Protocolo terapéutico de la mucositis en el paciente oncológico

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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo terapéutico de la mucositis en el paciente oncológico J.I. Martín Valadés, F. Navarro Expósito, R. Molina Villaverde y M. Álvarez de Mon Soto Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas. (Centro Nacional de Biotecnología). Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid.

Introducción .......................................................................................................................................................... Se denomina mucositis a la inflamación-ulceración de la mucosa del tracto gastrointestinal como consecuencia de tratamientos con quimioterapia (QT) o radioterapia (RT). Aunque puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo (estomatitis, glositis, esofagitis, ileítis, colitis, rectitis), en la mayoría de las ocasiones nos referimos, con el término de mucositis, a la estomatitis o mucositis oral por ser la más frecuente. Constituye una complicación común en los tratamientos oncológicos, ya que aparece en un 40% de los pacientes que reciben QT estándar, hasta un 76% de los sometidos a trasplantes de médula ósea y prácticamente en todos los tratados con RT sobre la cabeza y cuello1. La mucositis empeora la calidad de vida de los pacientes, incrementa la morbilidad, supone un incremento de los costes y afecta a la efectividad de los tratamientos, al ser la segunda causa de reducción de dosis en los pacientes que reciben QT2. Incide con mayor frecuencia en los labios, suelo de boca, mucosa del paladar blando y a las caras laterales e inferior de la lengua1. Los fármacos que con más frecuencia causan mucositis son 5-fluorouracilo (5-FU), antraciclinas, actinomicina D, metotrexate, ciclofosfamida, busulfan, tiotepa y taxanos2,3 (tabla 1).

TABLA 1

Clasificación de los fármacos antineoplásticos y anticuerpos monoclonales de acción antineoplásica según su potencial para producir estomatitis Rara vez producen estomatitis

Ocasionalmente producen estomatitis

Alemtuzumab

Bleomicina

Cetuximab

Citarabina (arabinósido de citosina)

Cisplatino

Docetaxel

Carboplatino

Epirrubicina

Clorambucil

Imatinib

Dacarbazina (DTIC)

Irinotecan

Edrecolomab

Melfalán

Etopósido

Mitomicina C

Fludarabina

Mitoxantrone

Gemcitabina

Nitrosoureas (BCNU,CCNU,MetilCCNU)

Hexametilamina

Paclitaxel

Ifosfamida

Procarbazina

Mercaptopurina

Topotecán

Oxaliplatino Raltitrexed

Comúnmente producen estomatitis o toxicidad limitante de dosis

Rituximab

Adriamicina

Temozolamida

Adriamicina liposomal

Tenipósido

Actinomicina D

Trastuzumab

Busulfan (a altas dosis)

Vinblastina

Capecitabina

Vincristina

Ciclofosfamida

Vindesina

5-fluorouracilo (sobre todo en infusión continua)

Vinorelbina

Hidroxiurea Metotrexate Tiotepa (a dosis altas)

...........................................................................................................................................................................................

Patogénesis La mucositis aparece como consecuencia de la acción citotóxica directa de la QT y/o RT sobre la submucosa del epitelio oral (fase de iniciación), que desencadena la activación de distintos genes responsables de la producción de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) y otras citocinas (fase de generación de mensajeros y fase de amplificación). Estas sustancias, por distintos mecanismos, amplifican la lesión tisular y la respuesta inflamatoria induciendo la muerte de las célu1788

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las de la mucosa y la consecuente ulceración de la misma (fase de ulceración) que se exacerba por la colonización de bacterias locales, multiplicando el daño sobre la submucosa. Finalmente tiene lugar la regeneración del epitelio desde los márgenes de la úlcera, estimulado por factores producidos localmente (fase de curación)3-5. Por otra parte, efectos indirectos de la QT y/o RT, como la disminución de la salivación o la alteración de la flora microbiana local, también participarían en la patogénesis3. Todos estos elementos reducen la capacidad regenerativa normal de la mucosa, que ocurre cada 7-14 62

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PROTOCOLO TERAPÉUTICO DE LA MUCOSITIS EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO TABLA 2

Clasificaciones utilizadas para la valoración de la intensidad de la estomatitis Escala WHO

Grado 0

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

Estomatitis

Asintomático

Eritema, sensibilidad oral

Eritema oral o úlceras. Tolera dieta sólida

Úlceras orales. Tolera dieta líquida

Alimentación oral imposible

NCI-CTC Estomatitis inducida por quimioterapia

Asintomático

Úlceras no dolorosas, eritema o sensibilidad oral en ausencia de lesiones

Eritema doloroso, edema o úlceras pero puede tragar

Eritema doloroso, edema o úlceras que requieren hidratación IV

Ulceración severa o requiere nutrición enteral o parenteral

RTOG

Asintomático

Eritema, dolor leve que no requiere analgesia

Mucositis parcheada que puede producir derrame serosanguinolento; dolor moderado que requiere analgesia

Musositis confluente, fibrinosa confluente; incluye dolor severo que requiere narcóticos

Ulceración, hemorragia o necrosis

Estomatitis inducida por radioterapia

WHO: World Health Organization. NCI-CTC: National Cancer Common Toxicity Criteria; RTOG: Radiation Therapy Oncology Group.

TABLA 3

Agentes empleados en el manejo de la mucositis oral3 Mecanismo protección/Tipo agente

Agente

Citoprotección directa Formación de barrera

Sucralfato

Activador de la mucosa Prostaglandinas

PGE-1. PGE-2

Antioxidantes

β-caroteno

Astringentes

Nitrato de plata

Thioles

Amifostina

Suplementos nutritivos

AES-14

Medidas físicas

Láser de baja energía

de la cavidad oral)2, pudiendo servir como puerta de entrada de infecciones sistémicas, especialmente cuando la mucositis se asocia a neutropenia (situación frecuente, ya que las dos entidades suelen coincidir en el tiempo)3. Cuando la mucositis se asocia con trombocitopenia, puede aparecer un sangrado intenso de las lesiones orales. Para facilitar su manejo diagnóstico-terapeútico se utilizan distintas escalas de gradación que, según su intensidad, síntomas y signos, permiten clasificarla de 0 a 4 (tabla 2).

Tratamiento

Reguladores del crecimiento epitelial o citoprotectores indirectos Factores de crecimiento

G-CSF, GM-CSF, palifermin, TGF-(3

Citocinas

IL-11

Antiinflamatorios

Indometacina, benzidamina

Agentes anticitocina

Pentoxiflina

Inmunoglobulinas

Ig G humana

Otros Antimicrobianos

Clorhexidina, polimixina E, tobramicina, anfotericina B

Otros

Anestésicos tópicos, enjuagues bucales, cuidado oral, crioterapia

días; es por esto que las manifestaciones clínicas suelen aparecer tras este periodo y se resuelven en otros tantos días. La intensidad de la mucositis puede depender de: 1. Factores del tratamiento. Tipo de radiación, volumen irradiado, dosis diaria y acumulada; tipo de fármaco, dosis y esquema de administración (más frecuente en infusiones continuas). 2. Factores del paciente. Higiene bucal, edad, sexo, estado nutricional e infecciones asociadas3.

Diagnóstico Se manifiesta inicialmente por un enrojecimiento de la mucosa no doloroso, que evoluciona a aftas extremadamente dolorosas y finalmente lesiones pseudomembranosas; todo esto puede llegar a producir disfagia, incapacidad para la ingesta oral y marcada afectación del estado general. Estas lesiones pueden sobreinfectarse por hongos (más frecuentemente Candida albicans), virus (más frecuentemente Herpesvirus) y bacterias (fundamentalmente anarerobios saprofitos 63

Múltiples actuaciones se han usado para la prevención y tratamiento de la estomatitis (tabla 3), pero pocas se han mostrado realmente efectivas en estudios fase III bien diseñados; en una revisión Cochrane del año 2002 se evaluaron 52 estudios (3.594 pacientes) sobre la prevención de la estomatitis, de 21 intervenciones distintas, sólo 9 mostraron efectos beneficiosos y en muchos casos estos eran mínimos. Del mismo modo en otra revisión similar del año 2001, esta vez sobre el tratamiento de la mucositis oral, de 15 estudios aleatorizados analizados (876 pacientes), sólo en 2 de ellos se mostraron beneficios3. Recientemente se han publicado las recomendaciones de la Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology (MASSCC/ISOO) para la prevención y el tratamiento de la mucositis oral, cuyo contenido se resume en la tabla 4.

Manejo terapéutico de la mucositis oral De todo lo expuesto anteriormente podemos deducir que en ausencia de un tratamiento específico, el tratamiento de la mucositis oral es sintomático y varía según la intensidad del mismo. Sin embargo, las piedras angulares del mismo son el control analgésico, prevención/tratamiento de la sobreinfección, mantenimiento de una adecuada nutrición y prevención de la deshidratación (fig. 1). Medidas higiénico-dietéticas Dieta blanda rica en proteínas, abundante ingesta líquida (más de 2 litros al día) y evitar comidas con muchas especias (incluida la sal), picantes, ácidas o muy calientes (aumentan la maceración y la exfoliación de la mucosa oral), así como evitar el uso de alcohol y tabaco. Medicine 2005; 9(27): 1788-1791

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV) TABLA 4

Resumen de las recomendaciones del MASCC/ISOO para la prevención y tratamiento de la mucositis oral5 Prevención

Tratamiento

No recomendado

No recomendado

Uso de clorhexidina para la prevención de estomatitis en pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con RT

Uso de clorhexidina para el tratamiento de la estomatitis

Uso de aciclovir y análogos para la prevención de estomatitis en pacientes tratados con QT Uso de pentoxifilina en pacientes sometidos a QT a altas dosis con trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) Sugerido

Sugerido

Uso de crioterapia oral (20-30 minutos) para la prevención de mucositis oral en pacientes tratados con edatrexato en bolo

Higiene bucal adecuada y protocolos de educación al paciente

Tratamiento con láser de baja potencia para la prevención de mucositis oral en pacientes sometidos a QT a altas dosis con TCPH*. Recomendado

Recomendado

Uso de benzidamina para la prevención de mucositis oral en pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con RT

Analgesia con morfina en pacientes sometidos a TCPH

Uso de crioterapia oral (30 minutos) para la prevención de mucositis oral en pacientes tratados con 5-FU en bolo Uso de conformación tridimensional en los tratamientos RT para la prevención de mucositis oral No recomendado: nivel de evidencia insuficiente; sugerido: nivel de evidencia III, IV o V; recomendado: nivel de evidencia I o II. *Sólo en centros con los equipos adecuados y con experiencia suficiente.

Medidas farmacológicas tópicas Aunque la efectividad del uso de colutorios es controvertida, su empleo es frecuente en la práctica diaria. Al primer síntoma de la aparición de aftas se suelen utilizar métodos “caseros” como enjuagues con agua tibia y bicarbonato. Para calmar el dolor secundario se suelen emplear mezclas con anestésicos locales, que se asocian a otros fármacos (antisépticos, etc.). Existen fórmulas muy diferentes que suelen prepararse en las farmacias hospitalarias: suero glucosado al 5%, 500 ml; lidocaína 5%, 12 ml; bicarbonato sódico 1M. 24 ml; agua oxigenada csp 1.000 ml y esencia de limón, 2 ml. Otro ejemplo es el gel de lidocaína viscosa al 1%: lidocaína clorhidrato 30 g, difenhidramina 7,5 g, carboximetilcelulosa 10 g, hidróxido de aluminio 210 g y agua destilada csp 3.000 ml. También se pueden usar enjuagues con Gelclair® (polivinilpirrolidona, hialuronato sódico, ácido glicirretínico) 2 o 3 veces al día; este fármaco se adhiere a la superficie de la mucosa oral, formando una barrera que protege las úlceras orales y establece un escudo sobre las terminaciones nerviosas3 disminuyendo así el dolor. Analgésicos Se utilizarán los analgésicos adecuados según la intensidad del dolor. Cuando exista imposibilidad para la deglución la morfina administrada por vía intravenosa es el fármaco de elección. Los parches de fentanilo constituyen una alternativa debido a su administración transdérmica; no conviene olvidar que cuando se administran por primera vez tardan unas 24 horas en alcanzar niveles terapéuticos. Tratamiento de la sobreinfección Ante la sospecha o presencia de sobreinfección por virus del herpes se debe realizar tratamiento con aciclovir, sobre todo si existe neutropenia asociada: 400-800 mg/4 horas × 5 días por vía oral o 5 mg/kg/8 horas por vía intravenosa (en infusión lenta de 1 hora). Si existiera candidiasis asociada, se recomienda realizar, unas cuatro veces al día, enjuagues duran1790

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te varios minutos con 5 cc de nistatina y tragar el contenido a continuación. Si la candidiasis se asocia a fiebre neutropénica, se debe administrar 200 mg/día de fluconazol seguido de 100 mg/día durante 10-14 días y en el caso de sospecha de candidiaisis sistémica se administrará anfotericina B liposomal 1-3 mg/kg de peso/día por vía intravenosa durante 7 días. Los pacientes neutropénicos con mucositis importante y posible foco bacteriano en cavidad oral se tratarán con clindamicina 600 mg/6-8 horas por vía intravenosa o metronidazol 500 mg/8 horas por vía oral. Soporte nutricional Consiste en una adecuada hidratación oral o intravenosa, administración de suplementos nutricionales o alimentación enteral/parenteral según el grado de estomatitis.

Fármacos en investigación Se están investigando nuevos fármacos en el manejo de la estomatitis como Gelclair® (polivinilpirrolidona, hialuronato sódico, ácido glicirretínico) cuyo mecanismo de acción ya ha sido descrito; sin embargo, su papel en el tratamiento de la misma requiere más estudios3,4. Uno de los fármacos más prometedores es el palifermin (factor de crecimiento recombinante humano de queratinocitos, rHuKGF), que en un estudio fase III comparado con placebo disminuye significativamente la incidencia y la duración de la mucositis oral y como consecuencia de ello mejora significativamente la calidad de vida, disminuye el período de hospitalización y las necesidades de analgesia y soporte nutricional3,5. Iseganan (análogo de la protegrina-1 administrado en colutorio oral) y AES-14 (suspensión de L-glutamina) son otros fármacos que parecen mostrar actividad en la prevención y reducción de la intensidad de la mucosistis oral3,5. También se han descrito recientemente resultados sobre el posible efecto preventivo de AM3. En estudios preclínicos se están estudiando otros 64

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Estomatitis - mucositis oral

Grado 0

Grado 1-2

Grado 3-4

Medidas preventivas según riesgo del tratamiento de producir estomatitis

Medidas higiénico-dietéticas Medidas farmacológicas tópicas Tratamiento sobreinfección si sospecha

Medidas higiénico-dietéticas Medidas farmacológicas tópicas Tratamiento sobreinfección si sospecha

Tratamiento analgésico (leve-moderado)

Mejoría

Tratamiento analgésico (moderado-intenso)

No mejoría

Mantener tratamiento hasta resolución de síntomas Próximo ciclo: medidas preventivas y no reducción de dosis

Tolera vía oral (líquidos)

Sí

Mejoría

No

No mejoría

Hospitalización Tratamiento soporte parenteral

Progresar dieta

Progresar tratamiento hasta resolución de síntomas Próximo ciclo: medidas preventivas y reducción de dosis

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo terapéutico de la estomatitis.

tratamientos con factor de transformación de crecimientoβ3, IL-11 y FGF-203.

2. •• ✔

Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. Berger AM, Kilroy TJ. Adverse effects of treatment: oral complications. ✔ En: De Vita VT, Hellman S, Rosemberg SA, editors. Cancer Principles 65

& Practice of Oncology, 6th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2001. p. 2881-93. Garrido P, García JL, González A. Toxicidad de la quimioterapia. En: González Barón M, Ordóñez A, Feliu J, Zamora P, Espinosa E, De Castro J, editores. Oncología Clínica, fundamentos y patología general (vol 1). McGraw-Hill Interamericana; 1998. p. 467-85. Peterson DE, Cariello A. Mucosal damage: a major risk factor for severe complications after cytotoxic therapy. Semin Oncol. 2004; 31 3 Suppl 8:35-44. Sonis ST, Elting LS, Keefe D, et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology and consecuences for patients. Cancer. 2004;100 9 Suppl:1995-2025. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M, Keefe D, McGuire D, Epstein J. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment or cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer. 2004;100 9 Suppl:2026-46.

3. ✔ 4. ✔

5. •• ✔

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