- Email: [email protected]
Afección renal confirmada mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario
G Model MEDCLI-4197; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario Diego Luis Carrillo-Pérez a , Javier Tejeda-Maldonado a , Carlos Garza-García b , Virgilia Soto-Abraham c , Gabriela Hernández-Molina d , Giovanni Arnoldo Molina-Paredes e , Norma O. Uribe-Uribe e y Luis E. Morales-Buenrostro a,∗ a
Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México Departamento de Nefrología, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, Ciudad de México, México c Departamento de Patología, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, Ciudad de México, México d Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México e Departamento de Patología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México b
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 4 de marzo de 2017 Aceptado el 1 de junio de 2017 On-line el xxx
Antecedentes: El objetivo de este estudio fue describir una serie de casos de 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario (SSp) y compromiso renal confirmado mediante biopsia. Métodos: Describimos las características clínicas, séricas e histológicas, y el pronóstico de un grupo de pacientes con SSp y compromiso renal confirmado mediante biopsia, tratados en 2 unidades nefrológicas de referencia de la Ciudad de México. ˜ Resultados: Se practicó biopsia renal (BR) a 13 pacientes con SSp, durante un período de 27 anos. La mediana de duración entre el diagnóstico de SSp y la BR fue de 13,9 meses. Siete pacientes (54%) tenían glomerulonefritis y 6 (46%), nefritis tubulointersticial. Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides y/o inmunosupresores. Ocho pacientes (62%) permanecieron estables o con mejoría de su función renal en una mediana de seguimiento de 12 meses. ˜ renal en el SSp. Observamos que Conclusiones: Esta serie de casos refleja el amplio espectro del dano en nuestra población hispana, el involucro glomerular fue la alteración más frecuente, y en particular la glomerulopatía membranosa, seguida de la enfermedad tubulointersticial. La atrofia tubular y la fibrosis intersticial fueron también hallazgos comunes en la biopsia. El tratamiento con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores parece disminuir la progresión de la enfermedad renal.
Palabras clave: Síndrome de Sjögren Glomerulonefritis Nefritis intersticial Biopsia Hispano
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2017 Elsevier Espana,
Biopsy-proven renal involvement and prognosis in 13 hispanic patients with primary Sjögren syndrome a b s t r a c t Keywords: Sjögren syndrome Glomerulonephritis Interstitial nephritis Biopsy Hispanic
Background: The aim of this study was to describe a case series of 13 Hispanic patients with primary Sjögren syndrome (pSS) and biopsy-proven renal involvement. Methods: We describe the clinical, serological and histological characteristics as well as the prognosis in a group of patients with pSS and biopsy-proven renal involvement, treated in 2 referral nephrology units in Mexico City. Results: Thirteen patients with pSS underwent kidney biopsy (KB) over a period of 27 years. The median duration from pSS diagnosis to KB was 13.9 months. Seven patients (54%) had glomerulonephritis and 6 patients (46%) had tubulointerstitial nephritis. All patients were treated with corticosteroids and/or immunosuppressants. Eight patients (62%) remained stable or their renal function improved after a median follow-up of 12 months.
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: luis [email protected] (L.E. Morales-Buenrostro). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model MEDCLI-4197; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS
2
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
Conclusions: This case series reflects the broad spectrum of renal involvement in pSS. We observed that in our Hispanic population, glomerular involvement was the most frequent abnormality, mainly membranous glomerulopathy, followed by tubulointerstitial disease. Tubular atrophy and interstitial fibrosis were also common biopsy findings. Treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents appear to slow renal disease progression. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,
Introducción El síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad autoinmunitaria compleja caracterizada principalmente por la inflamación crónica focal de las glándulas salivales y lagrimales1 . Sus principales manifestaciones clínicas incluyen xerostomía y xeroftalmia (síndrome seco), y cerca del 15% de los pacientes desarrollan también enfermedad extraglandular grave que incluye leucopenia intensa, sinovitis, vasculitis cutánea, neuropatía axonal sensitivomotora, linfoma no Hodgkin e insuficiencia renal2 . Las alteraciones renales incluyen tanto lesiones tubulares como glomerulares, presentándose en el 0,3 al 33,5% de los casos, dependiendo de los criterios diagnósticos aplicados3 . Alrededor del 5% de los pacientes tiene evidencia de, al menos, una de las siguientes manifestaciones renales: proteinuria > 0,5 g/día, sedimento urinario activo, acidosis tubular renal distal, nefritis tubulointersticial (NTI) y/o glomerulonefritis (GMN)4 . Como la etnicidad puede influir en las características clínicas y los resultados de la enfermedad autoinmunitaria, el objetivo de este estudio fue describir las características clínicas, séricas e histológicas, al igual que el pronóstico del SSp con compromiso renal confirmado mediante biopsia, en pacientes hispanos. Pacientes y métodos Pacientes Estudio retrospectivo de una serie de casos de pacientes regularmente tratados en uno de los 2 centros de referencia de atención terciaria de la Ciudad de México: el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán y el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Se buscaron los términos «síndrome de Sjögren» en las bases de datos de enfermedad renal, englobando el período comprendido entre 1989 y 2015. Todos los pacientes cumplieron los criterios diagnósticos de SSp de acuerdo con la clasificación del Consenso Americano-Europeo de 2002, y fueron valorados por un nefrólogo y un reumatólogo. Se revisaron detenidamente las historias clínicas de los pacientes, conforme a un protocolo preestablecido. Registramos la edad del paciente al inicio del SSp, los resultados de las pruebas oculares (prueba de Schirmer y/o tinción de rosa de Bengala), los hallazgos de la biopsia de las glándulas salivales menores, las comorbilidades (diabetes mellitus e hipertensión arterial sistémica), así como las características inmunológicas al inicio y/o durante el curso de la enfermedad, incluyendo IgG, factor reumatoide (FR), anticuerpos antinucleares (ANA), anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, crioglobulinas y niveles de complemento. También registramos las características clínicas tales como el síndrome seco y los signos o síntomas de afectación extraglandular: artritis no erosiva, vasculitis cutánea (púrpura palpable o confirmada mediante biopsia), linfadenopatía, enfermedad pulmonar intersticial (confirmada mediante rayos X o tomografía de alta resolución y/o histología, pruebas sobre alteración de la función pulmonar), hepatitis autoinmune, citopenias autoinmunes (neutropenia < 1.500/mm3 y/o anemia < 12 g/dl y/o trombocitope˜ neurológico nia < 150.000/mm3 y/o linfopenia < 1.000/mm3 ) y dano
(polineuropatía, mononeuropatía, afectación de pares craneales, desmielinización, disautonomía), confirmados mediante imagen, electrofisiología o biopsia. Afectación renal A los nefropatólogos se les ocultaron los datos clínicos y séricos. Se procesaron convencionalmente todas las biopsias, revalorándose mediante microscopia óptica (tinción de hematoxilina y eosina, tinción de ácido periódico de Schiff, tinción tricrómica de Masson y tinción de metenamina de plata) e inmunofluorescencia (IgG, IgM, IgA, C1q, C3c, albúmina, fibrinógeno, kappa y lambda), analizándose subjetivamente en cada muestra la fibrosis intersticial y la atrofia tubular (FIAT). Además, registramos la presencia de acidosis tubular renal, hipopotasemia, hematuria, proteinuria, edema, oliguria o anuria, e insuficiencia renal al inicio del compromiso renal. La hematuria microscópica se definió como la presencia de ≥ 2+ de sangre oculta en el análisis de orina y/o más de 5 glóbulos rojos por campo de gran aumento. La proteinuria patológica se definió como ≥ 2+ para proteínas en el análisis de orina y/o excreción de proteína total superior a 300 mg/24 h. La insuficiencia renal se definió como la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación CKD-EPI5 . La insuficiencia renal crónica (IRC) se definió como la presencia de insuficiencia renal durante al menos 3 meses, y la insuficiencia renal aguda (IRA) como el descenso de TFGe > 25%, conocido o supuestamente desarrollado durante el período de los 3 meses previos. Los desenlaces clínicos renales incluyeron el desarrollo de IRC, la necesidad de terapia de reemplazo renal (TRR) y la muerte registrada en el momento de la última cita médica. También registramos las modalidades de tratamiento utilizadas para las manifestaciones renales y extraglandulares (prednisona, inmunosupresores, rituximab, bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona e intercambio plasmático terapéutico). Análisis estadístico Utilizamos estadística descriptiva de acuerdo con la distribución de variables. Se utilizaron frecuencias y proporciones para las variables categóricas, y reportamos las variables numéricas continuas como medias y desviaciones estándar, o medianas y rango intercuartil. Resultados Datos clínicos y séricos Durante el período de estudio identificamos 23 pacientes. Excluimos a 10 pacientes con síndrome de Sjögren secundario (7 con lupus eritematoso sistémico, 2 con artritis reumatoide y uno con rhupus). Por ello, incluimos un total de 13 pacientes con SSp y afectación renal confirmada mediante biopsia. La mediana de edad de los ˜ pacientes en el momento de la biopsia renal (BR) fue de 46 anos ˜ (rango 27-65 anos). Doce pacientes eran mujeres (92%), con una
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model
ARTICLE IN PRESS
MEDCLI-4197; No. of Pages 6
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
3
Tabla 1 Datos clínicos y séricos de los pacientes con síndrome de Sjögren primario y compromiso renal demostrado mediante biopsia Paciente
Sexo/edad ˜ (anos)
SS
BL
TO
1
M/28
+
+
+
2
M/51
+
+
NR
3 4 5
M/42 M/40 M/54
+ + +
+ + +
+ NR NR
6
M/55
+
NR
NR
7
M/65
+
+
NR
8 9 10 11
V/34 M/27 M/56 M/46
– + + +
+ NR NR +
+ NR NR +
12 13
M/39 M/53
+ +
+ NR
NR NR
Manifestaciones extraglandulares (sistémicas)
ANA
Anti-Ro
Anti-La
FR
C3
C4
Afectación de nervios craneales (vii y xii), lesiones en la materia blanca subcortical, mielitis transversa y neuritis óptica Afectación articular y neuropatía periférica Afectación articular Vasculitis cutánea, enfermedad pulmonar intersticial y neuropatía periférica Afectación articular y neuropatía periférica Afectación articular y vasculitis cutánea Afectación articular Afectación articular, enfermedad pulmonar intersticial y cirrosis biliar primaria Cirrosis biliar primaria Cirrosis biliar primaria
+
+
+
+
Bajo
Bajo
+
+
–
–
Normal
Normal
+ + +
+ + –
– + –
+ + +
Normal Normal NR
Normal Normal NR
+
+
–
+
Bajo
Bajo
+
+
+
+
Bajo
Normal
+ + + +
+ + + +
+ + + +
+ + – –
Normal Normal Bajo Normal
Normal Bajo Bajo Bajo
+ +
– +
– +
– +
Normal Normal
Normal Normal
ANA: anticuerpo antinuclear; BL: biopsia de labio; FR: factor reumatoide; M: mujer; NR: no realizado; SS: síndrome seco; TO: test ocular-test de Schirmer y/o tinción de rosa de Bengala; V: varón.
relación mujer:varón de 12:1. Tres pacientes tenían hipertensión arterial sistémica (23%). Los datos clínicos y séricos se resumen en la tabla 1. Doce pacientes (92%) tenían síndrome seco, en 9 (69%) de los cuales la biopsia de labio resultó positiva. El 77% de los pacientes tenían otras manifestaciones extraglandulares durante el curso de la enfermedad. Detectamos ˜ hepático (23%), neuropatía periférica artralgia/artritis (46%), dano (23%), enfermedad pulmonar intersticial (15%) y afectación cutánea (15%). Únicamente 3 (23%) pacientes tenían compromiso renal sin otras manifestaciones extraglandulares. Las principales características inmunológicas fueron: ANA ≥ 1/160 en 13/13 (100%), anti-Ro/SSA en 11/13 (85%), anti-La/SSB en 8/13 (62%), FR en 9/13 (69%), niveles bajos de C3 en 4/12 (33%) y niveles bajos de C4 en 5/12 (42%). Las crioglobulinas fueron positivas en uno de 4 (25%) pacientes evaluados.
Análisis de las biopsias renales El número medio de glomérulos por muestra analizada fue de 19 ± 8,7. Siete pacientes (54%) presentaron GMN y 6 pacientes (46%) NTI. Dos de los pacientes con NTI manifestaron esclerosis global, aunque no se identificó ninguna enfermedad glomerular específica. Entre los pacientes con GMN, los hallazgos renales de la biopsia incluyeron 3 pacientes con nefropatía membranosa (NM), un paciente con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), un paciente con glomerulonefritis membranoproliferativa (GMNP), un paciente con glomerulonefritis proliferativa extracapilar pauciinmune necrosante y un paciente con glomerulonefritis con expansión mesangial y borramiento de los procesos podocitarios. El grado de FIAT fue ≥ 50% en 5 pacientes (38%), 25-49% en 4 pacientes (31%) y < 25% en 4 (31%). El infiltrado IgG4 se evaluó en 7 pacientes (54%), todos ellos con resultados negativos. Tratamiento y resultados
Presentación clínica renal La presentación clínica, los hallazgos renales de la biopsia, el tratamiento y el pronóstico de los pacientes con SSp y compromiso renal confirmado mediante biopsia se resumen en la tabla 2. En ˜ renal se manifestó en el momento o con todos los pacientes el dano posterioridad al establecimiento del diagnóstico de SSp. La mediana de duración entre el diagnóstico de SSp y la BR fue de 13,9 meses (rango 0,43-108). La presentación clínica de la afectación renal incluyó IRC en 4/13 (31%), desequilibrios ácido-base y electrolíticos en 4/13 (31%), proteinuria no nefrótica asintomática en 3/13 (23%), síndrome nefrótico en 2/13 (15%), síndrome nefrítico en 2/13 (15%), IRA en 1/13 (8%) y proteinuria asintomática con hematuria en 1/13 (8%). La mediana de creatinina sérica (CrS) de los pacientes fue de 1,3 mg/dl (rango, 0,52-6,4) y la mediana de TFGe fue de 56 ml/min/m2 (rango 7-117). La mediana de albuminuria fue de 432,5 mg/día (rango 6-8.100) y la mediana de proteinuria, de 1.700 mg/día (rango 5504.900). Únicamente un paciente (8%) manifestó nefrocalcinosis renal, detectada mediante ecografía renal.
A todos los pacientes se les administró al menos un fármaco inmunosupresor. Los principales tratamientos utilizados durante el seguimiento incluyeron corticosteroides en 10 (77%) pacientes, azatioprina en 8 (62%), bloqueo del sistema reninaangiotensina-aldosterona en 7 (54%), ciclofosfamida en 3 (23%), hidroxicloroquina en 3 (23%), micofenolato de mofetilo en uno (8%) e intercambio plasmático terapéutico en otro (8%), para tratar el ˜ neurológico. dano Ocho pacientes (62%) permanecieron estables, o con mejoría de su función renal con una mediana de seguimiento de 12 meses (rango 3-140), con una mediana de CrS de 1,3 mg/dl a la presentación, que descendió a 0,96 mg/dl al finalizar el seguimiento, y un incremento de la mediana de TFGe de 56 ml/min/m2 en el momento de la presentación a 69 ml/min/m2 al final del seguimiento. Tres de los 7 (43%) pacientes con GMN manifestaron un empeoramiento de la TFGe durante el seguimiento, en comparación con 2/6 (33%) pacientes con NTI, aunque esto no fue estadísticamente significativo (p = 1,00). Dos (15%) pacientes requirieron TRR, ambos con GMN (GMNP y GEFS). Dos (15%) pacientes murieron durante el ˜ glomerular (NM y GMNP). seguimiento ambos con dano
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model MEDCLI-4197; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS
4
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
Tabla 2 Manifestaciones renales de los pacientes con síndrome de Sjögren primario Paciente Sexo/ edad ˜ (anos)
Presentación renal
ProtU/AlbU
CrS (TFGe) en la BR
Hallazgos en la BR
1
M/28
Síndrome nefrótico
ProtU 4,9 g/24 h
0,76 (107)
NM
< 5/0%
2
M/51
AlbU 1,7 g/24 h
2,2 (25)
NTI crónica
70/90%
3
M/42
AlbU 8,1 g/24 h
6,4 (7)
NTI + esclerosis global
90/90%
4 5
M/40 M/54
M/55
NTI crónica GMN necrosante extracapilar y proliferativa GNMP
70/70% 25/25%
6
30/30%
7
M/65
8
V/34
ATR proximal + IRC Síndrome nefrótico + IRA ATR distal + IRC Proteinuria no nefrótica con hematuria Síndrome nefrítico Síndrome nefrítico ATR distal
9 10
M/27 M/56
11
M/46
12
M/39
13
M/53
AlbU < 30 mg/24 h AlbU 0,8 g/24 h
1,87 (33) 0,9 (73)
FI/AT
Tratamiento post-BR
Seguimiento CrS (TFGe) (meses) en el seguimiento
Bloqueo SRAA + P + IPT + CyC + AZA Bloqueo SRAA + P + AZA + HC P + AZA
48
0,64 (118)
140
0,96 (63)
111
2,3 (24)
P + AZA + HC Bloqueo SRAA + P + CyC
58 98
4 (13) 0,9 (69)
P + CyC + AZA
32
TRR
Bloqueo SRAA + P
48
TRR
ProtU 2,4 g/24 h
1,3 (46)
ProtU 1,7 g/24 h
3,32 (14)
GEFS
ProtU 0,6 g/24 h
1,29 (72)
15/15%
P
52
1,5 (58)
ATR distal + IRC Proteinuria no nefrótica asintomática Proteinuria no nefrótica asintomática Proteinuria no nefrótica asintomática
ProtU 0,8 g/24 h ProtU 2,3 g/24 h
1,31 (56) 0,52 (107)
NTI crónica + nefrocalcinosis NTI crónica NM
50/40% 10/10%
AZA Bloqueo SRAA + MFM
97 3
0,78 (99) 0,44 (113)
ProtU 1,3 g/24 h
0,65 (107)
NM
10/10%
Bloqueo SRAA + HC
16
0,66 (105)
ProtU 3,29 g/24 h
0,57 (117)
30/30%
Bloqueo SRAA + P + AZA
78
0,97 (70)
IRC
ProtU 0,64 g/24 h
1,62 (36)
GMN con expansión mesangial y borramiento de los procesos podocitarios NTI crónica + esclerosis global difusa
40/50%
P + AZA
3
1,33 (46)
> 40/40%
AlbU: albuminuria; AT: atrofia tubular; ATR: acidosis tubular renal; AZA: azatioprina; BR: biopsia renal; CrS: creatinina sérica; CyC: ciclofosfamida; FI: fibrosis intersticial; GEFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; GMN: glomerulonefritis; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; HC: hidroxicloroquina; IPT: intercambio plasmático terapéutico; IRA: insuficiencia renal aguda; IRC: insuficiencia renal crónica; M: mujer; MFM: micofenolato de mofetilo; NM: nefropatía membranosa; NTI: nefritis tubulointersticial; P: prednisona; ProtU: proteinuria; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada; TRR: terapia de reemplazo renal; V: varón.
Discusión Este estudio describe las características clínicas y los hallazgos de las BR de 13 pacientes hispanos con SSp, lo cual refleja el amplio ˜ renal en espectro de la afectación renal en esta entidad. El dano el SSp puede ser a menudo latente o, lamentablemente, no buscarse de forma intencionada. Clínicamente, los signos evidentes de enfermedad se encontraron en un tercio de nuestros pacientes. ˜ intersticial y glomerular en la BR es variado en las El dano series de casos publicadas (tabla 3)6–14 . Kaufman et al. identificaron 57 informes de casos de pacientes con SSp y manifestaciones renales. Entre ellos, únicamente a 32 (56%) se les realizó BR, posiblemente como resultado de manifestaciones renales con mayor relevancia clínica. Diecisiete (53%) casos manifestaron NTI en los análisis histológicos, 13 (41%) manifestaron GMN y 2 biopsias revelaron una combinación de NTI y GMN15 . Nosotros, sin embargo, detectamos una mayor incidencia de GMN en comparación con NTI; también la incidencia de GMN en nuestro grupo fue superior que la referida en los informes previos6–14 , quizás debido a que a menudo limitamos la BR a los pacientes con manifestaciones clínicas graves, tales como gran proteinuria y hematuria o síndrome nefrítico. En concordancia con los informes previos, nuestra opinión es que a algunos pacientes con evidencia clínica de afectación renal no se les realiza biopsia debido a que los facultativos suponen que tienen NTI y son tratados empíricamente sin obtener un diagnóstico histopatológico9,12 . Goules et al., en una cohorte de 471 ˜ refiepacientes con SSp, seguidos durante una media de 10 anos, ren que en su experiencia la BR no es necesaria probablemente en los pacientes con hallazgos de laboratorio y clínicos indicativos de NTI6 .
Debido al amplio espectro de los escenarios histopatológicos apreciados en el SSp, se recomienda ampliamente la BR para confirmar el tipo de lesión renal y descartar otros procesos asociados (principalmente lupus eritematoso sistémico y vasculitis, pero también enfermedades no autoinmunitarias). Además, el deterioro inflamatorio intersticial y la FIAT podrían guiar la toma de decisión terapéutica y, posiblemente, predecir los desenlaces9 . Es de resaltar que una elevada proporción de nuestros pacientes presentó manifestaciones extraglandulares graves, asociadas a una alta prevalencia de anticuerpos anti-SSA y anti-SSB según se describe en otras series9–11,14,16 , que se consideran marcadores de la actividad extraglandular del SSp17,18 . Los factores predictivos sólidos del desarrollo de GMN son la presencia de púrpura, una baja fracción de complemento C4 y crioglobulinemia mixta monoclonal de tipo ii, que son también factores predictivos del desarrollo de linfomas19 . La presencia de GMN conlleva un pronóstico menos favorable, asociándose también al desarrollo de linfomas; se ha considerado un factor de riesgo independiente de morbimortalidad en el SSp11 . Por el contrario, un estudio multicéntrico recientemente realizado reportó resultados renales desfavorables en los pacientes con afectación intersticial, junto con la presencia de anticuerpos anti-SSA o anti-SSB14 . ˜ renal es también El tratamiento terapéutico del SSp y el dano diverso: muchas series citadas describen cursos de corticosteroides aislados, otros prefieren el uso de inmunosupresores aislados y otros, en cambio, se inclinan por una combinación de ambos, dependiendo de la prevalencia y la gravedad de las manifestaciones extraglandulares6–14 . En nuestros centros, el enfoque general gira en torno al tratamiento combinado con corticosteroides y otros inmunosupresores, dependiendo del grado y la extensión de las
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model
ARTICLE IN PRESS
MEDCLI-4197; No. of Pages 6
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
5
Tabla 3 Diagnóstico histopatológico y tratamiento de los pacientes con síndrome de Sjögren primario Estudio
País
Número de pacientes
Edad, media ± DE
AE, %a
NTI
GMN
Goules et al.6 , 2000 Bossini et al.7 , 2001 Ren et al.8 , 2008 Maripuri et al.9 , 2009 Lin et al.10 , 2010 Goules et al.11 , 2013 Kidder et al.12 , 2015 Evans et al.13 , 2016 Jasiek et al.14 , 2017
Grecia Italia China EE. UU. China Grecia RU RU Francia
18 9 41 24 64 35 25 12 95
89 77 NR NR 48b 77 49 25 28
50 67 80 71 33 37 55 75 77
44 33 20 21 38 49 36 0 21
6 0 0 8 29 14 9 25 2
Presente estudio
México
13
42,3 ± 11,1 46,3 ± 14,9 44,1 ± 11,5 57,3 ± 15,9 39 ± 13,7 52,8 ± 13,9 53,8 ± 14,4 54,2 ± 11 Mediana 49 (rango 18-87) 45,4 ± 11,6
77
46
54
0
Biopsia renal, %
Tratamiento inmunosupresor, % NTI + GMN
CS
Otros IS
Combinado
11 NR 51b 71c NR 14d 28 0 63
28 NR 0 0c NR 3d 8 25 1
33 NR 9b 12c NR 31d 32 75 21
15
23
62
AE: afectación extraglandular; CS: corticosteroides; DE: desviación estándar; EE. UU.: Estados Unidos; GMN: glomerulonefritis; IS: inmunosupresores; NR: no reportado; NTI: nefritis tubulointersticial; RU: Reino Unido. a La afectación extraglandular se definió como la afectación de órganos tales como articulaciones, pulmones, piel y nervios periféricos. b Incluye a todos los pacientes, incluso aquellos sin biopsia. c Tratamiento en el momento de la biopsia. d ˜ glomerular. Solo pacientes con dano
˜ renal; la azatioprina manifestaciones extraglandulares, o del dano es el inmunosupresor más comúnmente utilizado. Únicamente un paciente fue sometido a intercambio plasmático terapéutico debido ˜ en nervios craa la afectación del sistema nervioso central (dano neales, mielitis transversa y neuritis óptica) en el momento de la BR. Nuestros resultados son consistentes con los de otros estudios que refieren que el tratamiento con inmunosupresores puede enlentecer la progresión de la enfermedad renal con el tiempo, y nuestro estudio reveló también que la TFGe mejoró en 13 ml/min/1,73 m2 durante el seguimiento. Ese hallazgo es similar al reportado en la mayor serie de casos de afectación renal en el SSp14,15 . Sin embargo, 2 pacientes con deterioro glomerular (GMNP y GEFS) precisaron TRR durante el curso de la enfermedad, hallazgos que son similares a los del estudio de Goules et al.6 . Este estudio tiene una serie de limitaciones. Entre todas ellas ˜ de pacientes y que destacan que incluimos un número pequeno el estudio es de naturaleza retrospectiva. Sin embargo, es importante resaltar, como hemos mencionado previamente, que las BR no siempre son realizadas en este grupo de pacientes. En segundo lugar, nuestros pacientes fueron tratados en 2 centros de referencia de atención terciaria, por lo que la presencia de sesgos de referencia es una posibilidad. Por último, como únicamente evaluamos a los pacientes con afectación renal confirmada mediante biopsia, nuestros resultados no pueden extrapolarse a los pacientes con manifestaciones renales pero carentes de estudios histológicos que las corroboren, y en los que la decisión de no realizar una biopsia podría reflejar una enfermedad clínicamente más leve.
Conclusiones Esta serie de casos confirma el amplio espectro de afectación renal en el SSp y la relevancia de realizar una BR para identificar claramente el tipo de lesión renal. En nuestra población ˜ glomerular, deshispana, observamos predominantemente el dano crito principalmente como glomerulopatía membranosa, seguido de la afectación tubulointersticial. El tratamiento con corticosteroides u otros inmunosupresores, de acuerdo con el tipo de lesión, parece enlentecer la progresión de la enfermedad renal. En general, el deterioro renal se expresa de manera similar en pacientes hispanos como en otras poblaciones.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Los autores quieren agradecer a Deborah Alemán-Hoey, MD, y Rodrigo Rosado, MD, su ayuda con la revisión de este manuscrito. Bibliografía 1. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Sisó-Almirall A, Bosch X. Primary Sjogren syndrome. BMJ. 2012;344:e3821. 2. Baldini C, Pepe P, Quartuccio L, Priori R, Bartoloni E, Alunno A, et al. Primary Sjogren’s syndrome as a multi-organ disease: Impact of the serological profile on the clinical presentation of the disease in a large cohort of Italian pacients. Rheumatology (Oxford). 2014;53:839–44. 3. Franc¸ois H, Mariette X. Renal involvement in primary Sjögren syndrome. Nat Rev Nephrol. 2016;12:82–93. 4. Ramos-Casals M, Solans R, Rosas J, Camps MT, Gil A, del Pino-Montes J, et al. Primary Sjögren syndrome in Spain: Clinical and immunologic expression in 1010 pacients. Medicine (Baltimore). 2008;87:210–9. 5. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feldman HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150:604–12. 6. Goules A, Masouridi S, Tzioufas AG, Ioannidis JP, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Clinically significant and biopsy-documented renal involvement in primary Sjögren syndrome. Medicine (Baltimore). 2000;79:241–9. 7. Bossini N, Savoldi S, Franceschini F, Mombelloni S, Baronio M, Cavazzana I, et al. Clinical and morphological features of kidney involvement in primary Sjögren’s syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:2328–36. 8. Ren H, Wang WM, Chen XN, Zhang W, Pan XX, Wang XL, et al. Renal involvement and followup of 130 pacientes with primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol. 2008;35:278–84. 9. Maripuri S, Grande JP, Osborn TG, Fervenza FC, Matteson EL, Donadio JV, et al. Renal involvement in primary Sjögren’s syndrome: A clinicopathologic study. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1423–31. 10. Lin DF, Yan SM, Zhao Y, Zhang W, Li MT, Zeng XF, et al. Clinical and prognostic characteristics of 573 cases of primary Sjögren’s syndrome. Chin Med J (Engl). 2010;123:3252–7. 11. Goules AV, Tatouli IP, Moutsopoulos HM, Tzioufas AG. Clinically significant renal involvement in primary Sjögren’s syndrome: Clinical presentation and outcome. Arthritis Rheum. 2013;65:2945–53. 12. Kidder D, Rutherford E, Kipgen D, Fleming S, Geddes C, Stewart GA. Kidney biopsy findings in primary Sjögren syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:1363–9. 13. Evans RD, Laing CM, Ciurtin C, Walsh SB. Tubulointersticial nefritis in primary Sjögren syndrome: Clinical manifestations and response to treatment. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:2. 14. Jasiek M, Karras A, Le Guern V, Krastinova E, Mesbah R, Faguer S, et al. A multicentre study of 95 biopsy-proven cases of renal disease in primary Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2017;56:362–70, http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kew376.
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model MEDCLI-4197; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS
6
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
15. Kaufman I, Schwartz D, Caspi D, Paran D. Sjögren’s syndrome - Not just Sicca: Renal involvement in Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol. 2008;37:213–8. 16. Pertovaara M, Korpela M, Kouri T, Pasternack A. The occurrence of renal involvement in primary Sjögren’s syndrome: A study of 78 pacientes. Rheumatology (Oxford). 1999;38:1113–20. 17. Candon S, Gottenberg JE, Bengoufa D, Chatenoud L, Mariette X. Quantitative assessment of antibodies to ribonucleoproteins in primary Sjögren syndrome: Correlation with B-cell biomarkers and disease activity. Ann Rheum Dis. 2009;68:1208–12.
18. Hernández-Molina G, Leal-Alegre G, Michel-Peregrina M. The meaning of antiRo and anti-La antibodies in primary Sjögren’s syndrome. Autoimmun Rev. 2011;10:123–5. 19. Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JP, Moutsopoulos HM. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjögren’s syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2000;29:296–304.
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario Diego Luis Carrillo-Pérez a , Javier Tejeda-Maldonado a , Carlos Garza-García b , Virgilia Soto-Abraham c , Gabriela Hernández-Molina d , Giovanni Arnoldo Molina-Paredes e , Norma O. Uribe-Uribe e y Luis E. Morales-Buenrostro a,∗ a
Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México Departamento de Nefrología, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, Ciudad de México, México c Departamento de Patología, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, Ciudad de México, México d Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México e Departamento de Patología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México b
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 4 de marzo de 2017 Aceptado el 1 de junio de 2017 On-line el xxx
Antecedentes: El objetivo de este estudio fue describir una serie de casos de 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario (SSp) y compromiso renal confirmado mediante biopsia. Métodos: Describimos las características clínicas, séricas e histológicas, y el pronóstico de un grupo de pacientes con SSp y compromiso renal confirmado mediante biopsia, tratados en 2 unidades nefrológicas de referencia de la Ciudad de México. ˜ Resultados: Se practicó biopsia renal (BR) a 13 pacientes con SSp, durante un período de 27 anos. La mediana de duración entre el diagnóstico de SSp y la BR fue de 13,9 meses. Siete pacientes (54%) tenían glomerulonefritis y 6 (46%), nefritis tubulointersticial. Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides y/o inmunosupresores. Ocho pacientes (62%) permanecieron estables o con mejoría de su función renal en una mediana de seguimiento de 12 meses. ˜ renal en el SSp. Observamos que Conclusiones: Esta serie de casos refleja el amplio espectro del dano en nuestra población hispana, el involucro glomerular fue la alteración más frecuente, y en particular la glomerulopatía membranosa, seguida de la enfermedad tubulointersticial. La atrofia tubular y la fibrosis intersticial fueron también hallazgos comunes en la biopsia. El tratamiento con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores parece disminuir la progresión de la enfermedad renal.
Palabras clave: Síndrome de Sjögren Glomerulonefritis Nefritis intersticial Biopsia Hispano
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2017 Elsevier Espana,
Biopsy-proven renal involvement and prognosis in 13 hispanic patients with primary Sjögren syndrome a b s t r a c t Keywords: Sjögren syndrome Glomerulonephritis Interstitial nephritis Biopsy Hispanic
Background: The aim of this study was to describe a case series of 13 Hispanic patients with primary Sjögren syndrome (pSS) and biopsy-proven renal involvement. Methods: We describe the clinical, serological and histological characteristics as well as the prognosis in a group of patients with pSS and biopsy-proven renal involvement, treated in 2 referral nephrology units in Mexico City. Results: Thirteen patients with pSS underwent kidney biopsy (KB) over a period of 27 years. The median duration from pSS diagnosis to KB was 13.9 months. Seven patients (54%) had glomerulonephritis and 6 patients (46%) had tubulointerstitial nephritis. All patients were treated with corticosteroids and/or immunosuppressants. Eight patients (62%) remained stable or their renal function improved after a median follow-up of 12 months.
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: luis [email protected] (L.E. Morales-Buenrostro). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model MEDCLI-4197; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS
2
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
Conclusions: This case series reflects the broad spectrum of renal involvement in pSS. We observed that in our Hispanic population, glomerular involvement was the most frequent abnormality, mainly membranous glomerulopathy, followed by tubulointerstitial disease. Tubular atrophy and interstitial fibrosis were also common biopsy findings. Treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents appear to slow renal disease progression. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,
Introducción El síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad autoinmunitaria compleja caracterizada principalmente por la inflamación crónica focal de las glándulas salivales y lagrimales1 . Sus principales manifestaciones clínicas incluyen xerostomía y xeroftalmia (síndrome seco), y cerca del 15% de los pacientes desarrollan también enfermedad extraglandular grave que incluye leucopenia intensa, sinovitis, vasculitis cutánea, neuropatía axonal sensitivomotora, linfoma no Hodgkin e insuficiencia renal2 . Las alteraciones renales incluyen tanto lesiones tubulares como glomerulares, presentándose en el 0,3 al 33,5% de los casos, dependiendo de los criterios diagnósticos aplicados3 . Alrededor del 5% de los pacientes tiene evidencia de, al menos, una de las siguientes manifestaciones renales: proteinuria > 0,5 g/día, sedimento urinario activo, acidosis tubular renal distal, nefritis tubulointersticial (NTI) y/o glomerulonefritis (GMN)4 . Como la etnicidad puede influir en las características clínicas y los resultados de la enfermedad autoinmunitaria, el objetivo de este estudio fue describir las características clínicas, séricas e histológicas, al igual que el pronóstico del SSp con compromiso renal confirmado mediante biopsia, en pacientes hispanos. Pacientes y métodos Pacientes Estudio retrospectivo de una serie de casos de pacientes regularmente tratados en uno de los 2 centros de referencia de atención terciaria de la Ciudad de México: el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán y el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Se buscaron los términos «síndrome de Sjögren» en las bases de datos de enfermedad renal, englobando el período comprendido entre 1989 y 2015. Todos los pacientes cumplieron los criterios diagnósticos de SSp de acuerdo con la clasificación del Consenso Americano-Europeo de 2002, y fueron valorados por un nefrólogo y un reumatólogo. Se revisaron detenidamente las historias clínicas de los pacientes, conforme a un protocolo preestablecido. Registramos la edad del paciente al inicio del SSp, los resultados de las pruebas oculares (prueba de Schirmer y/o tinción de rosa de Bengala), los hallazgos de la biopsia de las glándulas salivales menores, las comorbilidades (diabetes mellitus e hipertensión arterial sistémica), así como las características inmunológicas al inicio y/o durante el curso de la enfermedad, incluyendo IgG, factor reumatoide (FR), anticuerpos antinucleares (ANA), anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, crioglobulinas y niveles de complemento. También registramos las características clínicas tales como el síndrome seco y los signos o síntomas de afectación extraglandular: artritis no erosiva, vasculitis cutánea (púrpura palpable o confirmada mediante biopsia), linfadenopatía, enfermedad pulmonar intersticial (confirmada mediante rayos X o tomografía de alta resolución y/o histología, pruebas sobre alteración de la función pulmonar), hepatitis autoinmune, citopenias autoinmunes (neutropenia < 1.500/mm3 y/o anemia < 12 g/dl y/o trombocitope˜ neurológico nia < 150.000/mm3 y/o linfopenia < 1.000/mm3 ) y dano
(polineuropatía, mononeuropatía, afectación de pares craneales, desmielinización, disautonomía), confirmados mediante imagen, electrofisiología o biopsia. Afectación renal A los nefropatólogos se les ocultaron los datos clínicos y séricos. Se procesaron convencionalmente todas las biopsias, revalorándose mediante microscopia óptica (tinción de hematoxilina y eosina, tinción de ácido periódico de Schiff, tinción tricrómica de Masson y tinción de metenamina de plata) e inmunofluorescencia (IgG, IgM, IgA, C1q, C3c, albúmina, fibrinógeno, kappa y lambda), analizándose subjetivamente en cada muestra la fibrosis intersticial y la atrofia tubular (FIAT). Además, registramos la presencia de acidosis tubular renal, hipopotasemia, hematuria, proteinuria, edema, oliguria o anuria, e insuficiencia renal al inicio del compromiso renal. La hematuria microscópica se definió como la presencia de ≥ 2+ de sangre oculta en el análisis de orina y/o más de 5 glóbulos rojos por campo de gran aumento. La proteinuria patológica se definió como ≥ 2+ para proteínas en el análisis de orina y/o excreción de proteína total superior a 300 mg/24 h. La insuficiencia renal se definió como la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación CKD-EPI5 . La insuficiencia renal crónica (IRC) se definió como la presencia de insuficiencia renal durante al menos 3 meses, y la insuficiencia renal aguda (IRA) como el descenso de TFGe > 25%, conocido o supuestamente desarrollado durante el período de los 3 meses previos. Los desenlaces clínicos renales incluyeron el desarrollo de IRC, la necesidad de terapia de reemplazo renal (TRR) y la muerte registrada en el momento de la última cita médica. También registramos las modalidades de tratamiento utilizadas para las manifestaciones renales y extraglandulares (prednisona, inmunosupresores, rituximab, bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona e intercambio plasmático terapéutico). Análisis estadístico Utilizamos estadística descriptiva de acuerdo con la distribución de variables. Se utilizaron frecuencias y proporciones para las variables categóricas, y reportamos las variables numéricas continuas como medias y desviaciones estándar, o medianas y rango intercuartil. Resultados Datos clínicos y séricos Durante el período de estudio identificamos 23 pacientes. Excluimos a 10 pacientes con síndrome de Sjögren secundario (7 con lupus eritematoso sistémico, 2 con artritis reumatoide y uno con rhupus). Por ello, incluimos un total de 13 pacientes con SSp y afectación renal confirmada mediante biopsia. La mediana de edad de los ˜ pacientes en el momento de la biopsia renal (BR) fue de 46 anos ˜ (rango 27-65 anos). Doce pacientes eran mujeres (92%), con una
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model
ARTICLE IN PRESS
MEDCLI-4197; No. of Pages 6
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
3
Tabla 1 Datos clínicos y séricos de los pacientes con síndrome de Sjögren primario y compromiso renal demostrado mediante biopsia Paciente
Sexo/edad ˜ (anos)
SS
BL
TO
1
M/28
+
+
+
2
M/51
+
+
NR
3 4 5
M/42 M/40 M/54
+ + +
+ + +
+ NR NR
6
M/55
+
NR
NR
7
M/65
+
+
NR
8 9 10 11
V/34 M/27 M/56 M/46
– + + +
+ NR NR +
+ NR NR +
12 13
M/39 M/53
+ +
+ NR
NR NR
Manifestaciones extraglandulares (sistémicas)
ANA
Anti-Ro
Anti-La
FR
C3
C4
Afectación de nervios craneales (vii y xii), lesiones en la materia blanca subcortical, mielitis transversa y neuritis óptica Afectación articular y neuropatía periférica Afectación articular Vasculitis cutánea, enfermedad pulmonar intersticial y neuropatía periférica Afectación articular y neuropatía periférica Afectación articular y vasculitis cutánea Afectación articular Afectación articular, enfermedad pulmonar intersticial y cirrosis biliar primaria Cirrosis biliar primaria Cirrosis biliar primaria
+
+
+
+
Bajo
Bajo
+
+
–
–
Normal
Normal
+ + +
+ + –
– + –
+ + +
Normal Normal NR
Normal Normal NR
+
+
–
+
Bajo
Bajo
+
+
+
+
Bajo
Normal
+ + + +
+ + + +
+ + + +
+ + – –
Normal Normal Bajo Normal
Normal Bajo Bajo Bajo
+ +
– +
– +
– +
Normal Normal
Normal Normal
ANA: anticuerpo antinuclear; BL: biopsia de labio; FR: factor reumatoide; M: mujer; NR: no realizado; SS: síndrome seco; TO: test ocular-test de Schirmer y/o tinción de rosa de Bengala; V: varón.
relación mujer:varón de 12:1. Tres pacientes tenían hipertensión arterial sistémica (23%). Los datos clínicos y séricos se resumen en la tabla 1. Doce pacientes (92%) tenían síndrome seco, en 9 (69%) de los cuales la biopsia de labio resultó positiva. El 77% de los pacientes tenían otras manifestaciones extraglandulares durante el curso de la enfermedad. Detectamos ˜ hepático (23%), neuropatía periférica artralgia/artritis (46%), dano (23%), enfermedad pulmonar intersticial (15%) y afectación cutánea (15%). Únicamente 3 (23%) pacientes tenían compromiso renal sin otras manifestaciones extraglandulares. Las principales características inmunológicas fueron: ANA ≥ 1/160 en 13/13 (100%), anti-Ro/SSA en 11/13 (85%), anti-La/SSB en 8/13 (62%), FR en 9/13 (69%), niveles bajos de C3 en 4/12 (33%) y niveles bajos de C4 en 5/12 (42%). Las crioglobulinas fueron positivas en uno de 4 (25%) pacientes evaluados.
Análisis de las biopsias renales El número medio de glomérulos por muestra analizada fue de 19 ± 8,7. Siete pacientes (54%) presentaron GMN y 6 pacientes (46%) NTI. Dos de los pacientes con NTI manifestaron esclerosis global, aunque no se identificó ninguna enfermedad glomerular específica. Entre los pacientes con GMN, los hallazgos renales de la biopsia incluyeron 3 pacientes con nefropatía membranosa (NM), un paciente con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), un paciente con glomerulonefritis membranoproliferativa (GMNP), un paciente con glomerulonefritis proliferativa extracapilar pauciinmune necrosante y un paciente con glomerulonefritis con expansión mesangial y borramiento de los procesos podocitarios. El grado de FIAT fue ≥ 50% en 5 pacientes (38%), 25-49% en 4 pacientes (31%) y < 25% en 4 (31%). El infiltrado IgG4 se evaluó en 7 pacientes (54%), todos ellos con resultados negativos. Tratamiento y resultados
Presentación clínica renal La presentación clínica, los hallazgos renales de la biopsia, el tratamiento y el pronóstico de los pacientes con SSp y compromiso renal confirmado mediante biopsia se resumen en la tabla 2. En ˜ renal se manifestó en el momento o con todos los pacientes el dano posterioridad al establecimiento del diagnóstico de SSp. La mediana de duración entre el diagnóstico de SSp y la BR fue de 13,9 meses (rango 0,43-108). La presentación clínica de la afectación renal incluyó IRC en 4/13 (31%), desequilibrios ácido-base y electrolíticos en 4/13 (31%), proteinuria no nefrótica asintomática en 3/13 (23%), síndrome nefrótico en 2/13 (15%), síndrome nefrítico en 2/13 (15%), IRA en 1/13 (8%) y proteinuria asintomática con hematuria en 1/13 (8%). La mediana de creatinina sérica (CrS) de los pacientes fue de 1,3 mg/dl (rango, 0,52-6,4) y la mediana de TFGe fue de 56 ml/min/m2 (rango 7-117). La mediana de albuminuria fue de 432,5 mg/día (rango 6-8.100) y la mediana de proteinuria, de 1.700 mg/día (rango 5504.900). Únicamente un paciente (8%) manifestó nefrocalcinosis renal, detectada mediante ecografía renal.
A todos los pacientes se les administró al menos un fármaco inmunosupresor. Los principales tratamientos utilizados durante el seguimiento incluyeron corticosteroides en 10 (77%) pacientes, azatioprina en 8 (62%), bloqueo del sistema reninaangiotensina-aldosterona en 7 (54%), ciclofosfamida en 3 (23%), hidroxicloroquina en 3 (23%), micofenolato de mofetilo en uno (8%) e intercambio plasmático terapéutico en otro (8%), para tratar el ˜ neurológico. dano Ocho pacientes (62%) permanecieron estables, o con mejoría de su función renal con una mediana de seguimiento de 12 meses (rango 3-140), con una mediana de CrS de 1,3 mg/dl a la presentación, que descendió a 0,96 mg/dl al finalizar el seguimiento, y un incremento de la mediana de TFGe de 56 ml/min/m2 en el momento de la presentación a 69 ml/min/m2 al final del seguimiento. Tres de los 7 (43%) pacientes con GMN manifestaron un empeoramiento de la TFGe durante el seguimiento, en comparación con 2/6 (33%) pacientes con NTI, aunque esto no fue estadísticamente significativo (p = 1,00). Dos (15%) pacientes requirieron TRR, ambos con GMN (GMNP y GEFS). Dos (15%) pacientes murieron durante el ˜ glomerular (NM y GMNP). seguimiento ambos con dano
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model MEDCLI-4197; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS
4
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
Tabla 2 Manifestaciones renales de los pacientes con síndrome de Sjögren primario Paciente Sexo/ edad ˜ (anos)
Presentación renal
ProtU/AlbU
CrS (TFGe) en la BR
Hallazgos en la BR
1
M/28
Síndrome nefrótico
ProtU 4,9 g/24 h
0,76 (107)
NM
< 5/0%
2
M/51
AlbU 1,7 g/24 h
2,2 (25)
NTI crónica
70/90%
3
M/42
AlbU 8,1 g/24 h
6,4 (7)
NTI + esclerosis global
90/90%
4 5
M/40 M/54
M/55
NTI crónica GMN necrosante extracapilar y proliferativa GNMP
70/70% 25/25%
6
30/30%
7
M/65
8
V/34
ATR proximal + IRC Síndrome nefrótico + IRA ATR distal + IRC Proteinuria no nefrótica con hematuria Síndrome nefrítico Síndrome nefrítico ATR distal
9 10
M/27 M/56
11
M/46
12
M/39
13
M/53
AlbU < 30 mg/24 h AlbU 0,8 g/24 h
1,87 (33) 0,9 (73)
FI/AT
Tratamiento post-BR
Seguimiento CrS (TFGe) (meses) en el seguimiento
Bloqueo SRAA + P + IPT + CyC + AZA Bloqueo SRAA + P + AZA + HC P + AZA
48
0,64 (118)
140
0,96 (63)
111
2,3 (24)
P + AZA + HC Bloqueo SRAA + P + CyC
58 98
4 (13) 0,9 (69)
P + CyC + AZA
32
TRR
Bloqueo SRAA + P
48
TRR
ProtU 2,4 g/24 h
1,3 (46)
ProtU 1,7 g/24 h
3,32 (14)
GEFS
ProtU 0,6 g/24 h
1,29 (72)
15/15%
P
52
1,5 (58)
ATR distal + IRC Proteinuria no nefrótica asintomática Proteinuria no nefrótica asintomática Proteinuria no nefrótica asintomática
ProtU 0,8 g/24 h ProtU 2,3 g/24 h
1,31 (56) 0,52 (107)
NTI crónica + nefrocalcinosis NTI crónica NM
50/40% 10/10%
AZA Bloqueo SRAA + MFM
97 3
0,78 (99) 0,44 (113)
ProtU 1,3 g/24 h
0,65 (107)
NM
10/10%
Bloqueo SRAA + HC
16
0,66 (105)
ProtU 3,29 g/24 h
0,57 (117)
30/30%
Bloqueo SRAA + P + AZA
78
0,97 (70)
IRC
ProtU 0,64 g/24 h
1,62 (36)
GMN con expansión mesangial y borramiento de los procesos podocitarios NTI crónica + esclerosis global difusa
40/50%
P + AZA
3
1,33 (46)
> 40/40%
AlbU: albuminuria; AT: atrofia tubular; ATR: acidosis tubular renal; AZA: azatioprina; BR: biopsia renal; CrS: creatinina sérica; CyC: ciclofosfamida; FI: fibrosis intersticial; GEFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; GMN: glomerulonefritis; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; HC: hidroxicloroquina; IPT: intercambio plasmático terapéutico; IRA: insuficiencia renal aguda; IRC: insuficiencia renal crónica; M: mujer; MFM: micofenolato de mofetilo; NM: nefropatía membranosa; NTI: nefritis tubulointersticial; P: prednisona; ProtU: proteinuria; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada; TRR: terapia de reemplazo renal; V: varón.
Discusión Este estudio describe las características clínicas y los hallazgos de las BR de 13 pacientes hispanos con SSp, lo cual refleja el amplio ˜ renal en espectro de la afectación renal en esta entidad. El dano el SSp puede ser a menudo latente o, lamentablemente, no buscarse de forma intencionada. Clínicamente, los signos evidentes de enfermedad se encontraron en un tercio de nuestros pacientes. ˜ intersticial y glomerular en la BR es variado en las El dano series de casos publicadas (tabla 3)6–14 . Kaufman et al. identificaron 57 informes de casos de pacientes con SSp y manifestaciones renales. Entre ellos, únicamente a 32 (56%) se les realizó BR, posiblemente como resultado de manifestaciones renales con mayor relevancia clínica. Diecisiete (53%) casos manifestaron NTI en los análisis histológicos, 13 (41%) manifestaron GMN y 2 biopsias revelaron una combinación de NTI y GMN15 . Nosotros, sin embargo, detectamos una mayor incidencia de GMN en comparación con NTI; también la incidencia de GMN en nuestro grupo fue superior que la referida en los informes previos6–14 , quizás debido a que a menudo limitamos la BR a los pacientes con manifestaciones clínicas graves, tales como gran proteinuria y hematuria o síndrome nefrítico. En concordancia con los informes previos, nuestra opinión es que a algunos pacientes con evidencia clínica de afectación renal no se les realiza biopsia debido a que los facultativos suponen que tienen NTI y son tratados empíricamente sin obtener un diagnóstico histopatológico9,12 . Goules et al., en una cohorte de 471 ˜ refiepacientes con SSp, seguidos durante una media de 10 anos, ren que en su experiencia la BR no es necesaria probablemente en los pacientes con hallazgos de laboratorio y clínicos indicativos de NTI6 .
Debido al amplio espectro de los escenarios histopatológicos apreciados en el SSp, se recomienda ampliamente la BR para confirmar el tipo de lesión renal y descartar otros procesos asociados (principalmente lupus eritematoso sistémico y vasculitis, pero también enfermedades no autoinmunitarias). Además, el deterioro inflamatorio intersticial y la FIAT podrían guiar la toma de decisión terapéutica y, posiblemente, predecir los desenlaces9 . Es de resaltar que una elevada proporción de nuestros pacientes presentó manifestaciones extraglandulares graves, asociadas a una alta prevalencia de anticuerpos anti-SSA y anti-SSB según se describe en otras series9–11,14,16 , que se consideran marcadores de la actividad extraglandular del SSp17,18 . Los factores predictivos sólidos del desarrollo de GMN son la presencia de púrpura, una baja fracción de complemento C4 y crioglobulinemia mixta monoclonal de tipo ii, que son también factores predictivos del desarrollo de linfomas19 . La presencia de GMN conlleva un pronóstico menos favorable, asociándose también al desarrollo de linfomas; se ha considerado un factor de riesgo independiente de morbimortalidad en el SSp11 . Por el contrario, un estudio multicéntrico recientemente realizado reportó resultados renales desfavorables en los pacientes con afectación intersticial, junto con la presencia de anticuerpos anti-SSA o anti-SSB14 . ˜ renal es también El tratamiento terapéutico del SSp y el dano diverso: muchas series citadas describen cursos de corticosteroides aislados, otros prefieren el uso de inmunosupresores aislados y otros, en cambio, se inclinan por una combinación de ambos, dependiendo de la prevalencia y la gravedad de las manifestaciones extraglandulares6–14 . En nuestros centros, el enfoque general gira en torno al tratamiento combinado con corticosteroides y otros inmunosupresores, dependiendo del grado y la extensión de las
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model
ARTICLE IN PRESS
MEDCLI-4197; No. of Pages 6
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
5
Tabla 3 Diagnóstico histopatológico y tratamiento de los pacientes con síndrome de Sjögren primario Estudio
País
Número de pacientes
Edad, media ± DE
AE, %a
NTI
GMN
Goules et al.6 , 2000 Bossini et al.7 , 2001 Ren et al.8 , 2008 Maripuri et al.9 , 2009 Lin et al.10 , 2010 Goules et al.11 , 2013 Kidder et al.12 , 2015 Evans et al.13 , 2016 Jasiek et al.14 , 2017
Grecia Italia China EE. UU. China Grecia RU RU Francia
18 9 41 24 64 35 25 12 95
89 77 NR NR 48b 77 49 25 28
50 67 80 71 33 37 55 75 77
44 33 20 21 38 49 36 0 21
6 0 0 8 29 14 9 25 2
Presente estudio
México
13
42,3 ± 11,1 46,3 ± 14,9 44,1 ± 11,5 57,3 ± 15,9 39 ± 13,7 52,8 ± 13,9 53,8 ± 14,4 54,2 ± 11 Mediana 49 (rango 18-87) 45,4 ± 11,6
77
46
54
0
Biopsia renal, %
Tratamiento inmunosupresor, % NTI + GMN
CS
Otros IS
Combinado
11 NR 51b 71c NR 14d 28 0 63
28 NR 0 0c NR 3d 8 25 1
33 NR 9b 12c NR 31d 32 75 21
15
23
62
AE: afectación extraglandular; CS: corticosteroides; DE: desviación estándar; EE. UU.: Estados Unidos; GMN: glomerulonefritis; IS: inmunosupresores; NR: no reportado; NTI: nefritis tubulointersticial; RU: Reino Unido. a La afectación extraglandular se definió como la afectación de órganos tales como articulaciones, pulmones, piel y nervios periféricos. b Incluye a todos los pacientes, incluso aquellos sin biopsia. c Tratamiento en el momento de la biopsia. d ˜ glomerular. Solo pacientes con dano
˜ renal; la azatioprina manifestaciones extraglandulares, o del dano es el inmunosupresor más comúnmente utilizado. Únicamente un paciente fue sometido a intercambio plasmático terapéutico debido ˜ en nervios craa la afectación del sistema nervioso central (dano neales, mielitis transversa y neuritis óptica) en el momento de la BR. Nuestros resultados son consistentes con los de otros estudios que refieren que el tratamiento con inmunosupresores puede enlentecer la progresión de la enfermedad renal con el tiempo, y nuestro estudio reveló también que la TFGe mejoró en 13 ml/min/1,73 m2 durante el seguimiento. Ese hallazgo es similar al reportado en la mayor serie de casos de afectación renal en el SSp14,15 . Sin embargo, 2 pacientes con deterioro glomerular (GMNP y GEFS) precisaron TRR durante el curso de la enfermedad, hallazgos que son similares a los del estudio de Goules et al.6 . Este estudio tiene una serie de limitaciones. Entre todas ellas ˜ de pacientes y que destacan que incluimos un número pequeno el estudio es de naturaleza retrospectiva. Sin embargo, es importante resaltar, como hemos mencionado previamente, que las BR no siempre son realizadas en este grupo de pacientes. En segundo lugar, nuestros pacientes fueron tratados en 2 centros de referencia de atención terciaria, por lo que la presencia de sesgos de referencia es una posibilidad. Por último, como únicamente evaluamos a los pacientes con afectación renal confirmada mediante biopsia, nuestros resultados no pueden extrapolarse a los pacientes con manifestaciones renales pero carentes de estudios histológicos que las corroboren, y en los que la decisión de no realizar una biopsia podría reflejar una enfermedad clínicamente más leve.
Conclusiones Esta serie de casos confirma el amplio espectro de afectación renal en el SSp y la relevancia de realizar una BR para identificar claramente el tipo de lesión renal. En nuestra población ˜ glomerular, deshispana, observamos predominantemente el dano crito principalmente como glomerulopatía membranosa, seguido de la afectación tubulointersticial. El tratamiento con corticosteroides u otros inmunosupresores, de acuerdo con el tipo de lesión, parece enlentecer la progresión de la enfermedad renal. En general, el deterioro renal se expresa de manera similar en pacientes hispanos como en otras poblaciones.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Los autores quieren agradecer a Deborah Alemán-Hoey, MD, y Rodrigo Rosado, MD, su ayuda con la revisión de este manuscrito. Bibliografía 1. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Sisó-Almirall A, Bosch X. Primary Sjogren syndrome. BMJ. 2012;344:e3821. 2. Baldini C, Pepe P, Quartuccio L, Priori R, Bartoloni E, Alunno A, et al. Primary Sjogren’s syndrome as a multi-organ disease: Impact of the serological profile on the clinical presentation of the disease in a large cohort of Italian pacients. Rheumatology (Oxford). 2014;53:839–44. 3. Franc¸ois H, Mariette X. Renal involvement in primary Sjögren syndrome. Nat Rev Nephrol. 2016;12:82–93. 4. Ramos-Casals M, Solans R, Rosas J, Camps MT, Gil A, del Pino-Montes J, et al. Primary Sjögren syndrome in Spain: Clinical and immunologic expression in 1010 pacients. Medicine (Baltimore). 2008;87:210–9. 5. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feldman HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150:604–12. 6. Goules A, Masouridi S, Tzioufas AG, Ioannidis JP, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Clinically significant and biopsy-documented renal involvement in primary Sjögren syndrome. Medicine (Baltimore). 2000;79:241–9. 7. Bossini N, Savoldi S, Franceschini F, Mombelloni S, Baronio M, Cavazzana I, et al. Clinical and morphological features of kidney involvement in primary Sjögren’s syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:2328–36. 8. Ren H, Wang WM, Chen XN, Zhang W, Pan XX, Wang XL, et al. Renal involvement and followup of 130 pacientes with primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol. 2008;35:278–84. 9. Maripuri S, Grande JP, Osborn TG, Fervenza FC, Matteson EL, Donadio JV, et al. Renal involvement in primary Sjögren’s syndrome: A clinicopathologic study. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1423–31. 10. Lin DF, Yan SM, Zhao Y, Zhang W, Li MT, Zeng XF, et al. Clinical and prognostic characteristics of 573 cases of primary Sjögren’s syndrome. Chin Med J (Engl). 2010;123:3252–7. 11. Goules AV, Tatouli IP, Moutsopoulos HM, Tzioufas AG. Clinically significant renal involvement in primary Sjögren’s syndrome: Clinical presentation and outcome. Arthritis Rheum. 2013;65:2945–53. 12. Kidder D, Rutherford E, Kipgen D, Fleming S, Geddes C, Stewart GA. Kidney biopsy findings in primary Sjögren syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:1363–9. 13. Evans RD, Laing CM, Ciurtin C, Walsh SB. Tubulointersticial nefritis in primary Sjögren syndrome: Clinical manifestations and response to treatment. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:2. 14. Jasiek M, Karras A, Le Guern V, Krastinova E, Mesbah R, Faguer S, et al. A multicentre study of 95 biopsy-proven cases of renal disease in primary Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2017;56:362–70, http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kew376.
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050
G Model MEDCLI-4197; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS
6
D.L. Carrillo-Pérez et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
15. Kaufman I, Schwartz D, Caspi D, Paran D. Sjögren’s syndrome - Not just Sicca: Renal involvement in Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol. 2008;37:213–8. 16. Pertovaara M, Korpela M, Kouri T, Pasternack A. The occurrence of renal involvement in primary Sjögren’s syndrome: A study of 78 pacientes. Rheumatology (Oxford). 1999;38:1113–20. 17. Candon S, Gottenberg JE, Bengoufa D, Chatenoud L, Mariette X. Quantitative assessment of antibodies to ribonucleoproteins in primary Sjögren syndrome: Correlation with B-cell biomarkers and disease activity. Ann Rheum Dis. 2009;68:1208–12.
18. Hernández-Molina G, Leal-Alegre G, Michel-Peregrina M. The meaning of antiRo and anti-La antibodies in primary Sjögren’s syndrome. Autoimmun Rev. 2011;10:123–5. 19. Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JP, Moutsopoulos HM. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjögren’s syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2000;29:296–304.
Cómo citar este artículo: Carrillo-Pérez DL, et al. Compromiso renal confirmado mediante biopsia y pronóstico en 13 pacientes hispanos con síndrome de Sjögren primario. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.06.050