- Email: [email protected]
Pneumopathie interstitielle et sclérodermie systémique
G Model
ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Synthèse des communications en séance plénière : poumon des connectivites
Pneumopathie interstitielle et sclérodermie systémique D. Launay a,b,c,d,e,∗ a
Lille Inflammation Research International Center (LIRIC), université Lille, 59000 Lille, France Inserm, U995, 59000 Lille, France c Centre national de référence maladies systémiques et auto-immunes rares (sclérodermie systémique), CHU de Lille, 59000 Lille, France d Département de médecine interne et immunologie clinique, CHU de Lille, 59000 Lille, France e FHU Immune-Mediated Inflammatory Diseases and Targeted Therapies (IMMInENT), 59000 Lille, France b
1. Introduction Les atteintes pulmonaires au cours de la sclérodermie systémique (ScS) sont principalement représentées par la pneumopathie interstitielle et l’hypertension pulmonaire [1]. Ces deux complications représentent désormais les causes principales de décès au cours de la maladie, expliquant respectivement 33 % et 28 % des décès [2]. Environ un patient sur deux ayant une forme cutanée diffuse et un patient sur trois ayant une forme cutanée limitée a une pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique [3]. La fréquence et la sévérité potentielle de la pneumopathie interstitielle font que son dépistage, son diagnostic, l’évaluation de sa sévérité et la décision thérapeutique sont des enjeux centraux dans la prise en charge des patients ayant une sclérodermie systémique. 2. Définition et épidémiologie La pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique est définie par l’existence de signes radiologiques de pneumopathie interstitielle chez un patient ayant une sclérodermie systémique. Il est intéressant de noter que la fibrose pulmonaire idiopathique est, elle, une entité clinicopathologique, dans laquelle le rôle de l’histologie pulmonaire est beaucoup plus important. Établir la prévalence exacte de la pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique n’est pas une tâche facile, car sa présence ne peut être fiablement affirmée uniquement sur la présence ou la sévérité des signes respiratoires. En effet, si on se réfère à la présence d’une dyspnée d’effort, l’ensemble des patients ayant une pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique minime serait de fait exclu. La pneumopathie interstitielle peut être limitée aux bases et quasiment asymptomatique mais elle peut progresser jusqu’à l’insuffisance respiratoire. Dans les séries autopsiques anciennes, l’ensemble des patients sclérodermiques était atteint d’une pneumopathie interstitielle, mais cela doit être interprété avec prudence, car les patients en autopsie étaient, par
∗ Correspondance. Service de médecine interne, hôpital Claude-Huriez, rue Michel-Polonovski, 59037 Lille cedex, France. Adresse e-mail : [email protected]
définition, des patients qui avaient le plus souvent une atteinte sclérodermique avancée [4]. Les séries plus récentes, notamment scanographiques, qui ont évalué l’atteinte pulmonaire de manière plus systématique, ont retrouvé une prévalence de la pneumopathie interstitielle aux alentours de 55 à 65 % des patients [5]. Ce pourcentage peut monter à plus de 90 % s’il existe des anomalies au niveau des épreuves fonctionnelles respiratoires.
3. Facteurs de risques de pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique Même si la pneumopathie interstitielle peut concerner tout patient sclérodermique, ce qui justifie d’ailleurs son dépistage systématique quel que soit le phénotype du patient, il est établi qu’elle est beaucoup plus fréquente chez certains types de patients. L’élément le plus robuste est l’extension cutanée de la maladie. La pneumopathie interstitielle est plus fréquente dans les formes diffuses que dans les formes cutanées de sclérodermie systémique (53 % contre 35 %) [6]. Cependant, cette différence n’est pas suffisamment importante pour exclure les patients ayant une forme cutanée limitée de tout programme de dépistage de l’atteinte pulmonaire. Le deuxième point central, et nous le redévelopperons un peu plus tard, est que l’extension cutanée de la maladie est certes associée à une prévalence différente de la pneumopathie interstitielle, mais n’est pas nécessairement associée à une différence dans la sévérité et dans le potentiel évolutif de la maladie. Autrement dit, un patient ayant une forme cutanée limitée de sclérodermie systémique a moins de risque d’avoir une pneumopathie interstitielle associée, mais si celle-ci est présente, il n’y a pas moins de risque que celle-ci soit sévère ou évolutive [7]. Le deuxième élément robuste d’association avec la prévalence de la pneumopathie interstitielle est le statut en auto-anticorps. Les patients ayant des anticorps anti-topoisomérases 1 ont plus de risques d’avoir une atteinte à type de pneumopathie interstitielle, même s’ils ont une sclérodermie systémique cutanée limitée, et certaines études ont rapporté le chiffre de 85 % de patients développant ce type d’atteinte lors du suivi. Par contraste, les patients ayant des anticorps anticentromères ont moins de risques de développer une pneumopathie interstitielle. De nouveau cependant, le statut
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.04.005 0248-8663/
REVMED-5150; No. of Pages 6
G Model 2
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
en auto-anticorps n’est malheureusement pas suffisant pour aider à décider qui doit bénéficier d’un screening ou pas. En effet, près de 80 % des patients sclérodermiques sont négatifs pour les anticorps anti-topoisomérase 1 mais, bien évidemment, ne doivent pas être exclus de la recherche initiale d’une pneumopathie interstitielle [6]. Plusieurs associations avec des facteurs génétiques ont été décrites dans la pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique. On peut citer les gènes suivants : IL1 receptorassociated kinase 1, IRF5, MMP12, CTGF, IL6, CD226, surfactant protéine B IL1˛ et IL1ˇ, HGF et NLRP1. Il est intéressant de noter qu’il n’y a pas de parallélisme entre les facteurs de risques génétiques de la fibrose pulmonaire idiopathique et celle de la pneumopathie interstitielle [3]. 4. Présentation clinique et dépistage de la pneumopathie interstitielle La pneumopathie interstitielle peut être soit complètement asymptomatique et découverte lors d’un bilan systématique, soit se manifester par une dyspnée d’effort, qui peut être de début insidieux, une fatigue ou une toux sèche. Cependant, ces symptômes sont peu spécifiques, notamment dans la sclérodermie systémique. En effet, la dyspnée peut être de mécanismes très divers, allant de l’anémie, de l’atteinte à l’hypertension pulmonaire, l’atteinte cardiaque ou l’atteinte musculosquelettique [8]. Naturellement, la présence de ces symptômes impose de rechercher, entre autre, une pneumopathie interstitielle mais il est recommandé, lors du bilan initial des patients sclérodermiques, de rechercher cette atteinte, quels que soient les symptômes et même en l’absence de symptômes. Le dépistage de la pneumopathie interstitielle est clairement, à l’heure actuelle, l’apanage du scanner thoracique en haute résolution. En effet, les épreuves fonctionnelles respiratoires sont fiables lorsqu’il existe un syndrome restrictif, en revanche, elles ont moins de valeur pour exclure la présence d’une pneumopathie interstitielle, lorsqu’elles se situent dans les normes [9]. Ainsi, une capacité vitale forcée à 80 % de la théorique peut soit définir un patient déjà sévèrement atteint, si sa capacité vitale aux base est aux alentours de 120 %, soit un patient parfaitement stable et sans pneumopathie interstitielle. L’étude de Suliman et al. a démontré que chez 102 patients, 63 % avaient une pneumopathie interstitielle d’après le scanner thoracique, alors que seuls 26 % avaient une capacité vitale forcée à moins de 80 % [9]. En outre, les épreuves fonctionnelles respiratoires peuvent être influencées par d’autres facteurs, notamment le tabac ou la présence d’une hypertension artérielle pulmonaire par exemple. Le lavage broncho-alvéolaire n’a pas sa place dans la détection précoce de la pneumopathie interstitielle, car la présence d’une alvéolite, sans signe scanographique, n’est pas prédictive du développement ultérieur de la pneumopathie interstitielle. Le test de marche de 6 minutes est intéressant pour évaluer le retentissement de l’atteinte pulmonaire mais est moins intéressant pour le dépistage. La radiographie de thorax a bien évidemment une sensibilité et une spécificité bien moindre que le scanner thoracique et ne doit pas être utilisée pour le dépistage. Le scanner thoracique en haute résolution est donc à la fois le plus sensible et le plus spécifique pour l’identification de celle-ci. Il n’y a donc pas débat sur le rôle central du scanner thoracique pour dépister la pneumopathie interstitielle. En revanche, ce qui fait débat, c’est l’impact de ce dépistage. En effet, dans la plupart des séries, lorsqu’un dépistage est effectué, la majorité des patients ont une atteinte très modérée du parenchyme pulmonaire. Dans une série de 200 patients atteints de pneumopathie interstitielle, 40 % des patients avaient moins de 10 % d’atteinte [10]. On pourrait donc estimer que le scanner thoracique est trop sensible. Cependant, même si on peut arguer cela, sa normalité est une très bonne nouvelle au cours de la sclérodermie systémique, car peu
de patients ayant un scanner thoracique normal développent ultérieurement une pneumopathie interstitielle et on peut donc être rassurant vis-à-vis du patient [5,11]. En outre, le dépistage d’une atteinte minime va concentrer la surveillance sur ces patients et dépister les quelques patients qui vont s’aggraver et justifier d’un traitement. 5. Intérêt du scanner thoracique en haute résolution Outre une valeur de dépistage majeur, le scanner a un rôle important dans le diagnostic positif et différentiel de la pneumopathie interstitielle. L’aspect scanographique le plus fréquent est celui de pneumonie interstitielle non spécifique (PINS anglo-saxon) avec une plus grande proportion d’opacité en verre dépoli et une plus faible proportion d’atteinte réticulaire ou en rayons de miel. L’atteinte à type de pneumonie interstitielle usuelle (UIP anglosaxon), caractérisée par une partie importante de rayons de miel et de bronchectasies par traction est moins fréquente mais peut également être observée et se rapproche plus alors de l’aspect de la fibrose pulmonaire idiopathique [12]. Il existe une bonne corrélation entre l’aspect scanographique et l’aspect histologique lorsque des biopsies pulmonaires sont réalisées [12]. Au contraire de la fibrose pulmonaire idiopathique, il n’y a cependant pas de différences majeures en termes de survie, entre la pneumonie interstitielle non spécifique et la pneumonie interstitielle usuelle au cours de la pneumopathie interstitielle, ce qui est l’un des arguments fondamental pour dire que la biopsie pulmonaire n’est pas indispensable, lorsque le diagnostic est évident au cours de la pneumopathie interstitielle [12]. L’autre apport majeur du scanner thoracique est le diagnostic différentiel soit au moment du dépistage de la pneumopathie interstitielle, soit lorsqu’il existe des signes d’évolutivité, notamment une aggravation de la dyspnée ou une dégradation des épreuves fonctionnelles respiratoires. Dans ce cas, le scanner thoracique peut montrer d’autres types de diagnostics comme notamment une atteinte liée au tabac, une toxicité médicamenteuse ou tout autre diagnostic différentiel pneumologique tel notamment une embolie pulmonaire, une infection ou un cancer. Plusieurs avancées diagnostiques ont été proposées, essentiellement motivées par le fait que les expositions aux rayons X répétées n’étaient pas souhaitables. Une étude récente a montré qu’il était possible de dépister la pneumopathie interstitielle avec un scanner thoracique à haute résolution mais un nombre limité de coupes (neuf coupes avec une dose réduite de radiations). Ainsi sur une population de 170 patients qui avaient bénéficié d’un scanner thoracique classique, 77 avaient une pneumopathie interstitielle ; 68 de ces 77 patients étaient identifiés correctement par le scanner thoracique avec neuf coupes (sensibilité de 88 %). Une atteinte minime était diagnostiquée dans 73 % des cas et une atteinte extensive dans près de 100 % des cas. Il y avait une diminution importante du nombre de grays délivrés [13]. Des études plus récentes ont évalué l’intérêt de l’échographie pulmonaire et notamment la présence de lésions en queue de comète, au niveau pulmonaire (B-lines), témoignant de septum interlobulaire épaissi. Le nombre de B-lines était bien corrélé avec la pneumopathie interstitielle [14]. Cependant, à l’heure actuelle, l’échographie pulmonaire ne peut pas remplacer le scanner thoracique pour le diagnostic et pour une régression complète de la pneumopathie interstitielle. La place de l’échographie pulmonaire mérite d’être encore confortée à l’avenir. 6. Histoire naturelle et facteurs de risques d’évolution L’évolution ou l’évolutivité de la pneumopathie interstitielle, peut être différente de l’état des lieux de celle-ci. Ainsi une atteinte
G Model
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
peut être sévère mais cependant fixée et peu évolutive, alors qu’une atteinte plus modeste peut, elle, être très évolutive et s’aggraver rapidement. Les facteurs prédictifs de la présence ou de la sévérité d’une atteinte pulmonaire ne sont pas nécessairement les mêmes que ceux qui prédisent son évolutivité. Ainsi, s’il est clairement démontré que des anticorps anti-topoisomérases 1 sont associés à la présence et à la sévérité d’une atteinte pulmonaire initiale, il n’est pas certain que ceux-ci soient nécessairement associés au caractère évolutif de celle-ci. Globalement, la pneumopathie interstitielle est stable ou peu évolutive, mais il existe de grandes variabilités inter- ou intraindividuelles et il va être fondamental de pouvoir dépister les patients qui vont s’aggraver, car il est probable que ce sont ceux-ci qui justifieront ou bénéficieront le plus d’un traitement immunosuppresseur. L’évolution morphologique, c’est-à-dire l’extension spatiale de la pneumopathie interstitielle et les modifications de pattern, c’està-dire les modifications de l’aspect scanographique sont assez bien décrites. Le plus souvent, l’atteinte est stable ou lentement progressive et si elle progresse, c’est plutôt des lobes inférieurs vers les lobes moyens et supérieurs, des zones périphériques vers les zones centrales et des zones postérieures vers les zones antérieures. Généralement, la progression de la pneumopathie interstitielle sur le poumon sain se fait d’abord par du verre dépoli, puis apparaissent des bronchectasies, des réticulations et enfin éventuellement du rayon de miel [5,11]. Dans une étude récente, Hoffmann-Vold et al. ont montré que l’extension initiale de la pneumopathie interstitielle est estimée à 6,8 % du parenchyme et que l’extension finale, après le suivi, était de 8,4 % avec une progression annuelle de 0,5 ± 2,2 %, témoignant du caractère peu évolutif. Venant confirmer une étude que nous avions publiée antérieurement, les patients qui n’avaient pas de pneumopathie interstitielle initialement n’en avait pas après la fin du suivi. Cela témoigne de l’excellent pronostic d’un scanner thoracique normal lors du bilan initial de la sclérodermie systémique et est un argument supplémentaire pour le réaliser [11]. Il est classiquement admis que les explorations fonctionnelles respiratoires s’aggravent durant les 4 premières années de la maladie pour ensuite être beaucoup moins évolutives. Steen et al., en 1994, ont ainsi démontré que la capacité vitale fonctionnelle s’altérait de −32 % dans les deux ans qui suivaient le début de la maladie, de −12 % entre 2 et 4 ans et de seulement −3 % dans les 4 à 6 ans [15]. Si cette notion est classique, certaines études récentes, notamment émanant du groupe SLS, semblent remettre en cause ce dogme. Ainsi, dans une étude publiée en 2011, Khanna et al. ont évalué, dans le groupe placebo de l’étude SLS1, l’évolution de la capacité vitale fonctionnelle en fonction de la durée d’évolution de la sclérodermie systémique (entre 0 et 2 ans, 2 et 4 ans, et plus de 4 ans) [11]. Durant la période d’un an de suivi, la décroissance moyenne de la capacité vitale fonctionnelle est de 4,2 ± 12,8 %. Il n’y avait pas de différence significative de décroissance de la capacité vitale fonctionnelle entre les groupes de 0 à 2 ans, 2 à 4 ans et plus de 4 ans. La seule différence était observée chez les patients qui avaient une fibrose sévère sur le scanner thoracique. Dans ce cas, le fait d’avoir une durée courte d’évolution de la maladie, entre 0 et 2 ans, était associé avec une décroissance plus rapide de la capacité vitale fonctionnelle [11]. Ainsi, la notion classique de dégradation précoce est probablement vraie chez les patients les plus sévères, mais moins vraie chez les patients les moins sévères. Dans une étude actuellement soumise, l’aggravation des résultats des explorations fonctionnelles respiratoires, définie par une diminution d’au moins 10 % de la capacité vitale fonctionnelle et/ou d’au moins 15 % de la mesure du transfert du monoxyde de carbone était observée chez 8, 21, 36 et 41 % des patients à 1, 2, 3 et 5 ans du début de la maladie (Le Gouellec et al. submitted). L’évolution des épreuves fonctionnelles respiratoires est cependant rarement
3
catastrophique, car la prévalence de l’insuffisance respiratoire terminale est estimée à environ 4 % à 5 ans et 12 % à 14 ans [16]. La question suivante est de savoir si on peut prédire l’évolutivité de l’atteinte pulmonaire et son extension. Plusieurs paramètres ont été évalués. L’étude la plus robuste est très certainement celle publiée par Goh et al., qui a permis de classer les patients entre les patients ayant moins de 20 % du parenchyme pulmonaire atteint sur le scanner thoracique et les patients ayant plus de 20 % [10]. Lorsque la différence entre −20 % et +20 % n’est pas évidente à l’œil, il faut regarder les volumes pulmonaires et si le patient a une capacité vitale fonctionnelle de moins de 70 %, il est alors classé comme ayant une forme extensive de pneumopathie interstitielle et limitée si le patient a une capacité vitale fonctionnelle de plus de 70 %. Les patients ayant une forme extensive d’atteinte pulmonaire ont une plus grande fréquence de dégradation des résultats des explorations fonctionnelles respiratoires lors du suivi, ainsi qu’une mortalité plus importante [10]. D’autres données robustes viennent également de l’étude du groupe placebo de l’étude SLS1. Ainsi dans une étude récente, Khanna et al. ont ainsi étudié 158 patients, inclus dans l’étude SLS1 [17]. Tous les patients ont eu des explorations fonctionnelles respiratoires et un scanner thoracique initialement et le scanner thoracique a été évalué selon la présence et l’extension de verre dépoli, de réticulation ou bronchectasies de traction, de rayons de miel et d’emphysème, sur une échelle semi-quantitative de 0 à 4. Le score était effectué sur trois zones. De plus, un score visuel maximum de fibrose était réalisé par deux radiologues thoraciques, sur la zone d’atteinte maximale. Les patients bénéficiaient également d’explorations fonctionnelles respiratoires, 12 mois après l’inclusion dans l’étude. Dans le groupe placebo, il existait une corrélation négative entre, à la fois, le score de Goh, le score maximal de fibrose et les variations en valeur absolue de la capacité vitale. En revanche, dans le groupe cyclophosphamide, ces corrélations étaient positives, suggérant que le traitement par cyclophosphamide avait un impact sur la capacité vitale fonctionnelle et la mesure du transfert du monoxyde de carbone, notamment chez le patient qui avait plus de pneumopathie interstitielle. Que ce soit par l’échelle visuelle ou par le score de Goh, les patients dans le groupe placebo qui avait une atteinte extensive avait plus fréquemment une décroissance significative de la capacité vitale fonctionnelle lors du suivi. Cette étude confirme donc les données du score de Goh dans une cohorte indépendante et on peut résumer les choses en disant que plus le patient a une atteinte extensive de son parenchyme pulmonaire, plus fréquente et plus rapide est la décroissance de la capacité vitale lors du suivi. En revanche, dans cette étude, aucun des scores ne permettait de prédire de manière fiable la décroissance de la mesure du transfert du monoxyde de carbone. Ainsi, si la mesure du transfert du monoxyde de carbone est un paramètre essentiel de sévérité du patient et est également le paramètre qui est le mieux corrélé avec l’extension initiale de la maladie, il est peu spécifique et peut être altéré par d’autres phénomènes de la pneumopathie interstitielle. Il est ainsi difficile de prédire l’évolution de la mesure du transfert du monoxyde de carbone au cours du temps par l’analyse du scanner thoracique. Dans les données complémentaires de l’étude de Goh et al., les paramètres associés à une dégradation plus rapide de la capacité vitale fonctionnelle étaient une valeur basse initialement, une mesure du transfert du monoxyde de carbone basse initialement, et une extension de l’aspect réticulaire plus importante sur le scanner thoracique initial [10]. En revanche, la proportion de verre dépoli ou la présence de rayons de miel n’étaient pas associées à une dégradation plus rapide, ce qui rejoint l’étude du groupe placebo de SLS1. Pour la mesure du transfert du monoxyde de carbone, le facteurs de dégradation plus rapide retrouvés étaient une valeur basse initialement, une capacité vitale fonctionnelle basse initialement, et l’extension de l’atteinte réticulaire. Là encore, l’extension du verre
G Model 4
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
dépoli ou la présence de rayons de miel n’étaient pas associées avec cette dégradation. En revanche, l’existence d’une hypertension artérielle pulmonaire était, comme attendue, associée à une dégradation plus rapide de la mesure du transfert du monoxyde de carbone. Concernant les autres paramètres prédictifs, ceux-ci sont très débattus. Ainsi, le genre des patients est parfois présenté comme associé, notamment s’il s’agit d’un homme, à une dégradation plus rapide mais il existe des discordances importantes entre les études. Une méta-analyse récente par Winstone et al. a essayé de faire la synthèse de ces différentes études et les résultats sont très discordants [18]. À l’heure actuelle il n’est donc pas possible d’affirme que le sexe masculin ou même l’origine ethnique, l’âge élevé, ou le statut sérologique sont clairement associés à une dégradation plus ou moins rapide de la capacité vitale fonctionnelle. La seule étude suggérant de manière robuste qu’il existe une association entre le statut sérologique et l’évolution des explorations fonctionnelles respiratoires est l’étude de Hoffmann-Vold et al. [11] qui démontre que la présence d’anticorps anticentromères est protectrice sur le déclin de la capacité vitale fonctionnelle lors du suivi des patients. D’autres biomarqueurs ont été testés pour tenter de prédire l’évolution de la pneumopathie interstitielle : ainsi l’élévation de la chitinase, de la tenascin C, du COMP, de KL-6, de CXCL4 et de l’IL6 sérique a été décrite comme associée avec une plus grande dégradation et évolutivité de la maladie.
7. Facteurs pronostiques au cours de la pneumopathie interstitielle diffuse Là encore, il faut bien différencier les facteurs associés aux risques d’évolutivité et les facteurs associés au pronostic vital des patients. Un même facteur peut être associé avec une dégradation plus rapide des résultats des explorations fonctionnelles respiratoires, sans nécessairement être associé avec un surrisque de mortalité. À l’inverse, un facteur peut être associé avec un surrisque de mortalité sans nécessairement être associé avec un sur risque d’évolutivité des explorations fonctionnelles respiratoires ou du scanner thoracique. Dans les différentes études bien menées, il apparaît que la capacité vitale fonctionnelle initiale, la mesure du transfert du monoxyde de carbone initiale, l’extension de l’aspect réticulaire et la présence d’une hypertension pulmonaire sont des facteurs pronostiques essentiels des patients ayant une pneumopathie interstitielle. Dans l’étude d’Hoffmann-Vold et al., en analyse multivariée, la présence d’une hypertension pulmonaire, l’âge, la capacité vitale fonctionnelle basse et sa diminution et la mesure du transfert du monoxyde de carbone basse sont retrouvés comme des facteurs pronostiques indépendants [11]. En revanche, dans cette étude, de manière un peu surprenante, l’extension de la pneumopathie interstitielle sur le scanner initial n’est pas associée à la survie, mais cette étude est moins robuste que celle de Goh, dans le sens où les patients sont plus sélectionnés et il existe probablement un biais de survie dans cette étude. Dans la revue systématique de Winstone et al., l’âge, le sexe masculin, la capacité vitale fonctionnelle, la mesure du transfert du monoxyde de carbone, ainsi que le pourcentage de neutrophiles au lavage broncho-alvéolaire sont retrouvés comme étant des facteurs pronostiques associés à la pneumopathie interstitielle [18]. La présence d’une hypertension pulmonaire, associée à la pneumopathie interstitielle est ainsi un facteur pronostique majeur. Cela a été démontré dans l’étude de Goh et al. [10], mais également dans de nombreuses autres études, qui démontrent aussi bien que l’association pneumopathie interstitielle et d’hypertension pulmonaire est plus sévère que la pneumopathie interstitielle seule mais
également que l’hypertension pulmonaire isolée. L’association d’une hypertension pulmonaire et d’une pneumopathie interstitielle détermine un phénotype de patients qui sont à haut risque de mortalité. Chez ces patients, la méta-analyse publiée récemment montre que la mesure du transfert du monoxyde de carbone est un facteur pronostique majeur, avec un hazard ratio de 0,97 [0,94–0,99] [19]. La présence d’un épanchement péricardique est également associée à une moins bonne survie chez ces patients.
8. Traitement L’algorithme de traitement de la pneumopathie interstitielle reste actuellement débattue et la prise en charge optimale à déterminer. Avant même de parler de traitement spécifique, il faut insister sur les traitements dits annexes mais qui sont fondamentaux. Il faut ainsi contrôler au maximum le reflux gastro-œsophagien notamment par des inhibiteurs de la pompe à protons, vacciner les patients contre la grippe et le pneumocoque. L’oxygénothérapie doit être introduite avec les mêmes règles que les autres insuffisance respiratoires chroniques. De manière historique, le traitement dit spécifique repose sur un traitement immunosuppresseur plus ou moins associé à une corticothérapie. Les premiers essais thérapeutiques randomisés sont très récents dans la sclérodermie systémique et nous allons voir que les résultats sont relativement modestes. Le cyclophosphamide a été le traitement qui a été le plus utilisé et celui qui est actuellement recommandé par les guidelines de l’Eustar [20]. Avant ces essais randomisés, une méta-analyse de 13 études montrait que, sous cyclophosphamide, une stabilisation de la capacité vitale fonctionnelle était obtenue mais pas d’amélioration et qu’il n’y avait aucun effet sur la mesure du transfert du monoxyde de carbone [21]. À partir de cette étude et avec l’expérience clinique accumulée, il est devenu relativement clair que le but du traitement dans l’atteinte pulmonaire de la sclérodermie systémique n’est probablement pas raisonnablement d’améliorer les patients mais plutôt de les stabiliser et Wells déclare dans beaucoup de ses articles que la stabilisation d’une atteinte pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique peut être considérée comme un succès thérapeutique [3,22,23]. Dans les essais randomisés SLS1 et FAST, les patients ont rec¸u soit du cyclophosphamide oral (SLS) soit du cyclophosphamide intraveineux associé à une corticothérapie (FAST) pendant une durée d’un an (SLS) ou 6 mois suivis de 12 mois d’azathiorpine (FAST) [24,25]. L’effet thérapeutique du cyclophosphamide était similaire entre les deux études, environ 2,5 % d’amélioration de la capacité vitale fonctionnelle par rapport au groupe placebo, mais n’était pas significatif dans l’étude FAST, étant donné la puissance trop faible de l’étude (n = 45 patients inclus). Cependant, à la fois ces essais thérapeutiques et les guidelines de l’Eustar ne permettent pas de convaincre tous les cliniciens du bon rapport bénéfices/risques du cyclophosphamide, car le gain modeste en capacité vitale fonctionnelle s’obtenait au prix d’effets secondaires, que certains pourraient juger disproportionnés. La conclusion de l’ensemble de ces études est que, probablement, le cyclophosphamide est efficace chez les patients atteints de pneumopathie interstitielle mais qu’il faudra mieux sélectionner les patients qui pourront bénéficier de ce traitement ou, en tous cas, qui ont un rapport bénéfices/risques favorable. Or, plusieurs mises au point et éditoriaux insistent maintenant sur le fait que les patients qui ne sont pas stables, c’est-à-dire qui ont une pneumopathie interstitielle s’aggravant au cours du temps sont probablement ceux qui vont bénéficier le plus du cyclophosphamide [3,17]. En outre, l’analyse fine des essais thérapeutiques randomisés a montré que les patients avec une atteinte la plus sévère étaient ceux qui bénéficiaient le plus
G Model
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
du cyclophosphamide alors que les patients qui avaient une atteinte modérée ne retiraient pas de bénéfice. Cela pointe d’ailleurs être une des limites des études randomisées contre placebo, dans les essais thérapeutiques de l’atteinte pulmonaire de la sclérodermie systémique, car il est très probable que les patients les plus sévères et les plus évolutifs ne sont pas rentrés dans les études SLS1 et FAST. Ainsi seuls 15 % des patients qui ont terminé l’étude SLS se voyaient prescrire un traitement immunosuppresseur dans la suite [3,17]. Quelques études suggèrent que les patients ayant une pneumopathie interstitielle évolutive pourrait retirer un bénéfice du cyclophosphamide. Ainsi, Berezné et al. ont évalué une stratégie thérapeutique comportant six embols de cyclophosphamide, suivis d’azathioprine, chez des patients présentant une pneumopathie interstitielle aggravative. Grâce à ce traitement (n = 29 patients), 20 % des patients s’amélioraient, 27 % étaient stables et 51 % s’aggravaient. L’évolution de la courbe de la capacité vitale fonctionnelle variait de −20 % avant le traitement à +0,6 % après le traitement, témoignant bien d’une stabilisation de la dégradation. La conclusion était que cette stratégie thérapeutique permettait de stabiliser ou d’améliorer environ 47 % des patients à 2 ans, ce qui était jugé comme un résultat satisfaisant, notamment chez les patients qui étaient considérés comme graves [26]. Plus récemment, nous avons montré qu’une stratégie comportant cyclophosphamide suivi de mycophénolate mofétil permettait une stabilisation ou une amélioration de 55 % des patients ayant une pneumopathie interstitielle aggravative [27]. Le deuxième point central était que 12 mois après l’arrêt du cyclophosphamide dans l’étude SLS, les patients voyaient revenir à leur état de base la capacité vitale fonctionnelle, suggérant qu’un traitement de fond était nécessaire après le traitement initial [28]. Parmi ces traitements de fond suivant le traitement par cyclophosphamide, l’azathioprine a été utilisée par beaucoup d’études et plus récemment, le mycophénolate mofétil. Le mycophénolate mofétil présente de très bonnes caractéristiques pour être prometteur pour le traitement de la pneumopathie interstitielle. Des données, certes rétrospectives, suggèrent que le mycophénolate mofétil est bien toléré, avec 95 % des patients ayant une pneumopathie interstitielle restant stable sous ce traitement. À ce titre, une étude est en cours, dont les premiers résultats ont été présentés dans des congrès internationaux, comparant le cyclophosphamide oral pendant un an au mycophénolate mofétil oral, pendant 2 ans (étude SLS2). À l’heure actuelle, la décision d’introduire un traitement est décidée au cas par cas et il est difficile de donner des recommandations, car celles-ci n’existent pas. Selon les équipes, il est préféré d’introduire un traitement immunosuppresseur chez les patients qui ont une atteinte évolutive, soit sur le plan clinique, soit sur le plan des explorations fonctionnelles respiratoires et/ou sur le plan du scanner thoracique ou alors une atteinte sévère d’emblée. Le cyclophosphamide représente alors le premier choix thérapeutique suivi d’un traitement d’entretien, généralement par mycophénolate mofétil. Il est possible que les résultats des données récentes feront choisir le mycophénolate mofétil en première intention. À noter qu’un programme hospitalier de recherche clinique en cours (SCLEROCYC) vise précisément à démontrer l’intérêt du cyclophosphamide dans le traitement des pneumopathies interstitielles. Concernant la corticothérapie, il n’y a aucune recommandation à l’heure actuelle puisqu’il n’y a aucun essai thérapeutique, démontrant l’intérêt ou l’absence d’intérêt de la corticothérapie. Certaines équipes, par analogie avec les pneumonies interstitielles non spécifiques inflammatoires, proposent 15 mg de prednisone. En tous cas, cette posologie ne doit pas être dépassée, étant donné le risque de crise rénale aiguë. Il existe des perspectives thérapeutiques intéressantes pour l’avenir. Parmi celles-ci, on peut citer l’intensification par autogreffe de cellules souches [29], l’utilisation de biothérapies et le développement de traitements antifibrosants de type nintédanib et
5
pirfénidone. Enfin, la place de la transplantation pulmonaire vient d’être précisée dans différents articles et une mise au point [30]. L’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches vient de démontrer son intérêt et sa supériorité au cyclophosphamide standard, dans la survie sans progression des patients, atteints de sclérodermie systémique grave [29]. Plusieurs données suggèrent que cette intensification thérapeutique est intéressante et efficace dans la pneumopathie interstitielle avec une stabilisation voire une amélioration de la capacité vitale forcée, une amélioration du score scanographique de fibrose [31]. En ce qui concerne les biothérapies, plusieurs publications suggèrent que le rituximab pourrait être intéressant dans cette indication avec des données essentiellement d’études non contrôlées et rétrospectives [32,33]. Ce traitement semble utilisé par plusieurs équipes en cas d’échappement après le cyclophosphamide. Des essais thérapeutiques vont débuter pour comparer le rituximab au cyclophosphamide comme traitements d’induction de la pneumopathie interstitielle. Parmi les médicaments qui ont modifié l’histoire naturelle de la fibrose pulmonaire idiopathique, il faut mentionner le nintédanib et la pirfénidone [34–41]. L’idée d’utiliser un traitement antifibrotique pour la pneumopathie interstitielle a déjà été suggérée et le bosentan, qui a l’autorisation de mise sur le marché pour l’hypertension pulmonaire mais qui présente également des propriétés antifibrotiques, a été essayé pour traiter la pneumopathie interstitielle. Malheureusement les résultats sont négatifs. Utiliser le nintédanib et la pirfénidone pour traiter la pneumopathie interstitielle est tout à fait logique, étant donné qu’ils ont démontré une efficacité intéressante dans la fibrose pulmonaire idiopathique, et étant donné les communautés physiopathologiques entre ces deux pathologies [42]. Des essais thérapeutiques vont débuter pour évaluer l’intérêt de ces traitements pour la pneumopathie interstitielle et pourraient ainsi compléter avantageusement l’arsenal thérapeutique, permettant à la fois via le traitement immunosuppresseur de contrer les mécanismes dysimmunitaires et inflammatoires et par le traitement antifibrosant de pouvoir lutter contre la fibrose installée. Enfin, la sclérodermie systémique ne constitue pas per se une contre-indication à la transplantation (cardio)pulmonaire et des études et mises au point récentes précisent les indications, contreindications et précautions à prendre [30].
9. Conclusion La pneumopathie interstitielle est une des complications les plus fréquentes et les plus sévères de la maladie. Souvent stable, elle est cependant grevée d’un mauvais pronostic lorsqu’elle est évolutive ou sévère. La stratégie de dépistage est établie et repose sur le scanner thoracique en haute résolution. La stratégie thérapeutique reste à valider. Des perspectives thérapeutiques s’ouvrent cependant notamment venant du champs de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Le Pavec J, Launay D, Mathai SC, Hassoun PM, Humbert M. Scleroderma lung disease. Clin Rev Allergy Immunol 2011;40(2):104–16. [2] Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972–2002. Ann Rheum Dis 2007;66(7):940–4. [3] Wells AU. Interstitial lung disease in systemic sclerosis. Presse Med 2014;43(10 Pt 2):e329–43.
G Model 6
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
[4] D’Angelo WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med 1969;46(3):428–40. [5] Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U, Mastora I, Hachulla E, Lambert M, et al. High-resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006;33(9):1789–801. [6] Meier FM, Frommer KW, Dinser R, Walker UA, Czirjak L, Denton CP, et al. Update on the profile of the EUSTAR cohort: an analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis 2012;71(8):1355–60. [7] Clements PJ, Roth MD, Elashoff R, Tashkin DP, Goldin J, Silver RM, et al. Scleroderma lung study (SLS): differences in the presentation and course of patients with limited versus diffuse systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2007;66(12):1641–7. [8] Hachulla É, Bervar JF, Launay D, Lamblin N, Perez T, Mouthon L, et al. Dyspnée à l’effort chez le patient atteint de sclérodermie systémique : du symptôme au diagnostic étiologique. Presse Med 2009;38(6):911–26. [9] Suliman YA, Dobrota R, Huscher D, Nguyen-Kim TD, Maurer B, Jordan S, et al. Brief report: pulmonary function tests: high rate of false-negative results in the early detection and screening of scleroderma-related interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 2015;67(12):3256–61. [10] Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med 2008;177(11):1248–54. [11] Hoffmann-Vold AM, Aaløkken TM, Lund MB, Garen T, Midtvedt Ø, Brunborg C, et al. Predictive value of serial high-resolution computed tomography analyses and concurrent lung function tests in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol 2015;67(8):2205–12. [12] Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, Colby TV, Polychronopoulos V, Pantelidis P, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(12):1581–6. [13] Frauenfelder T, Winklehner A, Nguyen TD, Dobrota R, Baumueller S, Maurer B, et al. Screening for interstitial lung disease in systemic sclerosis: performance of high-resolution CT with limited number of slices: a prospective study. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2069–73. [14] Sperandeo M, De Cata A, Molinaro F, Trovato FM, Catalano D, Simeone A, et al. Ultrasound signs of pulmonary fibrosis in systemic sclerosis as timely indicators for chest computed tomography. Scand J Rheumatol 2015;44(5):389–98. [15] Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger Jr TA. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994;37(9):1283–9. [16] Morgan C, Knight C, Lunt M, Black CM, Silman AJ. Predictors of end stage lung disease in a cohort of patients with scleroderma. Ann Rheum Dis 2003;62(2):146–50. [17] Khanna D, Nagaraja V, Tseng CH, Abtin F, Suh R, Kim G, et al. Predictors of lung function decline in scleroderma-related interstitial lung disease based on high-resolution computed tomography: implications for cohort enrichment in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease trials. Arthritis Res Ther 2015;17(1):372. [18] Winstone TA, Assayag D, Wilcox PG, Dunne JV, Hague CJ, Leipsic J, et al. Predictors of mortality and progression in scleroderma-associated interstitial lung disease: a systematic review. Chest 2014;146(2):422–36. [19] Lefèvre G, Dauchet L, Hachulla É, Montani D, Sobanski V, Lambert M, et al. Survival and prognostic factors in systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2013;65(9):2412–23. [20] Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak L, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68(5):620–8. [21] Nannini C, West CP, Erwin PJ, Matteson EL. Effects of cyclophosphamide on pulmonary function in patients with scleroderma and interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials and observational prospective cohort studies. Arthritis Res Ther 2008;10(5):R124. [22] Khanna D, Brown KK, Clements PJ, Elashoff R, Furst DE, Goldin J, et al. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease-proposed recommendations for future randomized clinical trials. Clin Exp Rheumatol 2010;28 (2 Suppl. 58):S55–62.
[23] Antoniou KM, Wells AU. Scleroderma lung disease: evolving understanding in light of newer studies. Curr Opin Rheumatol 2008;20(6):686–91. [24] Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006;354(25):2655–66. [25] Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P, Goh NS, et al. A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 2006;54(12):3962–70. [26] Berezné A, Ranque B, Valeyre D, Brauner M, Allanore Y, Launay D, et al. Therapeutic strategy combining intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine to treat worsening interstitial lung disease associated with systemic sclerosis: a retrospective multicenter open-label study. J Rheumatol 2008;35(6):1064–72. [27] Launay D, Buchdahl AL, Berezné A, Hatron PY, Hachulla É, Mouthon L. Mycophenolate mofetil following cyclophosphamide in worsening systemic sclerosis-associated lung disease. J Scleroderma Relat Disord 2016, http://dx.doi.org/10.5301/jsrd.5000205. [28] Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Roth MD, Furst DE, Silver RM, et al. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(10):1026–34. [29] van Laar JM, Farge D, Sont JK, Naraghi K, Marjanovic Z, Larghero J, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs. intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 2014;311(24):2490–8. [30] Launay D, Savale L, Berezné A, Le Pavec J, Hachulla É, Mouthon L, et al. Lung and heart-lung transplantation for systemic sclerosis patients. A monocentric experience of 13 patients, review of the literature and position paper of a multidisciplinary working group. Presse Med 2014;43(10 Pt 2):e345–63. [31] Launay D, Marjanovic Z, de Bazelaire C, Florea L, Zohar S, Keshtmand H, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplant in systemic sclerosis: quantitative high-resolution computed tomography of the chest scoring. J Rheumatol 2009;36(7):1460–3. [32] Bosello SL, De Luca G, Rucco M, Berardi G, Falcione M, Danza FM, et al. Longterm efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2015;44(4):428–36. [33] Jordan S, Distler JH, Maurer B, Huscher D, van Laar JM, Allanore Y, et al. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis 2015;74(6):1188–94. [34] Wells AU, Rosas IO. Broad therapeutic efficacy of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016;193(2):112–3. [35] Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, Selman M, Kimura T, Bailes Z, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS® trials. Respir Med 2016;113:74–9. [36] Lehtonen ST, Veijola A, Karvonen H, Lappi-Blanco E, Sormunen R, Korpela S, et al. Pirfenidone and nintedanib modulate properties of fibroblasts and myofibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2016;17(1):14. [37] Woodcock HV, Maher TM. Nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Drugs Today (Barc) 2015;51(6):345–56. [38] Udwadia ZF, Mullerpattan JB, Balakrishnan C, Richeldi L. Improved pulmonary function following pirfenidone treatment in a patient with progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis. Lung India 2015;32(1):50–2. [39] Miura Y, Saito T, Fujita K, Tsunoda Y, Tanaka T, Takoi H, et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with scleroderma-related interstitial lung disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014;31(3):235–8. [40] Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, Ogura T, Azuma A, Suga M, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Resp J 2010;35(4):821–9. [41] Bournia VK, Vlachoyiannopoulos PG, Selmi C, Moutsopoulos HM, Gershwin ME. Recent advances in the treatment of systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol 2009;36(2–3):176–200. [42] Huang J, Beyer C, Palumbo-Zerr K, Zhang Y, Ramming A, Distler A, et al. Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2016;75(5):883–90, http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-207109.
ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Synthèse des communications en séance plénière : poumon des connectivites
Pneumopathie interstitielle et sclérodermie systémique D. Launay a,b,c,d,e,∗ a
Lille Inflammation Research International Center (LIRIC), université Lille, 59000 Lille, France Inserm, U995, 59000 Lille, France c Centre national de référence maladies systémiques et auto-immunes rares (sclérodermie systémique), CHU de Lille, 59000 Lille, France d Département de médecine interne et immunologie clinique, CHU de Lille, 59000 Lille, France e FHU Immune-Mediated Inflammatory Diseases and Targeted Therapies (IMMInENT), 59000 Lille, France b
1. Introduction Les atteintes pulmonaires au cours de la sclérodermie systémique (ScS) sont principalement représentées par la pneumopathie interstitielle et l’hypertension pulmonaire [1]. Ces deux complications représentent désormais les causes principales de décès au cours de la maladie, expliquant respectivement 33 % et 28 % des décès [2]. Environ un patient sur deux ayant une forme cutanée diffuse et un patient sur trois ayant une forme cutanée limitée a une pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique [3]. La fréquence et la sévérité potentielle de la pneumopathie interstitielle font que son dépistage, son diagnostic, l’évaluation de sa sévérité et la décision thérapeutique sont des enjeux centraux dans la prise en charge des patients ayant une sclérodermie systémique. 2. Définition et épidémiologie La pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique est définie par l’existence de signes radiologiques de pneumopathie interstitielle chez un patient ayant une sclérodermie systémique. Il est intéressant de noter que la fibrose pulmonaire idiopathique est, elle, une entité clinicopathologique, dans laquelle le rôle de l’histologie pulmonaire est beaucoup plus important. Établir la prévalence exacte de la pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique n’est pas une tâche facile, car sa présence ne peut être fiablement affirmée uniquement sur la présence ou la sévérité des signes respiratoires. En effet, si on se réfère à la présence d’une dyspnée d’effort, l’ensemble des patients ayant une pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique minime serait de fait exclu. La pneumopathie interstitielle peut être limitée aux bases et quasiment asymptomatique mais elle peut progresser jusqu’à l’insuffisance respiratoire. Dans les séries autopsiques anciennes, l’ensemble des patients sclérodermiques était atteint d’une pneumopathie interstitielle, mais cela doit être interprété avec prudence, car les patients en autopsie étaient, par
∗ Correspondance. Service de médecine interne, hôpital Claude-Huriez, rue Michel-Polonovski, 59037 Lille cedex, France. Adresse e-mail : [email protected]
définition, des patients qui avaient le plus souvent une atteinte sclérodermique avancée [4]. Les séries plus récentes, notamment scanographiques, qui ont évalué l’atteinte pulmonaire de manière plus systématique, ont retrouvé une prévalence de la pneumopathie interstitielle aux alentours de 55 à 65 % des patients [5]. Ce pourcentage peut monter à plus de 90 % s’il existe des anomalies au niveau des épreuves fonctionnelles respiratoires.
3. Facteurs de risques de pneumopathie interstitielle au cours de la sclérodermie systémique Même si la pneumopathie interstitielle peut concerner tout patient sclérodermique, ce qui justifie d’ailleurs son dépistage systématique quel que soit le phénotype du patient, il est établi qu’elle est beaucoup plus fréquente chez certains types de patients. L’élément le plus robuste est l’extension cutanée de la maladie. La pneumopathie interstitielle est plus fréquente dans les formes diffuses que dans les formes cutanées de sclérodermie systémique (53 % contre 35 %) [6]. Cependant, cette différence n’est pas suffisamment importante pour exclure les patients ayant une forme cutanée limitée de tout programme de dépistage de l’atteinte pulmonaire. Le deuxième point central, et nous le redévelopperons un peu plus tard, est que l’extension cutanée de la maladie est certes associée à une prévalence différente de la pneumopathie interstitielle, mais n’est pas nécessairement associée à une différence dans la sévérité et dans le potentiel évolutif de la maladie. Autrement dit, un patient ayant une forme cutanée limitée de sclérodermie systémique a moins de risque d’avoir une pneumopathie interstitielle associée, mais si celle-ci est présente, il n’y a pas moins de risque que celle-ci soit sévère ou évolutive [7]. Le deuxième élément robuste d’association avec la prévalence de la pneumopathie interstitielle est le statut en auto-anticorps. Les patients ayant des anticorps anti-topoisomérases 1 ont plus de risques d’avoir une atteinte à type de pneumopathie interstitielle, même s’ils ont une sclérodermie systémique cutanée limitée, et certaines études ont rapporté le chiffre de 85 % de patients développant ce type d’atteinte lors du suivi. Par contraste, les patients ayant des anticorps anticentromères ont moins de risques de développer une pneumopathie interstitielle. De nouveau cependant, le statut
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.04.005 0248-8663/
REVMED-5150; No. of Pages 6
G Model 2
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
en auto-anticorps n’est malheureusement pas suffisant pour aider à décider qui doit bénéficier d’un screening ou pas. En effet, près de 80 % des patients sclérodermiques sont négatifs pour les anticorps anti-topoisomérase 1 mais, bien évidemment, ne doivent pas être exclus de la recherche initiale d’une pneumopathie interstitielle [6]. Plusieurs associations avec des facteurs génétiques ont été décrites dans la pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique. On peut citer les gènes suivants : IL1 receptorassociated kinase 1, IRF5, MMP12, CTGF, IL6, CD226, surfactant protéine B IL1˛ et IL1ˇ, HGF et NLRP1. Il est intéressant de noter qu’il n’y a pas de parallélisme entre les facteurs de risques génétiques de la fibrose pulmonaire idiopathique et celle de la pneumopathie interstitielle [3]. 4. Présentation clinique et dépistage de la pneumopathie interstitielle La pneumopathie interstitielle peut être soit complètement asymptomatique et découverte lors d’un bilan systématique, soit se manifester par une dyspnée d’effort, qui peut être de début insidieux, une fatigue ou une toux sèche. Cependant, ces symptômes sont peu spécifiques, notamment dans la sclérodermie systémique. En effet, la dyspnée peut être de mécanismes très divers, allant de l’anémie, de l’atteinte à l’hypertension pulmonaire, l’atteinte cardiaque ou l’atteinte musculosquelettique [8]. Naturellement, la présence de ces symptômes impose de rechercher, entre autre, une pneumopathie interstitielle mais il est recommandé, lors du bilan initial des patients sclérodermiques, de rechercher cette atteinte, quels que soient les symptômes et même en l’absence de symptômes. Le dépistage de la pneumopathie interstitielle est clairement, à l’heure actuelle, l’apanage du scanner thoracique en haute résolution. En effet, les épreuves fonctionnelles respiratoires sont fiables lorsqu’il existe un syndrome restrictif, en revanche, elles ont moins de valeur pour exclure la présence d’une pneumopathie interstitielle, lorsqu’elles se situent dans les normes [9]. Ainsi, une capacité vitale forcée à 80 % de la théorique peut soit définir un patient déjà sévèrement atteint, si sa capacité vitale aux base est aux alentours de 120 %, soit un patient parfaitement stable et sans pneumopathie interstitielle. L’étude de Suliman et al. a démontré que chez 102 patients, 63 % avaient une pneumopathie interstitielle d’après le scanner thoracique, alors que seuls 26 % avaient une capacité vitale forcée à moins de 80 % [9]. En outre, les épreuves fonctionnelles respiratoires peuvent être influencées par d’autres facteurs, notamment le tabac ou la présence d’une hypertension artérielle pulmonaire par exemple. Le lavage broncho-alvéolaire n’a pas sa place dans la détection précoce de la pneumopathie interstitielle, car la présence d’une alvéolite, sans signe scanographique, n’est pas prédictive du développement ultérieur de la pneumopathie interstitielle. Le test de marche de 6 minutes est intéressant pour évaluer le retentissement de l’atteinte pulmonaire mais est moins intéressant pour le dépistage. La radiographie de thorax a bien évidemment une sensibilité et une spécificité bien moindre que le scanner thoracique et ne doit pas être utilisée pour le dépistage. Le scanner thoracique en haute résolution est donc à la fois le plus sensible et le plus spécifique pour l’identification de celle-ci. Il n’y a donc pas débat sur le rôle central du scanner thoracique pour dépister la pneumopathie interstitielle. En revanche, ce qui fait débat, c’est l’impact de ce dépistage. En effet, dans la plupart des séries, lorsqu’un dépistage est effectué, la majorité des patients ont une atteinte très modérée du parenchyme pulmonaire. Dans une série de 200 patients atteints de pneumopathie interstitielle, 40 % des patients avaient moins de 10 % d’atteinte [10]. On pourrait donc estimer que le scanner thoracique est trop sensible. Cependant, même si on peut arguer cela, sa normalité est une très bonne nouvelle au cours de la sclérodermie systémique, car peu
de patients ayant un scanner thoracique normal développent ultérieurement une pneumopathie interstitielle et on peut donc être rassurant vis-à-vis du patient [5,11]. En outre, le dépistage d’une atteinte minime va concentrer la surveillance sur ces patients et dépister les quelques patients qui vont s’aggraver et justifier d’un traitement. 5. Intérêt du scanner thoracique en haute résolution Outre une valeur de dépistage majeur, le scanner a un rôle important dans le diagnostic positif et différentiel de la pneumopathie interstitielle. L’aspect scanographique le plus fréquent est celui de pneumonie interstitielle non spécifique (PINS anglo-saxon) avec une plus grande proportion d’opacité en verre dépoli et une plus faible proportion d’atteinte réticulaire ou en rayons de miel. L’atteinte à type de pneumonie interstitielle usuelle (UIP anglosaxon), caractérisée par une partie importante de rayons de miel et de bronchectasies par traction est moins fréquente mais peut également être observée et se rapproche plus alors de l’aspect de la fibrose pulmonaire idiopathique [12]. Il existe une bonne corrélation entre l’aspect scanographique et l’aspect histologique lorsque des biopsies pulmonaires sont réalisées [12]. Au contraire de la fibrose pulmonaire idiopathique, il n’y a cependant pas de différences majeures en termes de survie, entre la pneumonie interstitielle non spécifique et la pneumonie interstitielle usuelle au cours de la pneumopathie interstitielle, ce qui est l’un des arguments fondamental pour dire que la biopsie pulmonaire n’est pas indispensable, lorsque le diagnostic est évident au cours de la pneumopathie interstitielle [12]. L’autre apport majeur du scanner thoracique est le diagnostic différentiel soit au moment du dépistage de la pneumopathie interstitielle, soit lorsqu’il existe des signes d’évolutivité, notamment une aggravation de la dyspnée ou une dégradation des épreuves fonctionnelles respiratoires. Dans ce cas, le scanner thoracique peut montrer d’autres types de diagnostics comme notamment une atteinte liée au tabac, une toxicité médicamenteuse ou tout autre diagnostic différentiel pneumologique tel notamment une embolie pulmonaire, une infection ou un cancer. Plusieurs avancées diagnostiques ont été proposées, essentiellement motivées par le fait que les expositions aux rayons X répétées n’étaient pas souhaitables. Une étude récente a montré qu’il était possible de dépister la pneumopathie interstitielle avec un scanner thoracique à haute résolution mais un nombre limité de coupes (neuf coupes avec une dose réduite de radiations). Ainsi sur une population de 170 patients qui avaient bénéficié d’un scanner thoracique classique, 77 avaient une pneumopathie interstitielle ; 68 de ces 77 patients étaient identifiés correctement par le scanner thoracique avec neuf coupes (sensibilité de 88 %). Une atteinte minime était diagnostiquée dans 73 % des cas et une atteinte extensive dans près de 100 % des cas. Il y avait une diminution importante du nombre de grays délivrés [13]. Des études plus récentes ont évalué l’intérêt de l’échographie pulmonaire et notamment la présence de lésions en queue de comète, au niveau pulmonaire (B-lines), témoignant de septum interlobulaire épaissi. Le nombre de B-lines était bien corrélé avec la pneumopathie interstitielle [14]. Cependant, à l’heure actuelle, l’échographie pulmonaire ne peut pas remplacer le scanner thoracique pour le diagnostic et pour une régression complète de la pneumopathie interstitielle. La place de l’échographie pulmonaire mérite d’être encore confortée à l’avenir. 6. Histoire naturelle et facteurs de risques d’évolution L’évolution ou l’évolutivité de la pneumopathie interstitielle, peut être différente de l’état des lieux de celle-ci. Ainsi une atteinte
G Model
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
peut être sévère mais cependant fixée et peu évolutive, alors qu’une atteinte plus modeste peut, elle, être très évolutive et s’aggraver rapidement. Les facteurs prédictifs de la présence ou de la sévérité d’une atteinte pulmonaire ne sont pas nécessairement les mêmes que ceux qui prédisent son évolutivité. Ainsi, s’il est clairement démontré que des anticorps anti-topoisomérases 1 sont associés à la présence et à la sévérité d’une atteinte pulmonaire initiale, il n’est pas certain que ceux-ci soient nécessairement associés au caractère évolutif de celle-ci. Globalement, la pneumopathie interstitielle est stable ou peu évolutive, mais il existe de grandes variabilités inter- ou intraindividuelles et il va être fondamental de pouvoir dépister les patients qui vont s’aggraver, car il est probable que ce sont ceux-ci qui justifieront ou bénéficieront le plus d’un traitement immunosuppresseur. L’évolution morphologique, c’est-à-dire l’extension spatiale de la pneumopathie interstitielle et les modifications de pattern, c’està-dire les modifications de l’aspect scanographique sont assez bien décrites. Le plus souvent, l’atteinte est stable ou lentement progressive et si elle progresse, c’est plutôt des lobes inférieurs vers les lobes moyens et supérieurs, des zones périphériques vers les zones centrales et des zones postérieures vers les zones antérieures. Généralement, la progression de la pneumopathie interstitielle sur le poumon sain se fait d’abord par du verre dépoli, puis apparaissent des bronchectasies, des réticulations et enfin éventuellement du rayon de miel [5,11]. Dans une étude récente, Hoffmann-Vold et al. ont montré que l’extension initiale de la pneumopathie interstitielle est estimée à 6,8 % du parenchyme et que l’extension finale, après le suivi, était de 8,4 % avec une progression annuelle de 0,5 ± 2,2 %, témoignant du caractère peu évolutif. Venant confirmer une étude que nous avions publiée antérieurement, les patients qui n’avaient pas de pneumopathie interstitielle initialement n’en avait pas après la fin du suivi. Cela témoigne de l’excellent pronostic d’un scanner thoracique normal lors du bilan initial de la sclérodermie systémique et est un argument supplémentaire pour le réaliser [11]. Il est classiquement admis que les explorations fonctionnelles respiratoires s’aggravent durant les 4 premières années de la maladie pour ensuite être beaucoup moins évolutives. Steen et al., en 1994, ont ainsi démontré que la capacité vitale fonctionnelle s’altérait de −32 % dans les deux ans qui suivaient le début de la maladie, de −12 % entre 2 et 4 ans et de seulement −3 % dans les 4 à 6 ans [15]. Si cette notion est classique, certaines études récentes, notamment émanant du groupe SLS, semblent remettre en cause ce dogme. Ainsi, dans une étude publiée en 2011, Khanna et al. ont évalué, dans le groupe placebo de l’étude SLS1, l’évolution de la capacité vitale fonctionnelle en fonction de la durée d’évolution de la sclérodermie systémique (entre 0 et 2 ans, 2 et 4 ans, et plus de 4 ans) [11]. Durant la période d’un an de suivi, la décroissance moyenne de la capacité vitale fonctionnelle est de 4,2 ± 12,8 %. Il n’y avait pas de différence significative de décroissance de la capacité vitale fonctionnelle entre les groupes de 0 à 2 ans, 2 à 4 ans et plus de 4 ans. La seule différence était observée chez les patients qui avaient une fibrose sévère sur le scanner thoracique. Dans ce cas, le fait d’avoir une durée courte d’évolution de la maladie, entre 0 et 2 ans, était associé avec une décroissance plus rapide de la capacité vitale fonctionnelle [11]. Ainsi, la notion classique de dégradation précoce est probablement vraie chez les patients les plus sévères, mais moins vraie chez les patients les moins sévères. Dans une étude actuellement soumise, l’aggravation des résultats des explorations fonctionnelles respiratoires, définie par une diminution d’au moins 10 % de la capacité vitale fonctionnelle et/ou d’au moins 15 % de la mesure du transfert du monoxyde de carbone était observée chez 8, 21, 36 et 41 % des patients à 1, 2, 3 et 5 ans du début de la maladie (Le Gouellec et al. submitted). L’évolution des épreuves fonctionnelles respiratoires est cependant rarement
3
catastrophique, car la prévalence de l’insuffisance respiratoire terminale est estimée à environ 4 % à 5 ans et 12 % à 14 ans [16]. La question suivante est de savoir si on peut prédire l’évolutivité de l’atteinte pulmonaire et son extension. Plusieurs paramètres ont été évalués. L’étude la plus robuste est très certainement celle publiée par Goh et al., qui a permis de classer les patients entre les patients ayant moins de 20 % du parenchyme pulmonaire atteint sur le scanner thoracique et les patients ayant plus de 20 % [10]. Lorsque la différence entre −20 % et +20 % n’est pas évidente à l’œil, il faut regarder les volumes pulmonaires et si le patient a une capacité vitale fonctionnelle de moins de 70 %, il est alors classé comme ayant une forme extensive de pneumopathie interstitielle et limitée si le patient a une capacité vitale fonctionnelle de plus de 70 %. Les patients ayant une forme extensive d’atteinte pulmonaire ont une plus grande fréquence de dégradation des résultats des explorations fonctionnelles respiratoires lors du suivi, ainsi qu’une mortalité plus importante [10]. D’autres données robustes viennent également de l’étude du groupe placebo de l’étude SLS1. Ainsi dans une étude récente, Khanna et al. ont ainsi étudié 158 patients, inclus dans l’étude SLS1 [17]. Tous les patients ont eu des explorations fonctionnelles respiratoires et un scanner thoracique initialement et le scanner thoracique a été évalué selon la présence et l’extension de verre dépoli, de réticulation ou bronchectasies de traction, de rayons de miel et d’emphysème, sur une échelle semi-quantitative de 0 à 4. Le score était effectué sur trois zones. De plus, un score visuel maximum de fibrose était réalisé par deux radiologues thoraciques, sur la zone d’atteinte maximale. Les patients bénéficiaient également d’explorations fonctionnelles respiratoires, 12 mois après l’inclusion dans l’étude. Dans le groupe placebo, il existait une corrélation négative entre, à la fois, le score de Goh, le score maximal de fibrose et les variations en valeur absolue de la capacité vitale. En revanche, dans le groupe cyclophosphamide, ces corrélations étaient positives, suggérant que le traitement par cyclophosphamide avait un impact sur la capacité vitale fonctionnelle et la mesure du transfert du monoxyde de carbone, notamment chez le patient qui avait plus de pneumopathie interstitielle. Que ce soit par l’échelle visuelle ou par le score de Goh, les patients dans le groupe placebo qui avait une atteinte extensive avait plus fréquemment une décroissance significative de la capacité vitale fonctionnelle lors du suivi. Cette étude confirme donc les données du score de Goh dans une cohorte indépendante et on peut résumer les choses en disant que plus le patient a une atteinte extensive de son parenchyme pulmonaire, plus fréquente et plus rapide est la décroissance de la capacité vitale lors du suivi. En revanche, dans cette étude, aucun des scores ne permettait de prédire de manière fiable la décroissance de la mesure du transfert du monoxyde de carbone. Ainsi, si la mesure du transfert du monoxyde de carbone est un paramètre essentiel de sévérité du patient et est également le paramètre qui est le mieux corrélé avec l’extension initiale de la maladie, il est peu spécifique et peut être altéré par d’autres phénomènes de la pneumopathie interstitielle. Il est ainsi difficile de prédire l’évolution de la mesure du transfert du monoxyde de carbone au cours du temps par l’analyse du scanner thoracique. Dans les données complémentaires de l’étude de Goh et al., les paramètres associés à une dégradation plus rapide de la capacité vitale fonctionnelle étaient une valeur basse initialement, une mesure du transfert du monoxyde de carbone basse initialement, et une extension de l’aspect réticulaire plus importante sur le scanner thoracique initial [10]. En revanche, la proportion de verre dépoli ou la présence de rayons de miel n’étaient pas associées à une dégradation plus rapide, ce qui rejoint l’étude du groupe placebo de SLS1. Pour la mesure du transfert du monoxyde de carbone, le facteurs de dégradation plus rapide retrouvés étaient une valeur basse initialement, une capacité vitale fonctionnelle basse initialement, et l’extension de l’atteinte réticulaire. Là encore, l’extension du verre
G Model 4
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
dépoli ou la présence de rayons de miel n’étaient pas associées avec cette dégradation. En revanche, l’existence d’une hypertension artérielle pulmonaire était, comme attendue, associée à une dégradation plus rapide de la mesure du transfert du monoxyde de carbone. Concernant les autres paramètres prédictifs, ceux-ci sont très débattus. Ainsi, le genre des patients est parfois présenté comme associé, notamment s’il s’agit d’un homme, à une dégradation plus rapide mais il existe des discordances importantes entre les études. Une méta-analyse récente par Winstone et al. a essayé de faire la synthèse de ces différentes études et les résultats sont très discordants [18]. À l’heure actuelle il n’est donc pas possible d’affirme que le sexe masculin ou même l’origine ethnique, l’âge élevé, ou le statut sérologique sont clairement associés à une dégradation plus ou moins rapide de la capacité vitale fonctionnelle. La seule étude suggérant de manière robuste qu’il existe une association entre le statut sérologique et l’évolution des explorations fonctionnelles respiratoires est l’étude de Hoffmann-Vold et al. [11] qui démontre que la présence d’anticorps anticentromères est protectrice sur le déclin de la capacité vitale fonctionnelle lors du suivi des patients. D’autres biomarqueurs ont été testés pour tenter de prédire l’évolution de la pneumopathie interstitielle : ainsi l’élévation de la chitinase, de la tenascin C, du COMP, de KL-6, de CXCL4 et de l’IL6 sérique a été décrite comme associée avec une plus grande dégradation et évolutivité de la maladie.
7. Facteurs pronostiques au cours de la pneumopathie interstitielle diffuse Là encore, il faut bien différencier les facteurs associés aux risques d’évolutivité et les facteurs associés au pronostic vital des patients. Un même facteur peut être associé avec une dégradation plus rapide des résultats des explorations fonctionnelles respiratoires, sans nécessairement être associé avec un surrisque de mortalité. À l’inverse, un facteur peut être associé avec un surrisque de mortalité sans nécessairement être associé avec un sur risque d’évolutivité des explorations fonctionnelles respiratoires ou du scanner thoracique. Dans les différentes études bien menées, il apparaît que la capacité vitale fonctionnelle initiale, la mesure du transfert du monoxyde de carbone initiale, l’extension de l’aspect réticulaire et la présence d’une hypertension pulmonaire sont des facteurs pronostiques essentiels des patients ayant une pneumopathie interstitielle. Dans l’étude d’Hoffmann-Vold et al., en analyse multivariée, la présence d’une hypertension pulmonaire, l’âge, la capacité vitale fonctionnelle basse et sa diminution et la mesure du transfert du monoxyde de carbone basse sont retrouvés comme des facteurs pronostiques indépendants [11]. En revanche, dans cette étude, de manière un peu surprenante, l’extension de la pneumopathie interstitielle sur le scanner initial n’est pas associée à la survie, mais cette étude est moins robuste que celle de Goh, dans le sens où les patients sont plus sélectionnés et il existe probablement un biais de survie dans cette étude. Dans la revue systématique de Winstone et al., l’âge, le sexe masculin, la capacité vitale fonctionnelle, la mesure du transfert du monoxyde de carbone, ainsi que le pourcentage de neutrophiles au lavage broncho-alvéolaire sont retrouvés comme étant des facteurs pronostiques associés à la pneumopathie interstitielle [18]. La présence d’une hypertension pulmonaire, associée à la pneumopathie interstitielle est ainsi un facteur pronostique majeur. Cela a été démontré dans l’étude de Goh et al. [10], mais également dans de nombreuses autres études, qui démontrent aussi bien que l’association pneumopathie interstitielle et d’hypertension pulmonaire est plus sévère que la pneumopathie interstitielle seule mais
également que l’hypertension pulmonaire isolée. L’association d’une hypertension pulmonaire et d’une pneumopathie interstitielle détermine un phénotype de patients qui sont à haut risque de mortalité. Chez ces patients, la méta-analyse publiée récemment montre que la mesure du transfert du monoxyde de carbone est un facteur pronostique majeur, avec un hazard ratio de 0,97 [0,94–0,99] [19]. La présence d’un épanchement péricardique est également associée à une moins bonne survie chez ces patients.
8. Traitement L’algorithme de traitement de la pneumopathie interstitielle reste actuellement débattue et la prise en charge optimale à déterminer. Avant même de parler de traitement spécifique, il faut insister sur les traitements dits annexes mais qui sont fondamentaux. Il faut ainsi contrôler au maximum le reflux gastro-œsophagien notamment par des inhibiteurs de la pompe à protons, vacciner les patients contre la grippe et le pneumocoque. L’oxygénothérapie doit être introduite avec les mêmes règles que les autres insuffisance respiratoires chroniques. De manière historique, le traitement dit spécifique repose sur un traitement immunosuppresseur plus ou moins associé à une corticothérapie. Les premiers essais thérapeutiques randomisés sont très récents dans la sclérodermie systémique et nous allons voir que les résultats sont relativement modestes. Le cyclophosphamide a été le traitement qui a été le plus utilisé et celui qui est actuellement recommandé par les guidelines de l’Eustar [20]. Avant ces essais randomisés, une méta-analyse de 13 études montrait que, sous cyclophosphamide, une stabilisation de la capacité vitale fonctionnelle était obtenue mais pas d’amélioration et qu’il n’y avait aucun effet sur la mesure du transfert du monoxyde de carbone [21]. À partir de cette étude et avec l’expérience clinique accumulée, il est devenu relativement clair que le but du traitement dans l’atteinte pulmonaire de la sclérodermie systémique n’est probablement pas raisonnablement d’améliorer les patients mais plutôt de les stabiliser et Wells déclare dans beaucoup de ses articles que la stabilisation d’une atteinte pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique peut être considérée comme un succès thérapeutique [3,22,23]. Dans les essais randomisés SLS1 et FAST, les patients ont rec¸u soit du cyclophosphamide oral (SLS) soit du cyclophosphamide intraveineux associé à une corticothérapie (FAST) pendant une durée d’un an (SLS) ou 6 mois suivis de 12 mois d’azathiorpine (FAST) [24,25]. L’effet thérapeutique du cyclophosphamide était similaire entre les deux études, environ 2,5 % d’amélioration de la capacité vitale fonctionnelle par rapport au groupe placebo, mais n’était pas significatif dans l’étude FAST, étant donné la puissance trop faible de l’étude (n = 45 patients inclus). Cependant, à la fois ces essais thérapeutiques et les guidelines de l’Eustar ne permettent pas de convaincre tous les cliniciens du bon rapport bénéfices/risques du cyclophosphamide, car le gain modeste en capacité vitale fonctionnelle s’obtenait au prix d’effets secondaires, que certains pourraient juger disproportionnés. La conclusion de l’ensemble de ces études est que, probablement, le cyclophosphamide est efficace chez les patients atteints de pneumopathie interstitielle mais qu’il faudra mieux sélectionner les patients qui pourront bénéficier de ce traitement ou, en tous cas, qui ont un rapport bénéfices/risques favorable. Or, plusieurs mises au point et éditoriaux insistent maintenant sur le fait que les patients qui ne sont pas stables, c’est-à-dire qui ont une pneumopathie interstitielle s’aggravant au cours du temps sont probablement ceux qui vont bénéficier le plus du cyclophosphamide [3,17]. En outre, l’analyse fine des essais thérapeutiques randomisés a montré que les patients avec une atteinte la plus sévère étaient ceux qui bénéficiaient le plus
G Model
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
du cyclophosphamide alors que les patients qui avaient une atteinte modérée ne retiraient pas de bénéfice. Cela pointe d’ailleurs être une des limites des études randomisées contre placebo, dans les essais thérapeutiques de l’atteinte pulmonaire de la sclérodermie systémique, car il est très probable que les patients les plus sévères et les plus évolutifs ne sont pas rentrés dans les études SLS1 et FAST. Ainsi seuls 15 % des patients qui ont terminé l’étude SLS se voyaient prescrire un traitement immunosuppresseur dans la suite [3,17]. Quelques études suggèrent que les patients ayant une pneumopathie interstitielle évolutive pourrait retirer un bénéfice du cyclophosphamide. Ainsi, Berezné et al. ont évalué une stratégie thérapeutique comportant six embols de cyclophosphamide, suivis d’azathioprine, chez des patients présentant une pneumopathie interstitielle aggravative. Grâce à ce traitement (n = 29 patients), 20 % des patients s’amélioraient, 27 % étaient stables et 51 % s’aggravaient. L’évolution de la courbe de la capacité vitale fonctionnelle variait de −20 % avant le traitement à +0,6 % après le traitement, témoignant bien d’une stabilisation de la dégradation. La conclusion était que cette stratégie thérapeutique permettait de stabiliser ou d’améliorer environ 47 % des patients à 2 ans, ce qui était jugé comme un résultat satisfaisant, notamment chez les patients qui étaient considérés comme graves [26]. Plus récemment, nous avons montré qu’une stratégie comportant cyclophosphamide suivi de mycophénolate mofétil permettait une stabilisation ou une amélioration de 55 % des patients ayant une pneumopathie interstitielle aggravative [27]. Le deuxième point central était que 12 mois après l’arrêt du cyclophosphamide dans l’étude SLS, les patients voyaient revenir à leur état de base la capacité vitale fonctionnelle, suggérant qu’un traitement de fond était nécessaire après le traitement initial [28]. Parmi ces traitements de fond suivant le traitement par cyclophosphamide, l’azathioprine a été utilisée par beaucoup d’études et plus récemment, le mycophénolate mofétil. Le mycophénolate mofétil présente de très bonnes caractéristiques pour être prometteur pour le traitement de la pneumopathie interstitielle. Des données, certes rétrospectives, suggèrent que le mycophénolate mofétil est bien toléré, avec 95 % des patients ayant une pneumopathie interstitielle restant stable sous ce traitement. À ce titre, une étude est en cours, dont les premiers résultats ont été présentés dans des congrès internationaux, comparant le cyclophosphamide oral pendant un an au mycophénolate mofétil oral, pendant 2 ans (étude SLS2). À l’heure actuelle, la décision d’introduire un traitement est décidée au cas par cas et il est difficile de donner des recommandations, car celles-ci n’existent pas. Selon les équipes, il est préféré d’introduire un traitement immunosuppresseur chez les patients qui ont une atteinte évolutive, soit sur le plan clinique, soit sur le plan des explorations fonctionnelles respiratoires et/ou sur le plan du scanner thoracique ou alors une atteinte sévère d’emblée. Le cyclophosphamide représente alors le premier choix thérapeutique suivi d’un traitement d’entretien, généralement par mycophénolate mofétil. Il est possible que les résultats des données récentes feront choisir le mycophénolate mofétil en première intention. À noter qu’un programme hospitalier de recherche clinique en cours (SCLEROCYC) vise précisément à démontrer l’intérêt du cyclophosphamide dans le traitement des pneumopathies interstitielles. Concernant la corticothérapie, il n’y a aucune recommandation à l’heure actuelle puisqu’il n’y a aucun essai thérapeutique, démontrant l’intérêt ou l’absence d’intérêt de la corticothérapie. Certaines équipes, par analogie avec les pneumonies interstitielles non spécifiques inflammatoires, proposent 15 mg de prednisone. En tous cas, cette posologie ne doit pas être dépassée, étant donné le risque de crise rénale aiguë. Il existe des perspectives thérapeutiques intéressantes pour l’avenir. Parmi celles-ci, on peut citer l’intensification par autogreffe de cellules souches [29], l’utilisation de biothérapies et le développement de traitements antifibrosants de type nintédanib et
5
pirfénidone. Enfin, la place de la transplantation pulmonaire vient d’être précisée dans différents articles et une mise au point [30]. L’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches vient de démontrer son intérêt et sa supériorité au cyclophosphamide standard, dans la survie sans progression des patients, atteints de sclérodermie systémique grave [29]. Plusieurs données suggèrent que cette intensification thérapeutique est intéressante et efficace dans la pneumopathie interstitielle avec une stabilisation voire une amélioration de la capacité vitale forcée, une amélioration du score scanographique de fibrose [31]. En ce qui concerne les biothérapies, plusieurs publications suggèrent que le rituximab pourrait être intéressant dans cette indication avec des données essentiellement d’études non contrôlées et rétrospectives [32,33]. Ce traitement semble utilisé par plusieurs équipes en cas d’échappement après le cyclophosphamide. Des essais thérapeutiques vont débuter pour comparer le rituximab au cyclophosphamide comme traitements d’induction de la pneumopathie interstitielle. Parmi les médicaments qui ont modifié l’histoire naturelle de la fibrose pulmonaire idiopathique, il faut mentionner le nintédanib et la pirfénidone [34–41]. L’idée d’utiliser un traitement antifibrotique pour la pneumopathie interstitielle a déjà été suggérée et le bosentan, qui a l’autorisation de mise sur le marché pour l’hypertension pulmonaire mais qui présente également des propriétés antifibrotiques, a été essayé pour traiter la pneumopathie interstitielle. Malheureusement les résultats sont négatifs. Utiliser le nintédanib et la pirfénidone pour traiter la pneumopathie interstitielle est tout à fait logique, étant donné qu’ils ont démontré une efficacité intéressante dans la fibrose pulmonaire idiopathique, et étant donné les communautés physiopathologiques entre ces deux pathologies [42]. Des essais thérapeutiques vont débuter pour évaluer l’intérêt de ces traitements pour la pneumopathie interstitielle et pourraient ainsi compléter avantageusement l’arsenal thérapeutique, permettant à la fois via le traitement immunosuppresseur de contrer les mécanismes dysimmunitaires et inflammatoires et par le traitement antifibrosant de pouvoir lutter contre la fibrose installée. Enfin, la sclérodermie systémique ne constitue pas per se une contre-indication à la transplantation (cardio)pulmonaire et des études et mises au point récentes précisent les indications, contreindications et précautions à prendre [30].
9. Conclusion La pneumopathie interstitielle est une des complications les plus fréquentes et les plus sévères de la maladie. Souvent stable, elle est cependant grevée d’un mauvais pronostic lorsqu’elle est évolutive ou sévère. La stratégie de dépistage est établie et repose sur le scanner thoracique en haute résolution. La stratégie thérapeutique reste à valider. Des perspectives thérapeutiques s’ouvrent cependant notamment venant du champs de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Le Pavec J, Launay D, Mathai SC, Hassoun PM, Humbert M. Scleroderma lung disease. Clin Rev Allergy Immunol 2011;40(2):104–16. [2] Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972–2002. Ann Rheum Dis 2007;66(7):940–4. [3] Wells AU. Interstitial lung disease in systemic sclerosis. Presse Med 2014;43(10 Pt 2):e329–43.
G Model 6
ARTICLE IN PRESS D. Launay / La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx
[4] D’Angelo WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med 1969;46(3):428–40. [5] Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U, Mastora I, Hachulla E, Lambert M, et al. High-resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006;33(9):1789–801. [6] Meier FM, Frommer KW, Dinser R, Walker UA, Czirjak L, Denton CP, et al. Update on the profile of the EUSTAR cohort: an analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis 2012;71(8):1355–60. [7] Clements PJ, Roth MD, Elashoff R, Tashkin DP, Goldin J, Silver RM, et al. Scleroderma lung study (SLS): differences in the presentation and course of patients with limited versus diffuse systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2007;66(12):1641–7. [8] Hachulla É, Bervar JF, Launay D, Lamblin N, Perez T, Mouthon L, et al. Dyspnée à l’effort chez le patient atteint de sclérodermie systémique : du symptôme au diagnostic étiologique. Presse Med 2009;38(6):911–26. [9] Suliman YA, Dobrota R, Huscher D, Nguyen-Kim TD, Maurer B, Jordan S, et al. Brief report: pulmonary function tests: high rate of false-negative results in the early detection and screening of scleroderma-related interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 2015;67(12):3256–61. [10] Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med 2008;177(11):1248–54. [11] Hoffmann-Vold AM, Aaløkken TM, Lund MB, Garen T, Midtvedt Ø, Brunborg C, et al. Predictive value of serial high-resolution computed tomography analyses and concurrent lung function tests in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol 2015;67(8):2205–12. [12] Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, Colby TV, Polychronopoulos V, Pantelidis P, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(12):1581–6. [13] Frauenfelder T, Winklehner A, Nguyen TD, Dobrota R, Baumueller S, Maurer B, et al. Screening for interstitial lung disease in systemic sclerosis: performance of high-resolution CT with limited number of slices: a prospective study. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2069–73. [14] Sperandeo M, De Cata A, Molinaro F, Trovato FM, Catalano D, Simeone A, et al. Ultrasound signs of pulmonary fibrosis in systemic sclerosis as timely indicators for chest computed tomography. Scand J Rheumatol 2015;44(5):389–98. [15] Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger Jr TA. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994;37(9):1283–9. [16] Morgan C, Knight C, Lunt M, Black CM, Silman AJ. Predictors of end stage lung disease in a cohort of patients with scleroderma. Ann Rheum Dis 2003;62(2):146–50. [17] Khanna D, Nagaraja V, Tseng CH, Abtin F, Suh R, Kim G, et al. Predictors of lung function decline in scleroderma-related interstitial lung disease based on high-resolution computed tomography: implications for cohort enrichment in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease trials. Arthritis Res Ther 2015;17(1):372. [18] Winstone TA, Assayag D, Wilcox PG, Dunne JV, Hague CJ, Leipsic J, et al. Predictors of mortality and progression in scleroderma-associated interstitial lung disease: a systematic review. Chest 2014;146(2):422–36. [19] Lefèvre G, Dauchet L, Hachulla É, Montani D, Sobanski V, Lambert M, et al. Survival and prognostic factors in systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2013;65(9):2412–23. [20] Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak L, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68(5):620–8. [21] Nannini C, West CP, Erwin PJ, Matteson EL. Effects of cyclophosphamide on pulmonary function in patients with scleroderma and interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials and observational prospective cohort studies. Arthritis Res Ther 2008;10(5):R124. [22] Khanna D, Brown KK, Clements PJ, Elashoff R, Furst DE, Goldin J, et al. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease-proposed recommendations for future randomized clinical trials. Clin Exp Rheumatol 2010;28 (2 Suppl. 58):S55–62.
[23] Antoniou KM, Wells AU. Scleroderma lung disease: evolving understanding in light of newer studies. Curr Opin Rheumatol 2008;20(6):686–91. [24] Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006;354(25):2655–66. [25] Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P, Goh NS, et al. A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 2006;54(12):3962–70. [26] Berezné A, Ranque B, Valeyre D, Brauner M, Allanore Y, Launay D, et al. Therapeutic strategy combining intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine to treat worsening interstitial lung disease associated with systemic sclerosis: a retrospective multicenter open-label study. J Rheumatol 2008;35(6):1064–72. [27] Launay D, Buchdahl AL, Berezné A, Hatron PY, Hachulla É, Mouthon L. Mycophenolate mofetil following cyclophosphamide in worsening systemic sclerosis-associated lung disease. J Scleroderma Relat Disord 2016, http://dx.doi.org/10.5301/jsrd.5000205. [28] Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Roth MD, Furst DE, Silver RM, et al. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(10):1026–34. [29] van Laar JM, Farge D, Sont JK, Naraghi K, Marjanovic Z, Larghero J, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs. intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 2014;311(24):2490–8. [30] Launay D, Savale L, Berezné A, Le Pavec J, Hachulla É, Mouthon L, et al. Lung and heart-lung transplantation for systemic sclerosis patients. A monocentric experience of 13 patients, review of the literature and position paper of a multidisciplinary working group. Presse Med 2014;43(10 Pt 2):e345–63. [31] Launay D, Marjanovic Z, de Bazelaire C, Florea L, Zohar S, Keshtmand H, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplant in systemic sclerosis: quantitative high-resolution computed tomography of the chest scoring. J Rheumatol 2009;36(7):1460–3. [32] Bosello SL, De Luca G, Rucco M, Berardi G, Falcione M, Danza FM, et al. Longterm efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2015;44(4):428–36. [33] Jordan S, Distler JH, Maurer B, Huscher D, van Laar JM, Allanore Y, et al. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis 2015;74(6):1188–94. [34] Wells AU, Rosas IO. Broad therapeutic efficacy of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016;193(2):112–3. [35] Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, Selman M, Kimura T, Bailes Z, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS® trials. Respir Med 2016;113:74–9. [36] Lehtonen ST, Veijola A, Karvonen H, Lappi-Blanco E, Sormunen R, Korpela S, et al. Pirfenidone and nintedanib modulate properties of fibroblasts and myofibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2016;17(1):14. [37] Woodcock HV, Maher TM. Nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Drugs Today (Barc) 2015;51(6):345–56. [38] Udwadia ZF, Mullerpattan JB, Balakrishnan C, Richeldi L. Improved pulmonary function following pirfenidone treatment in a patient with progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis. Lung India 2015;32(1):50–2. [39] Miura Y, Saito T, Fujita K, Tsunoda Y, Tanaka T, Takoi H, et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with scleroderma-related interstitial lung disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014;31(3):235–8. [40] Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, Ogura T, Azuma A, Suga M, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Resp J 2010;35(4):821–9. [41] Bournia VK, Vlachoyiannopoulos PG, Selmi C, Moutsopoulos HM, Gershwin ME. Recent advances in the treatment of systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol 2009;36(2–3):176–200. [42] Huang J, Beyer C, Palumbo-Zerr K, Zhang Y, Ramming A, Distler A, et al. Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2016;75(5):883–90, http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-207109.