Seguimiento activo del cáncer de próstata



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Seguimiento activo del cáncer de próstata G. Ploussard, P. Meria, P. Mongiat-Artus, F. Desgrandchamps En los últimos a˜ nos se ha observado un aumento de la incidencia del cáncer de próstata, principalmente a expensas del cáncer de próstata de bajo riesgo evolutivo. Progresivamente, ha aparecido el concepto de seguimiento activo de este cáncer de próstata de bajo riesgo con el fin de no sobretratar este cáncer de bajo riesgo de progresión en ausencia de tratamiento. El seguimiento activo está basado en un estricto protocolo de vigilancia del paciente que permite detectar a tiempo una posible progresión de la enfermedad hacia un estadio desfavorable y proponer entonces un tratamiento radical, sin asumir un riesgo oncológico. Los resultados a corto y medio plazo de amplias series prospectivas han confirmado la seguridad oncológica del seguimiento activo, sujetos a una tasa acunos. Actualmente, el seguimiento mulada de tratamiento diferido cercana al 30% a los 2 a˜ activo está incluido en las recomendaciones de las sociedades de expertos como opción terapéutica para el cáncer de próstata de bajo riesgo y está ampliamente propuesto por los urólogos, incluso en ausencia de resultados de control a largo plazo. Los criterios exactos de inclusión siguen siendo discutibles debido a la ausencia de consensos y varían en función de los centros. La mejora de la selección de los cánceres de próstata de bajo riesgo (resonancia magnética funcional, biomarcadores) es un tema importante, debido a la tasa significativa de subestimación de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Debido a la lenta evolución de este cáncer, es necesaria una confirmación a muy largo plazo de los resultados oncológicos del seguimiento activo. © 2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Cáncer de próstata; Seguimiento activo; Bajo riesgo; Biopsias

Plan ■

Introducción

1

■

Cáncer de próstata de bajo riesgo, conducta expectante y seguimiento activo

2

■

■

Protocolo de seguimiento activo Selección de los pacientes Protocolo de seguimiento: antígeno prostático específico (PSA), tacto rectal, biopsias sistemáticas Criterios de fracaso y de tratamiento diferido Resultados oncológicos Seguimiento sin tratamiento, supervivencia específica, supervivencia global Biopsias de control

EMC - Urología Volume 46 > n◦ 3 > septiembre 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1761-3310(14)68433-4

2 2 3 3 4 4 4

■

Seguimiento activo en las pautas Cáncer de próstata de bajo riesgo Cáncer de próstata de riesgo intermedio Cáncer de próstata de alto riesgo

5 5 5 5

■

Límites y perspectivas

5

 Introducción A pesar de la ausencia de detección precoz de masa dirigida a escala nacional por las autoridades sanitarias, la epidemiología del cáncer de próstata ha cambiado mucho nos por la generalización de la deteren los últimos 30 a˜ minación plasmática del antígeno prostático específico

1

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(PSA) y por la recomendación de la Association Franc¸aise d’Urologie (AFU) de realizar una detección precoz a escala individual del cáncer de próstata mediante la combinación de esta determinación plasmática y del tacto rectal. Aunque este método de detección precoz individual sigue siendo controvertido, se han demostrado las consecuencias en el plano epidemiológico. En la actualidad, el cáncer de próstata (CaP) es el cáncer más frecuente en el varón, con una estimación cercana a 70.000 nuevos casos. Asimismo, el cáncer de próstata provoca alrededor de 9.200 fallecimientos, lo que le sitúa en el segundo lugar de los fallecimientos por cáncer en el varón. La incidencia del cáncer de próstata ha aumentado mucho desde la década de 1980 debido al efecto combinado del envejecimiento de la población, de la mejora de los medios diagnósticos con la determinación plasmática del PSA y de su aplicano ción en la detección precoz individual (+ 6,3% por a˜ no entre 2000 y 2005). entre 1980 y 2005, y + 8,5% por a˜ nado de una Este aumento de la incidencia se ha acompa˜ reducción poco importante pero constante de la mortano) (cf informe de la Haute Autorité lidad (− 2,5% al a˜ de Santé sobre el análisis de nuevos datos en la detección precoz del cáncer de próstata de mayo de 2010). Este aumento del número de casos se debe fundamentalmente al cáncer de próstata de bajo riesgo evolutivo, es decir, al cáncer de próstata localizado y de buen pronóstico en caso de tratamiento (PSA < 10 ng/ml, puntuación de Gleason 6, estadio clínico T1/T2). Progresivamente se ha planteado la duda de saber si este cáncer de próstata de bajo riesgo presenta un verdadero riesgo letal a largo plazo. Los trabajos anatomopatológicos en series de autopsias y en muestras de cistoprostatectomías han demostrado que un gran número de cánceres de próstata no tenían consecuencia clínica y, por lo tanto, se diagnosticaban de manera fortuita en pacientes fallecidos o intervenidos por otra causa distinta. Aparece entonces la noción anatomopatológica de cáncer de próstata «no significativo» o «silente».

 Cáncer de próstata de bajo riesgo, conducta expectante y seguimiento activo Se ha desarrollado el concepto clínico de ausencia de tratamiento (por oposición al «sobretratamiento») de estos cánceres de próstata, con el objetivo de no tratar el cáncer de próstata que no tendrá impacto clínico durante la vida del paciente (en términos de dolor, síntomas, calidad de vida y mortalidad) y evitar de esta forma las consecuencias funcionales conocidas de los tratamientos radicales con prostatectomía total o radioterapia (continencia, función eréctil, función digestiva). Los estudios sobre conducta expectante (watchful waiting) publicados en la década de 2000 y el reciente estudio PIVOT han puesto de manifiesto que una parte de los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo no son sometidos a tratamientos radicales locales debido a la lenta evolución de la enfermedad inicial [1, 2] . Sin embargo, esta población de pacientes de muy bajo riesgo no es homogénea y presenta, nable de subestimación por una parte, un riesgo no desde˜ inicial de cáncer de próstata de riesgo evolutivo cercano al 20% y, por otro lado, una dificultad para predecir la evolución a largo plazo de la enfermedad en el momento del diagnóstico. El concepto de «no hacer nada» ha dado paso al de «controlar». Ha aparecido por lo tanto el concepto de seguimiento activo [3, 4] . A diferencia de la actitud de conducta expectante, el seguimiento activo se basa en un estricto protocolo de control del paciente que permite detectar una posible progresión de la enfermedad hacia un estadio desfavorable y proponer entonces un tratamiento radical,

2

a tiempo, sin correr riesgo oncológico. Se recomienda por lo tanto un tratamiento radical (se habla de tratamiento «diferido» por oposición a «inicial») para los pacientes que presentan progresión de la enfermedad; se continúa el seguimiento en los pacientes con cáncer de próstata sin evolución desfavorable. En la actualidad, el aumento de la incidencia del cáncer de próstata está debido mayoritariamente a un aumento de la incidencia del cáncer de próstata de bajo riesgo en las últimas décadas, relacionado con la difusión de la detección precoz individual del cáncer de próstata [5] . Esta progresiva migración de estadios hacia el cáncer de próstata de bajo riesgo en el momento del diagnóstico explica que, en la actualidad, el 40-50% de los cánceres de próstata diagnosticados en Francia pertenezcan al grupo de bajo riesgo de D’Amico. La difusión de la actitud conservadora de seguimiento activo ha subrayado la necesidad de mejorar la selección de los pacientes de muy bajo riesgo nadiendo a la definición de D’Amico cride progresión, a˜ terios más estrictos, como los parámetros de biopsia de volumen tumoral y la densidad del PSA. Este grupo de bajo riesgo de progresión en ausencia de tratamiento es por lo tanto más limitado, pero representa el 20-35% de los cánceres diagnosticados. Una gran parte de estos pacientes no serán por lo tanto intervenidos de entrada, sino vigilados, como lo demuestra el descenso constante desde 2007 del número de casos de prostatectomías totales realizadas no en Francia [6] . Nuevos datos patológicos subrayan al a˜ este reciente cambio de la actitud terapéutica en el cáncer de próstata de bajo riesgo. Un estudio europeo ha demostrado que la proporción de pacientes de bajo riesgo entre los pacientes intervenidos por prostatectomía total había disminuido de dos tercios a uno entre 2004 y 2012 [7] . El seguimiento activo, propuesto como opción terapéutica en las recomendaciones europeas, parece estar por lo tanto muy integrado en la práctica urológica corriente. A diferencia de la migración de estadio detectada en biopsias prostáticas, se observa una migración de estadios a favor de los CaP de riesgo intermedio y alto en las muestras de prostatectomías.

 Protocolo de seguimiento activo El seguimiento activo continúa siendo un tratamiento activo del cáncer de próstata de bajo riesgo, ya que integra la posibilidad de tratamiento radical en caso de progresión de la enfermedad. Su definición y aplicación están basadas en tres ejes: selección de pacientes, protocolo de seguimiento y criterios de fracaso y de tratamiento diferido.

Selección de los pacientes Permite seleccionar mejor a los pacientes candidatos al seguimiento activo, es decir, los pacientes con cáncer de próstata silente de bajo riesgo de progresión en ausencia de tratamiento. Existen numerosos criterios de selección en función de los países y los centros, reflejo final de la dificultad de seleccionar perfectamente los cánceres de próstata no significativos y, por lo tanto, de la necesidad del seguimiento (por oposición a la conducta expectante). Debido a la gran amplitud de los criterios preterapéuticos habituales de bajo riesgo de D’Amico, el grupo de pacientes candidatos tiene que ser más limitado, y la selección debe basarse en criterios suplementarios. Los criterios que se utilizan con mayor frecuencia son la puntuación de Gleason, la concentración de PSA o la densidad de PSA, el número de biopsias positivas, el grado de invasión tumoral en estas biopsias, y el estadio clínico. La mayoría de los centros incluyen pacientes con CaP de estadio clínico localizado en la mitad de un lóbulo (T1c-T2a), puntuación EMC - Urología

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Cuadro 1. Principales protocolos de seguimiento publicados con criterios de inclusión. Protocolo

Puntuación de Gleason

PSA

Densidad del PSA

Estadio clínico

Número de biopsias positivas

Porcentaje de invasión máxima por cilindro (o longitud máxima de cáncer por cilindro)

SurACaP

≤6

≤ 10

–

T1

≤2

≤ 3 mm

University of Toronto (Klotz et al)

≤$3 + 4

≤ 15

–

T1/T2

–

–

Royal Marsden (Hardie et al)

≤3+4

≤ 20

–

T1/T2

≤ 50%

–

John Hopkins (Carter et al)

≤6

–

≤ 0,15

T1

≤2

≤ 50%

UCSF (Dall’Era et al)

≤6

≤ 10

–

T1/T2

≤ 1/3 de las biopsias

≤ 50%

MSKCC (Patel et al)

≤7

–

–

T1/T2

–

–

PRIAS (van den Bergh et al)

≤6

≤ 10

≤ 0,2

T1/T2

≤2

–

PSA: antígeno prostático específico; UCSF: Universidad de California en San Francisco; MSKCC: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; SurACaP: seguimiento activo del cáncer de próstata; PRIAS: Prostate Cancer Research International Active Surveillance.

de Gleason baja (6, incluso 3 + 4) y un PSA poco elevado (< 10 ng/ml). Los principales criterios de selección aparecen en el Cuadro 1. En Francia, se ha iniciado un protocolo multicéntrico nacional de seguimiento activo (SurACaP) que responde a criterios de inclusión todavía más estrictos que los descritos en la literatura internacional [3, 4, 8–12] . El número de pacientes con CaP de bajo riesgo de progresión y candidatos a un protocolo de seguimiento activo depende, por lo tanto, de la rigurosidad de los criterios aplicados y de la política de detección precoz de cada país. A pesar de estas restricciones, existe un riesgo de subestimar una enfermedad agresiva debido al carácter aleatorio de las biopsias. Este riesgo de pasar por alto un cáncer de puntuación de Gleason alta o un cáncer con extensión extraprostática está estimado en un 20-30% en función de las series y de los criterios utilizados, lo que justifica la necesidad de un seguimiento estricto basado en un protocolo definido en el momento del diagnóstico [13, 14] .

alto un cáncer de próstata de mayor riesgo y, por lo tanto, de no proponer al paciente en este caso un seguimiento activo. La tasa de reclasificación de la enfermedad en el CaP no escogible para seguimiento se encuentra cercana al 30% en las nuevas biopsias inmediatas. Los protocolos SurACaP y del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) incluyen estas nuevas biopsias inmediatas, al contrario que los otros protocolos o recomendaciones europeas. La tasa de exclusión a favor de estas nuevas biopsias de pacientes inicialmente escogibles para seguimiento activo fue del 27% en la serie del MSKCC. Por lo tanto, el tiempo de realización de esta primera serie de biopsias de control es todavía discutible (3 meses para algunos, 12 meses en el estudio PRIAS [Prostate Cancer Research International Active Surveillance], 6-18 meses en las recomendaciones del National Cancer Institute [NCI]). Este tiempo depende sobre todo de las características iniciales del adenocarcinoma diagnosticado. El estudio PRIAS recalcó que una alta densidad de PSA y la presencia de dos cilindros positivos (frente a uno solo) eran factores predictivos de reclasificación histológica en las biopsias de control [16] .

Protocolo de seguimiento: antígeno prostático específico (PSA), tacto rectal, biopsias sistemáticas

Criterios de fracaso y de tratamiento diferido

El protocolo de seguimiento debe ser estricto, debe permitir «recuperar» a tiempo los cánceres de próstata de evolución desfavorable. Se basa en un ritmo de consultas cada 3-6 meses que incluyan una determinación de PSA y una exploración física con tacto rectal. El objetivo de estas determinaciones regulares es diagnosticar un posible cambio en el tacto rectal, reflejo de una evolución clínica, y calcular el tiempo de duplicación del PSA, que traduce una evolución biológica en caso de duplicación rápida. A los 6-18 meses del inicio del seguimiento activo (primera biopsia de control), se debe realizar una nueva serie de biopsias prostáticas (esquema mínimo de 1012 cilindros). A continuación se programan biopsias durante todo el seguimiento, generalmente con un internos. Varios estudios han destacado el interés valo de 2 a˜ de las biopsias de amplio esquema en estos pacientes candidatos al seguimiento activo, sobre todo en caso de próstatas de gran volumen [14, 15] . Sin embargo, la mayoría de los estudios emplean un esquema clásico de 1012 cilindros. Existe la duda sobre el interés de las nuevas biopsias inmediatas, al poco tiempo de las biopsias diagnósticas (en 3 meses), con el fin de disminuir el riesgo de pasar por

Los criterios evolutivos de la enfermedad que obligan al médico a proponer al paciente un tratamiento radical denominado «diferido» con cirugía o radioterapia son: • una modificación del tacto rectal reflejo de una evolución clínica; • un aumento del PSA por encima del valor umbral (generalmente de 10 ng/ml) o un tiempo de duplicación del nos), signo de una evoluPSA corto (por lo general < 3 a˜ ción biológica; • un cambio de los parámetros de las biopsias con un cáncer de próstata que no responde ya a los criterios iniciales definidos por los criterios de inclusión. La presencia de uno solo de estos criterios es suficiente para recomendar al paciente interrumpir el seguimiento e iniciar un tratamiento radical local. Las recomendaciones de la AFU (inclusión de pacientes con CaP con puntuación máxima de 6) sostienen como criterios de tratamiento diferido un tiempo de duplicación del PSA nos, la aparición de un grado 4 o 5 en las inferior a 3 a˜ biopsias o más de dos cilindros positivos. El equipo de Toronto ha cambiado progresivamente el umbral de intervención del tiempo de duplicación, pasando de un límite nos. El equipo del Johns Hopkins Hospital no de 2 a 3 a˜

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ha detectado correlación significativa entre el tiempo de duplicación del PSA y la reclasificación de la biopsia, al contrario del estudio europeo PRIAS. El equipo del Royal Marsden Hospital destacó que la velocidad del PSA podría resultar más interesante que el tiempo de duplicación como criterio de cese del seguimiento. Cabe destacar que, además de estos criterios, alrededor del 10% de las interrupciones del seguimiento se debe sólo al deseo del paciente, inseguro con la continuación del seguimiento. Por lo tanto, el paciente candidato al seguimiento activo debe estar perfectamente informado sobre su cáncer, su bajo riesgo de evolución y sobre cualquier protocolo de seguimiento aplicado. Debe involucrarse totalmente con este protocolo y es indispensable que el médico tenga en cuenta su preocupación.

 Resultados oncológicos Seguimiento sin tratamiento, supervivencia específica, supervivencia global Los principales criterios de valoración son las supervivencias sin tratamiento diferido y las supervivencias globales y específicas (Cuadro 2). Independientemente de las series y de los criterios de inclusión, de media, la tasa acumulada de tratamiento nos es cercana al 30%. Más de dos tercios diferido a los 2 a˜ de los pacientes permanecen por lo tanto en seguimiento nos de control. Cuando es necesario un activo tras 2 a˜ tratamiento diferido, el paciente es intervenido aproximadamente a los 30 meses (de media) de la inclusión. nos de seguimiento) Los resultados a corto plazo (2 a˜ son buenos, con una supervivencia específica cercana al 100%. Pocos estudios ofrecen un seguimiento a término. El estudio del Johns Hopkins Hospital, que emplea los criterios de Epstein de definición del CaP no significativo, describe la ausencia de deceso específico o de evolución nos. El metastásica tras un seguimiento medio de sólo 2,7 a˜ estudio europeo PRIAS confirma estos resultados a medio nos), con una supervivencia específica estimada plazo (4 a˜ nos. El estudio canadiense hisen un 100% a los 10 a˜ tórico de Klotz confirma esta seguridad oncológica con nos (el mayor seguimiento un seguimiento medio de 7 a˜ actualmente descrito) y una supervivencia global a los nos cercana al 80% para una supervivencia específica 10 a˜ del 97%. Cabe destacar que esta cohorte incluía un 30% de pacientes con CaP de riesgo intermedio (PSA máximo de 15 ng/ml, puntuación de Gleason 3 + 4). Por lo tanto, en esta serie, los principales factores de riesgo de tratamiento diferido fueron una puntuación de Gleason 3 + 4 y un estadio clínico T2 al tacto rectal.

Sin embargo, independientemente del protocolo del seguimiento activo aplicado, los datos oncológicos de nos) seguimiento a largo plazo y a muy largo plazo (10-15 a˜ son insuficientes [3] . Actualmente se dispone de pocos datos en relación con la población de pacientes sometidos a un tratamiento diferido, pero no parece que el resultado oncológico sea distinto del de los pacientes con un mismo perfil de riesgo sometidos a un tratamiento radical inicial tras el diagnóstico. El estudio de las piezas de prostatectomías totales de los pacientes sometidos a prostatectomía total «diferida» demuestra una tasa de cáncer desfavorable de desarrollo extraprostático en aproximadamente el 20% de los casos [16] . La tasa de recidiva biológica tras el tratamiento diferido publicada por el equipo de Toronto puede resultar elevada, del orden del 50%. Sin embargo, este estudio incluía pacientes de riesgo intermedio (30%) y el resultado debe matizarse debido al hecho de que sólo el 28% de los pacientes recibía este tratamiento diferido. Globalmente, el 86% de los pacientes no estaba tratado o estaba en remisión biológica tras un tratamiento diferido. En la actualidad, no se ha publicado ningún estudio prospectivo que compare el tratamiento inmediato con el tratamiento diferido.

Biopsias de control La evolución histológica del CaP en las biopsias de control es un criterio demostrado de tratamiento diferido. Esta evolución puede traducirse por un aumento del volumen del CaP en las biopsias (aumento del número de cilindros positivos o del porcentaje de invasión por cilindro) o por una puntuación de Gleason más alta (aparición de grado 4 o 5). Esta tasa de evolución histológica del CaP depende del tiempo transcurrido entre el diagnóstico y las biopsias de control y de la rigurosidad de los criterios utilizados. La presencia de la puntuación de Gleason más alta varía del 9% en el estudio PRIAS al 28% en el estudio inglés del Royal Marsden Hospital. Se observa aumento de volumen del CaP en estas biopsias de control en el 9% de los casos en el estudio inglés y en el 22% en el estudio del MSKCC. De forma global, alrededor del 20-30% de los pacientes evolucionará desde un punto de vista patológico, debido fundamentalmente a la aparición de un grado 4 o 5. Es importante resaltar que al menos un 25% de las biopsias de control son negativas sin detección de células tumorales. Asimismo, resulta difícil distinguir entre un error de muestreo inicial en las biopsias diagnósticas y una verdadera progresión del cáncer en caso de reclasificación (puntuación de Gleason mayor) en las biopsias de control. Los casos de reclasificación descritos en las series de seguimiento activo probablemente sean una mezcla de estas dos situaciones.

Cuadro 2. Principales cohortes de pacientes en seguimiento activo y sus resultados oncológicos. Protocolo

Edad (a˜ nos)

Número de pacientes

Seguimiento Pacientes (a˜ nos) tratados

Seguimiento sin tratamiento nos a los dos a˜

Fallecimiento ligado al cáncer de próstata

University of Toronto (Klotz et al)

70,3

450

6,8

30%

16%

1%

Royal Marsden (Hardie et al)

67

326

1,8

20%

–

0%

John Hopkins (Carter et al)

66

769

2,7

33%

19%

0%

UCSF (Dall’Era et al)

61,9

649

3,9

30%

–

0%

MSKCC (Patel et al)

62

238

–

11%

–

–

UCSF: Universidad de California en San Francisco; MSKCC: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; PRIAS: Prostate Cancer Research International Active Surveillance.

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 Seguimiento activo en las pautas Cáncer de próstata de bajo riesgo [17–21] Todas las pautas (europeas y americanas) recomiendan el seguimiento activo como opción terapéutica, incluso estándar, en el cáncer de próstata de bajo riesgo (Cuadro 3). Las recomendaciones inglesas del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) destacan el seguimiento activo como tratamiento estándar en los CaP de bajo riesgo. Los tratamientos radicales (prostatectomía total, radioterapia) se convierten en opciones de tratamiento en caso de CaP de bajo riesgo. Las recomendaciones francesas y europeas (AFU, European Association of Urology [EAU]) destacan la necesidad de criterios de selección más rigurosos que los criterios de D’Amico, fundamentalmente la presencia de sólo dos biopsias positivas, pero sin ofrecer una solución final sobre los que se utilizarán para la inclusión. Las pautas de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) probablemente sean las más rigurosas en cuanto a las indicaciones de seguimiento activo; emplean los criterios del Johns Hopkins Hospital (T1c, Gleason 6, < 3 biopsias positivas, < 50% de invasión por cilindro, densidad del PSA < 0,15). No hay que olvidar que en caso de esperanza de vida inferior a 10 a˜ nos, la conducta práctica de referencia en Francia es la abstención-seguimiento.

Cáncer de próstata de riesgo intermedio Las recomendaciones francesas y europeas son similares, limitan las indicaciones de seguimiento activo a los CaP de bajo riesgo. En este grupo de riesgo, las recomendaciones americanas son todavía más amplias. El seguimiento activo es una opción terapéutica en las recomendaciones estadounidenses e inglesas (American Urological Association [AUA], NCCN, NICE), aunque no está recomendado por las asociaciones europeas (AFU, EAU).

Cáncer de próstata de alto riesgo La AUA considera el seguimiento activo como una opción terapéutica para los CaP de alto riesgo, mientras que las demás pautas lo desaconsejan.

 Límites y perspectivas El seguimiento activo es una opción terapéutica del cáncer de próstata de bajo riesgo, incluido desde hace algunos a˜ nos en las recomendaciones europeas.

Los urólogos proponen con mucha frecuencia el seguimiento activo, como lo demuestra el constante descenso desde 2007 del número de prostatectomías realizadas al a˜ no en Francia, a pesar del ascenso constante del número no. de cánceres de próstata diagnosticados al a˜ La actual selección de los pacientes y los criterios exactos de inclusión siguen siendo objeto de debate, con criterios diferentes en función de los centros, debido a la ausencia de consenso, como se muestra en el Cuadro 1. Todavía no se ha creado ningún registro nacional en Francia. La mejora de la selección de los cánceres de próstata de bajo riesgo es una cuestión importante debido a la tasa significativa (20-30%) de subestimación de la enfermedad en el momento del diagnóstico. En la actualidad, estos límites en la selección «ideal» de los pacientes obligan a los médicos a elegir criterios rigurosos de inclusión con el fin de optimizar la seguridad oncológica del seguimiento activo. Sin embargo, cuanto mayor es la rigurosidad de los criterios, menor es el número de pacientes candidatos a un protocolo de seguimiento activo. Las recomendaciones europeas sólo consideran como candidatos al seguimiento activo a los CaP de bajo riesgo, mientras que las recomendaciones inglesas y estadounidenses también incluyen a los CaP de riesgo intermedio. El estudio de la universidad de California en San Francisco (UCSF) ha destacado el hecho de que los resultados oncológicos de los pacientes de riesgo intermedio en seguimiento activo no parecían ser diferentes de los de los pacientes de bajo riesgo. Sin embargo, esta ampliación de los criterios de inclusión probablemente sólo podrá llevarse a cabo mediante la integración de nuevos marcadores, de imagen o biológicos. Sin lugar a dudas, la mejora de la selección está basada en la resonancia magnética (RM) funcional. Las técnicas de RM funcional permiten precisar el volumen tumoral, valorar el grado de diferenciación de focos tumorales mediante el coeficiente de difusión aparente (ADC) y dirigir la atención a los focos tumorales potencialmente no detectados en las biopsias aleatorizadas. Hasta el momento, ningún estudio ha correlacionado los datos de RM con el riesgo de tratamiento diferido [22] . Por el contrario, el ADC muestra una fuerte correlación con el grado de diferenciación del cáncer (restricción de la difusión en caso de grado de Gleason alto) y permitiría, con o sin ayuda de software específico, dirigir las biopsias de confirmación. Varias series han descrito la asociación entre RM funcional y riesgo de biopsias desfavorables a lo largo del seguimiento activo [23–26] . La RM prostática destaca en las recomendaciones francesas de la AFU en los CaP de bajo riesgo en los cuales están previstos tratamientos distintos del radical (seguimiento activo, braquiterapia). Nuevos biomarcadores podrían igualmente ofrecer elementos relevantes, en concreto la puntuación urinaria PCA3, que está significativamente asociada al volumen tumoral [27] . Sin embargo, todavía no se ha demostrado su interés en una cohorte de pacientes sometidos a seguimiento activo [28] .

Cuadro 3. Recomendaciones de seguimiento activo según las pautas y los grupos de riesgo. AFU

EAU

NICE

NCCN

AUA

Bajo riesgo

+ (sobre todo si < 3 biopsias positivas)

+

++

Si EV < 10 a˜ nos: + nos y criterios de Si EV < 20 a˜ muy bajo riesgo a : +

+

Riesgo intermedio

NR

NR

+

Si EV < 10 a˜ nos: + Si no: NR

+

Alto riesgo

NR

NR

NR

NR

++

NR: no recomendado; EV: esperanza de vida; AFU: Association Francaise d’Urologie; EAU: European Association of Urology; NICE: National Institute for health and Clinical Excellence; NCCN: National Comprehensive Cancer Network; AUA: American Urological Association. T1c, Gleason 6, < 3 biopsias positivas, < 50% de invasión por cilindro, densidad del PSA < 0,15.

a

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Debido a la lenta evolución de estos cánceres, es necesaria una confirmación a largo plazo de los resultados oncológicos del seguimiento activo. Sólo un estudio desnos). Según nuestras cribe resultados a medio plazo (7 a˜ investigaciones, se está llevando a cabo un estudio prospectivo que compara de forma aleatoria el tratamiento inmediato (prostatectomía total o radioterapia) frente al seguimiento activo con o sin tratamiento diferido (British Prostate Testing for Cancer and Treatment), que debería ofrecer un importante nivel de evidencia. La medicina basada en la evidencia justifica en la actualidad la seguridad oncológica del seguimiento activo para los CaP de bajo riesgo sin ningún estudio publicado con nivel de evidencia 1.

“ Puntos esenciales • El seguimiento a medio plazo de amplios estudios europeos y norteamericanos confirma los buenos resultados oncológicos, con un seguimiento específico superior al 97% sujeto a una tasa de tratamiento radical diferido cercana al 30%. • El seguimiento activo es una opción terapéutica del cáncer de próstata de bajo riesgo totalmente incluida en la práctica clínica corriente y está apoyado por las recomendaciones europeas. • El seguimiento activo sigue siendo un tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo, ya que incluye la posibilidad de tratamiento radical en caso de progresión de la enfermedad. • La aplicación y el seguimiento se basan en tres ejes: selección de los pacientes, protocolo estricto de seguimiento y criterios de fracaso y de tratamiento diferido. • Las técnicas de RM funcional ocuparán seguramente un importante lugar en un futuro, tanto en la selección de los pacientes como en su control mediante seguimiento activo.

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

 Bibliografía [1] [2]

[3]

[4] [5]

[6]

[7]

6

Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1708–17. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, for the Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367:203–13. Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:126–31. Hardie C, Parker C, Norman A. Early outcomes of active surveillance for localized prostate cancer. BJU Int 2005;95:956–60. Ploussard G, Azancot V, Nicolaiew N, Xylinas E, Salomon L, Allory Y, et al. The effect of prostate-specific antigen screening during the last decade: development of clinicopathological variables independently of the biopsy core number. BJU Int 2010;106:1293–7. Cornu JN, Terrasa JB, Cussenot O, Haab F, Lukacs B. Evolution of the landscape of surgical management of prostate cancer in france: the case of radical prostatectomy. Eur Urol 2012;62:735–6. Budäus L, Spethmann J, Isbarn H, Schmitges J, Beesch L, Haese A, et al. Inverse stage migration in patients undergoing radical prostatectomy: results of 8916 European patients treated within the last decade. BJU Int 2011;108:1256–61.

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

Carter HB, Warlick C, Metter EJ. Expectant management of prostate cancer with curative intent: an update of the Johns Hopkins experience. J Urol 2007; 178:2359. Tosoian JJ, Trock BJ, Landis P. Active surveillance program for prostate cancer: an update of the Johns Hopkins experience. J Clin Oncol 2011;29:2185–90. Dall’Era MA, Konety BR, Cowan JE. Active surveillance for the management of prostate cancer in a contemporary cohort. Cancer 2008;112:2664–70. Patel MI, DeConcini DT, Lopez-Corona E, Ohori M, Wheeler T, Scardino PT. An analysis of men with clinically localized prostate cancer who deferred definitive therapy. J Urol 2004;171:1520–4. van den Bergh RC, Roemeling S, Roobol MJ, Roobol W, Schröder FH, Bangma CH. Prospective validation of active surveillance in prostate cancer: the PRIAS study. Eur Urol 2007;52:1560–3. Iremashvili V, Pelaez L, Manoharan M, Jorda M, Rosenberg DL, Soloway MS. Pathologic prostate cancer characteristics in patients eligible for active surveillance: a head-tohead comparison of contemporary protocols. Eur Urol 2012;62:462–8. Ploussard G, Xylinas E, Salomon L, Allory Y, Vordos D, Hoznek A, et al. The role of biopsy core number in selecting prostate cancer patients for active surveillance. Eur Urol 2009;56:891–8. Abouassaly R, Lane BR, Jones JS. Staging saturation biopsy in patients with prostate cancer on active surveillance protocol. Urology 2008;71:573–7. Bul M, Zhu X, Rannikko A. Radical prostatectomy for low-risk prostate cancer following initial active surveillance: results from a prospective observational study. Eur Urol 2012;62:195–200. Salomon L, Azria D, Bastide C, and the Oncology Committee of the French Association of Urology (CCAFU). Recommandations en Onco-Urologie 2010: cancer de la prostate. Prog Urol 2010;20:S217–51. Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, and the European Association of Urology. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease. Eur Urol 2011;59:61–71. Guidelines for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 Update. American Urological Association Education and Research; 2007. Mohler JL, Armstrong AJ, Bahnson RR. Prostate cancer. Version 3. 2012: featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2012;10:1081–7. Graham J, Baker M, Macbeth F, Titshall V, Guideline Development Group. Diagnosis and treatment of prostate cancer: summary of NICE guidance. Br Med J 2008;336: 610–2. Vasarainen H, Lahdensuo K, Savolainen R, Ruutu M, Taari K, Rannikko A. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in prostate cancer patients on active surveillance one year after diagnosis and before repeat biopsy. Scand J Urol 2013. Jan 17 [Epub ahead of print]. Vargas HA, Akin O, Afaq A, Goldman D, Zheng J, Moskowitz CS, et al. Magnetic resonance imaging for predicting prostate biopsy findings in patients considered for active surveillance of clinically low risk prostate cancer. J Urol 2012;188:1732–8. van As NJ, de Souza NM, Riches SF, Morgan VA, Sohaib SA, Dearnaley DP, et al. A study of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in men with untreated localised prostate cancer on active surveillance. Eur Urol 2009;56: 981–7. Margel D, Yap SA, Lawrentschuk N, Klotz L, Hersey K, Finelli A, et al. Impact of multiparametric endorectal coil prostate MRI on disease reclassification among active surveillance candidates: a prospective cohort study. J Urol 2012;187:1247–52. Mullins JK, Bonekamp D, Landis P, Begum H, Partin AW, Epstein JI, et al. Multiparametric MRI findings in men with low-risk prostate cancer followed using active surveillance. BJU Int 2013;111:1037. EMC - Urología

Seguimiento activo del cáncer de próstata  E – 18-560-A-29

[27] Ploussard G, Durand X, Xylinas E, Moutereau S, Radulescu C, Forgue A, et al. Prostate cancer antigen 3 score accurately predicts tumour volume and might help in selecting prostate cancer patients for active surveillance. Eur Urol 2011;59:422–9.

[28] Tosoian JJ, Loeb S, Kettermann A, Landis P, Elliot DJ, Epstein JI, et al. Accuracy of PCA3 measurement in predicting short-term biopsy progression in an active surveillance program. J Urol 2010;183: 534–8.

G. Ploussard ([email protected]). P. Meria. P. Mongiat-Artus. F. Desgrandchamps. Service d’urologie, CHU Saint-Louis, AP–HP, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Ploussard G, Meria P, Mongiat-Artus P, Desgrandchamps F. Seguimiento activo del cáncer de próstata. EMC - Urología 2014;46(3):1-7 [Artículo E – 18-560-A-29].

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