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Pneumocystose chez les patients d’onco-hématologie : est-ce inévitable ?
Série « Hématologie » Coordonnée par A. Bergeron
Pneumocystose chez les patients d’onco-hématologie : est-ce inévitable ? N. De Castro, J. Pavie, M. Lagrange-Xélot, J.M. Molina
Résumé Introduction Malgré la nette diminution de son incidence depuis l’utilisation des prophylaxies, la pneumocystose pulmonaire demeure un problème préoccupant car elle est associée à une morbidité et mortalité importantes chez les patients d’oncohématologie. État des connaissances L’immunodépression liée aux chimiothérapies et à la corticothérapie est un facteur de risque majeur de développer une pneumocystose. Bien que l’efficacité de nombreux schémas prophylactiques ait été validée, la majorité des cas de pneumocystose survient chez des patients qui ne reçoivent pas de prophylaxie alors que les facteurs de risque sont bien identifiés. Les techniques de PCR ont permis d’étudier la structure et le cycle de Pneumocystis jiroveci et elles ont été évaluées en tant qu’outil diagnostique mais ces techniques extrêmement sensibles ne permettent pas aujourd’hui de différencier la colonisation des voies aériennes d’une infection vraie. Perspectives Les recommandations de prophylaxie doivent être élargies à tous les patients qui reçoivent une corticothérapie ou des immunosuppresseurs de façon prolongée. Une lymphopénie CD4 à moins de 200/mm3 pourrait être un élément incitant à poursuivre la prophylaxie. Conclusion La gravité de la pneumocystose chez les patients d’onco-hématologie impose de dépister les patients les plus à risque afin de maintenir une prophylaxie adaptée tant que l’immunodépression persiste. Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Paris, France.
Mots-clés : Pneumocystose • Onco-hématologie • Corticothérapie • Lymphocytes CD4 • Prophylaxie.
Correspondance : N. De Castro Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris. [email protected] Réception version princeps à la Revue : 10.03.2006. 1ère demande de réponse aux auteurs : 12.06.2006. Acceptation dé Réception de la réponse des auteurs : 11.07.2006. 2e demande de réponse aux auteurs : 28.07.2006. Acceptation défin Réception de la réponse des auteurs : 29.07.2006. 3e demande de réponse aux auteurs : 07.11.2006. Acceptation définitive : 07.11.2006.
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 741-50 Doi : 10.1019/200720047
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Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with cancer: is it unavoidable?
N. De Castro, J. Pavie, M. Lagrange-Xélot, J.M. Molina
Summary Introduction Although the use of prophylactic medication has reduced the incidence of Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP), it still occurs in cancer patients and is associated with a high morbidity and mortality. State of the art Patients with haematological malignancies are at high risk for PCP because of chemotherapy and steroidinduced immunosuppression. Despite highly active prophylactic regimens, most cases occur in patients who are not receiving any prophylactic treatment even though the risk factors are well described. PCR techniques have been used for PCP diagnosis but these highly sensitive methods may not be able to discriminate between airway colonisation and infection. Perspectives Prophylaxis should be widely recommended for patients receiving prolonged steroid therapy or other immunosuppressive drugs. A low CD4+-T cell count (less than 200/µl) may be a useful marker to identify high risk patients who should not discontinue prophylaxis. Conclusion Because PCP is very severe in cancer patients, higher risk patients must be identified and long-term prophylaxis should be maintained as long as immunosuppression persists. Key-words: Pneumocystis jiroveci • Cancer • Steroids • CD4+-T cell count • Prophylaxis.
Introduction Bien avant l’épidémie du SIDA, la dénutrition, le déficit de l’immunité cellulaire induit par l’utilisation d’immunosuppresseurs et de polychimiothérapies à partir des années soixante, étaient connus comme des facteurs de risque majeurs favorisant la pneumocystose [1, 2]. L’étude de l’ARN ribosomal et de l’ADN mitochondrial de Pneumocystis a permis de le classer parmi les champignons et la forme de Pneumocystis infectant l’homme a été renommée Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii f. sp. hominis) [3, 4]. La biologie moléculaire a aussi permis d’améliorer la sensibilité des techniques d’identification de Pneumocystis en particulier chez les patients d’onco-hématologie qui ont des formes de pneumocystose pauvres en champignons et dont le diagnostic est plus difficile par les techniques habituelles. Malgré une meilleure connaissance des facteurs de risque de pneumocystose, la fréquence et la gravité de la pneumocystose, notamment chez les patients allogreffés de moelle, ne semblent pas diminuer bien que des prophylaxies efficaces soient disponibles. Dans cette revue, nous aborderons cet aspect chez les patients suivis en onco-hématologie ainsi que les données récentes de physiopathologie, les facteurs favorisant la pneumocystose et la pertinence des techniques de biologie moléculaire dans l’aide au diagnostic.
Physiopathologie
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Pneumocystis jiroveci est un champignon atypique ubiquitaire présent dans l’environnement mais son réservoir ne semble pas être tellurique contrairement à la majorité des champignons. Le caractère cosmopolite de P. jiroveci se traduit par l’incidence supposée élevée du portage asymptomatique suggéré dans plusieurs études grâce aux techniques de PCR et par une forte seroprévalence comparable dans toutes les régions du monde [5-8]. Des études sérologiques réalisées chez des sujets sains dans différents pays ont démontré que 70 à 80 % des enfants et 60 à 80 % des adultes ont acquis des anticorps spécifiques contre P. jiroveci [6-8]. Des fragments d’ADN de P. jiroveci ont été isolés dans l’eau de mares ou dans l’air mais il n’a jamais été retrouvé dans le sol. Il n’a jamais pu être cultivé à partir des échantillons d’air étudiés [6]. La transmission de P. jiroveci se fait par voie aérienne, il semble que la transmission entre deux espèces soit impossible et la transmission de l’animal à l’homme n’a jamais pu être démontrée [9]. La transmission interhumaine de P. jiroveci a été suggérée par certains cas de transmission nosocomiale ou encore par l’identification de souches porteuses de mutations sur le gène de la dihydroptéroate synthase (DHPS, cible des sulfamides) chez des patients n’ayant jamais reçu de sulfamides [10-12]. Par ailleurs, la transmission aérienne entre animaux de laboratoire a été démontrée [13, 14]. Le réservoir de P. jiroveci est donc probablement humain.
Pneumocystose en onco-hématologie
En raison de la transmission aérienne, il faudrait théoriquement isoler les patients atteints de pneumocystose, mais la contagiosité semble faible et c’est pourquoi il n’existe actuellement aucune recommandation officielle à ce sujet. Le concept de latence de P. jiroveci et de réactivation lors d’un déficit immunitaire acquis était admis jusque récemment : P. jiroveci persisterait à l’état latent après une infection précoce et asymptomatique et, à l’occasion d’une immunodépression sévère, il se réactiverait provoquant une pneumopathie grave. Néanmoins, la forte séroprévalence chez les jeunes enfants ou la présence de P. jiroveci chez des sujets sains pourrait témoigner seulement de son caractère ubiquitaire. D’autres études semblent montrer que chaque épisode de pneumocystose correspondrait à une nouvelle infection, et non à une réactivation [15]. Actuellement, c’est cette deuxième hypothèse qui est retenue mais les deux mécanismes sont peut-être intriqués, le déficit immunitaire chez des patients dont les voies aériennes sont colonisées par P. jiroveci favorisant le passage de la colonisation à l’infection. Les facteurs de virulence de Pneumocystis sont très mal connus. L’étude du champignon est rendue difficile par l’impossibilité de le cultiver en laboratoire. Les antigènes de surface comme la major surface glycoprotéine (MSG) ont un rôle immunogène important en stimulant fortement la production d’anticorps, mais le rôle protecteur et l’efficacité de la réponse humorale anti-Pneumocystis ne sont pas élucidés [16]. Des cas de pneumocystose ont été décrits à la fois chez des souris déplétées en lymphocytes B et chez des patients agammaglobulinémiques, ce qui suggère que le déficit de l’immunité humorale prédispose au risque de pneumocystose, bien que le déficit de l’immunité cellulaire soit le facteur majeur favorisant la survenue d’une infection à Pneumocystis. Les études animales ont été réalisées chez des souris nude, des souris SCID ou déplétées en lymphocytes T CD4+, des souris recevant une corticothérapie ce qui a permis de mettre en évidence l’importance des lymphocytes T CD4+ dans la défense de l’hôte contre P. Jiroveci. Ceci a largement été confirmé chez les patients infectés par le VIH, avec un risque majeur de pneumocystose lorsque les CD4 sont inférieurs à 200/mm3. Certaines voies de signalisation importantes pour la coopération entre les lymphocytes T CD4+ et d’autres cellules effectrices comme les lymphocytes B ou les macrophages sont importantes pour permettre l’élimination du champignon : voie des récepteurs du TNF-α, l’IFN-γ ou la voie CD40-CD40 ligand [16]. • Pneumocystis jiroveci est un champignon atypique ubiquitaire non tellurique. • Le portage asymptomatique de P. jiroveci est fréquent. • Le réservoir de P. jiroveci est probablement humain. • Le déficit de l’immunité humorale prédispose au risque de pneumocystose, mais le déficit de l’immunité cellulaire est le principal facteur favorisant l’infection. • Le risque de pneumocystose est majeur lorsque le taux de CD4 est inférieur à 200/mm3.
Épidémiologie (tableau I) L’immunodépression liée aux cancers, hémopathies ou transplantations d’organes a favorisé l’émergence d’infections à P. jiroveci [2, 17, 19]. Avant l’utilisation des prophylaxies chez ces patients à risque, la pneumocystose survenait généralement chez les malades atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou de maladie de Hodgkin [18]. Dans une étude prospective menée entre 1972 et 1974 chez des enfants traités pour LAL, l’incidence de la pneumocystose était de 16 %, soit trois fois plus élevée que chez les enfants suivis dans le même hôpital pour d’autres cancers [18]. Dans une autre étude portant sur 194 patients, les pathologies suivantes étaient retrouvées : leucémie aiguë (lymphoblastique essentiellement) ou chronique 47 %, Maladie de Hodgkin 11 %, autres lymphomes 7 % [20]. Plus récemment, une étude rétrospective menée entre 1990 et 2003 confirmait ces données chez 79 patients suivis dans un centre d’oncologie américain. En effet, 29 % des patients avaient reçu une allogreffe de moelle et parmi les patients non greffés, 49 % étaient suivis pour lymphome et 45 % pour leucémie aiguë [21]. La fréquence des pneumocystoses n’est probablement pas directement liée au type d’hémopathie mais plus probablement aux types de traitements utilisés, ceci sera abordé au paragraphe « Rôle des traitements immunosuppresseurs ». Dès 1977, l’utilisation d’une prophylaxie a été recommandée chez les enfants suivis en hématologie et cancérologie. La fréquence des pneumocystoses a ainsi considérablement diminué dans les centres où la prophylaxie était utilisée de façon systématique [22]. Certains auteurs suggèrent que la fréquence des pneumocystoses chez les patients non infectés par le VIH a augmenté dans les années 1990 [18, 23, 24]. Ce phénomène pourrait être expliqué par la meilleure connaissance de la pneumocystose par les cliniciens depuis l’infection par Tableau I.
Facteurs de risque de pneumocystose chez les patients d’oncohématologie. Pathologie maligne sous jacente Leucémie aiguë Leucémie lymphoïde chronique et autres syndromes lymphoprolifératifs de bas grade Lymphomes B non Hodgkiniens Lymphomes T Maladie de Hodgkin Myélome Traitement immunosupresseur Allogreffe de moelle (> 1 an, GVH chronique +++) Autogreffe de cellules souches Corticothérapie (20 mg/j > 1 mois, 16 mg/j > 2 mois, bolus, décroissance…) Alkylants (cyclophosphamide…) Analogues des purines (fludarabine, 2 CdA, ARA-C…) Anticorps monoclonaux (alentuzumab++)
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le VIH, l’amélioration des méthodes diagnostiques, l’utilisation plus large de traitements immunosuppresseurs, et le développement de protocoles de chimiothérapie intensive pour le traitement des hémopathies.
Le rôle des traitements immunosuppresseurs Dans une étude prospective portant sur 180 enfants atteints de LAL, les patients recevant une polychimiothérapie avaient un risque 4,5 fois plus élevé de développer une pneumocystose que ceux recevant une monochimiothérapie [20]. À l’inverse, pour Arend et coll. [25] les régimes et les durées des chimiothérapies étaient très variables chez des patients d’hématologie et de cancérologie ayant une pneumocystose. La proportion de patients sous corticoïdes au moment du diagnostic de pneumocystose est de 90 % [21, 25-28]. Les situations les plus à risque (dans des études rétrospectives) sont l’utilisation de fortes doses de corticoïdes en bolus, de fortes doses en continu de façon prolongée ou la décroissance rapide de la corticothérapie [21, 25, 27-29]. Dans l’étude de Yale et coll. [28] une corticothérapie de plus de 16 mg/j pendant plus de 8 semaines représentait un risque majeur de survenue de pneumocystose. Les patients traités par des agents alkylants (cyclophosphamide, busulfan), des analogues des purines (fludarabine, 2-chlorodeoxyadénosine = 2 CdA, cytarabine = ARA-C), ou du méthotrexate même à faibles doses sont particulièrement à risque de pneumocystose en absence de prophylaxie [30-32]. C’est pourquoi les pathologies sous-jacentes retrouvées en dehors des leucémies aiguës et des greffes de moelle ou de cellules souches sont les hémopathies lymphoïdes : lymphomes B ou T et LLC le plus souvent. Les anticorps monoclonaux, le rituximab (anti-CD20) et surtout l’alemtuzumab (anti-CD52) utilisés pour le traitement des hémopathies lymphoïdes, pourraient également augmenter le risque de pneumocystose mais l’imputabilité exacte de ces molécules est difficile à établir car les patients reçoivent ou ont reçu des agents alkylants, des analogues des purines ou une corticothérapie [32].
Greffe de moelle Avant l’utilisation systématique des prophylaxies au début des années 1980, la fréquence des pneumocystoses chez les patients transplantés de moelle était de 5 à 16 %, avec une médiane de délai de survenue de 9 semaines et une mortalité de 76 % [33, 34]. Depuis la prophylaxie systématique, moins de 5 % des patients allogreffés de moelle développent une pneumocystose [35-38]. Les cas décrits dans les études plus récentes survenaient tardivement, en général plus de 6 mois après l’allogreffe, alors que la prophylaxie avait été interrompue, essentiellement pour toxicité, chez des patients ayant une maladie du greffon contre l’hôte (GVH) chronique encore sous immunosuppresseurs [21, 35-37]. Nous avons retrouvé des résultats similaires dans une étude rétrospective réalisée entre 1997 et 2002, portant sur 13 cas 744
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de pneumocystose chez 519 patients ayant reçu une allogreffe de moelle à la même période (2,5 %). Pour trois patients, la pneumocystose était diagnostiquée dans les 6 premiers mois suivant l’allogreffe alors qu’ils étaient fortement immunodéprimés, sous prophylaxie et étaient tous traités pour une aspergillose invasive. En dehors de ces trois cas particuliers pour lesquels la présence de P. jiroveci dans le LBA était peut-être liée à une colonisation, pour les 10 autres patients, la pneumocystose avait été diagnostiquée en médiane 14 mois après la greffe, alors que les patients ne recevaient plus de prophylaxie malgré la poursuite d’un traitement immunosuppresseur pour GVH chronique et avaient une lymphopénie CD4 (médiane 131/mm3) [38]. • Avant la prophylaxie, la pneumocystose survenait généralement en cas de leucémie aiguë lymphoblastique ou de maladie de Hodgkin. • Dès 1977, la prophylaxie systématique a considérablement diminué l’incidence des pneumocystoses. • La corticothérapie à forte dose est le facteur de risque majeur de pneumocystose. • Les traitements par des agents alkylants, des analogues des purines ou du méthotrexate sont aussi des facteurs de risque importants. • Sous prophylaxie systématique, on compte moins de 5 % de pneumocystose en cas d’allogreffe de moelle.
Traitement prophylactique chez les patients non infectés par le VIH En raison du risque lié à l’utilisation de certains protocoles de chimiothérapie démontré par de nombreuses études, une prophylaxie est systématiquement proposée à la majorité des patients traités pour une hémopathie maligne, essentiellement LAL, lymphomes, LLC et autres syndromes lymphoprolifératifs ou myélomes. Les principaux protocoles de chimiothérapies sont ceux comprenant des corticoïdes à fortes doses, de la fludarabine, du cyclophosphamide, de la cytarabine, de la 2-chlorodésoxyadénosine (2 CdA) ou du méthotrexate. Sepkowitz proposait déjà en 1996 de généraliser la prophylaxie à tous les patients immunodéprimés recevant plus de 20 mg/j de prednisone pendant plus d’un mois [39]. Une étude rétrospective australienne plus récente confirme cette recommandation [40]. Pour les patients recevant une auto- ou allogreffe de moelle les recommandations du Centers for Disease Control (CDC) sont précises : la prophylaxie doit débuter dans les 15 jours précédant la greffe et doit être poursuivie au moins jusqu’à 6 mois après la greffe pour tous les patients, et au-delà tant que persiste une immunosuppression (ciclosporine ou corticoïdes) ou en cas de GVH chronique. La prophylaxie de choix est le Bactrim® [41]. La toxicité hématologique du Bactrim® est très controversée, certaines études ayant suggéré
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une prise de greffe retardée alors que dans les premières études menées chez l’enfant il n’existait pas de myélosuppression significative [22, 42]. Les alternatives ayant prouvé leur efficacité sont la dapsone, les aérosols de pentamidine ou l’atovaquone [42-44]. Elles peuvent être utilisées en cas d’intolérance si la désensibilisation au Bactrim est impossible ou lorsqu’une neutropénie prolongée est attendue, ce qui est les cas chez les greffés. Il est difficile de déterminer à quel moment on peut interrompre la prophylaxie sans risque. Un délai d’un mois après l’interruption de la corticothérapie a été proposé, un peu plus longtemps pour les chimiothérapies [39]. La reconstitution immunitaire étant lente après l’interruption des traitements immunosuppresseurs, il est difficile d’établir des recommandations applicables à tous les patients. Le taux de CD4 pourrait aider à prendre cette décision comme c’est le cas pour les patients infectés par le VIH pour lesquels la prophylaxie est interrompue au-dessus du seuil de 200/mm3 [45]. • Une prophylaxie est systématiquement proposée dans la plupart des traitements pour hémopathie maligne. • Dans les auto- ou allogreffes de moelle, la prophylaxie doit débuter dans les 15 jours précédant la greffe et être poursuivie au moins jusqu’à 6 mois. • L’agent prophylactique de choix est le Bactrim ou, en alternative, la dapsone, les aérosols de pentamidine ou l’atovaquone. • La durée optimale de la prophylaxie pourrait être déterminée par le taux de CD4.
Présentation clinique et radiologique Les signes cliniques de pneumocystose sont peu spécifiques quel que soit le type de patients. La triade toux, dyspnée, fièvre est très évocatrice mais certains signes peuvent être absents. D’autres symptômes respiratoires sont décrits : douleur thoracique, expectorations, hémoptysie, polypnée. Des signes généraux peuvent être présents : amaigrissement, anorexie, sueurs. La fièvre est parfois élevée, d’apparition brutale ; l’aggravation clinique peut être rapide.
Biologie Peu de paramètres biologiques sont perturbés. L’hypoxémie et un taux élevé de LDH sont les deux anomalies les plus fréquentes ; ce sont des facteurs de mauvais pronostic. Une thrombopénie, une anémie peuvent exister, mais sont plutôt à rapporter aux pathologies sous-jacentes.
Imagerie La présentation radiologique classique est une pneumopathie infiltrante diffuse bilatérale. Sur le cliché radiographi-
que standard, on retrouve un syndrome interstitiel réticulomicronodulaire bilatéral et diffus parfois discret, ou des opacités alvéolaires de même topographie ; il peut être normal. La tomodensitométrie est l’examen de choix, elle montre le plus souvent, des images en verre dépoli très évocatrices, diffuses, parfois à prédominance périhilaire, et parfois des épaississements des septums interlobulaires réalisant un aspect de « crazy-paving ». Ces images typiques chez un patient ne recevant pas de prophylaxie suffisent en général pour débuter un traitement avant d’avoir la confirmation du diagnostic, en particulier en contexte d’urgence.
Diagnostic mycologique (fig. 1) Le diagnostic morphologique reposait historiquement sur l’utilisation de colorations, essentiellement GomoriGrocott ou Giemsa (MGG), plus rarement bleu de toluidine ou Musto, qui permettaient l’identification des kystes ou trophozoïtes de Pneumocystis sur des prélèvements biopsiques puis dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire dès le milieu des années 1970. Les techniques d’immunofluorescence plus sensibles ont été développées à partir de 1985-1986 avec une sensibilité de 60 à 95 % sur les expectorations induites, ce qui a permis de limiter le recours à l’endoscopie bronchique pour la majorité des patients infectés par le VIH atteints de pneumocystose [46]. Pour les patients d’hématologie ayant une charge fongique plus faible, les techniques de coloration standard et même d’immunofluorescence ont une sensibilité plus faible sur les expectorations induites [47]. Des techniques de PCR ont été développées afin de tenter d’améliorer la sensibilité des prélèvements respiratoires non invasifs réservant le lavage broncho-alvéolaire aux cas négatifs à l’expectoration induite [47-53]. Néanmoins, cette stratégie, bien validée chez les patients infectés par le VIH ne semble pas pouvoir s’appliquer avec une aussi bonne sensibilité aux patients d’hématologie pour lesquels la réalisation du LBA reste nécessaire [54]. Les premières techniques de PCR qualitative utilisaient le locus codant une sous-unité de l’ARN ribosomal mitochondrial (mtLSU rRNA) [49]. D’autres locus ont été utilisés comme le gène codant le complexe MSG ou le gène de la DHPS pour réaliser des PCR en temps réel plus sensibles [50-53]. Certaines de ces études ont montré que Pneumocystis peut coloniser les bronches de patients souffrant de pathologies respiratoires diverses ne présentant pas à l’évidence de signes de pneumocystose et qu’il existe des porteurs sains asymptomatiques [5, 48, 53]. Les voies aériennes des patients colonisés par Pneumocystis pourraient être le réservoir du champignon et la colonisation pourrait être prédictive de la survenue de pneumocystose [5, 48, 52]. L’interprétation des techniques de PCR de plus en plus sensibles pose le problème de la distinction entre colonisation et infection. L’utilisation des techniques de biologie moléculaire n’est pas encore validée dans un algorithme diagnostique utilisant des prélèvements non invasifs, il est probable que l’amélioration de sensibilité des PCR en temps réel permettra © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Suspicion de pneumocystose - Clinique - Imagerie - Absence de prophylaxie, corticothérapie
Expectoration induite
§
Positif -
Lavage broncho-alvéolaire Colorations (MGG, Grocott) IF (+/- PCR§§)
- Absence de documentation mycologique - Absence de diagnostic alternatif
-
Traitement Bactrim +/- corticothérapie
• Le scanner thoracique est très évocateur (images en verre dépoli et épaississement des septa interlobulaires). • L’expectoration induite est plus sensible chez les patients infectés par le VIH dont les formes de pneumocystose sont plus riches en kystes mais elle est moins sensible en hématologie où le LBA reste nécessaire, plus particulièrement chez les patients allogreffés de moelle. • La PCR devient de plus en plus sensible mais pose le problème de la distinction entre colonisation et infection.
Traitement La pentamidine iséthionate (Pentacarinat®) par voie intraveineuse a été le premier traitement ayant prouvé son efficacité Fig. 1. mais au prix de près de 50 % Proposition d’algorithme diagnostique de la pneumocystose en onco-hématologie. d’effets secondaires graves [20]. § : l’expectoration induite peut être proposée dans un premier temps à condition qu’elle ne L’association triméthoprimeretarde pas la réalisation du LBA ; elle n’a de valeur diagnostique que si elle est positive. §§ : la sulfaméthoxazole est rapidement PCR est un examen dont la réalisation n’est possible que dans certains laboratoires spécialisés devenue le traitement de choix et son utilisation n’est pas indiquée en routine. en raison d’une meilleure tolérance [55]. D’autres molécules ont été utilisées avec succès et doivent être utilisées en cas d’avancer dans ce sens dans le futur mais il est difficile à d’intolérance grave ou contre-indication au Bactrim® ou au l’heure actuelle de proposer leur utilisation en routine. Pentacarinat® : atovaquone, dapsone, clindamycine-primaquine Il semble raisonnable, lorsque les techniques de colora[56, 57]. tion standard et d’immunofluorescence sont négatives avec La durée du traitement d’attaque est de 21 jours et il est une PCR positive, de réexaminer le prélèvement attentiverecommandé de le débuter par voie intraveineuse lorsqu’il ment et rediscuter les diagnostics possibles afin d’éliminer existe des signes de gravité. une autre pathologie opportuniste. C’est pour cette raison Des mutations de Pneumocystis au niveau du gène de la que le LBA reste très souvent nécessaire en particulier chez DHPS, site d’action des sulfamides, ont été décrites et assoles allogreffés de moelle, pour rechercher d’autres pathologies ciées à des échecs supposés de prophylaxie. La fréquence de pulmonaires infectieuses ou non, qui peuvent avoir la même ces mutations serait de 11 à 47,7 % chez les patients sous proprésentation clinicoradiologique que la pneumocystose phylaxie [58]. Leur rôle en cas d’échec au traitement à doses [21, 34-38]. curatives n’est pas démontré bien qu’il ait été suggéré dans une seule étude une surmortalité à trois mois chez des patients • La clinique et la biologie sont peu spécifiques. atteints de pneumocystose avec des souches mutées [59]. • La radiologie montre une pneumopathie infiltrante Chez les patients infectés par le VIH, le bénéfice de la diffuse bilatérale. corticothérapie dans les formes graves hypoxémiantes
Discuter traitement d’épreuve par bactrim
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(PaO2 < 70 mmHg) a été démontré avec une diminution de l’évolution vers la détresse respiratoire et la mortalité [60, 61]. En revanche, pour les patients non infectés par le VIH, le bénéfice de la corticothérapie ne semble pas clairement établi [60, 61]. Dans une étude rétrospective comportant 39 patients non infectés par le VIH, Delclaux et coll. [62] ne mettaient pas en évidence de différence significative de mortalité entre les groupes recevant une corticothérapie ou non. Dans une autre étude portant sur 31 patients, Pareja et coll. [63] retrouvaient une différence significative en terme de durée de ventilation mécanique, de durée de séjour en réanimation et à l’hôpital, au profit des patients sous corticoïdes. Les recommandations sont difficiles à établir chez ces patients qui sont déjà souvent sous corticoïdes. Zahar et coll. [64] proposent de limiter l’utilisation de la corticothérapie aux pneumocystoses nécessitant une ventilation mécanique invasive ou non invasive, aux formes riches en kystes et aux syndromes de détresse respiratoire réfractaires ; cette attitude n’a pas été évaluée [64].
tion antérieure de plus d’une ligne de chimiothérapie, l’extension radiologique supérieure à 4 lobes, la défaillance d’un ou plusieurs autres organes, l’utilisation de la ventilation mécanique ou d’amines vasopressives [64]. Le recours à la ventilation mécanique est un facteur péjoratif, associé à une mortalité globale de 50 % à 100 % selon les études, surtout si le score de gravité APACHE est élevé, l’intubation tardive et prolongée ou compliquée de pneumothorax et d’infections nosocomiales [68-71]. • La mortalité serait plus élevée en onco-hématologie que chez les sujets infectés par le VIH. • Le pronostic est sombre chez les patients admis en réanimation. • Le recours à la ventilation mécanique est un facteur péjoratif.
Conclusion • L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole est le traitement de choix, puis la pentamidine iséthionate. • En cas d’intolérance grave ou de contre-indication au Bactrim® ou au Pentacarinat®, on utilise atovaquone, dapsone, clindamycine-primaquine. • L’association à une corticothérapie semble utile surtout en cas d’hypoxémie chez le sujet infecté par le VIH.
Évolution, pronostic La survie des patients infectés par le VIH atteints de pneumocystose a augmenté progressivement pour atteindre actuellement 90 %. À l’inverse, pour les patients d’oncohématologie le taux de survie atteint 40 à 70 % restant stable depuis 30 ans [65]. Chez les patients non infectés par le VIH, l’inflammation provoquée par la pneumocystose serait plus intense et conduirait à un taux de mortalité plus élevé [66]. Il est difficile de savoir combien de patients nécessitent un transfert en unité de soins intensifs parmi les patients atteints de pneumocystose mais il est certain que le pronostic de ceux qui sont hospitalisés en réanimation est extrêmement sombre. Roblot et coll. [67] dans une étude rétrospective multicentrique française regroupant 103 cas de pneumocystose chez des patients non infectés par le VIH survenus entre 1995 et 1999, notait que 56 % avaient été admis en réanimation dont 91 % avaient nécessité la ventilation mécanique. Trente-huit pour-cent des patients étaient décédés et les facteurs pronostiques de décès étaient les suivants : fréquence respiratoire élevée, fréquence cardiaque élevée, taux de LDH élevé, lymphopénie [67]. Dans une autre étude, les facteurs prédictifs de mortalité à 30 jours chez des patients d’oncohématologie admis en réanimation pour détresse respiratoire, étaient l’absence de rémission onco-hématologique, l’utilisa-
Alors qu’il s’agit d’une infection théoriquement évitable grâce aux prophylaxies très efficaces, la pneumocystose survient encore chez les patients d’onco-hématologie qui ne reçoivent pas ou plus de prophylaxie, alors qu’ils sont en général sous corticoïdes ou autres traitements immunosuppresseurs. Il n’est pas aisé de déterminer si la prophylaxie peut être interrompue sans danger après l’interruption des traitements immunosuppresseurs. Certaines études suggèrent que le taux de lymphocytes CD4 peut être d’une aide précieuse pour décider de l’interruption de la prophylaxie sans risque au-dessus d’un seuil de 200/mm3 (ou 14 %) bien que cela n’ait pas été validé pour les patients non infectés par le VIH [38, 63, 72].
À RETENIR • L’étude de l’ARN ribosomal et de l’ADN mitochondrial de Pneumocystis a permis de le classer parmi les champignons. • La fréquence et la gravité de la pneumocystose restent stables malgré des prophylaxies efficaces. • P. jiroveci est cosmopolite, avec une forte seroprévalence dans toutes les régions du monde, et se transmet par voie aérienne. • Le réservoir de P. jiroveci est probablement humain. • Le risque de pneumocystose chez les patients séropositifs pour le VIH est majeur lorsque les CD4 sont inférieurs à 200/mm3 et le rôle de la réponse humorale est mal connu.
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• La fréquence des pneumocystoses ne serait pas directement liée au type d’hémopathie mais plus aux types de traitements utilisés.
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• La prophylaxie diminue l’incidence de la pneumocystose. 13
• La polychimiothérapie expose plus à la pneumocystose que la monochimiothérapie. • La prophylaxie de choix est le triméthoprime-sulfaméthoxazole. • Le diagnostic repose essentiellement sur la radiologie et la mycologie. • Le traitement repose sur le triméthoprimesulfaméthoxazole ou la pentamidine iséthionate, et l’atovaquone, la dapsone et la clindamycineprimaquine en seconde intention. • La survie des patients est de 90 % en cas d’infection par le VIH, contre 40 à 70 % en onco-hématologie.
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Pneumocystose chez les patients d’onco-hématologie : est-ce inévitable ? N. De Castro, J. Pavie, M. Lagrange-Xélot, J.M. Molina
Résumé Introduction Malgré la nette diminution de son incidence depuis l’utilisation des prophylaxies, la pneumocystose pulmonaire demeure un problème préoccupant car elle est associée à une morbidité et mortalité importantes chez les patients d’oncohématologie. État des connaissances L’immunodépression liée aux chimiothérapies et à la corticothérapie est un facteur de risque majeur de développer une pneumocystose. Bien que l’efficacité de nombreux schémas prophylactiques ait été validée, la majorité des cas de pneumocystose survient chez des patients qui ne reçoivent pas de prophylaxie alors que les facteurs de risque sont bien identifiés. Les techniques de PCR ont permis d’étudier la structure et le cycle de Pneumocystis jiroveci et elles ont été évaluées en tant qu’outil diagnostique mais ces techniques extrêmement sensibles ne permettent pas aujourd’hui de différencier la colonisation des voies aériennes d’une infection vraie. Perspectives Les recommandations de prophylaxie doivent être élargies à tous les patients qui reçoivent une corticothérapie ou des immunosuppresseurs de façon prolongée. Une lymphopénie CD4 à moins de 200/mm3 pourrait être un élément incitant à poursuivre la prophylaxie. Conclusion La gravité de la pneumocystose chez les patients d’onco-hématologie impose de dépister les patients les plus à risque afin de maintenir une prophylaxie adaptée tant que l’immunodépression persiste. Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Paris, France.
Mots-clés : Pneumocystose • Onco-hématologie • Corticothérapie • Lymphocytes CD4 • Prophylaxie.
Correspondance : N. De Castro Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris. [email protected] Réception version princeps à la Revue : 10.03.2006. 1ère demande de réponse aux auteurs : 12.06.2006. Acceptation dé Réception de la réponse des auteurs : 11.07.2006. 2e demande de réponse aux auteurs : 28.07.2006. Acceptation défin Réception de la réponse des auteurs : 29.07.2006. 3e demande de réponse aux auteurs : 07.11.2006. Acceptation définitive : 07.11.2006.
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Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with cancer: is it unavoidable?
N. De Castro, J. Pavie, M. Lagrange-Xélot, J.M. Molina
Summary Introduction Although the use of prophylactic medication has reduced the incidence of Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP), it still occurs in cancer patients and is associated with a high morbidity and mortality. State of the art Patients with haematological malignancies are at high risk for PCP because of chemotherapy and steroidinduced immunosuppression. Despite highly active prophylactic regimens, most cases occur in patients who are not receiving any prophylactic treatment even though the risk factors are well described. PCR techniques have been used for PCP diagnosis but these highly sensitive methods may not be able to discriminate between airway colonisation and infection. Perspectives Prophylaxis should be widely recommended for patients receiving prolonged steroid therapy or other immunosuppressive drugs. A low CD4+-T cell count (less than 200/µl) may be a useful marker to identify high risk patients who should not discontinue prophylaxis. Conclusion Because PCP is very severe in cancer patients, higher risk patients must be identified and long-term prophylaxis should be maintained as long as immunosuppression persists. Key-words: Pneumocystis jiroveci • Cancer • Steroids • CD4+-T cell count • Prophylaxis.
Introduction Bien avant l’épidémie du SIDA, la dénutrition, le déficit de l’immunité cellulaire induit par l’utilisation d’immunosuppresseurs et de polychimiothérapies à partir des années soixante, étaient connus comme des facteurs de risque majeurs favorisant la pneumocystose [1, 2]. L’étude de l’ARN ribosomal et de l’ADN mitochondrial de Pneumocystis a permis de le classer parmi les champignons et la forme de Pneumocystis infectant l’homme a été renommée Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii f. sp. hominis) [3, 4]. La biologie moléculaire a aussi permis d’améliorer la sensibilité des techniques d’identification de Pneumocystis en particulier chez les patients d’onco-hématologie qui ont des formes de pneumocystose pauvres en champignons et dont le diagnostic est plus difficile par les techniques habituelles. Malgré une meilleure connaissance des facteurs de risque de pneumocystose, la fréquence et la gravité de la pneumocystose, notamment chez les patients allogreffés de moelle, ne semblent pas diminuer bien que des prophylaxies efficaces soient disponibles. Dans cette revue, nous aborderons cet aspect chez les patients suivis en onco-hématologie ainsi que les données récentes de physiopathologie, les facteurs favorisant la pneumocystose et la pertinence des techniques de biologie moléculaire dans l’aide au diagnostic.
Physiopathologie
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Pneumocystis jiroveci est un champignon atypique ubiquitaire présent dans l’environnement mais son réservoir ne semble pas être tellurique contrairement à la majorité des champignons. Le caractère cosmopolite de P. jiroveci se traduit par l’incidence supposée élevée du portage asymptomatique suggéré dans plusieurs études grâce aux techniques de PCR et par une forte seroprévalence comparable dans toutes les régions du monde [5-8]. Des études sérologiques réalisées chez des sujets sains dans différents pays ont démontré que 70 à 80 % des enfants et 60 à 80 % des adultes ont acquis des anticorps spécifiques contre P. jiroveci [6-8]. Des fragments d’ADN de P. jiroveci ont été isolés dans l’eau de mares ou dans l’air mais il n’a jamais été retrouvé dans le sol. Il n’a jamais pu être cultivé à partir des échantillons d’air étudiés [6]. La transmission de P. jiroveci se fait par voie aérienne, il semble que la transmission entre deux espèces soit impossible et la transmission de l’animal à l’homme n’a jamais pu être démontrée [9]. La transmission interhumaine de P. jiroveci a été suggérée par certains cas de transmission nosocomiale ou encore par l’identification de souches porteuses de mutations sur le gène de la dihydroptéroate synthase (DHPS, cible des sulfamides) chez des patients n’ayant jamais reçu de sulfamides [10-12]. Par ailleurs, la transmission aérienne entre animaux de laboratoire a été démontrée [13, 14]. Le réservoir de P. jiroveci est donc probablement humain.
Pneumocystose en onco-hématologie
En raison de la transmission aérienne, il faudrait théoriquement isoler les patients atteints de pneumocystose, mais la contagiosité semble faible et c’est pourquoi il n’existe actuellement aucune recommandation officielle à ce sujet. Le concept de latence de P. jiroveci et de réactivation lors d’un déficit immunitaire acquis était admis jusque récemment : P. jiroveci persisterait à l’état latent après une infection précoce et asymptomatique et, à l’occasion d’une immunodépression sévère, il se réactiverait provoquant une pneumopathie grave. Néanmoins, la forte séroprévalence chez les jeunes enfants ou la présence de P. jiroveci chez des sujets sains pourrait témoigner seulement de son caractère ubiquitaire. D’autres études semblent montrer que chaque épisode de pneumocystose correspondrait à une nouvelle infection, et non à une réactivation [15]. Actuellement, c’est cette deuxième hypothèse qui est retenue mais les deux mécanismes sont peut-être intriqués, le déficit immunitaire chez des patients dont les voies aériennes sont colonisées par P. jiroveci favorisant le passage de la colonisation à l’infection. Les facteurs de virulence de Pneumocystis sont très mal connus. L’étude du champignon est rendue difficile par l’impossibilité de le cultiver en laboratoire. Les antigènes de surface comme la major surface glycoprotéine (MSG) ont un rôle immunogène important en stimulant fortement la production d’anticorps, mais le rôle protecteur et l’efficacité de la réponse humorale anti-Pneumocystis ne sont pas élucidés [16]. Des cas de pneumocystose ont été décrits à la fois chez des souris déplétées en lymphocytes B et chez des patients agammaglobulinémiques, ce qui suggère que le déficit de l’immunité humorale prédispose au risque de pneumocystose, bien que le déficit de l’immunité cellulaire soit le facteur majeur favorisant la survenue d’une infection à Pneumocystis. Les études animales ont été réalisées chez des souris nude, des souris SCID ou déplétées en lymphocytes T CD4+, des souris recevant une corticothérapie ce qui a permis de mettre en évidence l’importance des lymphocytes T CD4+ dans la défense de l’hôte contre P. Jiroveci. Ceci a largement été confirmé chez les patients infectés par le VIH, avec un risque majeur de pneumocystose lorsque les CD4 sont inférieurs à 200/mm3. Certaines voies de signalisation importantes pour la coopération entre les lymphocytes T CD4+ et d’autres cellules effectrices comme les lymphocytes B ou les macrophages sont importantes pour permettre l’élimination du champignon : voie des récepteurs du TNF-α, l’IFN-γ ou la voie CD40-CD40 ligand [16]. • Pneumocystis jiroveci est un champignon atypique ubiquitaire non tellurique. • Le portage asymptomatique de P. jiroveci est fréquent. • Le réservoir de P. jiroveci est probablement humain. • Le déficit de l’immunité humorale prédispose au risque de pneumocystose, mais le déficit de l’immunité cellulaire est le principal facteur favorisant l’infection. • Le risque de pneumocystose est majeur lorsque le taux de CD4 est inférieur à 200/mm3.
Épidémiologie (tableau I) L’immunodépression liée aux cancers, hémopathies ou transplantations d’organes a favorisé l’émergence d’infections à P. jiroveci [2, 17, 19]. Avant l’utilisation des prophylaxies chez ces patients à risque, la pneumocystose survenait généralement chez les malades atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou de maladie de Hodgkin [18]. Dans une étude prospective menée entre 1972 et 1974 chez des enfants traités pour LAL, l’incidence de la pneumocystose était de 16 %, soit trois fois plus élevée que chez les enfants suivis dans le même hôpital pour d’autres cancers [18]. Dans une autre étude portant sur 194 patients, les pathologies suivantes étaient retrouvées : leucémie aiguë (lymphoblastique essentiellement) ou chronique 47 %, Maladie de Hodgkin 11 %, autres lymphomes 7 % [20]. Plus récemment, une étude rétrospective menée entre 1990 et 2003 confirmait ces données chez 79 patients suivis dans un centre d’oncologie américain. En effet, 29 % des patients avaient reçu une allogreffe de moelle et parmi les patients non greffés, 49 % étaient suivis pour lymphome et 45 % pour leucémie aiguë [21]. La fréquence des pneumocystoses n’est probablement pas directement liée au type d’hémopathie mais plus probablement aux types de traitements utilisés, ceci sera abordé au paragraphe « Rôle des traitements immunosuppresseurs ». Dès 1977, l’utilisation d’une prophylaxie a été recommandée chez les enfants suivis en hématologie et cancérologie. La fréquence des pneumocystoses a ainsi considérablement diminué dans les centres où la prophylaxie était utilisée de façon systématique [22]. Certains auteurs suggèrent que la fréquence des pneumocystoses chez les patients non infectés par le VIH a augmenté dans les années 1990 [18, 23, 24]. Ce phénomène pourrait être expliqué par la meilleure connaissance de la pneumocystose par les cliniciens depuis l’infection par Tableau I.
Facteurs de risque de pneumocystose chez les patients d’oncohématologie. Pathologie maligne sous jacente Leucémie aiguë Leucémie lymphoïde chronique et autres syndromes lymphoprolifératifs de bas grade Lymphomes B non Hodgkiniens Lymphomes T Maladie de Hodgkin Myélome Traitement immunosupresseur Allogreffe de moelle (> 1 an, GVH chronique +++) Autogreffe de cellules souches Corticothérapie (20 mg/j > 1 mois, 16 mg/j > 2 mois, bolus, décroissance…) Alkylants (cyclophosphamide…) Analogues des purines (fludarabine, 2 CdA, ARA-C…) Anticorps monoclonaux (alentuzumab++)
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le VIH, l’amélioration des méthodes diagnostiques, l’utilisation plus large de traitements immunosuppresseurs, et le développement de protocoles de chimiothérapie intensive pour le traitement des hémopathies.
Le rôle des traitements immunosuppresseurs Dans une étude prospective portant sur 180 enfants atteints de LAL, les patients recevant une polychimiothérapie avaient un risque 4,5 fois plus élevé de développer une pneumocystose que ceux recevant une monochimiothérapie [20]. À l’inverse, pour Arend et coll. [25] les régimes et les durées des chimiothérapies étaient très variables chez des patients d’hématologie et de cancérologie ayant une pneumocystose. La proportion de patients sous corticoïdes au moment du diagnostic de pneumocystose est de 90 % [21, 25-28]. Les situations les plus à risque (dans des études rétrospectives) sont l’utilisation de fortes doses de corticoïdes en bolus, de fortes doses en continu de façon prolongée ou la décroissance rapide de la corticothérapie [21, 25, 27-29]. Dans l’étude de Yale et coll. [28] une corticothérapie de plus de 16 mg/j pendant plus de 8 semaines représentait un risque majeur de survenue de pneumocystose. Les patients traités par des agents alkylants (cyclophosphamide, busulfan), des analogues des purines (fludarabine, 2-chlorodeoxyadénosine = 2 CdA, cytarabine = ARA-C), ou du méthotrexate même à faibles doses sont particulièrement à risque de pneumocystose en absence de prophylaxie [30-32]. C’est pourquoi les pathologies sous-jacentes retrouvées en dehors des leucémies aiguës et des greffes de moelle ou de cellules souches sont les hémopathies lymphoïdes : lymphomes B ou T et LLC le plus souvent. Les anticorps monoclonaux, le rituximab (anti-CD20) et surtout l’alemtuzumab (anti-CD52) utilisés pour le traitement des hémopathies lymphoïdes, pourraient également augmenter le risque de pneumocystose mais l’imputabilité exacte de ces molécules est difficile à établir car les patients reçoivent ou ont reçu des agents alkylants, des analogues des purines ou une corticothérapie [32].
Greffe de moelle Avant l’utilisation systématique des prophylaxies au début des années 1980, la fréquence des pneumocystoses chez les patients transplantés de moelle était de 5 à 16 %, avec une médiane de délai de survenue de 9 semaines et une mortalité de 76 % [33, 34]. Depuis la prophylaxie systématique, moins de 5 % des patients allogreffés de moelle développent une pneumocystose [35-38]. Les cas décrits dans les études plus récentes survenaient tardivement, en général plus de 6 mois après l’allogreffe, alors que la prophylaxie avait été interrompue, essentiellement pour toxicité, chez des patients ayant une maladie du greffon contre l’hôte (GVH) chronique encore sous immunosuppresseurs [21, 35-37]. Nous avons retrouvé des résultats similaires dans une étude rétrospective réalisée entre 1997 et 2002, portant sur 13 cas 744
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de pneumocystose chez 519 patients ayant reçu une allogreffe de moelle à la même période (2,5 %). Pour trois patients, la pneumocystose était diagnostiquée dans les 6 premiers mois suivant l’allogreffe alors qu’ils étaient fortement immunodéprimés, sous prophylaxie et étaient tous traités pour une aspergillose invasive. En dehors de ces trois cas particuliers pour lesquels la présence de P. jiroveci dans le LBA était peut-être liée à une colonisation, pour les 10 autres patients, la pneumocystose avait été diagnostiquée en médiane 14 mois après la greffe, alors que les patients ne recevaient plus de prophylaxie malgré la poursuite d’un traitement immunosuppresseur pour GVH chronique et avaient une lymphopénie CD4 (médiane 131/mm3) [38]. • Avant la prophylaxie, la pneumocystose survenait généralement en cas de leucémie aiguë lymphoblastique ou de maladie de Hodgkin. • Dès 1977, la prophylaxie systématique a considérablement diminué l’incidence des pneumocystoses. • La corticothérapie à forte dose est le facteur de risque majeur de pneumocystose. • Les traitements par des agents alkylants, des analogues des purines ou du méthotrexate sont aussi des facteurs de risque importants. • Sous prophylaxie systématique, on compte moins de 5 % de pneumocystose en cas d’allogreffe de moelle.
Traitement prophylactique chez les patients non infectés par le VIH En raison du risque lié à l’utilisation de certains protocoles de chimiothérapie démontré par de nombreuses études, une prophylaxie est systématiquement proposée à la majorité des patients traités pour une hémopathie maligne, essentiellement LAL, lymphomes, LLC et autres syndromes lymphoprolifératifs ou myélomes. Les principaux protocoles de chimiothérapies sont ceux comprenant des corticoïdes à fortes doses, de la fludarabine, du cyclophosphamide, de la cytarabine, de la 2-chlorodésoxyadénosine (2 CdA) ou du méthotrexate. Sepkowitz proposait déjà en 1996 de généraliser la prophylaxie à tous les patients immunodéprimés recevant plus de 20 mg/j de prednisone pendant plus d’un mois [39]. Une étude rétrospective australienne plus récente confirme cette recommandation [40]. Pour les patients recevant une auto- ou allogreffe de moelle les recommandations du Centers for Disease Control (CDC) sont précises : la prophylaxie doit débuter dans les 15 jours précédant la greffe et doit être poursuivie au moins jusqu’à 6 mois après la greffe pour tous les patients, et au-delà tant que persiste une immunosuppression (ciclosporine ou corticoïdes) ou en cas de GVH chronique. La prophylaxie de choix est le Bactrim® [41]. La toxicité hématologique du Bactrim® est très controversée, certaines études ayant suggéré
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une prise de greffe retardée alors que dans les premières études menées chez l’enfant il n’existait pas de myélosuppression significative [22, 42]. Les alternatives ayant prouvé leur efficacité sont la dapsone, les aérosols de pentamidine ou l’atovaquone [42-44]. Elles peuvent être utilisées en cas d’intolérance si la désensibilisation au Bactrim est impossible ou lorsqu’une neutropénie prolongée est attendue, ce qui est les cas chez les greffés. Il est difficile de déterminer à quel moment on peut interrompre la prophylaxie sans risque. Un délai d’un mois après l’interruption de la corticothérapie a été proposé, un peu plus longtemps pour les chimiothérapies [39]. La reconstitution immunitaire étant lente après l’interruption des traitements immunosuppresseurs, il est difficile d’établir des recommandations applicables à tous les patients. Le taux de CD4 pourrait aider à prendre cette décision comme c’est le cas pour les patients infectés par le VIH pour lesquels la prophylaxie est interrompue au-dessus du seuil de 200/mm3 [45]. • Une prophylaxie est systématiquement proposée dans la plupart des traitements pour hémopathie maligne. • Dans les auto- ou allogreffes de moelle, la prophylaxie doit débuter dans les 15 jours précédant la greffe et être poursuivie au moins jusqu’à 6 mois. • L’agent prophylactique de choix est le Bactrim ou, en alternative, la dapsone, les aérosols de pentamidine ou l’atovaquone. • La durée optimale de la prophylaxie pourrait être déterminée par le taux de CD4.
Présentation clinique et radiologique Les signes cliniques de pneumocystose sont peu spécifiques quel que soit le type de patients. La triade toux, dyspnée, fièvre est très évocatrice mais certains signes peuvent être absents. D’autres symptômes respiratoires sont décrits : douleur thoracique, expectorations, hémoptysie, polypnée. Des signes généraux peuvent être présents : amaigrissement, anorexie, sueurs. La fièvre est parfois élevée, d’apparition brutale ; l’aggravation clinique peut être rapide.
Biologie Peu de paramètres biologiques sont perturbés. L’hypoxémie et un taux élevé de LDH sont les deux anomalies les plus fréquentes ; ce sont des facteurs de mauvais pronostic. Une thrombopénie, une anémie peuvent exister, mais sont plutôt à rapporter aux pathologies sous-jacentes.
Imagerie La présentation radiologique classique est une pneumopathie infiltrante diffuse bilatérale. Sur le cliché radiographi-
que standard, on retrouve un syndrome interstitiel réticulomicronodulaire bilatéral et diffus parfois discret, ou des opacités alvéolaires de même topographie ; il peut être normal. La tomodensitométrie est l’examen de choix, elle montre le plus souvent, des images en verre dépoli très évocatrices, diffuses, parfois à prédominance périhilaire, et parfois des épaississements des septums interlobulaires réalisant un aspect de « crazy-paving ». Ces images typiques chez un patient ne recevant pas de prophylaxie suffisent en général pour débuter un traitement avant d’avoir la confirmation du diagnostic, en particulier en contexte d’urgence.
Diagnostic mycologique (fig. 1) Le diagnostic morphologique reposait historiquement sur l’utilisation de colorations, essentiellement GomoriGrocott ou Giemsa (MGG), plus rarement bleu de toluidine ou Musto, qui permettaient l’identification des kystes ou trophozoïtes de Pneumocystis sur des prélèvements biopsiques puis dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire dès le milieu des années 1970. Les techniques d’immunofluorescence plus sensibles ont été développées à partir de 1985-1986 avec une sensibilité de 60 à 95 % sur les expectorations induites, ce qui a permis de limiter le recours à l’endoscopie bronchique pour la majorité des patients infectés par le VIH atteints de pneumocystose [46]. Pour les patients d’hématologie ayant une charge fongique plus faible, les techniques de coloration standard et même d’immunofluorescence ont une sensibilité plus faible sur les expectorations induites [47]. Des techniques de PCR ont été développées afin de tenter d’améliorer la sensibilité des prélèvements respiratoires non invasifs réservant le lavage broncho-alvéolaire aux cas négatifs à l’expectoration induite [47-53]. Néanmoins, cette stratégie, bien validée chez les patients infectés par le VIH ne semble pas pouvoir s’appliquer avec une aussi bonne sensibilité aux patients d’hématologie pour lesquels la réalisation du LBA reste nécessaire [54]. Les premières techniques de PCR qualitative utilisaient le locus codant une sous-unité de l’ARN ribosomal mitochondrial (mtLSU rRNA) [49]. D’autres locus ont été utilisés comme le gène codant le complexe MSG ou le gène de la DHPS pour réaliser des PCR en temps réel plus sensibles [50-53]. Certaines de ces études ont montré que Pneumocystis peut coloniser les bronches de patients souffrant de pathologies respiratoires diverses ne présentant pas à l’évidence de signes de pneumocystose et qu’il existe des porteurs sains asymptomatiques [5, 48, 53]. Les voies aériennes des patients colonisés par Pneumocystis pourraient être le réservoir du champignon et la colonisation pourrait être prédictive de la survenue de pneumocystose [5, 48, 52]. L’interprétation des techniques de PCR de plus en plus sensibles pose le problème de la distinction entre colonisation et infection. L’utilisation des techniques de biologie moléculaire n’est pas encore validée dans un algorithme diagnostique utilisant des prélèvements non invasifs, il est probable que l’amélioration de sensibilité des PCR en temps réel permettra © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Suspicion de pneumocystose - Clinique - Imagerie - Absence de prophylaxie, corticothérapie
Expectoration induite
§
Positif -
Lavage broncho-alvéolaire Colorations (MGG, Grocott) IF (+/- PCR§§)
- Absence de documentation mycologique - Absence de diagnostic alternatif
-
Traitement Bactrim +/- corticothérapie
• Le scanner thoracique est très évocateur (images en verre dépoli et épaississement des septa interlobulaires). • L’expectoration induite est plus sensible chez les patients infectés par le VIH dont les formes de pneumocystose sont plus riches en kystes mais elle est moins sensible en hématologie où le LBA reste nécessaire, plus particulièrement chez les patients allogreffés de moelle. • La PCR devient de plus en plus sensible mais pose le problème de la distinction entre colonisation et infection.
Traitement La pentamidine iséthionate (Pentacarinat®) par voie intraveineuse a été le premier traitement ayant prouvé son efficacité Fig. 1. mais au prix de près de 50 % Proposition d’algorithme diagnostique de la pneumocystose en onco-hématologie. d’effets secondaires graves [20]. § : l’expectoration induite peut être proposée dans un premier temps à condition qu’elle ne L’association triméthoprimeretarde pas la réalisation du LBA ; elle n’a de valeur diagnostique que si elle est positive. §§ : la sulfaméthoxazole est rapidement PCR est un examen dont la réalisation n’est possible que dans certains laboratoires spécialisés devenue le traitement de choix et son utilisation n’est pas indiquée en routine. en raison d’une meilleure tolérance [55]. D’autres molécules ont été utilisées avec succès et doivent être utilisées en cas d’avancer dans ce sens dans le futur mais il est difficile à d’intolérance grave ou contre-indication au Bactrim® ou au l’heure actuelle de proposer leur utilisation en routine. Pentacarinat® : atovaquone, dapsone, clindamycine-primaquine Il semble raisonnable, lorsque les techniques de colora[56, 57]. tion standard et d’immunofluorescence sont négatives avec La durée du traitement d’attaque est de 21 jours et il est une PCR positive, de réexaminer le prélèvement attentiverecommandé de le débuter par voie intraveineuse lorsqu’il ment et rediscuter les diagnostics possibles afin d’éliminer existe des signes de gravité. une autre pathologie opportuniste. C’est pour cette raison Des mutations de Pneumocystis au niveau du gène de la que le LBA reste très souvent nécessaire en particulier chez DHPS, site d’action des sulfamides, ont été décrites et assoles allogreffés de moelle, pour rechercher d’autres pathologies ciées à des échecs supposés de prophylaxie. La fréquence de pulmonaires infectieuses ou non, qui peuvent avoir la même ces mutations serait de 11 à 47,7 % chez les patients sous proprésentation clinicoradiologique que la pneumocystose phylaxie [58]. Leur rôle en cas d’échec au traitement à doses [21, 34-38]. curatives n’est pas démontré bien qu’il ait été suggéré dans une seule étude une surmortalité à trois mois chez des patients • La clinique et la biologie sont peu spécifiques. atteints de pneumocystose avec des souches mutées [59]. • La radiologie montre une pneumopathie infiltrante Chez les patients infectés par le VIH, le bénéfice de la diffuse bilatérale. corticothérapie dans les formes graves hypoxémiantes
Discuter traitement d’épreuve par bactrim
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(PaO2 < 70 mmHg) a été démontré avec une diminution de l’évolution vers la détresse respiratoire et la mortalité [60, 61]. En revanche, pour les patients non infectés par le VIH, le bénéfice de la corticothérapie ne semble pas clairement établi [60, 61]. Dans une étude rétrospective comportant 39 patients non infectés par le VIH, Delclaux et coll. [62] ne mettaient pas en évidence de différence significative de mortalité entre les groupes recevant une corticothérapie ou non. Dans une autre étude portant sur 31 patients, Pareja et coll. [63] retrouvaient une différence significative en terme de durée de ventilation mécanique, de durée de séjour en réanimation et à l’hôpital, au profit des patients sous corticoïdes. Les recommandations sont difficiles à établir chez ces patients qui sont déjà souvent sous corticoïdes. Zahar et coll. [64] proposent de limiter l’utilisation de la corticothérapie aux pneumocystoses nécessitant une ventilation mécanique invasive ou non invasive, aux formes riches en kystes et aux syndromes de détresse respiratoire réfractaires ; cette attitude n’a pas été évaluée [64].
tion antérieure de plus d’une ligne de chimiothérapie, l’extension radiologique supérieure à 4 lobes, la défaillance d’un ou plusieurs autres organes, l’utilisation de la ventilation mécanique ou d’amines vasopressives [64]. Le recours à la ventilation mécanique est un facteur péjoratif, associé à une mortalité globale de 50 % à 100 % selon les études, surtout si le score de gravité APACHE est élevé, l’intubation tardive et prolongée ou compliquée de pneumothorax et d’infections nosocomiales [68-71]. • La mortalité serait plus élevée en onco-hématologie que chez les sujets infectés par le VIH. • Le pronostic est sombre chez les patients admis en réanimation. • Le recours à la ventilation mécanique est un facteur péjoratif.
Conclusion • L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole est le traitement de choix, puis la pentamidine iséthionate. • En cas d’intolérance grave ou de contre-indication au Bactrim® ou au Pentacarinat®, on utilise atovaquone, dapsone, clindamycine-primaquine. • L’association à une corticothérapie semble utile surtout en cas d’hypoxémie chez le sujet infecté par le VIH.
Évolution, pronostic La survie des patients infectés par le VIH atteints de pneumocystose a augmenté progressivement pour atteindre actuellement 90 %. À l’inverse, pour les patients d’oncohématologie le taux de survie atteint 40 à 70 % restant stable depuis 30 ans [65]. Chez les patients non infectés par le VIH, l’inflammation provoquée par la pneumocystose serait plus intense et conduirait à un taux de mortalité plus élevé [66]. Il est difficile de savoir combien de patients nécessitent un transfert en unité de soins intensifs parmi les patients atteints de pneumocystose mais il est certain que le pronostic de ceux qui sont hospitalisés en réanimation est extrêmement sombre. Roblot et coll. [67] dans une étude rétrospective multicentrique française regroupant 103 cas de pneumocystose chez des patients non infectés par le VIH survenus entre 1995 et 1999, notait que 56 % avaient été admis en réanimation dont 91 % avaient nécessité la ventilation mécanique. Trente-huit pour-cent des patients étaient décédés et les facteurs pronostiques de décès étaient les suivants : fréquence respiratoire élevée, fréquence cardiaque élevée, taux de LDH élevé, lymphopénie [67]. Dans une autre étude, les facteurs prédictifs de mortalité à 30 jours chez des patients d’oncohématologie admis en réanimation pour détresse respiratoire, étaient l’absence de rémission onco-hématologique, l’utilisa-
Alors qu’il s’agit d’une infection théoriquement évitable grâce aux prophylaxies très efficaces, la pneumocystose survient encore chez les patients d’onco-hématologie qui ne reçoivent pas ou plus de prophylaxie, alors qu’ils sont en général sous corticoïdes ou autres traitements immunosuppresseurs. Il n’est pas aisé de déterminer si la prophylaxie peut être interrompue sans danger après l’interruption des traitements immunosuppresseurs. Certaines études suggèrent que le taux de lymphocytes CD4 peut être d’une aide précieuse pour décider de l’interruption de la prophylaxie sans risque au-dessus d’un seuil de 200/mm3 (ou 14 %) bien que cela n’ait pas été validé pour les patients non infectés par le VIH [38, 63, 72].
À RETENIR • L’étude de l’ARN ribosomal et de l’ADN mitochondrial de Pneumocystis a permis de le classer parmi les champignons. • La fréquence et la gravité de la pneumocystose restent stables malgré des prophylaxies efficaces. • P. jiroveci est cosmopolite, avec une forte seroprévalence dans toutes les régions du monde, et se transmet par voie aérienne. • Le réservoir de P. jiroveci est probablement humain. • Le risque de pneumocystose chez les patients séropositifs pour le VIH est majeur lorsque les CD4 sont inférieurs à 200/mm3 et le rôle de la réponse humorale est mal connu.
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• La fréquence des pneumocystoses ne serait pas directement liée au type d’hémopathie mais plus aux types de traitements utilisés.
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• La prophylaxie diminue l’incidence de la pneumocystose. 13
• La polychimiothérapie expose plus à la pneumocystose que la monochimiothérapie. • La prophylaxie de choix est le triméthoprime-sulfaméthoxazole. • Le diagnostic repose essentiellement sur la radiologie et la mycologie. • Le traitement repose sur le triméthoprimesulfaméthoxazole ou la pentamidine iséthionate, et l’atovaquone, la dapsone et la clindamycineprimaquine en seconde intention. • La survie des patients est de 90 % en cas d’infection par le VIH, contre 40 à 70 % en onco-hématologie.
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