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Physiopathologie du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif
G Model
ARTICLE IN PRESS
REVMED-4713; No. of Pages 7
La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx
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Mise au point
Physiopathologie du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif Pathophysiology of primary Sjögren’s syndrome C. Martel a , M.-O. Jauberteau b , E. Vidal a , A.-L. Fauchais a,∗,b a b
Service de médecine interne A, CHU Dupuytren, 4, avenue Martin-Luther-King, 87000 Limoges, France Laboratoire d’immunologie, EA3842, CHU Dupuytren, 4, avenue Martin-Luther-King, 87000 Limoges, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Syndrome de Sjögren primitif Anti-SSA Anti-SSB BAFF Lymphocytes B
r é s u m é Le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif (SGSp) est une des connectivites les plus fréquentes avec une prévalence estimée entre 0,6 et 1,7 % dans la population générale. L’infiltration lymphocytaire des glandes salivaires qui le caractérise présente une bonne accessibilité facilitant le diagnostic et la recherche clinique et fondamentale. Toutefois, si de nombreuses avancées ont été faites au cours des dernières décennies, la physiopathologie du SGSp reste encore mal connue, mêlant facteurs environnementaux et prédisposition génétique. Un rôle central tend maintenant à être reconnu aux cellules épithéliales salivaires, désignées initialement comme des « victimes innocentes », ainsi qu’aux lymphocytes B notamment via l’intervention de facteurs de survie comme BAFF. De nouvelles sous-populations T sont également attentivement étudiées, tout particulièrement les lymphocytes T régulateurs naturels et les Th17. Ils pourraient en effet représenter de nouvelles pistes thérapeutiques. © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
a b s t r a c t Keywords: Sjögren syndrome Anti-SSA Anti-SSB BAFF B cells
Primary Sgögren’s syndrome (SSP) is one of the most common connective tissue disorder with an estimated prevalence between 0.6 and 1.7% of the general population. Lymphocytic infiltration of salivary gland is easily accessible favoring the diagnosis, and clinical and fundamental research. However, while many advances have been obtained in the recent decades, the pathophysiology of SSP remains unclear combining environmental factors with genetic predisposition. A central role tends to be attributed to salivary gland epithelial cells, originally designated as “innocent bystanders” and to B cells through the intervention of survey factors like BAFF. New T cells subsets are also carefully studied, particularly natural T regulatory and Th17 cells. They could indeed represent new therapeutic targets. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
Le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif (SGSp) est l’une des connectivites les plus fréquentes avec une prévalence estimée entre 0,6 et 1,7 % dans la population générale. Il se présente classiquement comme un syndrome sec essentiellement oculaire et buccal associé à un terrain dysimmunitaire marqué par la présence d’anticorps antinucléaires et par un envahissement lymphocytaire des glandes salivaires et des autres glandes muqueuses de l’organisme. Des atteintes systémiques sont également possibles dont la plus redoutée est le lymphome.
Pour mieux comprendre la physiopathologie du SGSp dans son ensemble, il est d’abord nécessaire de s’intéresser à chacun des multiples intervenants impliqués environnementaux ou personnels, qu’il s’agisse de cellules, de virus, de messagers chimiques ou encore de récepteurs. Dans un deuxième temps, nous présenterons deux hypothèses, l’une concernant la physiopathologie globale de cette maladie et l’autre, celle du syndrome sec. 1. Les différents acteurs impliqués 1.1. Le terrain génétique
∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (A.-L. Fauchais).
Il existe très probablement un terrain génétique particulier au SGSp. Si les cas familiaux sont peu fréquents, il n’est pas rare en revanche de retrouver d’autres maladies auto-immunes chez les
0248-8663/$ – see front matter © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.12.011
Pour citer cet article : Martel C, et al. Physiopathologie du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.12.011
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apparentés. Les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II ont été impliqués ainsi que certains polymorphismes du gène du TNF-␣ ou de la région promotrice des gènes de l’interleukine 10 (IL-10) et de l’IL-6 [1]. Ces études ont été cependant menées chez des petits groupes de patients avec des résultats souvent discordants. Certains polymorphismes du gène de l’Interferon (IFN) regulatory factor-5 (IRF-5) responsables d’une augmentation de son expression ont également été associés au SGSp. L’IRF-5 est un facteur de transcription activé par la fixation des IFN de type I sur leur récepteur qui induit la synthèse d’IFN par une boucle d’amplification. Les mêmes observations ont été faites pour le signal transducer and activator of transcription-4 (STAT-4), lui aussi impliqué dans les voies des IFN [2,3]. 1.2. Rôle des agents environnementaux et endocriniens 1.2.1. Les virus Les virus sont les facteurs environnementaux qui ont été les plus impliqués dans la genèse du SGSp, les glandes salivaires étant un site d’infection latente pour de nombreux virus et notamment pour l’Epstein-Barr virus (EBV) et le Cytomégalovirus (CMV). Ces derniers ont d’ailleurs fait l’objet de très nombreuses études contradictoires visant à prouver leur imputabilité dans le SGSp. Parmi les hypothèses physiopathologiques avancées figure un possible mimétisme moléculaire entre certaines protéines virales et un auto-antigène présent dans les cellules exocrines [4]. Deux rétrovirus, le VIH et le Human T-cell leukemia virus (HTLV-1) ont été parallèlement incriminés dans des syndromes « SGS-like ». De plus, un essai thérapeutique utilisant un antirétroviral inhibiteur de la transcriptase inverse chez des patients ayant un SGSp sans infection par rétrovirus connue a permis une amélioration subjective et objective de la symptomatologie oculaire et buccale secondaire au syndrome sec [5] mais aucune nouvelle étude récente réalisée à plus grande échelle n’est venue confirmer ces résultats. En revanche, le virus de l’hépatite C est capable exceptionnellement d’induire un SGS clinique, biologique et histologique et ce même en l’absence d’atteinte hépatique patente [6], ce qui a conduit à l’exclure des critères de classification du SGSp. Cependant, le VHC s’associe le plus souvent à des syndromes secs isolés sans autres critères de SGS. À l’heure actuelle et malgré l’importante littérature disponible sur le sujet, aucun virus n’a pu être impliqué de manière formelle dans l’induction du SGSp. 1.2.2. Les facteurs hormonaux L’importance de facteurs hormonaux dans le SGSp et particulièrement d’une carence en estrogène est fortement suggérée par la très nette prépondérance féminine et le pic de survenue de la maladie après la ménopause. Cette suspicion a été appuyée par des modèles expérimentaux murins dans lesquels une carence en estrogène a été induite [7]. Ces souris sur-expriment le facteur de transcription RbAP48 et développent une sécheresse oculaire et buccale. De plus, il existe également un infiltrat lymphocytaire glandulaire et une sécrétion d’auto-anticorps de type anti-SSA, anti-SSB et anti-fodrine [7]. L’augmentation d’expression de RbAP48 provoque l’apoptose des cellules épithéliales favorisant ainsi l’expression de certains auto-antigènes. Elle induit aussi la sécrétion d’interleukine-18 et d’IFN-␥ par les cellules épithéliales des glandes salivaires conduisant à l’expression membranaire de molécules HLA de classe II et de molécules de co-stimulation notamment CD80, CD86 et ICAM [8]. D’autres travaux ont discuté le rôle de l’hypoandrogénie dans l’immunogénèse du SGSp. En effet, à l’inverse des estrogènes qui réduisent la sécrétion lacrymale et le temps de rupture du film
lacrymal, les androgènes influencent positivement la sécrétion lacrymale particulièrement celle de la couche lipidique et ont un rôle suppresseur de l’auto-immunité. Plusieurs études ont ainsi pu constater des taux sanguins abaissés d’androgène dans le SGSp [9]. De plus, l’administration systémique ou locale d’androgènes à des modèles murins et chez des patients améliore la sécrétion lacrymale et réduit l’infiltrat lymphocytaire [9]. 1.3. Rôle de l’immunité innée 1.3.1. Les IFN Les IFN sont des protéines douées d’activité antivirale et de propriétés anti-tumorales et immuno-modulatrices. Tout comme dans le lupus érythémateux systémique (LES), les différentes études du transcriptome réalisées chez des patients atteints de SGSp ont mis en évidence une signature interféron au niveau des glandes salivaires et dans les cellules mononucléées du sang circulant [10]. Ces données sont confortées par la présence de nombreuses cellules épithéliales et lymphocytaires exprimant l’IFN-␣ au sein des glandes salivaires de patients atteints de SGSp [11]. 1.3.2. Les Toll-like receptors (TLRs) Les Toll-like receptors (TLRs) sont des protéines transmembranaires appartenant à la famille des Pattern-Recognition Receptors (PRR). Ils sont essentiellement impliqués dans l’immunité innée, grâce à leur capacité à reconnaître des motifs moléculaires très conservés au cours de l’évolution appelés Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs), d’origines principalement bactériennes, virales ou parasitaires. Certains TLRs sont capables de reconnaître des éléments du soi particulièrement sous la forme de complexes immuns associant antigène SSA ou SSB avec leur autoanticorps (TLR-9) ou encore ARN simple ou double brin (TLR-3, -7 et -8) mais ils sont normalement situés dans des zones inaccessibles pour ces antigènes, les endosomes. Des inhibiteurs de ces TLRs sont déjà utilisés depuis des années de manière empiriques, notamment les anti-paludéens de synthèse. L’activation des TLRs après reconnaissance de leur ligand spécifique conduit à l’induction ou à la répression de gènes participant à la réponse inflammatoire notamment des gènes des cytokines. Dans le SGSp, il a été montré que la stimulation isolée de l’immunité innée par un agoniste du TLR-3 était capable d’induire une sécheresse salivaire dans certains modèles murins y compris en l’absence d’infiltrat lymphocytaire initial. De plus, il a aussi été observé que la reconnaissance de son ligand par le TLR-3 déclenchait la synthèse d’IFN, autre anomalie présente dans le SGS pouvant laisser penser à un rôle joué par les TLRs dans sa physiopathologie [12]. Parallèlement, les cellules épithéliales des glandes salivaires de patients atteints de SGSp expriment, à l’inverse des cellules de témoins sains, les TLR-2, -3 et -4 et sur-expriment les TLR-7 et -9 [13]. La stimulation purement fonctionnelle, in vitro, de ces TLRs, augmente l’expression membranaire du CMH de classe II, de CD40, de CD86 et d’ICAM-1 et augmente la synthèse de l’IL-6 suggérant l’existence d’une fonction immuno-modulatrice de l’expression des TLR dans le SGS [13]. 1.3.3. Les cellules dendritiques plasmocytoïdes Les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC) sont les cellules présentatrices d’antigène (CPA) par excellence et sont à la jonction entre l’immunité innée et l’immunité adaptative. Elles présentent de nombreux récepteurs des « signaux de danger » à leur surface notamment des TLRs, différant selon leur sous-type. Leur présence a été démontrée au niveau des glandes salivaires de patients atteints de SGSp alors qu’elle ne l’est pas chez des sujets sains [10]. De plus, ces pDC sont activées puisqu’elles sur-expriment des molécules de co-stimulation comme CD40 et CD86. Par ailleurs, les pDC sont les principales productrices d’IFN-␣. En réponse à une stimulation par
Pour citer cet article : Martel C, et al. Physiopathologie du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.12.011
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cet IFN ainsi que par l’IFN-␥, les pDC augmentent leur production de BAFF [14] et peuvent ainsi influer sur l’activation lymphocytaire B. Dans le modèle murin NOD, une accumulation de cellules dendritiques dans les glandes salivaires précède l’infiltrat lymphocytaire, plaidant en faveur d’un rôle de ces cellules dans l’initiation du SGSp [15]. Cette corrélation entre infiltration par les cellules dendritiques et degré de l’infiltrat salivaire semble également exister chez l’homme [16]. Le Fms-like tyrosine kinase 3 ligand (Flt3l) est un facteur de croissance, de survie, de différenciation et de migration de ces pDC. Il est synthétisé par les cellules hématopoïétiques myéloïdes ainsi que par les lymphocytes B (LB) et T (LT) à différents stades de leur maturation [17]. Il semble avoir un intérêt dans la physiopathologie des maladies auto-immunes et notamment dans la maladie de Crohn ou la polyarthrite rhumatoïde de par sa faculté à induire un phénotype tolérogène des pDCs ainsi qu’en induisant la formation de LT régulateurs [18,19]. 1.4. Les cellules épithéliales acinaires Les cellules épithéliales acinaires présentent dans le SGSp des altérations morphologiques et fonctionnelles. Elles expriment HLA-DR à un haut niveau, cette hyper-expression étant sous la dépendance de l’IFN-␥ [20]. Des molécules de co-stimulation sont également présentes à leur surface comme CD80 et CD86, permettant ainsi à la cellule des acini de se comporter en CPA professionnelle et d’activer la réponse lymphocytaire T [21]. Les cellules canaliculaires expriment aussi des chimiomokines attractantes pour les LT comme RANTES ou MIP-1 et produisent la cytokine B cell-activating factor of the tumor necrosis factor family (BAFF), notamment après stimulation par l’IFN-␥, l’IFN-␣ ou via l’activation des TLRs, qu’elles sur-expriment dans le SGSp [22]. Elle produise également la cytokine Flt-3L, impliquée récemment dans les anomalies de répartition lymphocytaire B au cours du SGSp. Par ailleurs, il existerait au sein des acini et des canaux une anomalie du processus apoptotique induit par le couple Fas/Fas ligand (FasL) avec notamment une régulation négative par l’IFN-␥ de l’expression membranaire de c-FLIP, protéine inhibant l’apoptose, ainsi que par CD40 avec une augmentation de son expression membranaire [23]. De plus, les cellules mononucléées infiltrant la glande salivaire sur-expriment Fas et FasL et seraient donc susceptibles d’induire l’apoptose des cellules épithéliales alors qu’elles-mêmes en seraient protégées par leur haut niveau d’expression de Bcl-2 [24]. L’ensemble de ces mécanismes pro-apoptotiques entraînerait une extériorisation des antigènes SSA et SSB dans les blebs apoptotiques ; il serait alors possible aux CPA de les capter et de les apprêter. D’autres mécanismes, comme des infections virales, pourraient également entraîner une translocation de ces autoantigènes du noyau vers la membrane cellulaire. La présentation persistante de ces antigènes (Ag) serait susceptible de rendre les cellules épithéliales antigéniques et donc d’induire une rupture de la tolérance avec déclenchement d’une réponse auto-immune humorale et cellulaire [25]. 1.5. Perturbations lymphocytaires T 1.5.1. Au niveau sanguin Au niveau sanguin, le SGSp s’accompagne fréquemment d’une lymphopénie T modérée mais sans déséquilibre franc des sous-populations circulantes. Il semble cependant exister une diminution des LT mémoires (CD4+/CD45RO+ et CD8+/CD45RO+) ainsi qu’une augmentation modérée de la population T double négative au cours du SGSp [26]. Les LT circulants au cours du SGSp expriment de nombreux marqueurs d’activation comme HLA-DR,
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CD25 (récepteur de l’IL-2) et phospho-STAT-3, avec pour corollaire, une augmentation de la transcription des cytokines IL-10 et IL-13 [27]. 1.5.2. Au niveau des glandes salivaires Dans les glandes salivaires, l’infiltrat inflammatoire est constitué essentiellement de LT CD4+ possédant des marqueurs de surface témoignant de leur activation comme HLA-DR, CD25 ou encore ICAM-1 et présentant des caractéristiques de cellules mémoires CD45 RO+ avec un TCR ␣/ [28]. Elles sécrètent de l’IL-1, du TNF-␣, de l’IFN-␥ et de l’IL-10. La quasi-absence de production d’IL-2 et la faible prolifération de ces LT plaident en faveur d’un engagement dans une réponse chronique face à la persistance des antigènes inducteurs plutôt que pour une réponse aiguë. L’étude du répertoire de ces CD4+ a montré une restriction de la zone de jonction en faveur d’une reconnaissance d’un antigène commun. Il s’y associe également quelques LT CD8+ ayant des vésicules contenant du granzyme et donc un potentiel cytotoxique [28]. La composition de l’infiltrat inflammatoire varie également en fonction du degré d’infiltration lymphocytaire ; ainsi, l’infiltrat TCD4+ décline avec l’aggravation du Chisholm, sans modification notable de l’infiltrat TCD8+ [29]. 1.5.3. Les lymphocytes T auxiliaires folliculaires Ces lymphocytes sont caractérisés notamment par l’expression de CXCR5, récepteur aux chimiokines, et d’ICOS, protéine de co-stimulation, joueraient également un rôle majeur dans la physiopathologie du SGSp. Ils sont en effet à l’origine de signaux de survie pour les lymphocytes B (LB) des centres germinatifs et sont nécessaires à leur formation et à la production de LB mémoires et de plasmocytes à longue durée de vie [30]. Plusieurs travaux ont pu montrer une augmentation de cette sous-population dans le sang des patients atteints de SGSp associée à la présence d’atteintes extra-glandulaires [31]. 1.5.4. Les lymphocytes Th17 (LTh17) Il s’agit d’une population de découverte récente au sein des LT CD4+ effecteurs. Leur différenciation à partir des lymphocytes T naïfs est induite par le TGF- et l’IL-6 et leurs cytokines caractéristiques sont l’IL-17, l’IL-21 et l’IL-22. Dans le SGSp, une implication des Th17 est suspectée devant la constatation de niveaux élevés d’IL-17 circulante chez les malades et la mise en évidence de la présence de ces LTh17 en grand nombre [32,33] au sein des infiltrats lymphocytaires des glandes salivaires. La concentration d’IL-17 est également augmentée dans les glandes salivaires [33]. 1.5.5. Les lymphocytes T régulateurs naturels (nTreg) Ces lymphocytes sont d’origine thymique puis migrent dans les tissus lymphoïdes et non lymphoïdes pour exercer leur activité suppressive avec comme rôle principal de réprimer l’activation et l’expansion des LT auto-réactifs ayant échappé à la délétion clonale thymique. Ils ne représentent que quelque pour cents des LT CD4+ circulants. Les nTreg sont capables d’inhiber la prolifération, la sécrétion cytokinique, l’expression de récepteurs aux chimiokines et la fonction cytotoxique des LT effecteurs ainsi que d’inhiber la production d’anticorps par les LB et les fonctions des monocytes, des macrophages et des cellules dendritiques [34]. Au niveau du sang circulant, les résultats sont très discordants. Les travaux les plus récents ont montré une diminution des nTreg chez les patients atteints de SGSp [35,36], corrélée à l’importance de l’hypergammaglobulinémie [36] et inversement corrélée au flux salivaire [35]. D’autres auteurs ont retrouvé des taux similaires de nTreg circulants chez des patients SGSp en comparaison de témoins sains ou atteints d’arthrose lombaire [37,38]. Au niveau des lésions de sialadénites, à l’inverse de ce qui est observé au niveau sanguin, une augmentation de la présence
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des nTreg a été rapportée, celle-ci étant corrélée à la gravité de l’atteinte glandulaire, ainsi qu’au score de Chisholm [38]. Cependant, cette expression salivaire des nTreg augmentant avec le degré de l’infiltrat est inférieure à l’augmentation des LTh17 mise en évidence dans les stades les plus inflammatoires [32]. 1.5.6. Autres sous-populations T régulatrices Il existe d’autres sous-populations T régulatrices comme les Natural Killers T (NKT), les Tr1 (IL-10 producing T regulatory type 1) ou les lymphocytes CD8+ régulateurs mais il n’y a encore que peu d’études récentes disponibles sur ce sujet. Il existerait une augmentation du nombre de NK-T et de Tr1 au cours du SGSp, notamment dans les formes avec atteinte systémique [35]. 1.6. Perturbations lymphocytaires B 1.6.1. Au niveau sanguin Il a été montré des anomalies de répartition des différentes sous-populations de LB [39]. Il existe une augmentation des LB matures 2 (LBm2, LB naïfs sélectionnés après leur passage dans la zone riche en LT d’un organe lymphoïde secondaire), des LBm2 (LBm2 ayant rencontré une cellule dendritique interdigitante et des LT spécifiques de leur antigène leur ayant permis de se différencier en cellules fondatrices de centres germinatifs). Parallèlement, une nette diminution des LB matures 5 (LBm5) correspondant aux LB mémoires est relevée [40,41]. Ces anomalies ne se retrouvent pas dans d’autres pathologies auto-immunes comme le LES et pourraient ainsi constituer une signature lymphocytaire du SGSp utilisable comme marqueur diagnostique [40]. De plus, il existe également des anomalies qualitatives des différentes sous-populations B permettant d’abaisser le seuil d’excitation du BCR à son antigène ou d’augmenter son affinité via notamment la surexpression vraie ou relative de co-récepteurs comme CD19 ou CD22 pouvant être induite par BAFF [41]. Une équipe a aussi mis en évidence la présence d’une population B CD21-/low auto-réactive présentant une anergie fonctionnelle et pouvant donc être activée par une stimulation antigénique chronique avec à terme un risque de pathologie lymphoproliférative [42]. 1.6.2. Au niveau salivaire À l’inverse, au niveau salivaire, il existe une infiltration majoritaire de cellules B mémoires CD27+ exprimant les récepteurs CXCR4 + CXCR5+ [43], les cellules épithéliales glandulaires surexprimant en regard les chimiokines de « homing » lymphocytaire [44]. L’infiltrat B peut également parfois s’organiser en pseudocentres germinatifs fonctionnels au sein des lésions de sialadénites. Cette organisation serait secondaire à l’expression ectopique par les LB et LT infiltrant les glandes salivaires des chimiokines lymphoïdes B, CXCL13 et CCL21 [45], et T, CXCL9 et 10 [46], habituellement exprimées au niveau des organes lymphoïdes secondaires. L’IFN-␥ a été identifié comme étant un des inducteurs de cette expression aberrante [46]. Enfin, il existe des réarrangements clonaux de la chaîne lourde des immunoglobulines au sein des lésions de sialadénites ; l’intensité de ces réarrangements, corrélée au degré de l’infiltrat serait associée à un sur-risque de lymphome parotidien [47]. 1.6.3. Les auto-anticorps La présence des auto-anticorps anti-SSA et anti-SSB est associée à une pathologie plus sévère caractérisée par une fréquence accrue d’atteintes systémiques et plus particulièrement à la survenue d’épisodes de parotidomégalie, de phénomènes de Raynaud, de vascularites cutanées ainsi qu’à une plus grande fréquence d’utilisation d’un traitement par corticoïdes ou immunosuppresseur au long cours [48]. En dehors de leur très
probable toxicité directe au niveau du myocarde fœtal, ces autoanticorps ne semblent pas posséder de pouvoir pathogène en eux-mêmes. Le système parasympathique avec son médiateur l’acétylcholine est le stimulus majeur de la production de salive via les récepteurs muscariniques de type M3. Les auto-anticorps dirigés contre ces récepteurs joueraient un rôle direct dans la physiopathologie du SGSp au niveau du tarissement de la salive et des larmes de même que dans les manifestations dysautonomiques présentées par certains patients [49]. Ces anticorps sont encore cependant controversés et ne sont actuellement pas recherchés en routine dans les laboratoires. 1.6.4. Le système BAFF/récepteurs BAFF est connu depuis quelques années pour être un facteur de survie des LB. Son rôle potentiellement pathogène a été bien mis en évidence chez des souris transgéniques chez lesquelles il entraine hypergammaglobulinémie, positivité du facteur rhumatoïde et des anticorps antinucléaires ainsi que des manifestations cliniques lupiques rénales puis des lésions de sialadénites [50]. BAFF appartient à la superfamille des tumor necrosis factor (TNF). Chez un sujet sain, il est principalement exprimé au niveau des cellules mononucléées sanguines à l’exception des LB ainsi qu’au niveau des macrophages et des cellules dendritiques. Son expression à la surface des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules canaliculaires des glandes salivaires ainsi que sa sécrétion sont régulées par diverses cytokines et ligands, notamment par les IFN-␣ et -␥, l’IL-10 et le CD40 [14]. BAFF possède trois récepteurs, Transmembrane activator and Calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI), B cell maturation antigen (BCMA) et BAFF-Receptor (BAFF-R). TACI, BCMA et BAFF-R sont essentiellement exprimés par les LB à différents stades de maturation et d’activation et ont pour particularité de ne pas avoir de séquence-signal ni de domaine de mort. L’utilisation de modèles murins inactivés pour le gène de BAFF ou traités par des antagonistes de BAFF a permis de mettre en évidence le rôle de BAFF dans la maturation B ainsi que dans la survie des LB périphériques via une augmentation du proto-oncogène Bcl2 [51]. L’absence de BAFF entraîne un blocage de la maturation des LB au stade T1 conduisant ainsi à l’absence de LB matures et de la zone marginale, essentiels pour les réponses immunes T-indépendantes, ces propriétés étant surtout sous la dépendance de l’axe BAFF/BAFFR [52]. TACI aurait plutôt quant à lui un rôle de régulation négative sur les LB contrôlant ainsi leur homéostasie et participerait à la réponse immune T-indépendante. Le rôle de BCMA reste encore obscur. Enfin, BAFF jouerait un rôle dans les réponses humorales en favorisant la commutation isotypique des classes (Ig) indépendamment du système d’immunoglobulines CD40/CD40L en présence d’IL-10 ou de TGF- [14] et la sécrétion d’anticorps par les plasmoblastes notamment par le biais d’un accroissement de leur survie [53]. Il existe actuellement de nombreuses preuves, directes ou indirectes de l’importance de BAFF dans la physiopathologie du SGSp. Au niveau du sang circulant, des taux parfois très augmentés de BAFF ont été retrouvés, en corrélation avec le titre des anti-SSA et anti-SSB et de l’hypergammaglobulinémie [50,54]. De plus, les LT circulants des patients atteints de SGS sécrètent des taux de BAFF plus élevés que ceux des sujets sains y compris en l’absence de toute stimulation [55]. Cette augmentation des concentrations sériques de BAFF pourrait ainsi être responsable de la répartition anormale des sous-populations B périphériques au cours du SGSp [56]. Les études sont encore discordantes, car les tests Elisa ne reconnaissent pas toutes les formes de BAFF circulantes biologiquement actives (glycosylées, variant d’épissage, etc.).
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Une augmentation de la concentration salivaire de BAFF est décrite chez certains patients atteints de SGSp [54]. Cette surexpression de BAFF est également retrouvée au niveau des lésions de sialadénites et plus spécifiquement au niveau de l’infiltrat lymphocytaire de même qu’au niveau des cellules épithéliales salivaires [25]. Cette hyperproduction locale et systémique de BAFF entraînerait donc une survie prolongée des LB par l’intermédiaire d’une résistance augmentée à l’apoptose, notamment à celle induite par la tolérance périphérique, permettant le maintien d’une stimulation pathologique responsable de la production d’autoanticorps ainsi que du risque d’évolution vers une hémopathie lymphoïde maligne. L’implication de BAFF dans l’hyperactivation B au cours du SGSp est renforcée par les récents essais thérapeutiques par rituximab ; la durée de la déplétion lymphocytaire B après traitement par rituximab au cours du SGSp est ainsi inversement corrélée aux concentrations sériques de BAFF [57]. L’essai Beliss ciblant la voie BAFF dans le SGSp (belimumab) est actuellement terminé et semble montrer une amélioration de l’activité de la maladie sans amélioration objective du syndrome sec. Les résultats définitifs sont attendus prochainement.
1.6.5. La Fms-like tyrosine kinase 3 ligand Une autre cytokine, la Fms-like tyrosine kinase 3 ligand (Flt-3L), impliquée dans l’oncogénèse B, pourrait également être impliquée dans la dérégulation B du SGSp ; en effet, les concentrations sanguines de Flt-3L, élevées chez les patients atteints de SGSp, sont corrélées à l’augmentation des Bm2 et Bm2 circulants ainsi qu’à l’activité systémique de la connectivite [58].
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2. Synthèse 2.1. Immunopathogénèse initiale Le scénario actuel repose sur une intrication de facteurs environnementaux principalement viraux conduisant à une activation de la cellule épithéliale glandulaire via l’immunité innée et les TLRs notamment le TLR-3. L’activation des cellules épithéliales confèrerait à celles-ci un phénotype de CPA avec expression membranaire d’HLA-DR et de molécules de co-stimulation et augmenterait leur synthèse d’IFN. L’agression glandulaire conduirait aussi à la production de cytokines à leurs tours responsables de la sécrétion de chimiokines et de l’expression de molécules d’adhésion à la surface des veinules à haut endothélium (HEV). Cela entraînerait alors un afflux de cellules immunitaires dans la glande lésée. Parallèlement, chez ces sujets ayant des facteurs génétiques prédisposants concernant la voie des IFN, une activation plus marquée de cette voie conduirait à une hyeractivation des LB et LT et à une augmentation de la sécrétion de BAFF notamment par les cellules épithéliales glandulaires. Cette augmentation serait responsable quant à elle d’un allongement de la survie des LB et d’un accroissement de la synthèse d’Ig par les plasmocytes. De plus, la délocalisation des antigènes SSA et SSB au niveau cytoplasmique secondaire à des anomalies du processus apoptotique permettrait leur présentation potentielle à des LT. Il y aurait alors sécrétion d’auto-anticorps anti-SSA et anti-SSB chez les patients ayant les haplotypes HLA favorisant la présentation de ces auto-antigènes. Ces auto-anticorps, en se liant à leur antigène, formeraient des complexes immuns capables de pérenniser l’activation de la voie des IFN en induisant à nouveau la sécrétion d’IFN par les pDC via leur
Fig. 1. Physiopathologie du syndrome de Sjögren primitif.
Pour citer cet article : Martel C, et al. Physiopathologie du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.12.011
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fixation à des TLR ou à des récepteurs du fragment constant des IgG (RFc␥). Un cercle vicieux se mettrait donc en place et continuerait à exister même après la disparition des facteurs environnementaux initiaux ayant conduit à son développement. Il semblerait donc que ce soit la cellule épithéliale glandulaire qui occupe une place centrale dans la physiopathologie du SGS, particulièrement dans l’initiation des mécanismes lésionnels et non les lymphocytes. La perpétuation de la stimulation des LB en association avec l’augmentation de BAFF serait responsable au long terme de l’hyperactivation polyclonale B et du sur-risque de lymphomes (Fig. 1).
2.2. Physiopathologie du syndrome sec 2.2.1. Au niveau des glandes salivaires Dans le SGSp, l’infiltrat lymphocytaire glandulaire est en partie responsable de la destruction du tissu glandulaire sain et de sa cicatrisation sous forme de fibrose. Il existe également des perturbations de l’innervation sensitive de ces glandes avec atteinte de l’arc réflexe « bouche sèche – stimulation de la sécrétion salivaire ». Ces anomalies associent diminution du nombre de fibres nerveuses au sein des acini et perturbation de la neurotransmission [59].
3. Conclusion La physiopathologie du SGSp est donc particulièrement complexe et reste encore en grande partie méconnue même si des avancées ont été faites ces dernières années, particulièrement dans le domaine des interactions immunité innée et immunité adaptative. La cellule épithéliale s’est progressivement vu accorder un rôle central, victime mais également coupable. Il reste encore de nombreuses voies à explorer, notamment parmi celles pouvant assurer une interface entre stress et immunité, avec à la clé le développement de nouvelles thérapeutiques dont certaines sont déjà à l’étude dans d’autres maladies auto-immunes comme les inhibiteurs de l’IL-17 qui sont testés dans la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante ou encore les anti-BAFF. D’autres molécules pourraient également être développées notamment des inhibiteurs spécifiques des TLR-7 et -9 ou des chimiokines et de leurs récepteurs ou des analogues du Flt-3L. Ces approches thérapeutiques physiopathologiques s’inscrivent en parallèle avec les traitements nouveaux à visée fonctionnelle telle la réinjection de tissu adipeux, source de cellules adultes multipotentes permettant une thérapie cellulaire réparatrice [62]. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
2.2.2. Au niveau des glandes lacrymales Comme au niveau des glandes salivaires, le SGSp entraîne une infiltration inflammatoire et une fibrose progressive de la glande lacrymale principale. La conjonctive participe également à la physiopathologie du syndrome sec et est infiltrée par des cellules inflammatoires. Celles-ci expriment de manière anormale des marqueurs d’activation immunitaire comme HLA-DR et ICAM1 et sont responsables d’une sécrétion à taux élevés d’IL-6 [60]. Cette modification de leur environnement influe très probablement sur le métabolisme des cellules épithéliales avec exacerbation de leur apoptose [60]. Elle engendre un turn-over tissulaire anormalement rapide avec des mitoses abortives, une hyperplasie et une dédifférenciation épithéliale avec perte précoce des cellules à mucus augmentant ainsi le déficit lacrymal par accélération de l’évaporation du film lacrymal. Ainsi, un cercle vicieux se met en place : l’abrasion mécanique des paupières sur une surface cornéo-conjonctivale mal protégée par des larmes insuffisantes entraîne une stimulation des lymphocytes et des cellules épithéliales de l’ensemble de la surface oculaire avec production accrue de cytokines pro-inflammatoires à leur tour responsables d’une diminution de la différenciation des cellules épithéliales et donc d’une altération qualitative du film lacrymal et du recrutement d’autres cellules monocucléées. Enfin, une diminution des facteurs de croissance et notamment de l’Epidermal Growth Factor (EGF) normalement sécrétés par la glande lacrymale en réponse à une stimulation nerveuse a également été notée chez les patients atteints de SGS, diminuant les capacités de régénération de l’épithélium cornéen [60,61]. La présence d’infiltrats inflammatoires n’est cependant pas suffisante pour expliquer le tarissement lacrymal et salivaire puisque certains patients avec de larges zones indemnes présentent eux aussi un syndrome sec sévère. Ce déficit sécrétoire s’expliquerait par un blocage de l’innervation des acini intacts par des cytokines pro-inflammatoires secondaire à l’activation locale et systémique du système immunitaire par le SGS. Ce dysfonctionnement de la synapse neuroexocrine pourrait également être en partie dû à des auto-anticorps inhibant la fixation de l’acétylcholine à son récepteur muscarinique M3. Il existerait aussi des anomalies de répartition des canaux à eau membranaires.
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Mise au point
Physiopathologie du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif Pathophysiology of primary Sjögren’s syndrome C. Martel a , M.-O. Jauberteau b , E. Vidal a , A.-L. Fauchais a,∗,b a b
Service de médecine interne A, CHU Dupuytren, 4, avenue Martin-Luther-King, 87000 Limoges, France Laboratoire d’immunologie, EA3842, CHU Dupuytren, 4, avenue Martin-Luther-King, 87000 Limoges, France
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Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Syndrome de Sjögren primitif Anti-SSA Anti-SSB BAFF Lymphocytes B
r é s u m é Le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif (SGSp) est une des connectivites les plus fréquentes avec une prévalence estimée entre 0,6 et 1,7 % dans la population générale. L’infiltration lymphocytaire des glandes salivaires qui le caractérise présente une bonne accessibilité facilitant le diagnostic et la recherche clinique et fondamentale. Toutefois, si de nombreuses avancées ont été faites au cours des dernières décennies, la physiopathologie du SGSp reste encore mal connue, mêlant facteurs environnementaux et prédisposition génétique. Un rôle central tend maintenant à être reconnu aux cellules épithéliales salivaires, désignées initialement comme des « victimes innocentes », ainsi qu’aux lymphocytes B notamment via l’intervention de facteurs de survie comme BAFF. De nouvelles sous-populations T sont également attentivement étudiées, tout particulièrement les lymphocytes T régulateurs naturels et les Th17. Ils pourraient en effet représenter de nouvelles pistes thérapeutiques. © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
a b s t r a c t Keywords: Sjögren syndrome Anti-SSA Anti-SSB BAFF B cells
Primary Sgögren’s syndrome (SSP) is one of the most common connective tissue disorder with an estimated prevalence between 0.6 and 1.7% of the general population. Lymphocytic infiltration of salivary gland is easily accessible favoring the diagnosis, and clinical and fundamental research. However, while many advances have been obtained in the recent decades, the pathophysiology of SSP remains unclear combining environmental factors with genetic predisposition. A central role tends to be attributed to salivary gland epithelial cells, originally designated as “innocent bystanders” and to B cells through the intervention of survey factors like BAFF. New T cells subsets are also carefully studied, particularly natural T regulatory and Th17 cells. They could indeed represent new therapeutic targets. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
Le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif (SGSp) est l’une des connectivites les plus fréquentes avec une prévalence estimée entre 0,6 et 1,7 % dans la population générale. Il se présente classiquement comme un syndrome sec essentiellement oculaire et buccal associé à un terrain dysimmunitaire marqué par la présence d’anticorps antinucléaires et par un envahissement lymphocytaire des glandes salivaires et des autres glandes muqueuses de l’organisme. Des atteintes systémiques sont également possibles dont la plus redoutée est le lymphome.
Pour mieux comprendre la physiopathologie du SGSp dans son ensemble, il est d’abord nécessaire de s’intéresser à chacun des multiples intervenants impliqués environnementaux ou personnels, qu’il s’agisse de cellules, de virus, de messagers chimiques ou encore de récepteurs. Dans un deuxième temps, nous présenterons deux hypothèses, l’une concernant la physiopathologie globale de cette maladie et l’autre, celle du syndrome sec. 1. Les différents acteurs impliqués 1.1. Le terrain génétique
∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (A.-L. Fauchais).
Il existe très probablement un terrain génétique particulier au SGSp. Si les cas familiaux sont peu fréquents, il n’est pas rare en revanche de retrouver d’autres maladies auto-immunes chez les
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apparentés. Les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II ont été impliqués ainsi que certains polymorphismes du gène du TNF-␣ ou de la région promotrice des gènes de l’interleukine 10 (IL-10) et de l’IL-6 [1]. Ces études ont été cependant menées chez des petits groupes de patients avec des résultats souvent discordants. Certains polymorphismes du gène de l’Interferon (IFN) regulatory factor-5 (IRF-5) responsables d’une augmentation de son expression ont également été associés au SGSp. L’IRF-5 est un facteur de transcription activé par la fixation des IFN de type I sur leur récepteur qui induit la synthèse d’IFN par une boucle d’amplification. Les mêmes observations ont été faites pour le signal transducer and activator of transcription-4 (STAT-4), lui aussi impliqué dans les voies des IFN [2,3]. 1.2. Rôle des agents environnementaux et endocriniens 1.2.1. Les virus Les virus sont les facteurs environnementaux qui ont été les plus impliqués dans la genèse du SGSp, les glandes salivaires étant un site d’infection latente pour de nombreux virus et notamment pour l’Epstein-Barr virus (EBV) et le Cytomégalovirus (CMV). Ces derniers ont d’ailleurs fait l’objet de très nombreuses études contradictoires visant à prouver leur imputabilité dans le SGSp. Parmi les hypothèses physiopathologiques avancées figure un possible mimétisme moléculaire entre certaines protéines virales et un auto-antigène présent dans les cellules exocrines [4]. Deux rétrovirus, le VIH et le Human T-cell leukemia virus (HTLV-1) ont été parallèlement incriminés dans des syndromes « SGS-like ». De plus, un essai thérapeutique utilisant un antirétroviral inhibiteur de la transcriptase inverse chez des patients ayant un SGSp sans infection par rétrovirus connue a permis une amélioration subjective et objective de la symptomatologie oculaire et buccale secondaire au syndrome sec [5] mais aucune nouvelle étude récente réalisée à plus grande échelle n’est venue confirmer ces résultats. En revanche, le virus de l’hépatite C est capable exceptionnellement d’induire un SGS clinique, biologique et histologique et ce même en l’absence d’atteinte hépatique patente [6], ce qui a conduit à l’exclure des critères de classification du SGSp. Cependant, le VHC s’associe le plus souvent à des syndromes secs isolés sans autres critères de SGS. À l’heure actuelle et malgré l’importante littérature disponible sur le sujet, aucun virus n’a pu être impliqué de manière formelle dans l’induction du SGSp. 1.2.2. Les facteurs hormonaux L’importance de facteurs hormonaux dans le SGSp et particulièrement d’une carence en estrogène est fortement suggérée par la très nette prépondérance féminine et le pic de survenue de la maladie après la ménopause. Cette suspicion a été appuyée par des modèles expérimentaux murins dans lesquels une carence en estrogène a été induite [7]. Ces souris sur-expriment le facteur de transcription RbAP48 et développent une sécheresse oculaire et buccale. De plus, il existe également un infiltrat lymphocytaire glandulaire et une sécrétion d’auto-anticorps de type anti-SSA, anti-SSB et anti-fodrine [7]. L’augmentation d’expression de RbAP48 provoque l’apoptose des cellules épithéliales favorisant ainsi l’expression de certains auto-antigènes. Elle induit aussi la sécrétion d’interleukine-18 et d’IFN-␥ par les cellules épithéliales des glandes salivaires conduisant à l’expression membranaire de molécules HLA de classe II et de molécules de co-stimulation notamment CD80, CD86 et ICAM [8]. D’autres travaux ont discuté le rôle de l’hypoandrogénie dans l’immunogénèse du SGSp. En effet, à l’inverse des estrogènes qui réduisent la sécrétion lacrymale et le temps de rupture du film
lacrymal, les androgènes influencent positivement la sécrétion lacrymale particulièrement celle de la couche lipidique et ont un rôle suppresseur de l’auto-immunité. Plusieurs études ont ainsi pu constater des taux sanguins abaissés d’androgène dans le SGSp [9]. De plus, l’administration systémique ou locale d’androgènes à des modèles murins et chez des patients améliore la sécrétion lacrymale et réduit l’infiltrat lymphocytaire [9]. 1.3. Rôle de l’immunité innée 1.3.1. Les IFN Les IFN sont des protéines douées d’activité antivirale et de propriétés anti-tumorales et immuno-modulatrices. Tout comme dans le lupus érythémateux systémique (LES), les différentes études du transcriptome réalisées chez des patients atteints de SGSp ont mis en évidence une signature interféron au niveau des glandes salivaires et dans les cellules mononucléées du sang circulant [10]. Ces données sont confortées par la présence de nombreuses cellules épithéliales et lymphocytaires exprimant l’IFN-␣ au sein des glandes salivaires de patients atteints de SGSp [11]. 1.3.2. Les Toll-like receptors (TLRs) Les Toll-like receptors (TLRs) sont des protéines transmembranaires appartenant à la famille des Pattern-Recognition Receptors (PRR). Ils sont essentiellement impliqués dans l’immunité innée, grâce à leur capacité à reconnaître des motifs moléculaires très conservés au cours de l’évolution appelés Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs), d’origines principalement bactériennes, virales ou parasitaires. Certains TLRs sont capables de reconnaître des éléments du soi particulièrement sous la forme de complexes immuns associant antigène SSA ou SSB avec leur autoanticorps (TLR-9) ou encore ARN simple ou double brin (TLR-3, -7 et -8) mais ils sont normalement situés dans des zones inaccessibles pour ces antigènes, les endosomes. Des inhibiteurs de ces TLRs sont déjà utilisés depuis des années de manière empiriques, notamment les anti-paludéens de synthèse. L’activation des TLRs après reconnaissance de leur ligand spécifique conduit à l’induction ou à la répression de gènes participant à la réponse inflammatoire notamment des gènes des cytokines. Dans le SGSp, il a été montré que la stimulation isolée de l’immunité innée par un agoniste du TLR-3 était capable d’induire une sécheresse salivaire dans certains modèles murins y compris en l’absence d’infiltrat lymphocytaire initial. De plus, il a aussi été observé que la reconnaissance de son ligand par le TLR-3 déclenchait la synthèse d’IFN, autre anomalie présente dans le SGS pouvant laisser penser à un rôle joué par les TLRs dans sa physiopathologie [12]. Parallèlement, les cellules épithéliales des glandes salivaires de patients atteints de SGSp expriment, à l’inverse des cellules de témoins sains, les TLR-2, -3 et -4 et sur-expriment les TLR-7 et -9 [13]. La stimulation purement fonctionnelle, in vitro, de ces TLRs, augmente l’expression membranaire du CMH de classe II, de CD40, de CD86 et d’ICAM-1 et augmente la synthèse de l’IL-6 suggérant l’existence d’une fonction immuno-modulatrice de l’expression des TLR dans le SGS [13]. 1.3.3. Les cellules dendritiques plasmocytoïdes Les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC) sont les cellules présentatrices d’antigène (CPA) par excellence et sont à la jonction entre l’immunité innée et l’immunité adaptative. Elles présentent de nombreux récepteurs des « signaux de danger » à leur surface notamment des TLRs, différant selon leur sous-type. Leur présence a été démontrée au niveau des glandes salivaires de patients atteints de SGSp alors qu’elle ne l’est pas chez des sujets sains [10]. De plus, ces pDC sont activées puisqu’elles sur-expriment des molécules de co-stimulation comme CD40 et CD86. Par ailleurs, les pDC sont les principales productrices d’IFN-␣. En réponse à une stimulation par
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cet IFN ainsi que par l’IFN-␥, les pDC augmentent leur production de BAFF [14] et peuvent ainsi influer sur l’activation lymphocytaire B. Dans le modèle murin NOD, une accumulation de cellules dendritiques dans les glandes salivaires précède l’infiltrat lymphocytaire, plaidant en faveur d’un rôle de ces cellules dans l’initiation du SGSp [15]. Cette corrélation entre infiltration par les cellules dendritiques et degré de l’infiltrat salivaire semble également exister chez l’homme [16]. Le Fms-like tyrosine kinase 3 ligand (Flt3l) est un facteur de croissance, de survie, de différenciation et de migration de ces pDC. Il est synthétisé par les cellules hématopoïétiques myéloïdes ainsi que par les lymphocytes B (LB) et T (LT) à différents stades de leur maturation [17]. Il semble avoir un intérêt dans la physiopathologie des maladies auto-immunes et notamment dans la maladie de Crohn ou la polyarthrite rhumatoïde de par sa faculté à induire un phénotype tolérogène des pDCs ainsi qu’en induisant la formation de LT régulateurs [18,19]. 1.4. Les cellules épithéliales acinaires Les cellules épithéliales acinaires présentent dans le SGSp des altérations morphologiques et fonctionnelles. Elles expriment HLA-DR à un haut niveau, cette hyper-expression étant sous la dépendance de l’IFN-␥ [20]. Des molécules de co-stimulation sont également présentes à leur surface comme CD80 et CD86, permettant ainsi à la cellule des acini de se comporter en CPA professionnelle et d’activer la réponse lymphocytaire T [21]. Les cellules canaliculaires expriment aussi des chimiomokines attractantes pour les LT comme RANTES ou MIP-1 et produisent la cytokine B cell-activating factor of the tumor necrosis factor family (BAFF), notamment après stimulation par l’IFN-␥, l’IFN-␣ ou via l’activation des TLRs, qu’elles sur-expriment dans le SGSp [22]. Elle produise également la cytokine Flt-3L, impliquée récemment dans les anomalies de répartition lymphocytaire B au cours du SGSp. Par ailleurs, il existerait au sein des acini et des canaux une anomalie du processus apoptotique induit par le couple Fas/Fas ligand (FasL) avec notamment une régulation négative par l’IFN-␥ de l’expression membranaire de c-FLIP, protéine inhibant l’apoptose, ainsi que par CD40 avec une augmentation de son expression membranaire [23]. De plus, les cellules mononucléées infiltrant la glande salivaire sur-expriment Fas et FasL et seraient donc susceptibles d’induire l’apoptose des cellules épithéliales alors qu’elles-mêmes en seraient protégées par leur haut niveau d’expression de Bcl-2 [24]. L’ensemble de ces mécanismes pro-apoptotiques entraînerait une extériorisation des antigènes SSA et SSB dans les blebs apoptotiques ; il serait alors possible aux CPA de les capter et de les apprêter. D’autres mécanismes, comme des infections virales, pourraient également entraîner une translocation de ces autoantigènes du noyau vers la membrane cellulaire. La présentation persistante de ces antigènes (Ag) serait susceptible de rendre les cellules épithéliales antigéniques et donc d’induire une rupture de la tolérance avec déclenchement d’une réponse auto-immune humorale et cellulaire [25]. 1.5. Perturbations lymphocytaires T 1.5.1. Au niveau sanguin Au niveau sanguin, le SGSp s’accompagne fréquemment d’une lymphopénie T modérée mais sans déséquilibre franc des sous-populations circulantes. Il semble cependant exister une diminution des LT mémoires (CD4+/CD45RO+ et CD8+/CD45RO+) ainsi qu’une augmentation modérée de la population T double négative au cours du SGSp [26]. Les LT circulants au cours du SGSp expriment de nombreux marqueurs d’activation comme HLA-DR,
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CD25 (récepteur de l’IL-2) et phospho-STAT-3, avec pour corollaire, une augmentation de la transcription des cytokines IL-10 et IL-13 [27]. 1.5.2. Au niveau des glandes salivaires Dans les glandes salivaires, l’infiltrat inflammatoire est constitué essentiellement de LT CD4+ possédant des marqueurs de surface témoignant de leur activation comme HLA-DR, CD25 ou encore ICAM-1 et présentant des caractéristiques de cellules mémoires CD45 RO+ avec un TCR ␣/ [28]. Elles sécrètent de l’IL-1, du TNF-␣, de l’IFN-␥ et de l’IL-10. La quasi-absence de production d’IL-2 et la faible prolifération de ces LT plaident en faveur d’un engagement dans une réponse chronique face à la persistance des antigènes inducteurs plutôt que pour une réponse aiguë. L’étude du répertoire de ces CD4+ a montré une restriction de la zone de jonction en faveur d’une reconnaissance d’un antigène commun. Il s’y associe également quelques LT CD8+ ayant des vésicules contenant du granzyme et donc un potentiel cytotoxique [28]. La composition de l’infiltrat inflammatoire varie également en fonction du degré d’infiltration lymphocytaire ; ainsi, l’infiltrat TCD4+ décline avec l’aggravation du Chisholm, sans modification notable de l’infiltrat TCD8+ [29]. 1.5.3. Les lymphocytes T auxiliaires folliculaires Ces lymphocytes sont caractérisés notamment par l’expression de CXCR5, récepteur aux chimiokines, et d’ICOS, protéine de co-stimulation, joueraient également un rôle majeur dans la physiopathologie du SGSp. Ils sont en effet à l’origine de signaux de survie pour les lymphocytes B (LB) des centres germinatifs et sont nécessaires à leur formation et à la production de LB mémoires et de plasmocytes à longue durée de vie [30]. Plusieurs travaux ont pu montrer une augmentation de cette sous-population dans le sang des patients atteints de SGSp associée à la présence d’atteintes extra-glandulaires [31]. 1.5.4. Les lymphocytes Th17 (LTh17) Il s’agit d’une population de découverte récente au sein des LT CD4+ effecteurs. Leur différenciation à partir des lymphocytes T naïfs est induite par le TGF- et l’IL-6 et leurs cytokines caractéristiques sont l’IL-17, l’IL-21 et l’IL-22. Dans le SGSp, une implication des Th17 est suspectée devant la constatation de niveaux élevés d’IL-17 circulante chez les malades et la mise en évidence de la présence de ces LTh17 en grand nombre [32,33] au sein des infiltrats lymphocytaires des glandes salivaires. La concentration d’IL-17 est également augmentée dans les glandes salivaires [33]. 1.5.5. Les lymphocytes T régulateurs naturels (nTreg) Ces lymphocytes sont d’origine thymique puis migrent dans les tissus lymphoïdes et non lymphoïdes pour exercer leur activité suppressive avec comme rôle principal de réprimer l’activation et l’expansion des LT auto-réactifs ayant échappé à la délétion clonale thymique. Ils ne représentent que quelque pour cents des LT CD4+ circulants. Les nTreg sont capables d’inhiber la prolifération, la sécrétion cytokinique, l’expression de récepteurs aux chimiokines et la fonction cytotoxique des LT effecteurs ainsi que d’inhiber la production d’anticorps par les LB et les fonctions des monocytes, des macrophages et des cellules dendritiques [34]. Au niveau du sang circulant, les résultats sont très discordants. Les travaux les plus récents ont montré une diminution des nTreg chez les patients atteints de SGSp [35,36], corrélée à l’importance de l’hypergammaglobulinémie [36] et inversement corrélée au flux salivaire [35]. D’autres auteurs ont retrouvé des taux similaires de nTreg circulants chez des patients SGSp en comparaison de témoins sains ou atteints d’arthrose lombaire [37,38]. Au niveau des lésions de sialadénites, à l’inverse de ce qui est observé au niveau sanguin, une augmentation de la présence
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des nTreg a été rapportée, celle-ci étant corrélée à la gravité de l’atteinte glandulaire, ainsi qu’au score de Chisholm [38]. Cependant, cette expression salivaire des nTreg augmentant avec le degré de l’infiltrat est inférieure à l’augmentation des LTh17 mise en évidence dans les stades les plus inflammatoires [32]. 1.5.6. Autres sous-populations T régulatrices Il existe d’autres sous-populations T régulatrices comme les Natural Killers T (NKT), les Tr1 (IL-10 producing T regulatory type 1) ou les lymphocytes CD8+ régulateurs mais il n’y a encore que peu d’études récentes disponibles sur ce sujet. Il existerait une augmentation du nombre de NK-T et de Tr1 au cours du SGSp, notamment dans les formes avec atteinte systémique [35]. 1.6. Perturbations lymphocytaires B 1.6.1. Au niveau sanguin Il a été montré des anomalies de répartition des différentes sous-populations de LB [39]. Il existe une augmentation des LB matures 2 (LBm2, LB naïfs sélectionnés après leur passage dans la zone riche en LT d’un organe lymphoïde secondaire), des LBm2 (LBm2 ayant rencontré une cellule dendritique interdigitante et des LT spécifiques de leur antigène leur ayant permis de se différencier en cellules fondatrices de centres germinatifs). Parallèlement, une nette diminution des LB matures 5 (LBm5) correspondant aux LB mémoires est relevée [40,41]. Ces anomalies ne se retrouvent pas dans d’autres pathologies auto-immunes comme le LES et pourraient ainsi constituer une signature lymphocytaire du SGSp utilisable comme marqueur diagnostique [40]. De plus, il existe également des anomalies qualitatives des différentes sous-populations B permettant d’abaisser le seuil d’excitation du BCR à son antigène ou d’augmenter son affinité via notamment la surexpression vraie ou relative de co-récepteurs comme CD19 ou CD22 pouvant être induite par BAFF [41]. Une équipe a aussi mis en évidence la présence d’une population B CD21-/low auto-réactive présentant une anergie fonctionnelle et pouvant donc être activée par une stimulation antigénique chronique avec à terme un risque de pathologie lymphoproliférative [42]. 1.6.2. Au niveau salivaire À l’inverse, au niveau salivaire, il existe une infiltration majoritaire de cellules B mémoires CD27+ exprimant les récepteurs CXCR4 + CXCR5+ [43], les cellules épithéliales glandulaires surexprimant en regard les chimiokines de « homing » lymphocytaire [44]. L’infiltrat B peut également parfois s’organiser en pseudocentres germinatifs fonctionnels au sein des lésions de sialadénites. Cette organisation serait secondaire à l’expression ectopique par les LB et LT infiltrant les glandes salivaires des chimiokines lymphoïdes B, CXCL13 et CCL21 [45], et T, CXCL9 et 10 [46], habituellement exprimées au niveau des organes lymphoïdes secondaires. L’IFN-␥ a été identifié comme étant un des inducteurs de cette expression aberrante [46]. Enfin, il existe des réarrangements clonaux de la chaîne lourde des immunoglobulines au sein des lésions de sialadénites ; l’intensité de ces réarrangements, corrélée au degré de l’infiltrat serait associée à un sur-risque de lymphome parotidien [47]. 1.6.3. Les auto-anticorps La présence des auto-anticorps anti-SSA et anti-SSB est associée à une pathologie plus sévère caractérisée par une fréquence accrue d’atteintes systémiques et plus particulièrement à la survenue d’épisodes de parotidomégalie, de phénomènes de Raynaud, de vascularites cutanées ainsi qu’à une plus grande fréquence d’utilisation d’un traitement par corticoïdes ou immunosuppresseur au long cours [48]. En dehors de leur très
probable toxicité directe au niveau du myocarde fœtal, ces autoanticorps ne semblent pas posséder de pouvoir pathogène en eux-mêmes. Le système parasympathique avec son médiateur l’acétylcholine est le stimulus majeur de la production de salive via les récepteurs muscariniques de type M3. Les auto-anticorps dirigés contre ces récepteurs joueraient un rôle direct dans la physiopathologie du SGSp au niveau du tarissement de la salive et des larmes de même que dans les manifestations dysautonomiques présentées par certains patients [49]. Ces anticorps sont encore cependant controversés et ne sont actuellement pas recherchés en routine dans les laboratoires. 1.6.4. Le système BAFF/récepteurs BAFF est connu depuis quelques années pour être un facteur de survie des LB. Son rôle potentiellement pathogène a été bien mis en évidence chez des souris transgéniques chez lesquelles il entraine hypergammaglobulinémie, positivité du facteur rhumatoïde et des anticorps antinucléaires ainsi que des manifestations cliniques lupiques rénales puis des lésions de sialadénites [50]. BAFF appartient à la superfamille des tumor necrosis factor (TNF). Chez un sujet sain, il est principalement exprimé au niveau des cellules mononucléées sanguines à l’exception des LB ainsi qu’au niveau des macrophages et des cellules dendritiques. Son expression à la surface des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules canaliculaires des glandes salivaires ainsi que sa sécrétion sont régulées par diverses cytokines et ligands, notamment par les IFN-␣ et -␥, l’IL-10 et le CD40 [14]. BAFF possède trois récepteurs, Transmembrane activator and Calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI), B cell maturation antigen (BCMA) et BAFF-Receptor (BAFF-R). TACI, BCMA et BAFF-R sont essentiellement exprimés par les LB à différents stades de maturation et d’activation et ont pour particularité de ne pas avoir de séquence-signal ni de domaine de mort. L’utilisation de modèles murins inactivés pour le gène de BAFF ou traités par des antagonistes de BAFF a permis de mettre en évidence le rôle de BAFF dans la maturation B ainsi que dans la survie des LB périphériques via une augmentation du proto-oncogène Bcl2 [51]. L’absence de BAFF entraîne un blocage de la maturation des LB au stade T1 conduisant ainsi à l’absence de LB matures et de la zone marginale, essentiels pour les réponses immunes T-indépendantes, ces propriétés étant surtout sous la dépendance de l’axe BAFF/BAFFR [52]. TACI aurait plutôt quant à lui un rôle de régulation négative sur les LB contrôlant ainsi leur homéostasie et participerait à la réponse immune T-indépendante. Le rôle de BCMA reste encore obscur. Enfin, BAFF jouerait un rôle dans les réponses humorales en favorisant la commutation isotypique des classes (Ig) indépendamment du système d’immunoglobulines CD40/CD40L en présence d’IL-10 ou de TGF- [14] et la sécrétion d’anticorps par les plasmoblastes notamment par le biais d’un accroissement de leur survie [53]. Il existe actuellement de nombreuses preuves, directes ou indirectes de l’importance de BAFF dans la physiopathologie du SGSp. Au niveau du sang circulant, des taux parfois très augmentés de BAFF ont été retrouvés, en corrélation avec le titre des anti-SSA et anti-SSB et de l’hypergammaglobulinémie [50,54]. De plus, les LT circulants des patients atteints de SGS sécrètent des taux de BAFF plus élevés que ceux des sujets sains y compris en l’absence de toute stimulation [55]. Cette augmentation des concentrations sériques de BAFF pourrait ainsi être responsable de la répartition anormale des sous-populations B périphériques au cours du SGSp [56]. Les études sont encore discordantes, car les tests Elisa ne reconnaissent pas toutes les formes de BAFF circulantes biologiquement actives (glycosylées, variant d’épissage, etc.).
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Une augmentation de la concentration salivaire de BAFF est décrite chez certains patients atteints de SGSp [54]. Cette surexpression de BAFF est également retrouvée au niveau des lésions de sialadénites et plus spécifiquement au niveau de l’infiltrat lymphocytaire de même qu’au niveau des cellules épithéliales salivaires [25]. Cette hyperproduction locale et systémique de BAFF entraînerait donc une survie prolongée des LB par l’intermédiaire d’une résistance augmentée à l’apoptose, notamment à celle induite par la tolérance périphérique, permettant le maintien d’une stimulation pathologique responsable de la production d’autoanticorps ainsi que du risque d’évolution vers une hémopathie lymphoïde maligne. L’implication de BAFF dans l’hyperactivation B au cours du SGSp est renforcée par les récents essais thérapeutiques par rituximab ; la durée de la déplétion lymphocytaire B après traitement par rituximab au cours du SGSp est ainsi inversement corrélée aux concentrations sériques de BAFF [57]. L’essai Beliss ciblant la voie BAFF dans le SGSp (belimumab) est actuellement terminé et semble montrer une amélioration de l’activité de la maladie sans amélioration objective du syndrome sec. Les résultats définitifs sont attendus prochainement.
1.6.5. La Fms-like tyrosine kinase 3 ligand Une autre cytokine, la Fms-like tyrosine kinase 3 ligand (Flt-3L), impliquée dans l’oncogénèse B, pourrait également être impliquée dans la dérégulation B du SGSp ; en effet, les concentrations sanguines de Flt-3L, élevées chez les patients atteints de SGSp, sont corrélées à l’augmentation des Bm2 et Bm2 circulants ainsi qu’à l’activité systémique de la connectivite [58].
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2. Synthèse 2.1. Immunopathogénèse initiale Le scénario actuel repose sur une intrication de facteurs environnementaux principalement viraux conduisant à une activation de la cellule épithéliale glandulaire via l’immunité innée et les TLRs notamment le TLR-3. L’activation des cellules épithéliales confèrerait à celles-ci un phénotype de CPA avec expression membranaire d’HLA-DR et de molécules de co-stimulation et augmenterait leur synthèse d’IFN. L’agression glandulaire conduirait aussi à la production de cytokines à leurs tours responsables de la sécrétion de chimiokines et de l’expression de molécules d’adhésion à la surface des veinules à haut endothélium (HEV). Cela entraînerait alors un afflux de cellules immunitaires dans la glande lésée. Parallèlement, chez ces sujets ayant des facteurs génétiques prédisposants concernant la voie des IFN, une activation plus marquée de cette voie conduirait à une hyeractivation des LB et LT et à une augmentation de la sécrétion de BAFF notamment par les cellules épithéliales glandulaires. Cette augmentation serait responsable quant à elle d’un allongement de la survie des LB et d’un accroissement de la synthèse d’Ig par les plasmocytes. De plus, la délocalisation des antigènes SSA et SSB au niveau cytoplasmique secondaire à des anomalies du processus apoptotique permettrait leur présentation potentielle à des LT. Il y aurait alors sécrétion d’auto-anticorps anti-SSA et anti-SSB chez les patients ayant les haplotypes HLA favorisant la présentation de ces auto-antigènes. Ces auto-anticorps, en se liant à leur antigène, formeraient des complexes immuns capables de pérenniser l’activation de la voie des IFN en induisant à nouveau la sécrétion d’IFN par les pDC via leur
Fig. 1. Physiopathologie du syndrome de Sjögren primitif.
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fixation à des TLR ou à des récepteurs du fragment constant des IgG (RFc␥). Un cercle vicieux se mettrait donc en place et continuerait à exister même après la disparition des facteurs environnementaux initiaux ayant conduit à son développement. Il semblerait donc que ce soit la cellule épithéliale glandulaire qui occupe une place centrale dans la physiopathologie du SGS, particulièrement dans l’initiation des mécanismes lésionnels et non les lymphocytes. La perpétuation de la stimulation des LB en association avec l’augmentation de BAFF serait responsable au long terme de l’hyperactivation polyclonale B et du sur-risque de lymphomes (Fig. 1).
2.2. Physiopathologie du syndrome sec 2.2.1. Au niveau des glandes salivaires Dans le SGSp, l’infiltrat lymphocytaire glandulaire est en partie responsable de la destruction du tissu glandulaire sain et de sa cicatrisation sous forme de fibrose. Il existe également des perturbations de l’innervation sensitive de ces glandes avec atteinte de l’arc réflexe « bouche sèche – stimulation de la sécrétion salivaire ». Ces anomalies associent diminution du nombre de fibres nerveuses au sein des acini et perturbation de la neurotransmission [59].
3. Conclusion La physiopathologie du SGSp est donc particulièrement complexe et reste encore en grande partie méconnue même si des avancées ont été faites ces dernières années, particulièrement dans le domaine des interactions immunité innée et immunité adaptative. La cellule épithéliale s’est progressivement vu accorder un rôle central, victime mais également coupable. Il reste encore de nombreuses voies à explorer, notamment parmi celles pouvant assurer une interface entre stress et immunité, avec à la clé le développement de nouvelles thérapeutiques dont certaines sont déjà à l’étude dans d’autres maladies auto-immunes comme les inhibiteurs de l’IL-17 qui sont testés dans la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante ou encore les anti-BAFF. D’autres molécules pourraient également être développées notamment des inhibiteurs spécifiques des TLR-7 et -9 ou des chimiokines et de leurs récepteurs ou des analogues du Flt-3L. Ces approches thérapeutiques physiopathologiques s’inscrivent en parallèle avec les traitements nouveaux à visée fonctionnelle telle la réinjection de tissu adipeux, source de cellules adultes multipotentes permettant une thérapie cellulaire réparatrice [62]. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
2.2.2. Au niveau des glandes lacrymales Comme au niveau des glandes salivaires, le SGSp entraîne une infiltration inflammatoire et une fibrose progressive de la glande lacrymale principale. La conjonctive participe également à la physiopathologie du syndrome sec et est infiltrée par des cellules inflammatoires. Celles-ci expriment de manière anormale des marqueurs d’activation immunitaire comme HLA-DR et ICAM1 et sont responsables d’une sécrétion à taux élevés d’IL-6 [60]. Cette modification de leur environnement influe très probablement sur le métabolisme des cellules épithéliales avec exacerbation de leur apoptose [60]. Elle engendre un turn-over tissulaire anormalement rapide avec des mitoses abortives, une hyperplasie et une dédifférenciation épithéliale avec perte précoce des cellules à mucus augmentant ainsi le déficit lacrymal par accélération de l’évaporation du film lacrymal. Ainsi, un cercle vicieux se met en place : l’abrasion mécanique des paupières sur une surface cornéo-conjonctivale mal protégée par des larmes insuffisantes entraîne une stimulation des lymphocytes et des cellules épithéliales de l’ensemble de la surface oculaire avec production accrue de cytokines pro-inflammatoires à leur tour responsables d’une diminution de la différenciation des cellules épithéliales et donc d’une altération qualitative du film lacrymal et du recrutement d’autres cellules monocucléées. Enfin, une diminution des facteurs de croissance et notamment de l’Epidermal Growth Factor (EGF) normalement sécrétés par la glande lacrymale en réponse à une stimulation nerveuse a également été notée chez les patients atteints de SGS, diminuant les capacités de régénération de l’épithélium cornéen [60,61]. La présence d’infiltrats inflammatoires n’est cependant pas suffisante pour expliquer le tarissement lacrymal et salivaire puisque certains patients avec de larges zones indemnes présentent eux aussi un syndrome sec sévère. Ce déficit sécrétoire s’expliquerait par un blocage de l’innervation des acini intacts par des cytokines pro-inflammatoires secondaire à l’activation locale et systémique du système immunitaire par le SGS. Ce dysfonctionnement de la synapse neuroexocrine pourrait également être en partie dû à des auto-anticorps inhibant la fixation de l’acétylcholine à son récepteur muscarinique M3. Il existerait aussi des anomalies de répartition des canaux à eau membranaires.
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Pour citer cet article : Martel C, et al. Physiopathologie du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.12.011
G Model REVMED-4713; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS C. Martel et al. / La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx
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