- Email: [email protected]
Pharmacovigilance du rituximab pour le traitement des maladies auto-immunes hors AMM : résultats de l’étude RITAI (rituximab-autoimmunité)
67e Congrès de la Société nationale franc¸aise de médecine interne, 5, 6 et 7 juin 2013, Marseille / La Revue de médecine interne 34S (2013) A32–A84
parfois hors AMM dans un certain nombre de maladies immunoinflammatoires réfractaire aux immunosuppresseurs. Il n’existe que peu de données sur la tolérance à long terme clinique et biologique du rituximab dans ces conditions d’utilisation. Patients et méthodes.– Il s’agit d’une étude rétrospective incluant des patients traités par rituximab pour une maladie immunoinflammatoire dans des services de médecine interne entre 2002 et 2012. Une fiche de recueil a été élaborée afin de collecter les données cliniques et biologiques durant le suivi des patients. L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel STATA, version 9.2. Résultats.– Quatre-vingt-quatorze patients (70 % de femmes) d’âge moyen 49,1 ± 19,8 ans ont été inclus dans l’étude, avec un temps de suivi médian de 2,5 ans. Les principales maladies immunoinflammatoires présentées étaient le lupus (19 %), la polyarthrite rhumatoïde (16 %), les anémies hémolytiques auto-immunes ou le syndrome d’Evans (14 %), les cryoglobulinémies (12 %), le PTI (9 %). Soixante-cinq patients (69 %) ont rec¸u le rituximab à 375 mg/m2 par semaine pendant un mois et 29 (31) % à raison de deux injections de 1 g à 15 jours d’intervalle. La tolérance immédiate a été bonne dans 88 % des cas et les effets secondaires les plus fréquents étaient des réactions allergiques. La réponse thérapeutique à six mois était complète chez 51 patients (54,3 %) avec une durée médiane de la réponse thérapeutique de 12 mois (IIQ 6–24 mois). Une épargne cortisonique complète était obtenue chez 26 patients (28 %). Le suivi clinique était marquée par la survenue d’infections, essentiellement de type respiratoire ou urinaire chez 53 patients (56 %), de neutropénie tardive dans neuf cas (10 %), de réactivation de l’hépatite virale B dans deux cas (2,13 %), de cancers dans cinq cas (5,3 %) et de trois décès (3,2 %) survenant dans les six premiers mois (deux chocs septique et une cryptococcose). Sur le plan biologique on notait après l’injection de rituximab une lymphopénie à 1170/mm3 et un effondrement des lymphocytes CD3– à 120/mm3 en médiane. L’analyse pronostic montrait que les facteurs associés à la survenue d’une infection étaient le taux d’hémoglobine (p = 0,02), les lymphocytes totaux (p = 0,02), les lymphocytes CD3– (p = 0,008) mesurés un mois après l’administration de rituximab, ainsi que l’administration du rituximab selon le protocole de 375 mg/m2 par semaine pendant un mois (p = 0,04). Conclusion.– Le rituximab constitue une avancée majeure dans la prise en charge des maladies auto-immunes. Néanmoins, le taux élevé d’évènements infectieux parfois graves ou létaux dans les suites de son administration justifie de bien peser les indications. Le monitoring des lymphocytes totaux et des lymphocytes CD3– pourrait permettre d’identifier des sujets à haut risque qui pourrait justifier d’une surveillance accrue ou de mesure d’antibioprophylaxie qui restent à évaluer. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.03.275 CO052
Pharmacovigilance du rituximab pour le traitement des maladies auto-immunes hors AMM : résultats de l’étude RITAI (rituximab-autoimmunité) G. Pugnet a , Y. Leveneur b , S. Madaule c , D. Brassat d , A. Cantagrel e , F. Brevet f , C. Paul g , N. Congy h , L. Astudillo i , J.-L. Montastruc j , P. Arlet k , L. Sailler a a Médecine interne, hôpital de Purpan, Toulouse, France b Médecine interne, centre hospitalier de Bigorre, Tarbes, France c Service de médecine interne, centre hospitalier, Albi, France d Neurologie, hôpital Purpan, CHU de Toulouse, Toulouse, France e Rhumatologie, CHU de Toulouse, Toulouse, France f Médecine interne, centre hospitalier, Rodez, France g Dermatologie, hôpital Larrey-Rangueil, CHU de Toulouse, Toulouse, France h Laboratoire d’immunologie, hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse, Toulouse, France
A59
i
Service de médecine interne (Pr Arlet-Ph), CHU de Purpan–Pavillon des Medeunis, Toulouse, France j Service de pharmacologie clinique, CHU de Toulouse, Toulouse, France k Unité le Tallec, hôpital de Purpan, Toulouse, France Introduction.– Le taux d’effets indésirables graves du rituximab utilisé hors AMM pour maladie auto-immune en vie réelle est mal appréhendé. De fac¸on inattendue, nous avions mis en évidence au cours d’une étude rétrospective menée sur notre CHU, un taux d’infections graves de 18,9 (± 12,6) % dans l’année suivant l’exposition au rituximab chez 37 patients traités pour des maladies dysimmunitaires variées [1]. Nous présentons les résultats d’une étude de pharmacovigilance destinée à contrôler ce résultat de fac¸on prospective. La confirmation d’une incidence aussi élevée pourrait en effet conduire à envisager des modalités de prévention des infections spécifiques à ces patients. Patients et méthodes.– Les patients adultes traités par rituximab hors AMM pour maladie auto-immune dans cinq hôpitaux de la région Midi-Pyrénées pouvaient être inclus après consentement éclairé. Les patients greffés, traités pour polyarthrite rhumatoïde, porteurs d’un lymphome connu au début de l’étude, ou traités par rituximab dans les 12 mois précédents étaient exclus. Tous les patients étaient suivis entre 12 et 18 mois. L’objectif principal était la description des évènements indésirables graves survenant dans l’année suivant le début du traitement par rituximab. Résultats.– Trente-quatre patients (20 femmes) ont été inclus entre le 1er juin 2009 et le 31 juillet 2011. Les maladies traitées étaient : thrombopénie auto-immune (n = 9), vascularite (n = 8) ; maladie bulleuse cutanée (n = 6) ; autres maladies systémiques (n = 5) ; sclérose en plaque (n = 6). La dose délivrée moyenne était de 2167 (± 553) mg. Tous les patients avaient une déplétion lymphoïde B inférieure à 0,005,109/L à un mois, sept avaient un taux supérieur ou égal à 0,010,109/L ml à six mois. Quarante-quatre évènements indésirables graves sont survenus chez 17 patients (50 %), dont dix imputables au médicament de fac¸on probable ou certaine selon l’investigateur. Cinq patients (14,7 % ; IC95 % : 2,8–27) ont eu une infection sévère dans les trois mois suivant la première perfusion de rituximab. Il s’agissait d’une pneumopathie bactérienne (n = 2), d’une septicémie à pneumocoque, d’une pneumocystose et d’une arthrite à Staphylococcus epidermidis. Deux autres patients ont eu une infection au-delà de 12 mois (pneumopathie et prostatite). Une myocardite aiguë est survenue dans les jours suivant un retraitement au sixième mois du suivi. Trois patients sont décédés de pneumopathie interstitielle aiguë fébrile (possiblement imputable au traitement), maladie non contrôlée et maladie de Hodgkin (non imputable au traitement). Discussion.– Après avoir regroupé ces résultats avec ceux de notre étude rétrospective, le taux d’infection grave dans l’année suivant la première perfusion de rituximab est évalué à 14,1 % (IC95 % : 8,6–22), la plupart étant des pneumopathies (bactérienne ou pneumocystose). Il y a un regroupement frappant des infections au cours des trois premiers mois (9/10). Le risque d’affection à médiation immune, imprévisible n’est pas négligeable : une neutropénie retardée fébrile, une myocardite aiguë, un cas suspect de nécrolyse épidermique aiguë (fatal), un cas compatible avec une fibrose pulmonaire aiguë (fatal). Conclusion.– Des études devraient être menées pour évaluer des stratégies de prévention anti-infectieuse chez les patients immunodéprimés exposés au rituximab, particulièrement au cours des trois premiers mois suivant la première perfusion. Référence [1] Sailler L, et al. Br J Clin Pharmacol 2008;66:320–2. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.03.276 CO053
Traitement par infliximab des neurosarcoïdoses réfractaires : résultats à long terme
parfois hors AMM dans un certain nombre de maladies immunoinflammatoires réfractaire aux immunosuppresseurs. Il n’existe que peu de données sur la tolérance à long terme clinique et biologique du rituximab dans ces conditions d’utilisation. Patients et méthodes.– Il s’agit d’une étude rétrospective incluant des patients traités par rituximab pour une maladie immunoinflammatoire dans des services de médecine interne entre 2002 et 2012. Une fiche de recueil a été élaborée afin de collecter les données cliniques et biologiques durant le suivi des patients. L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel STATA, version 9.2. Résultats.– Quatre-vingt-quatorze patients (70 % de femmes) d’âge moyen 49,1 ± 19,8 ans ont été inclus dans l’étude, avec un temps de suivi médian de 2,5 ans. Les principales maladies immunoinflammatoires présentées étaient le lupus (19 %), la polyarthrite rhumatoïde (16 %), les anémies hémolytiques auto-immunes ou le syndrome d’Evans (14 %), les cryoglobulinémies (12 %), le PTI (9 %). Soixante-cinq patients (69 %) ont rec¸u le rituximab à 375 mg/m2 par semaine pendant un mois et 29 (31) % à raison de deux injections de 1 g à 15 jours d’intervalle. La tolérance immédiate a été bonne dans 88 % des cas et les effets secondaires les plus fréquents étaient des réactions allergiques. La réponse thérapeutique à six mois était complète chez 51 patients (54,3 %) avec une durée médiane de la réponse thérapeutique de 12 mois (IIQ 6–24 mois). Une épargne cortisonique complète était obtenue chez 26 patients (28 %). Le suivi clinique était marquée par la survenue d’infections, essentiellement de type respiratoire ou urinaire chez 53 patients (56 %), de neutropénie tardive dans neuf cas (10 %), de réactivation de l’hépatite virale B dans deux cas (2,13 %), de cancers dans cinq cas (5,3 %) et de trois décès (3,2 %) survenant dans les six premiers mois (deux chocs septique et une cryptococcose). Sur le plan biologique on notait après l’injection de rituximab une lymphopénie à 1170/mm3 et un effondrement des lymphocytes CD3– à 120/mm3 en médiane. L’analyse pronostic montrait que les facteurs associés à la survenue d’une infection étaient le taux d’hémoglobine (p = 0,02), les lymphocytes totaux (p = 0,02), les lymphocytes CD3– (p = 0,008) mesurés un mois après l’administration de rituximab, ainsi que l’administration du rituximab selon le protocole de 375 mg/m2 par semaine pendant un mois (p = 0,04). Conclusion.– Le rituximab constitue une avancée majeure dans la prise en charge des maladies auto-immunes. Néanmoins, le taux élevé d’évènements infectieux parfois graves ou létaux dans les suites de son administration justifie de bien peser les indications. Le monitoring des lymphocytes totaux et des lymphocytes CD3– pourrait permettre d’identifier des sujets à haut risque qui pourrait justifier d’une surveillance accrue ou de mesure d’antibioprophylaxie qui restent à évaluer. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.03.275 CO052
Pharmacovigilance du rituximab pour le traitement des maladies auto-immunes hors AMM : résultats de l’étude RITAI (rituximab-autoimmunité) G. Pugnet a , Y. Leveneur b , S. Madaule c , D. Brassat d , A. Cantagrel e , F. Brevet f , C. Paul g , N. Congy h , L. Astudillo i , J.-L. Montastruc j , P. Arlet k , L. Sailler a a Médecine interne, hôpital de Purpan, Toulouse, France b Médecine interne, centre hospitalier de Bigorre, Tarbes, France c Service de médecine interne, centre hospitalier, Albi, France d Neurologie, hôpital Purpan, CHU de Toulouse, Toulouse, France e Rhumatologie, CHU de Toulouse, Toulouse, France f Médecine interne, centre hospitalier, Rodez, France g Dermatologie, hôpital Larrey-Rangueil, CHU de Toulouse, Toulouse, France h Laboratoire d’immunologie, hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse, Toulouse, France
A59
i
Service de médecine interne (Pr Arlet-Ph), CHU de Purpan–Pavillon des Medeunis, Toulouse, France j Service de pharmacologie clinique, CHU de Toulouse, Toulouse, France k Unité le Tallec, hôpital de Purpan, Toulouse, France Introduction.– Le taux d’effets indésirables graves du rituximab utilisé hors AMM pour maladie auto-immune en vie réelle est mal appréhendé. De fac¸on inattendue, nous avions mis en évidence au cours d’une étude rétrospective menée sur notre CHU, un taux d’infections graves de 18,9 (± 12,6) % dans l’année suivant l’exposition au rituximab chez 37 patients traités pour des maladies dysimmunitaires variées [1]. Nous présentons les résultats d’une étude de pharmacovigilance destinée à contrôler ce résultat de fac¸on prospective. La confirmation d’une incidence aussi élevée pourrait en effet conduire à envisager des modalités de prévention des infections spécifiques à ces patients. Patients et méthodes.– Les patients adultes traités par rituximab hors AMM pour maladie auto-immune dans cinq hôpitaux de la région Midi-Pyrénées pouvaient être inclus après consentement éclairé. Les patients greffés, traités pour polyarthrite rhumatoïde, porteurs d’un lymphome connu au début de l’étude, ou traités par rituximab dans les 12 mois précédents étaient exclus. Tous les patients étaient suivis entre 12 et 18 mois. L’objectif principal était la description des évènements indésirables graves survenant dans l’année suivant le début du traitement par rituximab. Résultats.– Trente-quatre patients (20 femmes) ont été inclus entre le 1er juin 2009 et le 31 juillet 2011. Les maladies traitées étaient : thrombopénie auto-immune (n = 9), vascularite (n = 8) ; maladie bulleuse cutanée (n = 6) ; autres maladies systémiques (n = 5) ; sclérose en plaque (n = 6). La dose délivrée moyenne était de 2167 (± 553) mg. Tous les patients avaient une déplétion lymphoïde B inférieure à 0,005,109/L à un mois, sept avaient un taux supérieur ou égal à 0,010,109/L ml à six mois. Quarante-quatre évènements indésirables graves sont survenus chez 17 patients (50 %), dont dix imputables au médicament de fac¸on probable ou certaine selon l’investigateur. Cinq patients (14,7 % ; IC95 % : 2,8–27) ont eu une infection sévère dans les trois mois suivant la première perfusion de rituximab. Il s’agissait d’une pneumopathie bactérienne (n = 2), d’une septicémie à pneumocoque, d’une pneumocystose et d’une arthrite à Staphylococcus epidermidis. Deux autres patients ont eu une infection au-delà de 12 mois (pneumopathie et prostatite). Une myocardite aiguë est survenue dans les jours suivant un retraitement au sixième mois du suivi. Trois patients sont décédés de pneumopathie interstitielle aiguë fébrile (possiblement imputable au traitement), maladie non contrôlée et maladie de Hodgkin (non imputable au traitement). Discussion.– Après avoir regroupé ces résultats avec ceux de notre étude rétrospective, le taux d’infection grave dans l’année suivant la première perfusion de rituximab est évalué à 14,1 % (IC95 % : 8,6–22), la plupart étant des pneumopathies (bactérienne ou pneumocystose). Il y a un regroupement frappant des infections au cours des trois premiers mois (9/10). Le risque d’affection à médiation immune, imprévisible n’est pas négligeable : une neutropénie retardée fébrile, une myocardite aiguë, un cas suspect de nécrolyse épidermique aiguë (fatal), un cas compatible avec une fibrose pulmonaire aiguë (fatal). Conclusion.– Des études devraient être menées pour évaluer des stratégies de prévention anti-infectieuse chez les patients immunodéprimés exposés au rituximab, particulièrement au cours des trois premiers mois suivant la première perfusion. Référence [1] Sailler L, et al. Br J Clin Pharmacol 2008;66:320–2. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.03.276 CO053
Traitement par infliximab des neurosarcoïdoses réfractaires : résultats à long terme