda biopsia positiva y PSA elevado fue de 0,149, frente a 0,194 de los pacientes con una segunda biopsia negativa.
TABLA VII INDICACIONES PARA LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA SEGÚN EL MODELO MULTIVARIANTE LOGÍSTICO* Tacto rectal
Proporción PSA libre
Normal
Anormal
<0,23
<0,59 TABLA VIII COMPARACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE LOS DATOS CLÍNICOS ANALÍTICOS Y ECOGRÁFICOS ENTRE PACIENTES CON UNA TERCERA BIOPSIA POSITIVA O NEGATIVA
*Con una probabilidad según el modelo multivariante mayor de 0,17 de biopsia prostática positiva.
fueron significativamente diferentes entre los pacientes con una segunda biopsia prostática positiva y negativa. Sin embargo el análisis multivariante, reveló que únicamente el tacto rectal y el porcentaje de PSA libre actuaron como variables predictoras independientes. Otros estudios también consideran que la proporción de PSA libre es útil para predecir el resultado de una segunda biopsia. Morgan et al.9 en una serie de pacientes sometidos a una segunda biopsia por persistencia de la elevación del PSA con tacto rectal normal, encuentran que estableciendo como punto de corte una proporción de
Tercera biopsia positiva
Tercera biopsia negativa
68,3 (5,0)
61,0†
39,67 (14,44)
33,40†
Proporción PSA libre‡
0,12 (0,09)
0,25†
Tacto rectal anormal‡
3/3
0/1
Áreas hipoecoicas‡
3/3
1/1
Zona periférica anormal‡
3/3
0/1
Edad* Volumen ecográfico (cc)*
*Media (entre paréntesis desviación típica). †No se calcula la desviación típica por tratarse de un solo caso. ‡Número de casos partido por el total de casos.
200
Sensibilidad
PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA...
Fowler et al.14 indican que la edad es significativamente mayor en pacientes con una segunda biopsia positiva, pero de manera similar a nuestro estudio concluyen que se trata de un factor dependiente de la proporción de PSA libre. La presencia de anormalidades ecográficas, también ha sido destacada por otros autores como factor que aumenta el riesgo de tener una segunda biopsia positiva, sin embargo este factor sería dependiente del nivel de PSA15. Sin embargo algunos autores consideran significativos ciertos parámetros que en nuestro estudio no lo fueron. Así Rietbergen et al.16 valoran el volumen prostático como un factor que influye en la probabilidad de tener una segunda biopsia positiva. Estos autores (utilizando un estudio de cribado poblacional según los datos proporcionados por el PSA, tacto rectal y ecografía transrectal), concluyen que la única diferencia entre los pacientes con biopsia positiva inicial o en una segunda ocasión, fue el volumen prostático significativamente mayor en estos últimos. Es posible que al existir una mayor superficie para biopsiar, resulte más probable no muestrear zonas donde exista tumor. En nuestro estudio también observamos un mayor volumen prostático en pacientes con una segunda biopsia negativa respecto a los pacientes con segunda biopsia positiva, aunque no alcanzó la significación estadística fijada en el 95% de probabilidad. En cualquier caso nuestro análisis multivariante mostró que este factor no era una variable independiente. También se ha considerado como un factor predictivo la densidad del PSA12,17. Este parámetro si resultó significativo, para determinar la probabilidad de una primera biopsia negativa en otro estudio realizado sobre la misma población de pacientes18. Sin embargo en esta serie de segundas biopsias, este parámetro no resultó significativo. Es posible que la causa de esta discrepancia, radique en que los niveles de PSA total en los pacientes de nuestra serie fueron más elevados que los de las series anteriores y que el poder predictivo de la DPSA pierda su eficacia para niveles altos de PSA. Otro parámetro que ha resultado significativo para predecir el resultado de una segunda biopsia, es la determinación de la velocidad de aumento del PSA (VPSA). Sin embargo para calcular este
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
1-Especificidad
Curva ROC
FIGURA 1. Curva ROC del modelo de regresión logística final.
Otros autores por el contrario utilizan valores superiores de proporción de PSA libre. Así Djavan et al.11 proponen un punto de corte de 0,3 para el PSA libre. Con este punto de corte consiguen la detección del 90% de los cánceres con una especificidad del 50%. Catalona et al.12 establecen un punto de corte entre 0,28 y 0,30 con una sensibilidad del 90% al 95% y una especificidad entre el 13% y 12% respectivamente. Sin embargo en estos estudios no se tuvieron en cuenta los datos del tacto rectal. Algunos autores como Ellis y Brawer13 encuentran que un tacto rectal anormal en pacientes con un incremento del PSA, también es un factor predictivo para la presencia de una segunda biopsia positiva. En nuestro estudio observamos que las características clínicas de la próstata influyen en el punto de corte utilizado para los valores de PSAL. Así para pacientes con tacto rectal normal el punto de corte se situó en 0,23; mientras que para pacientes con tacto rectal anormal, el punto de corte se elevó hasta 0,59. Aplicando estos valores a nuestra serie, se conseguiría detectar el 100% de los tumores, con una especificidad del 28%. Por otra parte es interesante comprobar, que la aplicación de este protocolo a los pacientes sometidos a una tercera biopsia, hubiera indicado la realización de ésta en los tres casos positivos y evitado su realización en el único caso en que la tercera biopsia fue negativa. La edad es un parámetro que también ha sido considerado significativo por otros autores. Así 201
J. VALER ALGARABEL, L. AGÜERA FERNÁNDEZ, J.M. ADOT ZURBANO, Y COLS.
cer en una primera biopsia, sino que se debería vigilar estrechamente aquellos pacientes sospechosos de padecer cáncer de próstata por reunir los criterios deducidos de nuestro modelo logístico (Tabla VII) y realizar en estas ocasiones una segunda, e incluso hasta una tercera biopsia en orden a conseguir una detección precoz del cáncer de próstata. De todas formas hemos de reconocer que el tamaño de la muestra que nos sirvió para elaborar nuestras conclusiones no es grande, y que quizás ese 47% de biopsias positivas puede deberse a nuestra buena suerte, por lo que sería conveniente confirmar nuestros resultados utilizando una serie más amplia.
parámetro se necesita un intervalo de al menos 6 meses (182 días) entre las dos determinaciones del PSA19. En nuestro estudio el intervalo entre la determinación de los dos valores del PSA fue de 91,7 días; por lo que no fue factible el cálculo de ese parámetro. La principal limitación de nuestro estudio, se refiere a que la indicación de la segunda biopsia no se realizó exhaustivamente a todos los pacientes en los que la primera biopsia resultó negativa. Tampoco se utilizó ningún procedimiento aleatorio, para seleccionar los pacientes a los que realizar una segunda biopsia. Únicamente se valoró realizar una segunda biopsia en pacientes con un PSA elevado. Es por eso, que no se pueden extrapolar con certeza nuestros resultados a todos los pacientes con una primera biopsia negativa de nuestra serie. Sin embargo, la ausencia de diferencias significativas respecto a los principales factores predictivos de cáncer de próstata, entre los pacientes con una primera biopsia negativa a los que no se les realizó una segunda biopsia y aquellos en que sí se realizó ésta (Tabla II) permiten aplicar, con cierto margen de error, los datos de nuestro estudio a otros pacientes con una primera biopsia negativa y PSA elevado o incluso únicamente tacto rectal sospechoso, características reunidas por la muestra inicial de pacientes a los que se realizó una primera biopsia. Algunos autores han realizado estudios comparativos de cribaje, relacionando los datos clínicos, analíticos y ecográficos de los pacientes con una primera biopsia positiva, respecto de aquellos con una segunda biopsia positiva. Estos autores encuentran un menor porcentaje de biopsias positivas, en una segunda ronda de cribaje respecto a la primera, lo que indicaría que los tumores más relevantes clínicamente se detectan antes20. Sin embargo nuestros criterios diagnósticos iniciales, nos permitieron obtener un mayor porcentaje de biopsias positivas en los pacientes sometidos a una segunda biopsia (47%), que en los sometidos a una primera biopsia (29,7%). Por lo tanto consideramos, que para mejorar el índice de detecciones precoces de cáncer de próstata, no se debe someter de nuevo a la misma batería de test a toda la población, con el objetivo de repescar posibles pacientes no diagnosticados de cán-
REFERENCIAS 11. HULAND H: Radical prostatectomy: options and issues. Eur Urol 2001; 39 (suppl 1): 3-9. 12. PAVONE MACALUSO M: Epidemiology, prevention and screening for prostate cancer. Eur Urol 1996; 29 (suppl 2): 49-53. 13. BEERLAGE HP, DE REIJKE TM, DE LA ROSETTE JJ: Considerations regarding prostate biopsies: Eur Urol 1998; 34 (4): 303-312. 14. BORBOROGLU PG, COMER SW, RIFFENBURGH RH, AMLING CL: Extensive repeat transrectal ultrasound guided prostate biopsy in patients with previous benign sextant biopsies. J Urol 2000; 163 (1): 158-162. 15. EPSTEIN JI, WALSH PC, SAUVAGEOT J, CARTER HB: Use of repeat sextant and transition zone biopsies for assessing extent of prostate cancer. J Urol 1997; 158 (5): 1.886-1.890. 16. KEETCH DW, CATALONA WJ: Prostatic transition zone biopsies in men with previous negative biopsies and persistently elevated serum prostate specific antigen values. J Urol 1995; 154 (5): 1.795-1.797. 17. RABBANI F, STROUMBAKIS N, KAVA BR, COOKSON MS FAIR WR: Incidence and clinical significance of false-negative sextant prostate biopsies. J Urol 1998; 159 (4): 1.247-1.250. 18. THERRIS M, STAMEY T: Determination of prostate volume by transrectal ultrasound. J Urol 1991; 145: 984-987. 19. MORGAN TO, MCLOD DG, LEIFER ES, MURPHY GP, MOUL JW: Predictive use of free prostate-specific antigen to avoid repeat biopsies in men with elevated total prostate-specific antigen. Urology 1996; 48 (6A Suppl): 76-80. 10. LETRAN JL, BLASE AB, LOBERIZA FR, MEYER GE, RANSOM SD, BRAWER MK: Repeat ultrasound guided prostate needle biopsy: use of free-to-total prostate specific antigen ratio in predicting prostatic carcinoma. J Urol 1998; 160: 426-429. 11. DJAVAN B, ZLOTTA A, REMZI M, GHAWIDEL K, BASHARKHAN A, SCHULMAN CC, MARBERGER M: Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1,051 men. J Urol 2000; 163 (4): 1.144-1.148.
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PARÁMETROS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS QUE INDICARÍAN LA REALIZACIÓN DE UNA SEGUNDA BIOPSIA EN PACIENTES CON PSA...
12. CATALONA WJ, BEISER JA, SMITH DS: Serum free specific antigen and prostate specific antigen density measurements for predicting cancer in men with prior negative prostatic biopsies. J Urol 1997; 158: 2.162-2.167. 13. ELLIS WJ, BRAWER MK: Repeat prostate needle biopsy: who needs it? J Urol 1995; 153: 1.496-1.498. 14. FOWLER JE, BIGLER SA, MILES D, YALKUT DA: Predictors of first repeat biopsy cancer detection with suspected local stage prostate cancer. J Urol 2000; 163 (3): 813-818. 15. FLESHNER NE, O’SULLIVAN M, FAIR WR: Prevalence and predictors of a positive repeat transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate. J Urol 1997; 158: 505-508. 16. RIETBERGEN JB, KRUGER AE, HOEDEMAEKER RF, BANGMA GH, KIRKELS WJ, SCHROEDER FH: Repeat screening for prostate cancer after 1 year followup in 984 biopsied men: clinical and pathological features of detected cancer. J Urol 1998; 160: 2.121-2.125. 17. KEETCH DW, MCMUR TR Y JM, SMITH DS, ANDRIOLE GL CATALONA WJ: Prostate specific antigen density versus prostate specific antigen slope as predictors of prostate cancer in men with initially negative prostatic biopsies. J Urol 1996 aug; 156 (2 Pt 1): 428-431.
18. VALER J, AGÜERA L, ADOT JM, VIRSEDA M, MARCOS J, GÓMEZ A, ALPUENTE C: Algoritmo diagnóstico basado en un modelo multivariante para reducir el porcentaje de biopsias negativas en pacientes con PSA alterado o tacto rectal sospechoso. Actas Urol Esp 2000; 24: 549-559. 19. PERACHINO M, DI CIOLO L, BARBETTI V, ARDOINO S VITALI A, INTROINI C, VIGLIERCIO G, PUPPO P: Results of rebiopsy for suspected prostate cancer in symptomatic men with elevated PSA levels. Eur Urol 1997; 32 (2): 155-159. 20. LUJÁN M, PÁEZ A, LLANES L, FERNÁNDEZ I, MORENO A, BERENGUER A: Características de los cánceres de próstata no detectados en la primera evaluación de un programa de screening. Un control de calidad. Arch Esp Urol 2000; 53: 900-904.
Dr. J. Valer Algarabel Servicio de Urología Hospital Militar de Burgos Pº de los Comendadores, s/n 09001 Burgos (Trabajo recibido el 23 mayo de 2001)
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