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Place des antiviraux dans la varicelle
Thérapeutique
Place des antiviraux dans la varicelle H. Haas Service de Pédiatrie, Urgences pédiatriques, Hôpital de l’Archet 2, CHU de Nice, 151 Route de Saint Antoine de Ginestière, 06202 Nice cedex 03. Correspondance : H. HAAS, voir adresse ci-dessus. e-mail : [email protected]
Résumé/Abstract ■■ ■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■ Place des antiviraux dans la varicelle H. Haas La varicelle est une maladie contagieuse de la petite enfance souvent considérée comme bénigne. Cependant, dans un certain nombre de cas, cette maladie peut présenter des formes beaucoup plus sérieuses ou entraîner des complications parfois mortelles, notamment chez l’adulte, le nouveau né, la femme enceinte et les patients immunodéficitaires. Les antiviraux, et particulièrement l’acyclovir, apportent une possibilité thérapeutique importante à condition d’être débutée dans les 24 premières heures après l’apparition des vésicules. Les autres traitements tels que le valacyclovir, le famcyclovir et la brivudine sont discutés. Bien que plusieurs résultats soient encourageants, la place de l’acyclovir en prophylaxie de la maladie reste à préciser. Dans les situations d’immunodépression, il convient d’être attentif aux formes de présentations atypiques ou prolongées, pouvant traduire l’existence d’une résistance virale à l’acyclovir. Cette situation fera alors discuter les alternatives thérapeutiques que sont le foscarnet et le cidofovir en fonction du type de résistance mise en évidence après étude virologique phénotypique et génotypique. Mots-clés : Varicelle, traitement antiviral, acyclovir.
Antiviral treatment in chickenpox H. Haas Varicella is an ubiquitous and contagious disease of childhood. It is usually a benign disease, but serious forms or lethal complications can occur, particularly in adults, neonates, pregnant or immunocompromised patients. Antiviral treatment, and specially acyclovir, can be efficient when administered within the first 24 hours of rash onset. Other treatments like valacyclovir, famcyclovir and brivudine are discussed. The use of acyclovir for the prophylaxis of chickenpox is not yet recommended despite encouraging results. In immunocompromised patients, atypical or prolonged presentations could be due to viral resistance to acyclovir. After phenotypic and genotypic virological study, foscarnet or cidofovir could be discussed as an alternative treatment. Key words: Varicella, chickenpox, antiviral treatment, acyclovir. Antibiotiques 2005 ; 7: 171-176
© Masson, Paris, 2005
Introduction La varicelle est une infection fréquente et très contagieuse due au virus du groupe varicelle-zona (VZV). Cette infection survient essentiellement entre 1 et 14 ans. La transmission est directe, d’individu à individu, à partir des sécrétions respiratoires ou des lésions cutanées, et l’homme est le seul réservoir. La varicelle est la forme clinique de la primo-infection à VZV. Après pénétration par les voies aériennes supérieures, le virus dissémine vers les ganglions lymphatiques régionaux où il se multiplie. Puis apparaît la première phase de virémie dans les 7 à 9 jours de la phase d’incubation clinique au cours de laquelle le VZV se multiplie dans les cellules du système réticulo-endothélial. Une seconde virémie survient dans les 5 derniers jours de l’incubation et les premières heures après l’éruption, période pendant laquelle le virus se multiplie dans les cellules mononuclées sanguines. VZV est isolé dans le sang dans 83 % des cas dans les 5 jours avant l’éruption et dans 100 % des cas dans 1 à 2 jours avant l’éruption [1]. Le virus atteint ensuite la peau, et les muqueuses, et dans certains cas le foie, les alvéoles pulmonaires, le système nerveux central. La durée d’incubation est d’environ 14 jours. Les lésions élémentaires débutent par des macules érythémateuses diffuses surmontées très rapidement par des vésicules à contenu clair, très fragiles et se rompant facilement, pour laisser ensuite une dépigmentation et parfois une cicatrice notamment en cas d’excoriation favorisée par le prurit. L’évolution se fait en plusieurs poussées pour aboutir au stade de croûtes en général en 7 à 8 jours. Si la maladie est en général bénigne, des formes sévères ou accompagnées de complications ne sont
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pas exceptionnelles, en particulier chez le petit nourrisson de moins d’un an, l’adulte, l’immunodéprimé, et lors de la grossesse avec des risques mortels par pneumopathie pour la femme enceinte lors du 3e trimestre et des risques de varicelle congénitale chez le fœtus avant la 24e semaine. Après avoir gagné les ganglions sensitifs par voie neurogène et hématogène où il persiste toute la vie, le virus reste latent mais peut se réactiver et entraîner un zona. Le zona se manifeste par une éruption unilatérale à type de placard érythémateux surmonté de vésicules selon un trajet métamérique, et précédée fréquemment de douleurs dans le même territoire. L’évolution cutanée est semblable à la varicelle. La complication principale du zona réside dans l’existence d’algies aiguës et/ou chroniques (douleurs postzoostériennes) pouvant se prolonger plus de 6 mois. Si, dans la plupart des cas, un traitement symptomatique suffit en attendant l’évolution spontanée vers la guérison, dans certaines situations se pose la question de l’opportunité d’un traitement spécifique antiviral à visée curatrice mais aussi parfois à but préventif.
Antiviraux disponibles Tous les antiviraux utilisables dans le traitement des infections à VZV, mais aussi de l’herpes (HSV), ne sont actifs que sur les virus en phase de réplication et non sur les formes latentes. Acyclovir (ACV), valacyclovir, famciclovir, penciclovir, cidofovir, foscarnet et la brivudine sont les principales molécules utilisables par voie générale. Idoxuridine et Trifluridine ne sont actives que par voie locale essentiellement sous forme de gouttes ou de pommades ophtalmiques dans les infections à HSV. ACV, valacyclovir, famciclovir, penciclovir et la brivudine sont des analogues nucléosidiques dont l’action dépend de la thymidine kinase virale pour leur monophosphorylation initiale, puis les autres phosphorylations aboutissant à la forme active triphosphate sont réalisées par les kinases cellulaires. Une fois la triphosphorylation réalisée, l’agent antiviral inhibe par compétition l’ADN polymérase aboutissant à un blocage total et définitif de la réplication virale. Ce mécanisme d’action dépendant de la kinase virale explique l’action ciblée sur
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les cellules infectées et le respect des cellules saines. Les mécanismes de résistances de VZV mais aussi de HSV vis-à-vis des analogues nucléosidiques reposent sur une altération ou un déficit de ces thymidines kinases virales. La brivudine provoque, par l’intermédiaire de son métabolite actif, le bromovinyluracile, une inhibition irréversible de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Cette enzyme catalyse le métabolisme des nucléosides naturels tels que la thymidine, ainsi que celui des dérivés synthétiques de la pyrimidine, tels que le 5-fluoro-uracile ou encore d’autres dérivés de la fluoropyrimidine. L’inhibition de l’enzyme DPD par la brivudine provoque une accumulation de 5-fluoro-uracile, ce qui peut entraîner des réactions toxiques plus fréquentes ou plus intenses, d’évolution potentiellement fatale. En raison de cette interaction, la brivudine est contre-indiquée lorsque le patient suit un traitement par chimiothérapie ou si un tel traitement est prévu dans les quatre semaines suivantes. De même les données actuelles ne permettent pas son utilisation chez l’enfant, la femme enceinte et pendant l’allaitement. La biodisponibilité par voie orale de l’ACV n’est que de 10 à 20 % alors que pour le valacyclovir, qui est sa prodrogue, celle-ci est de 55 %. Le valacyclovir par voie orale permet ainsi d’obtenir des concentrations plasmatiques d’ACV uniquement atteintes avec les formes intraveineuses d’ACV. Cette meilleure biodisponibilité du valacyclovir permet une diminution du nombre de prises quotidiennes et une meilleur compliance. Le valacyclovir n’a pas d’AMM pédiatrique actuellement en France. Le penciclovir est très faiblement biodisponible par voie orale ce qui la réserve aux produits uniquement topiques. Par contre, le famciclovir, qui est un diacetyl ester inactif du penciclovir, est très rapidement converti en penciclovir actif après absorption orale. Sa biodisponibilité sous forme active est de 77 %. Sa demi-vie est beaucoup plus longue que l’ACV dans les cellules infectées (7-20 h vs 0,7-1 h) mais elle est 100 fois moins active sur l’ADN polymérase virale que l’ACV triphosphate. Une fois le triphosphate de brivudine formé, il persiste au niveau intracellulaire pendant plus de 10 heures. Son
action sur la réplication virale in vitro est estimée 200 à 1 000 fois supérieure à celle de l’ACV ou du penciclovir. Les concentrations plasmatiques obtenues lors d’un traitement à la posologie recommandée de 125 mg par jour évoluent entre au minimum 60 et au maximum 1 000 fois la concentration d’inhibition in vitro (IC50). Une inhibition de 50 % de la réplication virale est obtenue en 1 heure. La brivudine est actuellement commercialisée dans de nombreux pays européens dans le traitement du zona de l’adulte mais n’a pas d’AMM en France. Le cidofovir est phosphorylé en forme active autant par les enzymes cellulaires que par les kinases virales. L’intérêt réside dans son action sur les souches déficientes en thymidine kinase. Grâce à la très longue demi-vie intracellulaire de ces métabolites, le cidofovir peut être administré une fois par semaine. Cependant, en raison de sa néphrotoxicité, son utilisation est indiquée uniquement dans les formes résistantes à l’ACV, par voie intraveineuse et en association avec le probénécide pour limiter sa toxicité. Le foscarnet est un analogue du pyrophosphate qui inhibe directement l’ADN polymérase, et est donc actif sur les souches déficientes en thymidine kinase. Il s’administre par voie intraveineuse. Si ces molécules sont maintenant largement utilisées dans de nombreux pays européens pour le traitement curatif ou préventif des infections à HSV 1 ou 2, leur prescription dans le cadre du VZV reste discutée. Seule, l’ACV a fait l’objet depuis de nombreuses années d’études de pharmacocinétique et d’efficacité sur un nombre important d’adultes et parfois d’enfants, au point de devenir le traitement de référence. PHARMACOCINÉTIQUE DE L’ACICLOVIR
— Par voie intraveineuse, à la dose de 10 mg/kg ou 250 à 500 mg/m 2 les concentrations plasmatiques au pic d’ACV obtenues chez le nourrisson et l’enfant varient entre 15 et 25 μg/ml. Le produit est éliminé par voie rénale ce qui explique que les concentrations au pic obtenues chez le nourrisson de moins de 1 an soient plus élevées que chez les enfants plus âgés recevant les mêmes posologies. Il apparaît même que entre 7 et 10 mois de vie, la concentration d’ACV diminue de moitié lorsque l’en-
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fant prend 1 mois [2]. Les concentrations chez l’adulte sont proches de celles de l’enfant. — Par voie orale, la biodisponibilité n’est que de 10 à 20 %. Chez l’adulte, une posologie de 200 mg 5 fois par jour, entraîne des pics plasmatiques entre 0,25 et 1 μg/ml. Novelli et al. [3, 4] ont retrouvé chez l’enfant des pics entre 0,11 et 3,42 μg/ml pour des doses de 250 mg à 850 mg/m 2 données 5 fois par jour, et des pics de 1,8 μg/ml de moyenne chez des enfants immunodéprimés recevant 600 mg/m2/dose. Des doses de 600 mg/m2 4 fois par jour chez l’enfant aboutissent à des pics plasmatiques moyens de 1 μg/ml. Des taux plasmatiques similaires sont obtenus chez l’enfant de plus d’un an et l’adulte lorsque des doses per os équivalentes rapportées à la surface corporelle sont administrées [5]. Le valacyclovir présente une meilleure biodisponibilité chez l’adulte avec un taux estimé entre 42 et 64 %. Les études pédiatriques confirment des taux identiques y compris chez les sujets immunodéficients [6, 7]. Les concentrations d’ACV nécessaires pour inhiber in vitro 50 % de l’effet cytopathique (CI50) sont respectivement de 0,125 μg/ml (0,01-0,7) pour HSV1, 0,215 μg/ml (0,01-3,2) pour HSV2 et 0,82 à 4,64 μg/ml (0,5-10,8) pour VZV [8, 9]. On constate que les concentrations requises pour VZV sont très nettement supérieures d’une part à celles nécessaires vis-à-vis de HSV, et d’autre part aux concentrations plasmatiques obtenues avec l’ACV par voie orale. Par ailleurs, il est reconnu que le maximum d’efficacité est atteint lorsque la concentration d’ACV est supérieure à la CI50 pendant au moins 12 heures par périodes de 24 heures de traitement [10, 11]. En prenant comme seuils d’efficacité des concentrations supérieures à 2,5 μg/ml, il apparaît que des posologies par voie orale de 24 mg/kg, toutes les 8 heures si l’enfant a moins de 1 mois ou 4 fois par 24 heures si l’enfant est plus âgé, dépassent ce seuil pendant plus de 12 heures chez tous les enfants ce qui est suffisant pour traiter les infections à HSV. Par contre si le seuil est de 5 μg/ml, seuil au-delà duquel les concentrations sont adaptées contre VZV, les posologies précédentes restent suffisantes pour l’enfant de moins de 3 mois, alors que des posologies de 48 mg/kg sont néces-
Thérapeutique saires au-delà [2]. Il apparaît ainsi qu’un doublement de la dose serait nécessaire dans le cadre des infections à VZV chez l’enfant de plus de 3 mois. — La tolérance de l’ACV, le famciclovir et le valacyclovir semble bonne et équivalente bien que des publications aient pu rapporter des effets indésirables à type d’irritation locale dans de rares cas lors des perfusions intraveineuses, ou de troubles neurologiques et en particulier de méningite aseptique essentiellement lors de prise de fortes doses de valacyclovir ou d’insuffisance rénale associée [12, 13]. L’utilisation du valacyclovir chez la femme enceinte est bien tolérée et montre des pics de concentration et une aire sous la courbe supérieure à ceux obtenus avec l’ACV [14].
Traitement curatif PATIENTS IMMUNOCOMPÉTENTS
Klassen et al. [15] ont effectué une revue méthodique des études contrôlées et randomisées, en double aveugle, évaluant chez l’enfant immunocompétent l’efficacité de l’ACV versus placebo. Seules 3 études publiées entre 1990 et 1992 ont été retenues comprenant près de 1 000 enfants âgés de 2 à 18 ans avec des posologies d’ACV de 10 à 20 mg/kg en 4 prises pendant 5 à 7 jours [16-18]. Ces études ont montré une efficacité si le traitement était débuté dans les 24 heures après l’apparition de l’éruption. Cette efficacité était traduite par une apparition plus rapide des croûtes de 1 à 2 jours, une diminution significative du nombre de nouvelles lésions, de lésions résiduelles à J28 et du nombre maximum de lésions, de la fièvre et des symptômes généraux. Des résultats identiques ont été retrouvés chez l’adulte à la posologie de 800 mg 5 fois par jour pendant 7 jours sans toutefois d’effet sur le prurit [19, 20]. Dans une étude plus récente, Balfour et al. [21] ont étudié l’impact de l’ACV à 20 mg/kg/jour (maximum 3 200 mg/jour) chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte en débutant le traitement au premier, deuxième ou troisième jour après le début de l’éruption, et en comparant les durées de traitement de 5 et 7 jours. Les adolescents et les adultes présentaient plus de lésions que l’enfant. L’instauration d’un traitement précoce était associée à un nombre
plus faible de lésions chez les enfants et les adolescents sans différence statistiquement significative. Aucune différence n’a été constatée entre une durée de 5 et 7 jours de traitement, quelle que soit la catégorie d’âge. Il ne semble pas que le taux de complications soit modifié. Aucun effet secondaire majeur n’a été rapporté. La majorité des adultes ont 20 fois plus de risques de faire des complications que l’enfant. Ces complications sont essentiellement neurologiques et surtout pulmonaires à type de pneumopathies intersticielles hypoxémiantes avec risque d’œdème lésionnel et hémorragique. En cas de forme de varicelle sévère de l’adulte, il est recommandé de traiter par ACV à la posologie de 5 à 10 mg/kg en injections intraveineuses toutes les 8 heures pendant 10 jours. Ce traitement préviendrait le développement de détresse respiratoire sévère, et semble diminuer généralement la morbidité et la mortalité [22]. L’instauration d’un traitement antiviral peut poser la question de son influence sur la réponse immunitaire du sujet traité et du risque d’augmentation de réinfection ou de réactivation. Il apparaît que si la moyenne géométrique des titres par la technique des anticorps fluorescents anti-membrane de VZV est plus faible à 28 jours après le traitement ACV versus placebo, à un an, ces titres sont équivalents dans les deux groupes. De même, la réponse en anticorps dirigés contre la glycoprotéine de membrane gpI, et l’IE-62, composant non membranaire de VZV, est similaire que ce soit à 28 jours ou à un an, même stratifié par âge (de 5 à 16 ans) [23, 24]. Dans la prise en charge du zona de l’adulte, particulièrement après 50 ans, le valacyclovir (1 000 mg 3 fois par jour pendant 7 jours) et le famciclovir (250 à 500 mg 3 fois par jour) ont remplacé l’ACV, ces deux produits étant plus rapides dans la résolution de la douleur et la réduction du rash [29]. Par contre, il n’existe pas de publication montrant l’intérêt du famciclovir à la posologie de 750 mg en une prise par jour. La brivudine fait l’objet d’autorisation d’utilisation dans de nombreux pays européens uniquement dans le zona de l’adulte à raison de 125 mg une fois par jour pendant 7 jours, son efficacité étant considérée comme équivalente voire légèrement
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supérieure à l’ACV per os à 800 mg 5 fois par jour, avec une meilleure compliance pour la brivudine compte tenu de la prise unique quotidienne [25]. Ces traitements doivent être débutés dans les 72 h après le début de l’éruption. Dans le cadre du zona ophtalmique, ce traitement peut être débuté dans les 7 jours qui suivent l’apparition de l’éruption. Chez l’enfant, le zona est très souvent modéré et ne nécessite pas de traitement spécifique. Par contre, et malgré l’absence d’études contrôlées, il semble légitime de proposer un traitement par voire générale dans les formes de zona ophtalmique afin de prévenir les kératites et les iridocyclites. Dans les cas d’atteinte rétinienne, un traitement par voie intraveineuse par de l’ACV à la posologie de 500 mg/m2 toutes les 8 heures est recommandé. PATIENTS IMMUNODÉPRIMÉS
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Sans traitement antiviral, environ 30 % des enfants recevant une chimiothérapie anticancéreuse et contractant la varicelle développent une hépatite, une pneumonie et/ou une encéphalite, avec un taux de décès de plus de 20 %. Il semble que les enfants porteurs de cancers hématologiques notamment les leucémies, présentent des formes plus sévères et plus disséminées que ceux porteurs de tumeurs solides, d’infection HIV ou subissant un traitement immunosuppresseur après transplantation cardiaque [26]. Des complications du même type sont observées chez l’adulte transplanté [27]. Cependant, il n’est pas possible de prédire quel patient est à risque de maladie sévère, certains présentant des formes limitées au début puis très rapidement extensives. C’est pour cette raison que de nombreux auteurs recommandent de traiter tout patient immunodéprimé qui développe une varicelle ou un zona. L’ACV intraveineux diminue de manière significative l’incidence des pneumonies à VZV chez l’enfant [28]. Plusieurs études sur de faibles effectifs ont comparé l’évolution chez des enfants traités par ACV intraveineux pendant 3 jours puis suivi de 7 jours de traitement par voie orale versus valacyclovir par voie orale pendant 7 jours à la posologie de 500 à 750 mg 3 fois par jour. Les deux protocoles étaient aussi efficaces dans la prévention des complications chez les cardiaques transplantés sous immuno-
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suppresseurs [29]. Certains préconisent cependant des durées de traitement plus longues en particulier lors de localisations neurologiques [30]. La vidarabine limiterait l’évolution cutanée, accélèrerait la cicatrisation cutanée, et diminuerait la dissémination viscérale et les complications du zona chez l’adulte immunodéficient [31]. Cependant en raison de sa toxicité moindre, l’ACV est préférentiellement utilisé. Le traitement doit être débuté au plus tard dans les 72 heures après le début du rash cutané. Une évolution fatale peut survenir si le traitement est débuté après la dissémination de la maladie [32]. Le recours à la voie intraveineuse dans l’infection à VZV chez les enfants et les adultes immunodéprimés repose sur une notion de prudence en raison du peu d’études cliniques spécifiques disponibles. La gravité de l’infection, la faible sensibilité du VZV à l’ACV et la faible absorption digestive de ce dernier, incitent peu à l’utilisation de la voie orale chez ces malades. La posologie recommandée est 500 mg/m2 ou 20 mg/kg, toutes les 8 heures. Des études sont nécessaires avec les molécules mieux absorbées telles que le valacyclovir et le famciclovir, qui permettent d’obtenir des aires sous la courbe de concentration proches de celles obtenues par voie IV. FEMME ENCEINTE ET NOUVEAU NÉ
La gravité de la varicelle pergravidique réside dans la survenue possible de pneumopathie varicelleuse chez la femme enceinte dont le taux de mortalité est d’environ 10 %. Il semble que le risque fatal est 5 fois plus élevé chez la femme enceinte que chez l’adulte non enceinte immunocompétente [33]. L’agence du médicament ainsi que la Food and Drug Administration aux USA n’ont donné à ce jour un accord de traitement par ACV intraveineux que pour les cas de varicelles périnatales (éruption au cours du troisième trimestre) ou compliquées. En fin de grossesse, il est souhaitable de retarder si possible l’accouchement car une fois l’éruption terminée, l’enfant est protégé. L’ACV passe la barrière placentaire sans qu’un risque tératogène n’ait été révélé à ce jour, bien qu’un suivi à long terme des enfants exposés in utero soit nécessaire. Pour le nouveau-né, le risque dépend de la période de contamination : la vari-
celle congénitale de la première moitié de la grossesse, et l’infection périnatale. Pour la varicelle congénitale, plusieurs malformations ont été décrites à type de lésions musculo-squelettiques, neurologiques, oculaires et cutanées. Une étude non contrôlée sur une large population de plus de mille femmes enceintes exposée au VZV dans les 36 semaines de grossesse a rapporté une incidence de varicelle congénitale de 0,7 % mais le risque varie en fonction de la période de gestation : 2 % entre 13 et 20 semaines, 0,4 % entre 8 et 13 semaines, aucune après 20 semaines [34]. Les données actuelles ne permettent pas de débuter un traitement antiviral maternel dans cette indication en particulier pendant le premier trimestre, aucun argument épidémiologique ne permettant de penser que ces traitements diminuent le risque de transmission maternofoetale même si les arguments théoriques sont importants. Seules les immunoglobulines anti VZV sont préconisées en particulier avant la 20e semaine. Elles sont de nouveau disponibles en France sous autorisation temporaire d’utilisation à l’Agence du médicament. Il est à noter que le nouveau-né porteur de varicelle congénitale ne doit pas faire l’objet de mesures d’isolement spécifique. La varicelle néonatale survient lorsque la mère déclare la varicelle dans les huit jours précédant l’accouchement avec un risque de transmission de 25 %. La transmission des anticorps maternels ne débute que cinq à six jours après l’éruption chez la mère. Si l’accouchement précède le passage des anticorps, il n’y a pas de protection transmise au nouveau-né. Le risque est donc maximum si l’éruption maternelle a lieu entre cinq jours avant et 2 jours après la naissance, avec une varicelle néonatale à type d’éruption généralisée souvent ulcéronécrotique ou hémorragique accompagnée d’atteinte pulmonaire ou viscérale dans 20 % des cas [35]. Dans ces conditions, l’ACV est recommandé, mais hors AMM, chez le nouveau-né par voie intraveineuse à la posologie de 10 mg/kg toutes les huit heures. Les immunoglobulines antiVZV peuvent être administrées chez le nouveau-né : si elles ne diminuent pas le taux d’attaque de la maladie elles en réduisent la sévérité [36]. Cela implique que, en présence d’une varicelle maternelle dans les
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5 derniers jours de grossesse, le nouveau né soit mis en observation et en isolement en milieu hospitalier pendant une période minimum de 21 jours.
Traitement prophylactique La période 1 à 2 jours avant l’éruption correspond à une deuxième phase de virémie. Partant de cette constatation, dans une étude concernant 25 enfants âgés de 4 mois à 9 ans immunocompétents, les auteurs ont administré de l’ACV à la posologie de 40 ou 80 mg/ kg/jour en 4 prises pendant 7 jours, en débutant entre 7 et 9 jours après le contact avec le cas index, soit 5 à 7 jours avant l’éruption. Ces 25 enfants étaient comparés à un groupe contrôle de 25 enfants appariés par âge exposés dans leur famille et non traités [37]. L’évolution clinique était comparée sur le type et le nombre de lésions cutanées, chaque enfant étant classé ensuite en fonction du nombre de lésions. Ainsi le groupe 0 correspond à l’absence de lésion, le groupe 1 : présence de 1 à 10 lésions, le groupe 2 : de 11 à 50, le groupe 3 : de 51 à 100, le groupe 4 de 101 à 500 et le groupe 5 de plus de 501 lésions. Une sérologie à la recherche d’anticorps antiVZV par FAMA était réalisée avant et après traitement par ACV ainsi que 1 à 2 mois plus tard. Sur les 25 enfants traités, 4 enfants (16 %) présentaient des formes légères (grade 1 ou 2) dont un seul avait de la fièvre à 38 °C pendant 4 jours. Une séroconversion était observée dans 84 % des cas. Dans le groupe contrôle, tous les enfants ont présenté une éruption, de modérée (3 de grade 2 et 6 de grade 3) à sévère (10 de grade 4 et 6 de grade 5), et 68 % présentaient de la fièvre. L’incidence sur la fièvre et la sévérité des lésions cutanées était significativement plus faible dans le groupe traité par ACV vs groupe contrôle (p < 0,01). D’autres études portant sur des effectifs moins importants mais avec les mêmes conditions ont abouti à des résultats similaires [38, 39]. Suga et al. [40] ont bien montré qu’un traitement débuté dans les 7 premiers jours de l’incubation était inefficace tandis qu’un traitement débuté au 11 e jour était moins efficace que s’il était débuté au 9e jour post-contact avec le cas index. Le timing est un paramètre important et un début de traitement entre 7 et
Thérapeutique 9 jours après le contact avec le cas index semble le mieux adapté, et une durée de 5 jours à 40 mg/kg/jour apparaît suffisante pour prévenir ou atténuer la varicelle. L’immunité cellulaire et humorale persistent au moins de 30 à 36 mois de manière comparable au cas index [41, 42]. L’appréciation de l’immunité anti VZV post traitement étant difficile à évaluer, ceci impose de réaliser une sérologie à 2 semaines après la fin du traitement. Des études sur de plus grands effectifs sont cependant nécessaires afin d’envisager des recommandations en terme de prophylaxie. Ces études concernent l’enfant immunocompétent et ne peuvent préjuger de l’efficacité chez l’enfant immunocompromis mais aussi chez l’adulte. Quant au risque de développer un zona précoce, il apparaît peu probable en raison de la qualité de l’immunité cellulaire, mais le suivi trop court des différentes études n’est pas suffisant pour l’éliminer.
Résistance virale Des résistances des virus du groupe HSV à l’ACV peuvent survenir bien que rares et sans conséquences cliniques chez le sujet immunocompétent. Par contre, elles sont plus fréquentes dans les groupes VZV et HSV et souvent graves chez le sujet immunodéprimé [26]. Comme pour HSV, les souches de VZV sont résistantes essentiellement par altération ou déficit de la thymidine kinase virale et sont présentes chez environ 5 à 25 % des sujets immunodéprimés recevant de l’ACV au long cours [43]. De plus, cette résistance est croisée avec toutes les autres drogues antivirales dépendantes de l’activité de la thymidine kinase. Certains auteurs ont décrit cliniquement les formes à virus résistant comme celles avec lésions cutanéo-muqueuses particulières notamment des plaques hyperkératosiques et verruqueuses, ou persistant plus de 10 jours malgré un traitement par ACV bien mené [44]. Malheureusement, il est difficile de prédire cette résistance in vitro uniquement sur des bases cliniques. Cela implique la mise en place d’un suivi virologique adapté chez les sujets à risque afin de détecter le plus rapidement possible l’apparition de virus résistants par des tests phénotypiques sur les virus isolés en culture. Une étude génétique est possible en recherchant sur les virus résis-
tants les mutations dans les gênes cibles de l’antiviral que sont d’une part celui de la thymidine kinase, mais aussi plus rarement celui de l’ADN polymérase. En cas de résistance à l’ACV, le foscarnet est une alternative efficace, cependant il n’y a pas de corrélation absolue entre la sensibilité in vitro des souches de VZV et l’évolution clinique. C’est ainsi que des guérisons cliniques ont pu être obtenues malgré une résistance in vitro au foscarnet, alors que des échecs sont survenus avec des souches sensibles [45, 46]. Les posologies recommandées sont de 40 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 8 heures, ou de 100 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 12 heures. Sa néphrotoxicité requiert des précautions lors de son administration (perfusion lente, bonne hydratation, adaptation à la clearance de la créatinine). Les résistances au foscarnet sont liées à des altérations du gène viral de l’ADN polymérase. Le cidofovir a pu être utilisé lors des situations de résistance à la fois à l’ACV et au foscarnet, combinant des anomalies de l’activité thymidine kinase virale et DNA polymérase. Son mode d’action se faisant par l’intermédiaire à la fois des thymidines kinases virales mais aussi des enzymes cellulaires, le cidofovir garde une activité dans les cas de résistances multiples. Cependant, sa forte néphrotoxicité en limite l’utilisation aux formes résistantes confirmées, par voie intraveineuse et en association avec le probénécide pour limiter sa toxicité.
Conclusion Les antiviraux et plus précisément l’acyclovir ont une place importante dans la prise en charge de la varicelle. Le patient immunodéprimé, la femme enceinte et le nouveau né sont les sujets privilégiés pour ce type de traitement, essentiellement par voie intraveineuse. Une surveillance particulière doit être instaurée chez l’immunodéprimé pour détecter la survenue d’une résistance à l’acyclovir et faire discuter les alternatives thérapeutiques antivirales. Enfin, leur place en terme de prévention de la maladie est plus controversée. Des études d’efficacité sur des effectifs importants sont nécessaires avant de conclure à leur utilité et leur place éventuelle à côté de la vaccination.
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Références 1
ASANO Y, ITAKURA N, HIROISHI Y et al. Viremia is present in incubation period in nonimmunocompromised children with varicella. J of Pediatr 1985 ; 106 : 69-71.
2.
TOD M, LOKIEC F, BIDAULT R et al. Pharmacokinetics of oral acyclovir in neonates and infants : a population analysis. Antimicrob Agent Chemother 1981 ; 45 : 150-7.
3.
NOVELLI VM, MARSHALL WC, YEO J et al. Acyclovir administered perorally in immunocompromised children with varicella-zoster infections. J Infect Dis 1984 ; 149 : 478.
4.
5.
6.
7.
176 8.
9.
NOVELLI VM, MARSHALL WC, YEO J et al. High-dose oral acyclovir for children at risk of disseminated herpesvirus infections. J Infect Dis 1985 ; 151 : 372. BLUM MR, LIAO SH, DE MIRANDA. Overview of acyclovir pharmacokinetic disposition in adults and children. Am J Med 1982 ; 20 : 186-92. NADAL D, LEVERGER G, SOKAL EM et al. An investigation of the steady-state pharmacokinetics of oral valacyclovir in immunocompromised children. J Infect Dis 2002 ; 186 : 123-30. EKSBORG S, PAL N, KALIN M et al. Pharmacokinetics of acyclovir in immunocompromised children with leukopenia and mucositis after chemotherapy: can intravenous acyclovir be substituted by oral valacyclovir? Med Pediatr Oncol 2002 ; 38 : 240-6. RICHARDS DM, CARMINE RN, BROGDEN RC et al. Acyclovir. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1983 ; 26 : 378-438. ARVIN AM. Oral therapy with acyclovir in infants and children. Pediatr Infect Dis J 1987 ; 6 : 56-8.
10. SAIAG P, PRAINDHUI D, CHASTANG C et al. A double blind randomized study for assessing the equivalence of valacyclovir 1 000 mg once daily versus 500 mg twice daily in the early treatment of recurrent genital herpes. J Antimicrob Chemother 1999 ; 44 :525-31. 11. SPUANCE SL, TYRING SK, DE GREGORIS B et al. A large scale, placebo-controlled, doseranging trial of peroral valacyclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Arch Intern Med 1996 ; 156 : 1729-35. 12. OLIN JL, GUGLIOTTA JL. Possible valacyclovir-related neurotoxicity and aseptic meningitis. Ann Pharmacother 2003 ; 37 : 1814-7. 13. PEYRIERE H, BRANGER B, BENGLER C et al. Neurologic toxicity caused by zelitrex (valacyclovir) in 3 patients with renal failure. Is overdose associated with improvement of product bioavailability improvement? Rev Med Interne 2001 ; 22 : 297-303. 14. KIMBERLIN DF, WELLER S, WHITLEY RJ et al. Pharmacokinetics of oral valacyclovir and acyclovir in late pregnancy. Am J Obstet Gyneco 1998 ; 179 : 846-51. 15. KLASSEN TP, BELSECK EM, WIEBE N et al. Acyclovir for treating varicella in otherwise healthy children and adolescents: a syste-
H. Haas
matic review of randomised controlled trials. BMC Pediatr 2002 ; 30 : 9. 16. DUNKLE LM, ARVIN AM, WHITLEY RJ et al. A controlled trial of acyclovir for chickenpox in normal children. N Engl J Med 1991 ; 28 : 1539-44. 17. BALFOUR HH JR, KELLY JM, SUAREZ CS et al. Acyclovir treatment of varicella in otherwise healthy children. J Pediatr 1990 ; 116 : 633-9. 18. BALFOUR HH JR, ROTBART HA, FELDMAN S. Acyclovir treatment of varicella in otherwise healthy adolescents. J Pediatr 1992 ; 120 : 627-33. 19. WALLACE MR, BOWLER WA, MURRAY NB et al. Treatment of adult varicella with oral acyclovir. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1992 ; 117 : 358-63. 20. CHOO DC, CHEW SK, TAN EH et al. Oral acyclovir in the treatment of adult varicella. Ann Acad Med Singapore 1995 ; 24 : 316-21. 21. BALFOUR HH JR, EDELMAN CK, ANDERSON RS et al. Controlled trial of acyclovir for chickenpox evaluating time of initiation and duration of therapy and viral resistance. Pediatr Infect Dis J 2001 ; 20 : 919-26. 22. FRANGIDES CY, PNEUMATHIKOS I. VaricellaZoster virus pneumonia in adults : report of 14 cases and review of the literature. Eur J Intern Med 2004 ; 15 : 364-70. 23. BALFOUR HH JR, KELLY JM, SUAREZ CS et al. Acyclovir treatment of varicella in otherwise healthy children. J Pediatr 1990 ; 116 : 633-9. 24. 24. ENGLUND JA, ARVIN AM, BALFOUR HH JR. Acyclovir treatment for varicella does not lower gpI and IE-62 (p170) antibody responses to varicella-zoster virus in normal children. J Clin Microbiol 1990 ; 28 : 2327-30. 25. SAWKO W. Wassilew, Peter Wutzler and on behalf of the Brivudin Herpes Zoster Study Group. Oral brivudin in comparison with acyclovir for improved therapy of herpes zoster in immunocompetent patients: results of a randomized, double-blind, multicentered study. Antiviral Research 2003 ; 59 : 49-56 26. ENRIGHT AM, PROBER C. Antiviral therapy in children with varicella zoster virus and herpes simplex virus infections. Herpes 2003 ; 10 : 32-7. 27. LAUZURICA R, BAYES B, FRIAS C et al. Disseminated varicella infection in adult renal allograft recipients: role of mycophenolate mofetil. Transplant Proc 2003 ; 35 : 1758-9. 28. PROBER CG, KIRK LE, KENNEY RR. Acyclovir therapy of chickenpox in immunosuppressed children. A collaborative study. J Pediatr 1982 ; 101 : 622-5. 29. ENRIGHT AM, PROBER C. Antiviral therapy in children with varicella zoster virus and herpes simplex virus infections. Herpes 2003 ; 10 : 32-7. 30. GILDEN D. Varicella Zoster Virus and central nervous system syndromes. Herpes 2004 ; 11 : 89-94. 31. WHITLEY RJ, GNANN JW JR, HINTHORN D et al. Disseminated herpes zoster in the im-
munocompromised host : a comparative trial of acyclovir and vidarabine. The NIAID Collaborative Antiviral Study Group. J Infect Dis 1992 ; 165 : 450-5. 32. LYNFIELD R, HERRIN JT, RUBIN RH. Varicella in pediatric renal transplant recipients. Pediatrics 1992 ; 90 : 216-20. 33. ENDERS G, MILLER E. Varicella and herpes zoster in pregnancy and the newborn, In: Varicella-Zoster Virus: Virology and Clinical Management. (Arvin A, Gershon A, eds). Cambridge : Cambridge University Press 2000. 34. ENDERS G, MILLER E, CRADOCK-WATSON et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet 1994 ; 343 : 1548-51. 35. 35. MEYERS JD. Congenital varicella in term infants: risk reconsidered. J Infect Dis 1974 ; 129 : 215-7. 36. HANNGREN K, GRANDIEN M, GRANSTROM G. Effect of zoster immunoglobulin for varicella prophylaxis in the newborn. Scand J Infect Dis 1985 ; 17 : 343-7. 37. ASANO Y, YOSHIKAWA T, SUGA S. Postexposure prophylaxis of Varicella in Family Contact by Oral Acyclovir. Pediatrics 1993 ; 92 : 219-22. 38. KUMAGAI T, KAMADA M, IGARASHI C. Varicella-zoster virus spcific cellular immunity in subjects given acyclovir after household chickenpox exposure. J Infect Dis 1999 ; 180 : 834-7. 39. LIN TY, HUANG YC, NING HC et al. Oral acyclovir prophylaxis of varicella after intimate contact. Pediatr Infect Dis J 1997 ; 16 : 1162-5. 40. SUGA S, YOSHIKAWA T, QSAKI T et al. Effect of oral acyclovir against primary and secondary viraemia in incubation period of varicella. Arch Dis Child 1993 ; 69 : 639-43. 41. LIN TY, HUANG YC, NING HC et al. Oral acyclovir prophylaxis of varicella after intimate contact. Pediatr Infect Dis J 1997 ; 16 : 1162-5. 42. YOSHIKAWA T, SUGA S, KOZAWA T et al. Persistence of protective immunity after postexposure prophylaxis of varicella with oral acyclovir in the family setting. Arch Dis Child 1998 ; 78 : 61-3. 43. CHEN Y, SCIEUX C, GARRAIT V et al. Resistant herpes simplex virus type 1 infection: an emerging concern after allogenic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2000 ; 31 : 927-35. 44. SAINT-LEGER E, CAUMES E, BRETON G et al. Clinical and virologic characterization of acyclovir-resistant varicella-zoster viruses isolated from 11 patients with acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis 2001 ; 15 : 2061-7. 45. JACOBSON MA, BERGER TG, FIKRIG S et al. Acyclovir-resistant varicella zoster virus infection after chronic oral acyclovir therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann Intern Med 1990 ; 1 : 187-91. 46. KAMIYAMA T, KUROKAWA M, SHIRAKI K. Characterization of the DNA polymerase gene of varicella-zoster viruses resistant to acyclovir. J Gen Virol 2001 ; 82 : 2761-5.
Place des antiviraux dans la varicelle H. Haas Service de Pédiatrie, Urgences pédiatriques, Hôpital de l’Archet 2, CHU de Nice, 151 Route de Saint Antoine de Ginestière, 06202 Nice cedex 03. Correspondance : H. HAAS, voir adresse ci-dessus. e-mail : [email protected]
Résumé/Abstract ■■ ■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■ Place des antiviraux dans la varicelle H. Haas La varicelle est une maladie contagieuse de la petite enfance souvent considérée comme bénigne. Cependant, dans un certain nombre de cas, cette maladie peut présenter des formes beaucoup plus sérieuses ou entraîner des complications parfois mortelles, notamment chez l’adulte, le nouveau né, la femme enceinte et les patients immunodéficitaires. Les antiviraux, et particulièrement l’acyclovir, apportent une possibilité thérapeutique importante à condition d’être débutée dans les 24 premières heures après l’apparition des vésicules. Les autres traitements tels que le valacyclovir, le famcyclovir et la brivudine sont discutés. Bien que plusieurs résultats soient encourageants, la place de l’acyclovir en prophylaxie de la maladie reste à préciser. Dans les situations d’immunodépression, il convient d’être attentif aux formes de présentations atypiques ou prolongées, pouvant traduire l’existence d’une résistance virale à l’acyclovir. Cette situation fera alors discuter les alternatives thérapeutiques que sont le foscarnet et le cidofovir en fonction du type de résistance mise en évidence après étude virologique phénotypique et génotypique. Mots-clés : Varicelle, traitement antiviral, acyclovir.
Antiviral treatment in chickenpox H. Haas Varicella is an ubiquitous and contagious disease of childhood. It is usually a benign disease, but serious forms or lethal complications can occur, particularly in adults, neonates, pregnant or immunocompromised patients. Antiviral treatment, and specially acyclovir, can be efficient when administered within the first 24 hours of rash onset. Other treatments like valacyclovir, famcyclovir and brivudine are discussed. The use of acyclovir for the prophylaxis of chickenpox is not yet recommended despite encouraging results. In immunocompromised patients, atypical or prolonged presentations could be due to viral resistance to acyclovir. After phenotypic and genotypic virological study, foscarnet or cidofovir could be discussed as an alternative treatment. Key words: Varicella, chickenpox, antiviral treatment, acyclovir. Antibiotiques 2005 ; 7: 171-176
© Masson, Paris, 2005
Introduction La varicelle est une infection fréquente et très contagieuse due au virus du groupe varicelle-zona (VZV). Cette infection survient essentiellement entre 1 et 14 ans. La transmission est directe, d’individu à individu, à partir des sécrétions respiratoires ou des lésions cutanées, et l’homme est le seul réservoir. La varicelle est la forme clinique de la primo-infection à VZV. Après pénétration par les voies aériennes supérieures, le virus dissémine vers les ganglions lymphatiques régionaux où il se multiplie. Puis apparaît la première phase de virémie dans les 7 à 9 jours de la phase d’incubation clinique au cours de laquelle le VZV se multiplie dans les cellules du système réticulo-endothélial. Une seconde virémie survient dans les 5 derniers jours de l’incubation et les premières heures après l’éruption, période pendant laquelle le virus se multiplie dans les cellules mononuclées sanguines. VZV est isolé dans le sang dans 83 % des cas dans les 5 jours avant l’éruption et dans 100 % des cas dans 1 à 2 jours avant l’éruption [1]. Le virus atteint ensuite la peau, et les muqueuses, et dans certains cas le foie, les alvéoles pulmonaires, le système nerveux central. La durée d’incubation est d’environ 14 jours. Les lésions élémentaires débutent par des macules érythémateuses diffuses surmontées très rapidement par des vésicules à contenu clair, très fragiles et se rompant facilement, pour laisser ensuite une dépigmentation et parfois une cicatrice notamment en cas d’excoriation favorisée par le prurit. L’évolution se fait en plusieurs poussées pour aboutir au stade de croûtes en général en 7 à 8 jours. Si la maladie est en général bénigne, des formes sévères ou accompagnées de complications ne sont
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Place des antiviraux dans la varicelle
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pas exceptionnelles, en particulier chez le petit nourrisson de moins d’un an, l’adulte, l’immunodéprimé, et lors de la grossesse avec des risques mortels par pneumopathie pour la femme enceinte lors du 3e trimestre et des risques de varicelle congénitale chez le fœtus avant la 24e semaine. Après avoir gagné les ganglions sensitifs par voie neurogène et hématogène où il persiste toute la vie, le virus reste latent mais peut se réactiver et entraîner un zona. Le zona se manifeste par une éruption unilatérale à type de placard érythémateux surmonté de vésicules selon un trajet métamérique, et précédée fréquemment de douleurs dans le même territoire. L’évolution cutanée est semblable à la varicelle. La complication principale du zona réside dans l’existence d’algies aiguës et/ou chroniques (douleurs postzoostériennes) pouvant se prolonger plus de 6 mois. Si, dans la plupart des cas, un traitement symptomatique suffit en attendant l’évolution spontanée vers la guérison, dans certaines situations se pose la question de l’opportunité d’un traitement spécifique antiviral à visée curatrice mais aussi parfois à but préventif.
Antiviraux disponibles Tous les antiviraux utilisables dans le traitement des infections à VZV, mais aussi de l’herpes (HSV), ne sont actifs que sur les virus en phase de réplication et non sur les formes latentes. Acyclovir (ACV), valacyclovir, famciclovir, penciclovir, cidofovir, foscarnet et la brivudine sont les principales molécules utilisables par voie générale. Idoxuridine et Trifluridine ne sont actives que par voie locale essentiellement sous forme de gouttes ou de pommades ophtalmiques dans les infections à HSV. ACV, valacyclovir, famciclovir, penciclovir et la brivudine sont des analogues nucléosidiques dont l’action dépend de la thymidine kinase virale pour leur monophosphorylation initiale, puis les autres phosphorylations aboutissant à la forme active triphosphate sont réalisées par les kinases cellulaires. Une fois la triphosphorylation réalisée, l’agent antiviral inhibe par compétition l’ADN polymérase aboutissant à un blocage total et définitif de la réplication virale. Ce mécanisme d’action dépendant de la kinase virale explique l’action ciblée sur
H. Haas
les cellules infectées et le respect des cellules saines. Les mécanismes de résistances de VZV mais aussi de HSV vis-à-vis des analogues nucléosidiques reposent sur une altération ou un déficit de ces thymidines kinases virales. La brivudine provoque, par l’intermédiaire de son métabolite actif, le bromovinyluracile, une inhibition irréversible de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Cette enzyme catalyse le métabolisme des nucléosides naturels tels que la thymidine, ainsi que celui des dérivés synthétiques de la pyrimidine, tels que le 5-fluoro-uracile ou encore d’autres dérivés de la fluoropyrimidine. L’inhibition de l’enzyme DPD par la brivudine provoque une accumulation de 5-fluoro-uracile, ce qui peut entraîner des réactions toxiques plus fréquentes ou plus intenses, d’évolution potentiellement fatale. En raison de cette interaction, la brivudine est contre-indiquée lorsque le patient suit un traitement par chimiothérapie ou si un tel traitement est prévu dans les quatre semaines suivantes. De même les données actuelles ne permettent pas son utilisation chez l’enfant, la femme enceinte et pendant l’allaitement. La biodisponibilité par voie orale de l’ACV n’est que de 10 à 20 % alors que pour le valacyclovir, qui est sa prodrogue, celle-ci est de 55 %. Le valacyclovir par voie orale permet ainsi d’obtenir des concentrations plasmatiques d’ACV uniquement atteintes avec les formes intraveineuses d’ACV. Cette meilleure biodisponibilité du valacyclovir permet une diminution du nombre de prises quotidiennes et une meilleur compliance. Le valacyclovir n’a pas d’AMM pédiatrique actuellement en France. Le penciclovir est très faiblement biodisponible par voie orale ce qui la réserve aux produits uniquement topiques. Par contre, le famciclovir, qui est un diacetyl ester inactif du penciclovir, est très rapidement converti en penciclovir actif après absorption orale. Sa biodisponibilité sous forme active est de 77 %. Sa demi-vie est beaucoup plus longue que l’ACV dans les cellules infectées (7-20 h vs 0,7-1 h) mais elle est 100 fois moins active sur l’ADN polymérase virale que l’ACV triphosphate. Une fois le triphosphate de brivudine formé, il persiste au niveau intracellulaire pendant plus de 10 heures. Son
action sur la réplication virale in vitro est estimée 200 à 1 000 fois supérieure à celle de l’ACV ou du penciclovir. Les concentrations plasmatiques obtenues lors d’un traitement à la posologie recommandée de 125 mg par jour évoluent entre au minimum 60 et au maximum 1 000 fois la concentration d’inhibition in vitro (IC50). Une inhibition de 50 % de la réplication virale est obtenue en 1 heure. La brivudine est actuellement commercialisée dans de nombreux pays européens dans le traitement du zona de l’adulte mais n’a pas d’AMM en France. Le cidofovir est phosphorylé en forme active autant par les enzymes cellulaires que par les kinases virales. L’intérêt réside dans son action sur les souches déficientes en thymidine kinase. Grâce à la très longue demi-vie intracellulaire de ces métabolites, le cidofovir peut être administré une fois par semaine. Cependant, en raison de sa néphrotoxicité, son utilisation est indiquée uniquement dans les formes résistantes à l’ACV, par voie intraveineuse et en association avec le probénécide pour limiter sa toxicité. Le foscarnet est un analogue du pyrophosphate qui inhibe directement l’ADN polymérase, et est donc actif sur les souches déficientes en thymidine kinase. Il s’administre par voie intraveineuse. Si ces molécules sont maintenant largement utilisées dans de nombreux pays européens pour le traitement curatif ou préventif des infections à HSV 1 ou 2, leur prescription dans le cadre du VZV reste discutée. Seule, l’ACV a fait l’objet depuis de nombreuses années d’études de pharmacocinétique et d’efficacité sur un nombre important d’adultes et parfois d’enfants, au point de devenir le traitement de référence. PHARMACOCINÉTIQUE DE L’ACICLOVIR
— Par voie intraveineuse, à la dose de 10 mg/kg ou 250 à 500 mg/m 2 les concentrations plasmatiques au pic d’ACV obtenues chez le nourrisson et l’enfant varient entre 15 et 25 μg/ml. Le produit est éliminé par voie rénale ce qui explique que les concentrations au pic obtenues chez le nourrisson de moins de 1 an soient plus élevées que chez les enfants plus âgés recevant les mêmes posologies. Il apparaît même que entre 7 et 10 mois de vie, la concentration d’ACV diminue de moitié lorsque l’en-
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fant prend 1 mois [2]. Les concentrations chez l’adulte sont proches de celles de l’enfant. — Par voie orale, la biodisponibilité n’est que de 10 à 20 %. Chez l’adulte, une posologie de 200 mg 5 fois par jour, entraîne des pics plasmatiques entre 0,25 et 1 μg/ml. Novelli et al. [3, 4] ont retrouvé chez l’enfant des pics entre 0,11 et 3,42 μg/ml pour des doses de 250 mg à 850 mg/m 2 données 5 fois par jour, et des pics de 1,8 μg/ml de moyenne chez des enfants immunodéprimés recevant 600 mg/m2/dose. Des doses de 600 mg/m2 4 fois par jour chez l’enfant aboutissent à des pics plasmatiques moyens de 1 μg/ml. Des taux plasmatiques similaires sont obtenus chez l’enfant de plus d’un an et l’adulte lorsque des doses per os équivalentes rapportées à la surface corporelle sont administrées [5]. Le valacyclovir présente une meilleure biodisponibilité chez l’adulte avec un taux estimé entre 42 et 64 %. Les études pédiatriques confirment des taux identiques y compris chez les sujets immunodéficients [6, 7]. Les concentrations d’ACV nécessaires pour inhiber in vitro 50 % de l’effet cytopathique (CI50) sont respectivement de 0,125 μg/ml (0,01-0,7) pour HSV1, 0,215 μg/ml (0,01-3,2) pour HSV2 et 0,82 à 4,64 μg/ml (0,5-10,8) pour VZV [8, 9]. On constate que les concentrations requises pour VZV sont très nettement supérieures d’une part à celles nécessaires vis-à-vis de HSV, et d’autre part aux concentrations plasmatiques obtenues avec l’ACV par voie orale. Par ailleurs, il est reconnu que le maximum d’efficacité est atteint lorsque la concentration d’ACV est supérieure à la CI50 pendant au moins 12 heures par périodes de 24 heures de traitement [10, 11]. En prenant comme seuils d’efficacité des concentrations supérieures à 2,5 μg/ml, il apparaît que des posologies par voie orale de 24 mg/kg, toutes les 8 heures si l’enfant a moins de 1 mois ou 4 fois par 24 heures si l’enfant est plus âgé, dépassent ce seuil pendant plus de 12 heures chez tous les enfants ce qui est suffisant pour traiter les infections à HSV. Par contre si le seuil est de 5 μg/ml, seuil au-delà duquel les concentrations sont adaptées contre VZV, les posologies précédentes restent suffisantes pour l’enfant de moins de 3 mois, alors que des posologies de 48 mg/kg sont néces-
Thérapeutique saires au-delà [2]. Il apparaît ainsi qu’un doublement de la dose serait nécessaire dans le cadre des infections à VZV chez l’enfant de plus de 3 mois. — La tolérance de l’ACV, le famciclovir et le valacyclovir semble bonne et équivalente bien que des publications aient pu rapporter des effets indésirables à type d’irritation locale dans de rares cas lors des perfusions intraveineuses, ou de troubles neurologiques et en particulier de méningite aseptique essentiellement lors de prise de fortes doses de valacyclovir ou d’insuffisance rénale associée [12, 13]. L’utilisation du valacyclovir chez la femme enceinte est bien tolérée et montre des pics de concentration et une aire sous la courbe supérieure à ceux obtenus avec l’ACV [14].
Traitement curatif PATIENTS IMMUNOCOMPÉTENTS
Klassen et al. [15] ont effectué une revue méthodique des études contrôlées et randomisées, en double aveugle, évaluant chez l’enfant immunocompétent l’efficacité de l’ACV versus placebo. Seules 3 études publiées entre 1990 et 1992 ont été retenues comprenant près de 1 000 enfants âgés de 2 à 18 ans avec des posologies d’ACV de 10 à 20 mg/kg en 4 prises pendant 5 à 7 jours [16-18]. Ces études ont montré une efficacité si le traitement était débuté dans les 24 heures après l’apparition de l’éruption. Cette efficacité était traduite par une apparition plus rapide des croûtes de 1 à 2 jours, une diminution significative du nombre de nouvelles lésions, de lésions résiduelles à J28 et du nombre maximum de lésions, de la fièvre et des symptômes généraux. Des résultats identiques ont été retrouvés chez l’adulte à la posologie de 800 mg 5 fois par jour pendant 7 jours sans toutefois d’effet sur le prurit [19, 20]. Dans une étude plus récente, Balfour et al. [21] ont étudié l’impact de l’ACV à 20 mg/kg/jour (maximum 3 200 mg/jour) chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte en débutant le traitement au premier, deuxième ou troisième jour après le début de l’éruption, et en comparant les durées de traitement de 5 et 7 jours. Les adolescents et les adultes présentaient plus de lésions que l’enfant. L’instauration d’un traitement précoce était associée à un nombre
plus faible de lésions chez les enfants et les adolescents sans différence statistiquement significative. Aucune différence n’a été constatée entre une durée de 5 et 7 jours de traitement, quelle que soit la catégorie d’âge. Il ne semble pas que le taux de complications soit modifié. Aucun effet secondaire majeur n’a été rapporté. La majorité des adultes ont 20 fois plus de risques de faire des complications que l’enfant. Ces complications sont essentiellement neurologiques et surtout pulmonaires à type de pneumopathies intersticielles hypoxémiantes avec risque d’œdème lésionnel et hémorragique. En cas de forme de varicelle sévère de l’adulte, il est recommandé de traiter par ACV à la posologie de 5 à 10 mg/kg en injections intraveineuses toutes les 8 heures pendant 10 jours. Ce traitement préviendrait le développement de détresse respiratoire sévère, et semble diminuer généralement la morbidité et la mortalité [22]. L’instauration d’un traitement antiviral peut poser la question de son influence sur la réponse immunitaire du sujet traité et du risque d’augmentation de réinfection ou de réactivation. Il apparaît que si la moyenne géométrique des titres par la technique des anticorps fluorescents anti-membrane de VZV est plus faible à 28 jours après le traitement ACV versus placebo, à un an, ces titres sont équivalents dans les deux groupes. De même, la réponse en anticorps dirigés contre la glycoprotéine de membrane gpI, et l’IE-62, composant non membranaire de VZV, est similaire que ce soit à 28 jours ou à un an, même stratifié par âge (de 5 à 16 ans) [23, 24]. Dans la prise en charge du zona de l’adulte, particulièrement après 50 ans, le valacyclovir (1 000 mg 3 fois par jour pendant 7 jours) et le famciclovir (250 à 500 mg 3 fois par jour) ont remplacé l’ACV, ces deux produits étant plus rapides dans la résolution de la douleur et la réduction du rash [29]. Par contre, il n’existe pas de publication montrant l’intérêt du famciclovir à la posologie de 750 mg en une prise par jour. La brivudine fait l’objet d’autorisation d’utilisation dans de nombreux pays européens uniquement dans le zona de l’adulte à raison de 125 mg une fois par jour pendant 7 jours, son efficacité étant considérée comme équivalente voire légèrement
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Place des antiviraux dans la varicelle
supérieure à l’ACV per os à 800 mg 5 fois par jour, avec une meilleure compliance pour la brivudine compte tenu de la prise unique quotidienne [25]. Ces traitements doivent être débutés dans les 72 h après le début de l’éruption. Dans le cadre du zona ophtalmique, ce traitement peut être débuté dans les 7 jours qui suivent l’apparition de l’éruption. Chez l’enfant, le zona est très souvent modéré et ne nécessite pas de traitement spécifique. Par contre, et malgré l’absence d’études contrôlées, il semble légitime de proposer un traitement par voire générale dans les formes de zona ophtalmique afin de prévenir les kératites et les iridocyclites. Dans les cas d’atteinte rétinienne, un traitement par voie intraveineuse par de l’ACV à la posologie de 500 mg/m2 toutes les 8 heures est recommandé. PATIENTS IMMUNODÉPRIMÉS
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Sans traitement antiviral, environ 30 % des enfants recevant une chimiothérapie anticancéreuse et contractant la varicelle développent une hépatite, une pneumonie et/ou une encéphalite, avec un taux de décès de plus de 20 %. Il semble que les enfants porteurs de cancers hématologiques notamment les leucémies, présentent des formes plus sévères et plus disséminées que ceux porteurs de tumeurs solides, d’infection HIV ou subissant un traitement immunosuppresseur après transplantation cardiaque [26]. Des complications du même type sont observées chez l’adulte transplanté [27]. Cependant, il n’est pas possible de prédire quel patient est à risque de maladie sévère, certains présentant des formes limitées au début puis très rapidement extensives. C’est pour cette raison que de nombreux auteurs recommandent de traiter tout patient immunodéprimé qui développe une varicelle ou un zona. L’ACV intraveineux diminue de manière significative l’incidence des pneumonies à VZV chez l’enfant [28]. Plusieurs études sur de faibles effectifs ont comparé l’évolution chez des enfants traités par ACV intraveineux pendant 3 jours puis suivi de 7 jours de traitement par voie orale versus valacyclovir par voie orale pendant 7 jours à la posologie de 500 à 750 mg 3 fois par jour. Les deux protocoles étaient aussi efficaces dans la prévention des complications chez les cardiaques transplantés sous immuno-
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suppresseurs [29]. Certains préconisent cependant des durées de traitement plus longues en particulier lors de localisations neurologiques [30]. La vidarabine limiterait l’évolution cutanée, accélèrerait la cicatrisation cutanée, et diminuerait la dissémination viscérale et les complications du zona chez l’adulte immunodéficient [31]. Cependant en raison de sa toxicité moindre, l’ACV est préférentiellement utilisé. Le traitement doit être débuté au plus tard dans les 72 heures après le début du rash cutané. Une évolution fatale peut survenir si le traitement est débuté après la dissémination de la maladie [32]. Le recours à la voie intraveineuse dans l’infection à VZV chez les enfants et les adultes immunodéprimés repose sur une notion de prudence en raison du peu d’études cliniques spécifiques disponibles. La gravité de l’infection, la faible sensibilité du VZV à l’ACV et la faible absorption digestive de ce dernier, incitent peu à l’utilisation de la voie orale chez ces malades. La posologie recommandée est 500 mg/m2 ou 20 mg/kg, toutes les 8 heures. Des études sont nécessaires avec les molécules mieux absorbées telles que le valacyclovir et le famciclovir, qui permettent d’obtenir des aires sous la courbe de concentration proches de celles obtenues par voie IV. FEMME ENCEINTE ET NOUVEAU NÉ
La gravité de la varicelle pergravidique réside dans la survenue possible de pneumopathie varicelleuse chez la femme enceinte dont le taux de mortalité est d’environ 10 %. Il semble que le risque fatal est 5 fois plus élevé chez la femme enceinte que chez l’adulte non enceinte immunocompétente [33]. L’agence du médicament ainsi que la Food and Drug Administration aux USA n’ont donné à ce jour un accord de traitement par ACV intraveineux que pour les cas de varicelles périnatales (éruption au cours du troisième trimestre) ou compliquées. En fin de grossesse, il est souhaitable de retarder si possible l’accouchement car une fois l’éruption terminée, l’enfant est protégé. L’ACV passe la barrière placentaire sans qu’un risque tératogène n’ait été révélé à ce jour, bien qu’un suivi à long terme des enfants exposés in utero soit nécessaire. Pour le nouveau-né, le risque dépend de la période de contamination : la vari-
celle congénitale de la première moitié de la grossesse, et l’infection périnatale. Pour la varicelle congénitale, plusieurs malformations ont été décrites à type de lésions musculo-squelettiques, neurologiques, oculaires et cutanées. Une étude non contrôlée sur une large population de plus de mille femmes enceintes exposée au VZV dans les 36 semaines de grossesse a rapporté une incidence de varicelle congénitale de 0,7 % mais le risque varie en fonction de la période de gestation : 2 % entre 13 et 20 semaines, 0,4 % entre 8 et 13 semaines, aucune après 20 semaines [34]. Les données actuelles ne permettent pas de débuter un traitement antiviral maternel dans cette indication en particulier pendant le premier trimestre, aucun argument épidémiologique ne permettant de penser que ces traitements diminuent le risque de transmission maternofoetale même si les arguments théoriques sont importants. Seules les immunoglobulines anti VZV sont préconisées en particulier avant la 20e semaine. Elles sont de nouveau disponibles en France sous autorisation temporaire d’utilisation à l’Agence du médicament. Il est à noter que le nouveau-né porteur de varicelle congénitale ne doit pas faire l’objet de mesures d’isolement spécifique. La varicelle néonatale survient lorsque la mère déclare la varicelle dans les huit jours précédant l’accouchement avec un risque de transmission de 25 %. La transmission des anticorps maternels ne débute que cinq à six jours après l’éruption chez la mère. Si l’accouchement précède le passage des anticorps, il n’y a pas de protection transmise au nouveau-né. Le risque est donc maximum si l’éruption maternelle a lieu entre cinq jours avant et 2 jours après la naissance, avec une varicelle néonatale à type d’éruption généralisée souvent ulcéronécrotique ou hémorragique accompagnée d’atteinte pulmonaire ou viscérale dans 20 % des cas [35]. Dans ces conditions, l’ACV est recommandé, mais hors AMM, chez le nouveau-né par voie intraveineuse à la posologie de 10 mg/kg toutes les huit heures. Les immunoglobulines antiVZV peuvent être administrées chez le nouveau-né : si elles ne diminuent pas le taux d’attaque de la maladie elles en réduisent la sévérité [36]. Cela implique que, en présence d’une varicelle maternelle dans les
ANTIBIOTIQUES, 2005 ; 7 : 171-176 © MASSON, PARIS, 2005
5 derniers jours de grossesse, le nouveau né soit mis en observation et en isolement en milieu hospitalier pendant une période minimum de 21 jours.
Traitement prophylactique La période 1 à 2 jours avant l’éruption correspond à une deuxième phase de virémie. Partant de cette constatation, dans une étude concernant 25 enfants âgés de 4 mois à 9 ans immunocompétents, les auteurs ont administré de l’ACV à la posologie de 40 ou 80 mg/ kg/jour en 4 prises pendant 7 jours, en débutant entre 7 et 9 jours après le contact avec le cas index, soit 5 à 7 jours avant l’éruption. Ces 25 enfants étaient comparés à un groupe contrôle de 25 enfants appariés par âge exposés dans leur famille et non traités [37]. L’évolution clinique était comparée sur le type et le nombre de lésions cutanées, chaque enfant étant classé ensuite en fonction du nombre de lésions. Ainsi le groupe 0 correspond à l’absence de lésion, le groupe 1 : présence de 1 à 10 lésions, le groupe 2 : de 11 à 50, le groupe 3 : de 51 à 100, le groupe 4 de 101 à 500 et le groupe 5 de plus de 501 lésions. Une sérologie à la recherche d’anticorps antiVZV par FAMA était réalisée avant et après traitement par ACV ainsi que 1 à 2 mois plus tard. Sur les 25 enfants traités, 4 enfants (16 %) présentaient des formes légères (grade 1 ou 2) dont un seul avait de la fièvre à 38 °C pendant 4 jours. Une séroconversion était observée dans 84 % des cas. Dans le groupe contrôle, tous les enfants ont présenté une éruption, de modérée (3 de grade 2 et 6 de grade 3) à sévère (10 de grade 4 et 6 de grade 5), et 68 % présentaient de la fièvre. L’incidence sur la fièvre et la sévérité des lésions cutanées était significativement plus faible dans le groupe traité par ACV vs groupe contrôle (p < 0,01). D’autres études portant sur des effectifs moins importants mais avec les mêmes conditions ont abouti à des résultats similaires [38, 39]. Suga et al. [40] ont bien montré qu’un traitement débuté dans les 7 premiers jours de l’incubation était inefficace tandis qu’un traitement débuté au 11 e jour était moins efficace que s’il était débuté au 9e jour post-contact avec le cas index. Le timing est un paramètre important et un début de traitement entre 7 et
Thérapeutique 9 jours après le contact avec le cas index semble le mieux adapté, et une durée de 5 jours à 40 mg/kg/jour apparaît suffisante pour prévenir ou atténuer la varicelle. L’immunité cellulaire et humorale persistent au moins de 30 à 36 mois de manière comparable au cas index [41, 42]. L’appréciation de l’immunité anti VZV post traitement étant difficile à évaluer, ceci impose de réaliser une sérologie à 2 semaines après la fin du traitement. Des études sur de plus grands effectifs sont cependant nécessaires afin d’envisager des recommandations en terme de prophylaxie. Ces études concernent l’enfant immunocompétent et ne peuvent préjuger de l’efficacité chez l’enfant immunocompromis mais aussi chez l’adulte. Quant au risque de développer un zona précoce, il apparaît peu probable en raison de la qualité de l’immunité cellulaire, mais le suivi trop court des différentes études n’est pas suffisant pour l’éliminer.
Résistance virale Des résistances des virus du groupe HSV à l’ACV peuvent survenir bien que rares et sans conséquences cliniques chez le sujet immunocompétent. Par contre, elles sont plus fréquentes dans les groupes VZV et HSV et souvent graves chez le sujet immunodéprimé [26]. Comme pour HSV, les souches de VZV sont résistantes essentiellement par altération ou déficit de la thymidine kinase virale et sont présentes chez environ 5 à 25 % des sujets immunodéprimés recevant de l’ACV au long cours [43]. De plus, cette résistance est croisée avec toutes les autres drogues antivirales dépendantes de l’activité de la thymidine kinase. Certains auteurs ont décrit cliniquement les formes à virus résistant comme celles avec lésions cutanéo-muqueuses particulières notamment des plaques hyperkératosiques et verruqueuses, ou persistant plus de 10 jours malgré un traitement par ACV bien mené [44]. Malheureusement, il est difficile de prédire cette résistance in vitro uniquement sur des bases cliniques. Cela implique la mise en place d’un suivi virologique adapté chez les sujets à risque afin de détecter le plus rapidement possible l’apparition de virus résistants par des tests phénotypiques sur les virus isolés en culture. Une étude génétique est possible en recherchant sur les virus résis-
tants les mutations dans les gênes cibles de l’antiviral que sont d’une part celui de la thymidine kinase, mais aussi plus rarement celui de l’ADN polymérase. En cas de résistance à l’ACV, le foscarnet est une alternative efficace, cependant il n’y a pas de corrélation absolue entre la sensibilité in vitro des souches de VZV et l’évolution clinique. C’est ainsi que des guérisons cliniques ont pu être obtenues malgré une résistance in vitro au foscarnet, alors que des échecs sont survenus avec des souches sensibles [45, 46]. Les posologies recommandées sont de 40 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 8 heures, ou de 100 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 12 heures. Sa néphrotoxicité requiert des précautions lors de son administration (perfusion lente, bonne hydratation, adaptation à la clearance de la créatinine). Les résistances au foscarnet sont liées à des altérations du gène viral de l’ADN polymérase. Le cidofovir a pu être utilisé lors des situations de résistance à la fois à l’ACV et au foscarnet, combinant des anomalies de l’activité thymidine kinase virale et DNA polymérase. Son mode d’action se faisant par l’intermédiaire à la fois des thymidines kinases virales mais aussi des enzymes cellulaires, le cidofovir garde une activité dans les cas de résistances multiples. Cependant, sa forte néphrotoxicité en limite l’utilisation aux formes résistantes confirmées, par voie intraveineuse et en association avec le probénécide pour limiter sa toxicité.
Conclusion Les antiviraux et plus précisément l’acyclovir ont une place importante dans la prise en charge de la varicelle. Le patient immunodéprimé, la femme enceinte et le nouveau né sont les sujets privilégiés pour ce type de traitement, essentiellement par voie intraveineuse. Une surveillance particulière doit être instaurée chez l’immunodéprimé pour détecter la survenue d’une résistance à l’acyclovir et faire discuter les alternatives thérapeutiques antivirales. Enfin, leur place en terme de prévention de la maladie est plus controversée. Des études d’efficacité sur des effectifs importants sont nécessaires avant de conclure à leur utilité et leur place éventuelle à côté de la vaccination.
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Place des antiviraux dans la varicelle
Références 1
ASANO Y, ITAKURA N, HIROISHI Y et al. Viremia is present in incubation period in nonimmunocompromised children with varicella. J of Pediatr 1985 ; 106 : 69-71.
2.
TOD M, LOKIEC F, BIDAULT R et al. Pharmacokinetics of oral acyclovir in neonates and infants : a population analysis. Antimicrob Agent Chemother 1981 ; 45 : 150-7.
3.
NOVELLI VM, MARSHALL WC, YEO J et al. Acyclovir administered perorally in immunocompromised children with varicella-zoster infections. J Infect Dis 1984 ; 149 : 478.
4.
5.
6.
7.
176 8.
9.
NOVELLI VM, MARSHALL WC, YEO J et al. High-dose oral acyclovir for children at risk of disseminated herpesvirus infections. J Infect Dis 1985 ; 151 : 372. BLUM MR, LIAO SH, DE MIRANDA. Overview of acyclovir pharmacokinetic disposition in adults and children. Am J Med 1982 ; 20 : 186-92. NADAL D, LEVERGER G, SOKAL EM et al. An investigation of the steady-state pharmacokinetics of oral valacyclovir in immunocompromised children. J Infect Dis 2002 ; 186 : 123-30. EKSBORG S, PAL N, KALIN M et al. Pharmacokinetics of acyclovir in immunocompromised children with leukopenia and mucositis after chemotherapy: can intravenous acyclovir be substituted by oral valacyclovir? Med Pediatr Oncol 2002 ; 38 : 240-6. RICHARDS DM, CARMINE RN, BROGDEN RC et al. Acyclovir. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1983 ; 26 : 378-438. ARVIN AM. Oral therapy with acyclovir in infants and children. Pediatr Infect Dis J 1987 ; 6 : 56-8.
10. SAIAG P, PRAINDHUI D, CHASTANG C et al. A double blind randomized study for assessing the equivalence of valacyclovir 1 000 mg once daily versus 500 mg twice daily in the early treatment of recurrent genital herpes. J Antimicrob Chemother 1999 ; 44 :525-31. 11. SPUANCE SL, TYRING SK, DE GREGORIS B et al. A large scale, placebo-controlled, doseranging trial of peroral valacyclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Arch Intern Med 1996 ; 156 : 1729-35. 12. OLIN JL, GUGLIOTTA JL. Possible valacyclovir-related neurotoxicity and aseptic meningitis. Ann Pharmacother 2003 ; 37 : 1814-7. 13. PEYRIERE H, BRANGER B, BENGLER C et al. Neurologic toxicity caused by zelitrex (valacyclovir) in 3 patients with renal failure. Is overdose associated with improvement of product bioavailability improvement? Rev Med Interne 2001 ; 22 : 297-303. 14. KIMBERLIN DF, WELLER S, WHITLEY RJ et al. Pharmacokinetics of oral valacyclovir and acyclovir in late pregnancy. Am J Obstet Gyneco 1998 ; 179 : 846-51. 15. KLASSEN TP, BELSECK EM, WIEBE N et al. Acyclovir for treating varicella in otherwise healthy children and adolescents: a syste-
H. Haas
matic review of randomised controlled trials. BMC Pediatr 2002 ; 30 : 9. 16. DUNKLE LM, ARVIN AM, WHITLEY RJ et al. A controlled trial of acyclovir for chickenpox in normal children. N Engl J Med 1991 ; 28 : 1539-44. 17. BALFOUR HH JR, KELLY JM, SUAREZ CS et al. Acyclovir treatment of varicella in otherwise healthy children. J Pediatr 1990 ; 116 : 633-9. 18. BALFOUR HH JR, ROTBART HA, FELDMAN S. Acyclovir treatment of varicella in otherwise healthy adolescents. J Pediatr 1992 ; 120 : 627-33. 19. WALLACE MR, BOWLER WA, MURRAY NB et al. Treatment of adult varicella with oral acyclovir. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1992 ; 117 : 358-63. 20. CHOO DC, CHEW SK, TAN EH et al. Oral acyclovir in the treatment of adult varicella. Ann Acad Med Singapore 1995 ; 24 : 316-21. 21. BALFOUR HH JR, EDELMAN CK, ANDERSON RS et al. Controlled trial of acyclovir for chickenpox evaluating time of initiation and duration of therapy and viral resistance. Pediatr Infect Dis J 2001 ; 20 : 919-26. 22. FRANGIDES CY, PNEUMATHIKOS I. VaricellaZoster virus pneumonia in adults : report of 14 cases and review of the literature. Eur J Intern Med 2004 ; 15 : 364-70. 23. BALFOUR HH JR, KELLY JM, SUAREZ CS et al. Acyclovir treatment of varicella in otherwise healthy children. J Pediatr 1990 ; 116 : 633-9. 24. 24. ENGLUND JA, ARVIN AM, BALFOUR HH JR. Acyclovir treatment for varicella does not lower gpI and IE-62 (p170) antibody responses to varicella-zoster virus in normal children. J Clin Microbiol 1990 ; 28 : 2327-30. 25. SAWKO W. Wassilew, Peter Wutzler and on behalf of the Brivudin Herpes Zoster Study Group. Oral brivudin in comparison with acyclovir for improved therapy of herpes zoster in immunocompetent patients: results of a randomized, double-blind, multicentered study. Antiviral Research 2003 ; 59 : 49-56 26. ENRIGHT AM, PROBER C. Antiviral therapy in children with varicella zoster virus and herpes simplex virus infections. Herpes 2003 ; 10 : 32-7. 27. LAUZURICA R, BAYES B, FRIAS C et al. Disseminated varicella infection in adult renal allograft recipients: role of mycophenolate mofetil. Transplant Proc 2003 ; 35 : 1758-9. 28. PROBER CG, KIRK LE, KENNEY RR. Acyclovir therapy of chickenpox in immunosuppressed children. A collaborative study. J Pediatr 1982 ; 101 : 622-5. 29. ENRIGHT AM, PROBER C. Antiviral therapy in children with varicella zoster virus and herpes simplex virus infections. Herpes 2003 ; 10 : 32-7. 30. GILDEN D. Varicella Zoster Virus and central nervous system syndromes. Herpes 2004 ; 11 : 89-94. 31. WHITLEY RJ, GNANN JW JR, HINTHORN D et al. Disseminated herpes zoster in the im-
munocompromised host : a comparative trial of acyclovir and vidarabine. The NIAID Collaborative Antiviral Study Group. J Infect Dis 1992 ; 165 : 450-5. 32. LYNFIELD R, HERRIN JT, RUBIN RH. Varicella in pediatric renal transplant recipients. Pediatrics 1992 ; 90 : 216-20. 33. ENDERS G, MILLER E. Varicella and herpes zoster in pregnancy and the newborn, In: Varicella-Zoster Virus: Virology and Clinical Management. (Arvin A, Gershon A, eds). Cambridge : Cambridge University Press 2000. 34. ENDERS G, MILLER E, CRADOCK-WATSON et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet 1994 ; 343 : 1548-51. 35. 35. MEYERS JD. Congenital varicella in term infants: risk reconsidered. J Infect Dis 1974 ; 129 : 215-7. 36. HANNGREN K, GRANDIEN M, GRANSTROM G. Effect of zoster immunoglobulin for varicella prophylaxis in the newborn. Scand J Infect Dis 1985 ; 17 : 343-7. 37. ASANO Y, YOSHIKAWA T, SUGA S. Postexposure prophylaxis of Varicella in Family Contact by Oral Acyclovir. Pediatrics 1993 ; 92 : 219-22. 38. KUMAGAI T, KAMADA M, IGARASHI C. Varicella-zoster virus spcific cellular immunity in subjects given acyclovir after household chickenpox exposure. J Infect Dis 1999 ; 180 : 834-7. 39. LIN TY, HUANG YC, NING HC et al. Oral acyclovir prophylaxis of varicella after intimate contact. Pediatr Infect Dis J 1997 ; 16 : 1162-5. 40. SUGA S, YOSHIKAWA T, QSAKI T et al. Effect of oral acyclovir against primary and secondary viraemia in incubation period of varicella. Arch Dis Child 1993 ; 69 : 639-43. 41. LIN TY, HUANG YC, NING HC et al. Oral acyclovir prophylaxis of varicella after intimate contact. Pediatr Infect Dis J 1997 ; 16 : 1162-5. 42. YOSHIKAWA T, SUGA S, KOZAWA T et al. Persistence of protective immunity after postexposure prophylaxis of varicella with oral acyclovir in the family setting. Arch Dis Child 1998 ; 78 : 61-3. 43. CHEN Y, SCIEUX C, GARRAIT V et al. Resistant herpes simplex virus type 1 infection: an emerging concern after allogenic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2000 ; 31 : 927-35. 44. SAINT-LEGER E, CAUMES E, BRETON G et al. Clinical and virologic characterization of acyclovir-resistant varicella-zoster viruses isolated from 11 patients with acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis 2001 ; 15 : 2061-7. 45. JACOBSON MA, BERGER TG, FIKRIG S et al. Acyclovir-resistant varicella zoster virus infection after chronic oral acyclovir therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann Intern Med 1990 ; 1 : 187-91. 46. KAMIYAMA T, KUROKAWA M, SHIRAKI K. Characterization of the DNA polymerase gene of varicella-zoster viruses resistant to acyclovir. J Gen Virol 2001 ; 82 : 2761-5.