- Email: [email protected]
Stężenie całkowitej IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a obecność objawów chorób atopowych w 1. roku życia
P R AC A O RYG I N A L N A
Stężenie całkowitej IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a obecność objawów chorób atopowych w 1. roku życia Prediction of atopic diseases in the first year of life by using cord blood IgE levels and family history Adam Jerzy Sybilski1,2, Anna Doboszyńska3,4 1 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych, Wydział Nauki o Zdrowiu Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński 2 Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA w Warszawie Ordynator: lek. med. Aleksandra Łagun 3 Zakład Pielęgniarstwa Klinicznego, Wydział Nauki o Zdrowiu Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: dr hab. n. med. Anna Doboszyńska 4 Centrum Leczniczo-Rehabilitacyjne i Medycyny Pracy Attis, Zakład Chorób Wewnętrznych Kierownik: dr hab. med. Anna Doboszyńska
Cel pracy. Potwierdzenie związku stężenia cIgE i sIgE we krwi pępowinowej z wystąpieniem oraz nasileniem objawów atopowych oraz ustalenie związku zwiększonego stężenia cIgE i obecności sIgE w połączeniu z wywiadami rodzinnymi z późniejszymi objawami chorób atopowych. Ocena wartości badanych parametrów jako czynników prognostycznych. Metoda. Oznaczono stężenie cIgE (3 grupy: <0,1; 0,1–0,5; >0,5 j.m./ml) i obecność sIgE (roztocza, trawy/zboża, pokarmy) w surowicy krwi pępowinowej metodą immunoenzymatyczną. Niemowlęta obserwowano do 12. miesiąca życia. Przeprowadzono 3-krotne badanie ankietowe i kliniczne (po urodzeniu, w 6. i 12. miesiącu życia). Wyniki i wnioski. Nie stwierdzono zależności między stężeniem cIgE a występowaniem chorób alergicznych u niemowląt (w 3 grupach podobny odsetek). Obecność sIgE z alergenami roztoczy oraz traw i zbóż usposabia do występowania objawów atopowego zapalenia błony śluzowej nosa (p = 0,023). Zwiększone stężenie cIgE i obecność sIgE w połączeniu z dodatnim wywiadem alergicznym nie ma związku z rozwojem chorób atopowych w 1. roku życia. Stężenie cIgE i obecność sIgE we krwi pępowinowej nie są wystarczająco czułymi parametrami do wyodrębnienia grupy niemowląt o podwyższonym ryzyku alergii. Słowa kluczowe: całkowite i antygenowo specyficzne IgE, krew pępowinowa, atopia, niemowlęta The aim. It is crucial to have a method for selecting high risk infants and preventing atopic disorders in children. We assessed correlations of total and specific CB IgE levels with allergic symptoms in the first year of life. Material and methods. This study included all neonates born at term. We determined cord blood total and specific IgE levels by immunoassay test. The cohort was observed prospectively for 12 months, and questionnaire was filled 3 times (after birth, in age 6 and 12 month). Multiple logistic regression models were used to assess relationship between atopy family history and incidence of atopic symptoms. At the end of the follow up, infants were divided into 3 groups, basing on CB IgE. Results. Atopic symptoms were observed in 26 children of group 1 (40%), 30 of group 2 (47,6%), and 17 infants of group 3 (37,7%), atopic diseases were seen in a similar percentage in all three groups. No other correlation was found. No association between high level total and specific CB IgE with atopy family history and outcome of atopic diseases was discovered. Conclusions. There is no correlation between total CB IgE level and presence of atopic symptoms in the first year of life. Total and specific CB IgE levels with atopy family history cannot be used as indicators for selecting high risk of infants. Key words: total and specific IgE, cord blood, atopy, infants
200
Pediatr Pol 2007; 82 (3): 200–206 © 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
G
wałtowny wzrost zapadalności na choroby alergiczne, który obserwuje się w ostatnich 20 latach, skłonił badaczy do poszukiwań wskaźnika pomocnego we wczesnym przewidywaniu rozwoju alergii. Ma to istotne znaczenie, gdyż dowiedziono, że proces uczulenia rozpoczyna się już od 11. tygodnia życia płodowego. Dzieje się tak w wyniku ekspozycji płodu na alergeny, wskutek połykania alergenów z płynem owodniowym oraz kontaktu przez łożysko, co skutkuje wytwarzaniem immunoglobuliny E. Największe przenikanie antygenów i nasilenie procesu alergizacji występuje w 3. trymestrze ciąży, a momentem kryAutorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
tycznym rozwoju chorób alergicznych jest okres niemowlęcy. Jednocześnie zauważono, że wzrost stężenia IgE w surowicy przepowiada wcześniejszy początek i większe nasilenie objawów alergii. Te obserwacje skłoniły badaczy do zajęcia się oceną stężenia całkowitej IgE we krwi pępowinowej (cIgE) jako czynnika przepowiadającego wystąpienie alergii u dzieci. Parametr ten badano również w połączeniu z różnymi innymi czynnikami ryzyka. Wyniki wydają się niejednoznaczne. Stężenie cIgE w 50–80% przypadków jest bardzo małe (nierzadko poniżej czułości metody pomiarowej) i często określane jako niewykrywalne [1–3]. Ukazało
P R AC A O RYG I N A L N A Adam Jerzy Sybilski i inni
r
Stężenie całkowitej IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a...
201
się wiele prac, w których badano zawartość IgE całkowitej we krwi pępowinowej zarówno u dzieci z dodatnimi wywiadami alergicznymi, jak i nieobciążonych atopią w rodzinie, u dzieci z rozpoznaną alergią oraz u zdrowych. Wyniki tych badań nie są jednoznaczne, choć sugerują, że samo badanie IgE we krwi pępowinowej jest zbyt mało czułym i swoistym czynnikiem prognostycznym rozwoju alergii. Jego wartość diagnostyczna znacznie wzrasta w połączeniu z innymi czynnikami, jak: wywiady rodzinne oraz stężenie całkowitej IgE u matki. Obecnie uważa się, że wyniki oznaczania IgE w surowicy krwi pępowinowej nie mogą być brane pod uwagę jako odrębny i wystarczający wskaźnik do określania przyszłości alergicznej dziecka, choć może on być przydatny do dalszych poszukiwań antygenowo swoistych IgE [4–7]. W ostatnich latach znacznie zwiększyła się czułość aparatury diagnostycznej i obecnie można wykrywać nawet bardzo małe stężenia immunoglobulin. Pojawiło się również kilka prac sugerujących, że wykrycie antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej koreluje z wczesnym wystąpieniem alergii i nasileniem jej objawów. Dotyczyło to zwłaszcza przeciwciał przeciw roztoczom kurzu domowego, niektórym produktom żywnościowym (jajo, mleko). Wszystkie obecnie dostępne prace na ten temat mówią o ścisłym związku stężenia swoistych IgE we krwi pępowinowej z wczesnym rozwojem alergii. Wydaje się, że badanie antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej może być dobrym wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia alergii [4, 6–10]. Na całym świecie tym zagadnieniem zajmuje się wielu badaczy, próbując znaleźć odpowiedź na podstawowe pytania: czy stężenie całkowitej IgE i obecność swoistych IgE we krwi pępowinowej może być dobrym prognostykiem rozwoju chorób atopowych w późniejszym życiu, a połączenie tego pomiaru z dokładnym wywiadem nie zwiększa czułości tego sposobu selekcji dzieci z grupy ryzyka. Celem obecnej pracy było ustalenie związków między zwiększonym stężeniem całkowitej IgE i obecnością antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a późniejszymi objawami klinicznymi chorób atopowych w pierwszych 12 miesiącach życia. Jednocześnie autorzy postawili sobie za zadanie ocenę przydatności badanych parametrów jako czynników prognozujących wystąpienie chorób atopowych we wczesnym dzieciństwie oraz wyodrębnienie grupy niemowląt o podwyższonym ryzyku alergii.
Materiał i metoda Praca miała charakter obserwacyjny o typie badania kohortowego, prospektywnego. Dobór badanych był losowy, zgodnie z kolejnością urodzeń i uzyskaniem świadomej zgody rodziców na udział w badaniach.
Do badania zakwalifikowano 207 noworodków (106 chłopców i 101 dziewczynek) wg kryteriów włączenia i wyłączenia (z badania wyłączano noworodki z urodzeniową masą ciała < 2500 g, noworodki z ciężkimi zaburzeniami, jak: wady wrodzone, ciężkie urazy okołoporodowe, wylewy wewnątrzczaszkowe, stany zagrożenia życia w okresie okołoporodowym). Bezpośrednio po porodzie z żyły pępowinowej przez nakłucie pobierano 4 ml krwi pępowinowej, próbkę odwirowywano, a otrzymaną surowicę krwi zamrażano do temperatury -70°C i przechowywano w takiej temperaturze do czasu wykonania oznaczeń. Całkowite stężenie immunoglobuliny IgE oznaczano metodą chemiluminescencyjną typu „sandwich assay” (ECLIA) analizatorem Elecsys 2010 firmy ROCHE DIAGNOSTICS. Alergenowo swoiste IgE oznaczano za pomocą zestawu do ich ilościowego oznaczania firmy ALLERGOPHARMA. Badanie przeprowadzono z trzema zestawami zbiorczymi przeciwciał: pokarmy dzieci (białko jaja kurzego, białko mleka krowiego, mąka pszenna, orzeszki ziemne, soja), trawy-zboża (kupkówka pospolita, kostrzewa łąkowa, życica trwała, tymotka łąkowa, wiechlina łąkowa, żyto zwyczajne, kłosówka wełniasta, owies zwyczajny, pszenica, jęczmień zwyczajny), roztocza kurzu domowego (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae). Krążące swoiste IgE w surowicy oznaczano za pomocą niekonkurencyjnej metody immunoenzymatycznej. Wyniki podawano w klasach EAST (jednostki arbitralne w metodzie enzymatycznego oznaczania IgE – Enzyme Allegro Sorbent Test), gdzie stężenie sIgE >0,35 j.m./ml uznano za wynik dodatni (obecność immunoglobuliny swoistej). Wywiady rodzinne zbierano za pomocą kwestionariusza. Kwestionariusz własnego projektu był wypełniany na podstawie rozmowy badacza z matką noworodka lub z obojgiem rodziców. Pytania w nim zawarte dotyczyły obecności objawów i (lub) chorób atopowych u rodziców i rodzeństwa dziecka oraz w dalszej rodzinie. Za pewną obecność atopii uznano rozpoznanie przez lekarza jednej z chorób atopowych (astma oskrzelowa, atopowe zapalenie skóry, katar sienny, pokrzywka, atopowe zapalenie spojówek, objawy alergii pokarmowych) i (lub) potwierdzenie jej badaniami immunologicznymi („prick” test, RIST, RAST), i (lub) stałą opiekę alergologiczną. Za prawdopodobne rozpoznanie alergii przyjęto występowanie charakterystycznych objawów atopowych bez ostatecznego rozpoznania. Do dalszych opracowań podzielono badane dzieci na cztery grupy różniące się pod względem dziedziczonego ryzyka rozwoju choroby atopowej. Ryzyko rozwoju choroby atopowej określano w następujący sposób: nie ma ryzyka (0°) – brak chorób atopowych w
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 3, marzec 2007
202
rodzinie, małe ryzyko (1°) – prawdopodobne lub pewne rozpoznanie atopii w dalszej rodzinie noworodka, średnie (2°) – występowanie atopii u ojca i (lub) rodzeństwa, duże ryzyko (3°) – obecność chorób atopowych u matki i (lub) ojca, rodzeństwa. Prospektywne monitorowanie rozwoju dzieci w pierwszych 12 miesiącach życia przeprowadzono za pomocą dwukrotnego (w 6. i 12. miesiącu) badania ankietowego przeprowadzonego przez badaczy połączonego z badaniem dziecka, które zgłosiło się do ambulatorium Oddziału Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA. Badanie przedmiotowe nie było jednak koniecznym warunkiem do włączenia dziecka do końcowej analizy. Kryteria rozpoznania chorób alergicznych ustalono na podstawie dostępnego piśmiennictwa. Dane z wywiadów atopowych weryfikowano na bieżąco, a chorobę atopową rozpoznawano na podstawie założonych kryteriów. Rozpoznanie azs opierano na kryteriach HANIFINA i RAJKI, podejrzenie obecności pozostałych chorób atopowych wysuwano, gdy stwierdzono obecność co najmniej trzech charakterystycznych objawów – nawracających i (lub) trwających kilka tygodni, niezwiązanych z zakażeniami. Objawami, które upoważniały do rozpoznania poszczególnych chorób, były: atopowe zapalenie błony śluzowej nosa – nawracający wodnisty lub śluzowaty katar, uporczywe kichanie związane z katarem, utrudnione oddychanie przez nos; zapalenie spojówek – łzawienie, przekrwienie spojówek, swędzenie i „tarcie” oczu, podejrzenie astmy lub skłonność do świszczącego oddechu – przebycie przez niemowlę zapalenia oskrzelików z obturacją, epizodów świszczącego oddechu w przebiegu zakażenia w ciągu 6 miesięcy, świstu wydechowego bez zakażenia; atopowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe podejrzewano, gdy wystąpiły nawracające epizody biegunek (często z obecnością śluzu i krwi), wymiotów i ulewania, nasilonej kolki jelitowej czasowo związanych z przyjmowaniem określonych produktów żywnościowych. Wszystkie poziomy istotności liczono z zastosowaniem testów niezależności dwóch zmiennych jakościowych oraz testu Whitney’a-Manna. Test niezależności zmiennych jakościowych (chi-kwadrat, chi-kwadrat z poprawką Yatesa, V-kwadrat lub test Fishera) był dobierany w zależności od tablicy częstości, zgodnie ze wskazaniami z piśmiennictwa. Dla zmiennych niemających rozkładu normalnego zastosowano test korelacji rang Spearmana oraz test Kruskala-Wallisa.
Wyniki W badanej grupie wykonano 173 oznaczenia całkowitego stężenia immunoglobuliny klasy E oraz antygenowo swoistych IgE z trzema zestawami zbiorczymi przeciwciał.
Otrzymane wyniki stężeń IgE całkowitej w surowicy krwi pępowinowej wahały się od 0,0 j.m./ml do 23,08 j.m./ml, ze średnią wartością 0,549 j.m./ml (mediana = 0,157 j.m./ml). Niemowlęta podzielono na trzy grupy: grupę I stanowiły dzieci ze stężeniem IgE całkowitej < 0,1 j.m./ml (co uznano za brak obecności IgE całkowitej w surowicy krwi pępowinowej; n = 65; 37,5%); II ze stężeniem 0,1–0,5 j.m./ml (n = 63; 36,5%); III ze stężeniem > 0,5 j.m./ml (n = 45; 26%). Wykonano 519 oznaczeń swoistych IgE (3 x 173 dzieci). Dodatni wynik uzyskano w 40 przypadkach (6,61%), w kierunku traw w 20 przypadkach, roztoczy – 11, pokarmów – 9. Swoiste IgE stwierdzono u 34 niemowląt, co stanowiło 19,65% wszystkich badanych dzieci: przeciw trawom u 15, roztoczom 8, pokarmom 5, trawom + roztoczom 2, trawom + pokarmom 3, roztoczom + pokarmom 1. Stosując podział na grupy w zależności od stężenia IgE całkowitej we krwi pępowinowej, otrzymano wyniki, które zebrano w tab. 1. Nie stwierdzono zależności między wzrostem stężenia IgE całkowitej we krwi pępowinowej a wystąpieniem objawów atopii (40% wobec 47,6% wobec 37,7%) oraz występowaniem: atopowego zapalenia skóry (35,3% wobec 41,2% wobec 31,1%), atopowego zapalenia błony śluzowej nosa (15,4% wobec 14,2% wobec 8,9%), atopowego zapalenia spojówek (1,5% wobec 4,7% wobec 2,2%), astmy oskrzelowej (10,7% wobec 4,7% wobec 6,6%) i zaburzeń żołądkowo-jelitowych (7,7% wobec 3,2% wobec 2,2%). Analizując stężenie całkowitego IgE w surowicy krwi pępowinowej bez podziału na grupy, również nie znaleziono zależności między wzrostem stężenia a wystąpieniem objawów atopii (p = 0,485). Stwierdzono zależność między obecnością swoistych IgE dla pokarmów a atopowym zapaleniem spojówek na poziomie istotności p = 0,140. Natomiast nie stwierdzono statystycznie istotnego związku obecności tej swoistej immunoglobuliny w surowicy krwi pępowinowej z występowaniem objawów atopii, łącznie (p = 0,836) i dla poszczególnych chorób: atopowego zapalenia skóry (p = 0,874), atopowego zapalenia błony śluzowej nosa (p = 0,829), astmy oskrzelowej (p = 0,691) oraz zaburzeń żołądkowo-jelitowych (p = 0,498). Wykryto statystycznie istotną zależność obecności swoistych IgE dla traw i zbóż z atopowym zapaleniem błony śluzowej nosa na poziomie istotności p = 0,023. Nie wykryto zależności między obecnością tej swoistej immunoglobuliny a obecnością: objawów atopii (p = 0,787), astmy oskrzelowej (p = 0,194), atopowego zapalenia skóry (p = 0,842), atopowego zapalenia spojówek (p = 0,567) oraz zaburzeń żołądkowo-jelitowych (p = 0,630).
P R AC A O RYG I N A L N A Adam Jerzy Sybilski i inni
r
Stężenie całkowitej IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a...
203
Objawy atopii
AZS
Atopowe zapalenie błony śluzowej nosa
Atopy symptoms
Atopic dermatitis
Atopic rhinitis
Obecne (wszystkie)
Obecne (wszystkie)
Obecne (wszystkie)
Present
Present
Present
n
%
n
%
n
%
26 (65)
40
23 (65)
35,3
10 (65)
15,4
30 (63)
47,6
26 (63)
41,2
9 (63)
14,2
17 (45)
37,7
14 (45)
31,1
4 (45)
8,9
Grupa I Group I
IgE < 0,1 IU/ml Grupa II Group II
IgE 0,1–0,5 IU/ml Grupa III Group III
IgE > 0,5 IU/ml Atopowe zapalenie spojówek
Astma oskrzelowa
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Atopic conjunctivitis
Asthma
Atopic digestive symptoms
Obecne (wszystkie)
Obecne (wszystkie)
Obecne (wszystkie)
Present
Present
Present
n
%
n
%
n
%
1 (65)
1,5
7 (65)
10,7
5 (65)
7,7
3 (63)
4,7
3 (63)
4,7
2 (63)
3,2
1 (45)
2,2
3 (45)
6,6
1 (45)
2,2
Grupa I Group I
IgE < 0,1 IU/ml Grupa II Group II
IgE 0,1–0,5 IU/ml Grupa III Group III
IgE > 0,5 IU/ml Tabela 1. Obecność objawów atopii w zależności od stężenia IgE całkowitego w surowicy krwi pępowinowej Table 1. Occurrence of atopy symptoms and cord blood total IgE Wykryto statystycznie istotną zależność obecności swoistych IgE dla roztoczy z atopowym zapaleniem błony śluzowej nosa na poziomie istotności p = 0,021. Analizując pozostałe zmienne, nie stwierdzono statystycznie istotnego związku obecności tej swoistej immunoglobuliny w surowicy krwi pępowinowej z występowaniem objawów atopii (p = 0,382); atopowego zapalenia skóry (p = 0,749), atopowego zapalenia spojówek (p = 0,209), astmy oskrzelowej (p = 0,699) oraz zaburzeń przewodu pokarmowego (p = 0,451). Zastosowano 2 podziały badanych niemowląt w zależności od stężenia IgE. Podział na 3 grupy (I grupa < 0.1 j.m./ml, II – 0,1–0,5 j.m./ml, III – >0,5 j.m./ml), a każdą z tych grup podzielono pod względem występowania atopii u matki, ojca i w rodzinie lub nie. Analizując tak podzieloną grupę badaną, nie stwierdzono żadnej zależności z wystąpieniem u nich chorób atopowych w 1. roku życia. Następnie niemowlęta podzielono na dwie grupy w zależności od stężenia IgE, przyjmując za wartość odcinającą
najpierw 0,5 j.m./ml, a następnie 0,9 j.m./ml. W obu analizach nie stwierdzono żadnych zależności między wystąpieniem chorób atopowych u niemowląt a obecnością alergii u matki, a także u ojca czy w rodzinie.
Omówienie Wzrost zapadalności na choroby alergiczne, zwłaszcza w krajach o wysokim poziomie rozwoju społeczno-ekonomicznego, spowodował potrzebę dokładnego określenia czynników ryzyka występowania i nasilania alergii oraz wprowadzenia na tej podstawie programów profilaktycznych. Coraz częściej pierwsze objawy alergii pojawiają się już w wieku niemowlęcym, co wymusza konieczność rozpoczęcia profilaktyki już od chwili urodzenia, a nawet wcześniej – od poczęcia [11]. Jak dotąd, niewielu badaczy zdecydowało się na oznaczanie antygenowo swoistych immunoglobulin klasy E w surowicy krwi pępowinowej. Powodem były niezbyt czułe metody diagnostyczne w połączeniu z małym, często poniżej czułości pomiaru, stężeniem
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 3, marzec 2007
204
tych IgE. Potwierdzenie przydatności oznaczania IgE całkowitej i IgE swoistych we krwi pępowinowej wraz ze stale zmniejszającymi się kosztami tych badań mogłoby przyczynić się do stworzenia drogi postępowania w celu wyselekcjonowania grupy niemowląt zagrożonych rozwojem chorób alergicznych. Podobne stanowisko reprezentują wybitni przedstawiciele polskiej alergologii, przedstawiając zasadność i wartość oznaczania IgE zarówno całkowitej, jak i antygenowo swoistych [5, 12]. Zastosowana metoda badania, jak i kryteria rozpoznania chorób atopowych zostały oparte na dostępnym piśmiennictwie i korespondują z pracami innych autorów, co znacznie podnosi wartość tego badania, a wyniki niniejszej pracy mogą być porównywane z innymi doniesieniami na ten temat. Pełnym badaniem objęto 173 niemowląt z równym udziałem chłopców i dziewczynek. Miejsce prowadzenia badania rzutowało na dobór badanych pod względem miejsca zamieszkania, statusu społeczno-ekonomicznego i trybu życia rodziców. Wydaje się, że miało to olbrzymi wpływ na uzyskane wyniki. Mimo utrzymującej się tendencji do stałego zwiększania się zapadalności na choroby atopowe, otrzymane wyniki są wyższe od powszechnie publikowanych. Zastosowanie rygorystycznych kryteriów rozpoznawania chorób atopowych zminimalizowało wystąpienie błędów diagnostycznych. Przypuszczalnie więc w regionie stołecznym nastąpił wzrost zapadalności na alergię, prawdopodobnie związany ze wzrostem zanieczyszczenia, trybem życia, praktykami higienicznymi oraz sposobem odżywiania. Najczęstszą postacią alergii było atopowe zapalenie skóry (potwierdzają to liczne badania ze wszystkich części świata) [13–15]. Aż 87% badanych dzieci z atopią (27% wszystkich dzieci objętych badaniem w 6. miesiącu życia) cierpiało właśnie na azs. Podobny odsetek stanowiły dzieci z azs w 12. miesiącu życia. W piśmiennictwie światowym odsetek dzieci z objawami atopowego zapalenia skóry waha się od 10 do 25% populacji niemowląt [13, 15–17]. Te odsetki są mniejsze od otrzymanych przez autorów tej pracy, co może się wiązać z różnicami środowiskowymi, np. zanieczyszczenie wody, bądź stale narastająca częstość chorób atopowych. Potwierdzają to badania Hilla z 2004 r., który zaobserwował azs u 28,9% dzieci w 12. miesiącu życia [18]. Badając relacje między stężeniem IgE całkowitej we krwi pępowinowej a późniejszym występowaniem chorób atopowych u dzieci, wprowadzono pewną innowację w ocenie wyników. Większość dostępnych opracowań na ten temat dzieli dzieci na dwie grupy: ze stężeniem ≥ 0,5 j.m./ml i < 0,5 j.m./ml. Taki podział zastosowali m.in. polscy badacze – BROZIKOWSKA-PYTEL i KORZON oraz KAJDEROWICZ-
-KOWALIK i wsp. [3, 19]. Również autorzy z innych krajów przyjęli podobny podział [1, 2]. W niniejszej pracy zastosowano podział na trzy grupy, co wiązało się z przekonaniem, że nowsze, dokładniejsze metody diagnostyczne umożliwiają lepsze wykrywanie małych stężeń, co może mieć duże znaczenie w tym przypadku. W starszych pracach, np. KAJDEROWICZ-KOWALIK, stężenie < 0,35 j.m./ml i TARIQ < 0,2 j.m./ml określa się jako poniżej czułości metody. Tak więc obecnie wydaje się zasadne stosowanie podziału na 3 grupy i uznawanie za brak IgE we krwi pępowinowej dopiero stężenia <0,1 j.m./ml. Jest to również istotne ze względu na fakt, iż nie ma określonego prawidłowego stężenia IgE w surowicy krwi pępowinowej. Każdy z autorów opiera się na własnym doświadczeniu. Kłopoty sprawiało zwłaszcza określenie stężenia IgE jednoznacznie uznawanego za zwiększone. Przegląd piśmiennictwa na ten temat wskazuje, że większość autorów przyjmowało wartość odcinającą (cut-off), czyli pewną normę stężenia na poziomie 0,5–1,0 m.j./l. Tak definiowano stężenie w pracy polskich autorów z Wrocławia, którzy przyjęli stężenie < 0,5 j.m./ml za prawidłowe [19]. Autorzy zagraniczni także opierali się na tej granicy [1, 2]. Przy obecnie czulszych metodach diagnostycznych, wartość odcinającą można przenieść na 0,1 j.m./ml. Natomiast stężenie 0,5 j.m./ml może się stać kolejną granicą. Przeprowadzając taką analizę, zdefiniowano trzy grupy badanych jako: I – < 0,1 j.m./ml, czyli brak IgE; II – 0,1–0,5 j.m./ml, czyli stężenie średnie; III – > 0,5 j.m./ml, stężenie duże. W celu porównań z pracami, w których były tylko dwie grupy, autorzy połączyli I i II grupę. W ten sposób, w przypadku dzieci z IgE < 0,1 i ze stężeniem 0,1–0,5 j.m./ml (taki podział jest stosowany w piśmiennictwie), odsetek wynosił 74%. Dzieci ze stężeniami > 0,5 stanowiły 26%. Podobne wyniki otrzymali badacze polscy BRODZIKOWSKA-PYTEL – 24,5%, KAJDEROWICZ-KOWALIK – 22,2%. Nieco mniejszy odsetek dzieci ze stężeniem ≥ 0,5 otrzymali HANSEN (z dwóch ośrodków odpowiednio 14,8% i 12,1%) oraz TARIQ – 13,1%. Wydaje się jednak, że w nowszych badaniach zauważalny jest wzrost tych liczb, co również może mieć znaczenie w zwiększonej zapadalności na choroby atopowe. Badania dotychczas wykonane na świecie nie dały jednoznacznej odpowiedzi na pytanie: czy istnieje zależność wielkości stężenia IgE całkowitego z wystąpieniem atopii u dziecka w pierwszych 18 miesiącach życia? W artykule opublikowanym przez LOPEZA stwierdzono, że stężenie cIgE było znacząco większe u noworodków, u których w 1. roku życia wystąpiła alergia [20]. Natomiast naukowcy pod kierunkiem KAANA wykonali badania 384 noworodków urodzonych przez matki z grupy ryzyka, ocenionego na podstawie
P R AC A O RYG I N A L N A Adam Jerzy Sybilski i inni
r
Stężenie całkowitej IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a...
205
obecności astmy oskrzelowej u matki. Stwierdzili, że u tych dzieci zwiększone stężenie cIgE towarzyszyło 4-krotnemu zwiększeniu ryzyka wystąpienia pokrzywki w reakcji na działanie alergenów pokarmowych do 12. miesiąca życia. Te wyniki stanowiły podstawę do wysunięcia propozycji, aby oznaczanie IgE całkowitej we krwi pępowinowej odgrywało istotną rolę w wyselekcjonowaniu dzieci wysokiego ryzyka alergii IgE-zależnej i zakwalifikowaniu ich do działań profilaktycznych, zapobiegających wystąpieniu alergii pokarmowej [1]. Ostatnio opublikowane prace, przeprowadzone u dużej liczby badanych, potwierdzają teorię wysuniętą wiele lat temu i sugerują, że oznaczanie całkowitej IgE we krwi pępowinowej w połączeniu z dobrze zebranymi wywiadami i ewentualnymi dodatkowymi badaniami (swoiste IgE, matczyne IgE) są swoistym i dość czułym czynnikiem prognostycznym wystąpienia alergii [8, 21]. Są jednak badacze reprezentujący zupełnie odmienny punkt widzenia. Niektórzy zdecydowanie odrzucają znaczącą rolę cIgE uważając, że nie jest możliwe przewidywanie atopii u dziecka na podstawie tego parametru. Nie zgadzają się z przytoczonymi wcześniej wnioskami i wysuwają różnego rodzaju zastrzeżenia lub dodatkowe uwarunkowania, pod jakimi cIgE można by uznać za parametr przepowiadający wystąpienie alergii we wczesnym dzieciństwie. Tymi warunkami mogą być np. specjalny dobór chorych (z rodzin z wywiadami atopowymi), określone wywiady okołoporodowe, swoiste warunki bytowe itp. [22, 23]. Inni autorzy sugerują, że samo odnotowanie zwiększonego stężenia całkowitej IgE we krwi pępowinowej nie może być parametrem sugerującym wystąpienie chorób alergicznych do 18. miesiąca życia [24]. Także w polskim piśmiennictwie ukazały się prace oceniające rolę stężenia IgE we krwi pępowinowej w przewidywaniu rozwoju atopii. Otrzymane wyniki sugerowały, że zwiększone stężenie IgE we krwi pępowinowej nie jest wystarczająco czułym testem przewidującym rozwój choroby atopowej. Niemniej jednak stwierdzono, że zwiększone stężenie cIgE u dzieci obciążonych wywiadami atopowymi może być obiektywnym wskaźnikiem kwalifikującym je do działań zapobiegających chorobom atopowym [25]. Analizując otrzymane wyniki w poszczególnych grupach, nie stwierdzono zależności dużego lub średniego stężenia IgE we krwi pępowinowej z występowaniem i nasilaniem się objawów atopii. Rozpatrując choroby alergiczne oddzielnie (azs, atopowe zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie spojówek, astmę oskrzelową i atopowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe), również nie zaobserwowano żadnej tendencji. Następnie, autorzy analizowali stężenie IgE bez podziału na grupy, starając się ocenić wpływ stężenia cIgE na przebieg alergii. Również podczas tej analizy nie znaleziono
istotnych różnic w występowaniu chorób atopowych u niemowląt. Wyniki te zdają się potwierdzać wcześniej przytaczany pogląd. Izolowanego wyniku stężenia cIgE nie można traktować jako wystarczającego parametru przepowiadającego wystąpienie choroby atopowej [4, 6, 7]. Nawet przy zastosowaniu czułych metod diagnostycznych nie można więc stosować cIgE jako wykładnika rozwoju alergii w pierwszych 12 miesiącach życia dziecka. Naukowcy twierdzą, że dopiero połączenie tego parametru z wywiadami rodzinnymi (zwłaszcza u matki dziecka) w kierunku alergii oraz obecnością antygenowo swoistych IgE może być pomocne w selekcji niemowląt zagrożonych rozwojem alergii. Analizowano to zagadnienie, dzieląc badane dzieci na trzy grupy w zależności od stężenia IgE. Zestawiając to z obecnością alergii u matki dziecka, otrzymano 6 grup badanych dzieci. Poddając wyniki analizie statystycznej, nie stwierdzono, aby połączenie dodatnich wywiadów alergicznych ze strony matki ze zwiększonym stężeniem IgE we krwi pępowinowej korelowało z rozwojem chorób atopowych w 1. roku życia. Następnie, opierając się na różnych opracowaniach z piśmiennictwa, autorzy wprowadzili dwa dodatkowe podziały badanych dzieci. Otóż podzielono niemowlęta na dwie grupy ze względu na stężenie IgE za wartość graniczną przyjmując 0,5 j.m./ml w 1. analizie i 0,9 j.m./ml w 2. analizie. W obu przypadkach nie stwierdzono żadnej zależności. Podobne obliczenia wykonano dla alergii u ojców, rodzeństwa oraz dalszej rodziny i również nie wykazano istotnych zależności. Tak więc otrzymane wyniki nie upoważniają do twierdzenia, iż na podstawie tych parametrów można przewidywać wystąpienie chorób alergicznych w 1. roku życia dziecka. Postawione przez autorów założenie, że na podstawie wywiadów i stężenia IgE całkowitego w surowicy krwi pępowinowej, można wyselekcjonować grupę dzieci narażoną na rozwój chorób alergicznych, w tych badaniach się nie potwierdziło. Oczywiście można założyć, że wydłużenie okresu obserwacji wykaże pewne zależności. Wychodząc z tego przeświadczenia, autorzy niniejszej pracy planują obserwację badanej grupy dzieci do 5. roku życia lub dłużej, co w przyszłości może dać odmienne wyniki i wnioski. Na razie jednak wyniki niniejszej pracy są jednoznaczne: na podstawie wywiadów rodzinnych w kierunku chorób alergicznych w połączeniu ze stężeniem IgE całkowitego w surowicy krwi pępowinowej nie można ocenić zagrożenia wystąpieniem choroby atopowej w pierwszych 12 miesiącach życia dziecka. Niewyjaśnione natomiast pozostaje znaczenie wywiadów w kierunku alergii w połączeniu z obecnością antygenowo swoistych IgE we krwi pępowinowej. Niestety, niewielka liczba dodatnich wyników oznaczeń IgE nie pozwala na przeprowadzenie miarodajnych analiz
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 3, marzec 2007
206
statystycznych. W tym przypadku wskazane jest znaczne zwiększenie liczby badanych i tym samym dodatnich wyników oznaczania swoistych IgE.
13. Laan MP, Baert MR, Bijl AM, Vredendaal AE, De Waard-van der Spek FB, Oranje AP. Markers for early sensitization and inflammation in relation to clinical manifestations of atopic disease up to 2 years of age in 133 high-risk children. Clin Exp Allergy
Wnioski 1. Zwiększone stężenie cIgE i obecność sIgE w połączeniu z dodatnim wywiadem alergicznym nie ma związku z występowaniem chorób atopowych w 1. roku życia. 2. Stężenie cIgE i obecność sIgE we krwi pępowinowej nie są wystarczająco czułymi parametrami do wyodrębnienia grupy niemowląt o podwyższonym ryzyku alergii.
2000; 30: 944–953. 14. Cantani A, Micera M. Epidemiology of atopy in 220 children. Diagnostic reliability of skin prick tests and total and specific IgE levels. Minerva Pediatr 2003; 55: 129–142. 15. Moore MM, Rifas-Shiman SL, Rich-Edwards JW, Kleinman KP, Camargo CA Jr, Gold DR, i wsp. Perinatal predictors of atopic dermatitis occurring in the first six months of life. Pediatrics 2004; 113: 468–474. 16. von Berg A, Koletzko S, Grubl A, Filipiak-Pittroff B, Wichmann HE, Bauer CP, i wsp. The effect of hydrolyzed cow’s milk formu-
PIŚMIENNICTWO
la for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized double-blind
1.
2.
Kaan A, Dimich-Ward H, Manfreda J, Becker A, Watson W, Fer-
17. Stabell Benn C, Wohlfahrt J, Aaby P. Breastfeeding and risk of
tion of development of asthma and other allergic disorders at 12
atopic dermatitis, by parental history of allergy, during the first
months. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84: 37–42.
18 months of life. Am J Epidemiol 2004; 160: 217–223.
Tariq SM, Arshad SH, Matthews SM, Hakim EA. Elevated cord
18. Hill DJ, Sporik R, Thorburn J. The association of atopic der-
serum IgE increases the risk of aeroallergen sensitization witho-
matitis in infancy with immunoglobulin E food sensitization. J
ut increasing respiratory allergic symptoms in early childhood. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1042–1048. 3.
5. 6.
M, Lachowska A. Dynamika zmian wybranych wskaźników im-
disposition upon the development of allergic diseases in infancy.
munologicznych w pierwszym okresie życia u dzieci obciążo20. Lopez N, de Barros-Mazon S, Viela MM, Silva CM, Ribeiro JD.
mann PA, i wsp. Allergy testing in children: why, who, when and
Genetic and environmental influences on atopic immune respon-
how? Allergy 2003; 58: 559–569.
se in early life. J Invest Allergol Clin Immunol 1999; 9: 392–398.
Buczyłko K. Kiedy należy oznaczać całkowity poziom IgE?
gen AC, Schrander J, i wsp. Determinants of neonatal IgE level:
Lopez N, de Barros-Mazon S, Vilela MM, Condino Neto A,
parity, maternal age, birth season and perinatal essential fatty acid
2002; 20: 640–645. Li F, Li HQ, Wang RH. Prediction of food allergy by using cord blood IgE levels Zhonghua Er Ke Za Zhi 2004; 42: 117–120. Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15(Suppl 16): 4–5, 9–32. 9.
21. van Gool CJ, Thijs C, Dagnelie PC, Henquet CJ, van Houwelin-
Alergia Astma Immunol 2005; 10(Supl. 1): 118–122.
wheezing? A prospective study in Brazilian infants. Eur Respir J
8.
nych atopią. Acta Pneumon Allergol Pediatr 1999; 3: 37–42.
Host A, Andre S, Charkin S, Diaz-Vazquez C, Dreborg S, Eigen-
Ribeiro JD. Are immunoglobulin E levels associated with early
7.
Pediatr 2000; 137: 475–479. 19. Kajderowicz-Kowalik M, Poznański A, Gajewska E, Hebrowska
Brodzikowska-Pytel A, Korzon M. Influence of congenital preMed. Sci. Monitor 1997; 3: 856–863.
4.
trial. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 533–540.
guson A, i wsp. Cord blood IgE: its determinants and predic-
Kotaniemi-Syrjanen A, Reijonen TM, Romppanen J, Korhonen K, Savolainen K, Korppi M. Allergen-specific immunoglobulin E antibodies in wheezing infants: the risk for asthma in later childhood. Pediatrics 2003; 111: e 255–261.
10. Nambu M, Shintaku N, Ohta S. Relationship between cord
status in infants of atopic mothers. Allergy 2004; 59: 961–968. 22. Croner S, Kjellman NI. Development of atopic disease in relation to family history and cord blood IgE levels. Eleven year follow up in 1654 children. Pediatr Allergy Immunol 1990; 1: 14–20. 23. Hansen LG, Host A, Halken S, Holmskov A, Husby S, Lassen LB, i wsp. Cord blood IgE. II. Prediction of atopic. Allergy 1992; 47: 397–403. 24. Hansen LG, Host A, Halken S, Holmskov A, Husby S, Lassen LB, i wsp. Cord blood IgE. III. Prediction of IgE high-response and allergy. Allergy 1992; 47: 404–410. 25. Ołdak E. Podwyższone stężenie immunoglobuliny E we krwi pępowinowej jako czynnik prognostyczny w rozwoju atopii w okresie niemowlęcym. Pediatr Pol 1997; 72: 1087–1093.
blood level of IgE specific for Dermatophagoides pteronyssinus and allergic manifestations in infancy. Biol Neonate 2003; 83:
Adres do korespondencji:
102–106.
dr n. med. Adam J. Sybilski
11. European Allergy White Paper Update. Epidemiology. The UCB Institute of Allergy, Brussels, 1999. 12. Kruszewski J. Oznaczanie swoistych przeciwciał IgE w surowicy. Alergia Astma Immunol 2005; 10(Supl. 1): 116–117.
Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137; 02-507 Warszawa mail: [email protected]
Stężenie całkowitej IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a obecność objawów chorób atopowych w 1. roku życia Prediction of atopic diseases in the first year of life by using cord blood IgE levels and family history Adam Jerzy Sybilski1,2, Anna Doboszyńska3,4 1 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych, Wydział Nauki o Zdrowiu Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński 2 Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA w Warszawie Ordynator: lek. med. Aleksandra Łagun 3 Zakład Pielęgniarstwa Klinicznego, Wydział Nauki o Zdrowiu Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: dr hab. n. med. Anna Doboszyńska 4 Centrum Leczniczo-Rehabilitacyjne i Medycyny Pracy Attis, Zakład Chorób Wewnętrznych Kierownik: dr hab. med. Anna Doboszyńska
Cel pracy. Potwierdzenie związku stężenia cIgE i sIgE we krwi pępowinowej z wystąpieniem oraz nasileniem objawów atopowych oraz ustalenie związku zwiększonego stężenia cIgE i obecności sIgE w połączeniu z wywiadami rodzinnymi z późniejszymi objawami chorób atopowych. Ocena wartości badanych parametrów jako czynników prognostycznych. Metoda. Oznaczono stężenie cIgE (3 grupy: <0,1; 0,1–0,5; >0,5 j.m./ml) i obecność sIgE (roztocza, trawy/zboża, pokarmy) w surowicy krwi pępowinowej metodą immunoenzymatyczną. Niemowlęta obserwowano do 12. miesiąca życia. Przeprowadzono 3-krotne badanie ankietowe i kliniczne (po urodzeniu, w 6. i 12. miesiącu życia). Wyniki i wnioski. Nie stwierdzono zależności między stężeniem cIgE a występowaniem chorób alergicznych u niemowląt (w 3 grupach podobny odsetek). Obecność sIgE z alergenami roztoczy oraz traw i zbóż usposabia do występowania objawów atopowego zapalenia błony śluzowej nosa (p = 0,023). Zwiększone stężenie cIgE i obecność sIgE w połączeniu z dodatnim wywiadem alergicznym nie ma związku z rozwojem chorób atopowych w 1. roku życia. Stężenie cIgE i obecność sIgE we krwi pępowinowej nie są wystarczająco czułymi parametrami do wyodrębnienia grupy niemowląt o podwyższonym ryzyku alergii. Słowa kluczowe: całkowite i antygenowo specyficzne IgE, krew pępowinowa, atopia, niemowlęta The aim. It is crucial to have a method for selecting high risk infants and preventing atopic disorders in children. We assessed correlations of total and specific CB IgE levels with allergic symptoms in the first year of life. Material and methods. This study included all neonates born at term. We determined cord blood total and specific IgE levels by immunoassay test. The cohort was observed prospectively for 12 months, and questionnaire was filled 3 times (after birth, in age 6 and 12 month). Multiple logistic regression models were used to assess relationship between atopy family history and incidence of atopic symptoms. At the end of the follow up, infants were divided into 3 groups, basing on CB IgE. Results. Atopic symptoms were observed in 26 children of group 1 (40%), 30 of group 2 (47,6%), and 17 infants of group 3 (37,7%), atopic diseases were seen in a similar percentage in all three groups. No other correlation was found. No association between high level total and specific CB IgE with atopy family history and outcome of atopic diseases was discovered. Conclusions. There is no correlation between total CB IgE level and presence of atopic symptoms in the first year of life. Total and specific CB IgE levels with atopy family history cannot be used as indicators for selecting high risk of infants. Key words: total and specific IgE, cord blood, atopy, infants
200
Pediatr Pol 2007; 82 (3): 200–206 © 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
G
wałtowny wzrost zapadalności na choroby alergiczne, który obserwuje się w ostatnich 20 latach, skłonił badaczy do poszukiwań wskaźnika pomocnego we wczesnym przewidywaniu rozwoju alergii. Ma to istotne znaczenie, gdyż dowiedziono, że proces uczulenia rozpoczyna się już od 11. tygodnia życia płodowego. Dzieje się tak w wyniku ekspozycji płodu na alergeny, wskutek połykania alergenów z płynem owodniowym oraz kontaktu przez łożysko, co skutkuje wytwarzaniem immunoglobuliny E. Największe przenikanie antygenów i nasilenie procesu alergizacji występuje w 3. trymestrze ciąży, a momentem kryAutorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
tycznym rozwoju chorób alergicznych jest okres niemowlęcy. Jednocześnie zauważono, że wzrost stężenia IgE w surowicy przepowiada wcześniejszy początek i większe nasilenie objawów alergii. Te obserwacje skłoniły badaczy do zajęcia się oceną stężenia całkowitej IgE we krwi pępowinowej (cIgE) jako czynnika przepowiadającego wystąpienie alergii u dzieci. Parametr ten badano również w połączeniu z różnymi innymi czynnikami ryzyka. Wyniki wydają się niejednoznaczne. Stężenie cIgE w 50–80% przypadków jest bardzo małe (nierzadko poniżej czułości metody pomiarowej) i często określane jako niewykrywalne [1–3]. Ukazało
P R AC A O RYG I N A L N A Adam Jerzy Sybilski i inni
r
Stężenie całkowitej IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a...
201
się wiele prac, w których badano zawartość IgE całkowitej we krwi pępowinowej zarówno u dzieci z dodatnimi wywiadami alergicznymi, jak i nieobciążonych atopią w rodzinie, u dzieci z rozpoznaną alergią oraz u zdrowych. Wyniki tych badań nie są jednoznaczne, choć sugerują, że samo badanie IgE we krwi pępowinowej jest zbyt mało czułym i swoistym czynnikiem prognostycznym rozwoju alergii. Jego wartość diagnostyczna znacznie wzrasta w połączeniu z innymi czynnikami, jak: wywiady rodzinne oraz stężenie całkowitej IgE u matki. Obecnie uważa się, że wyniki oznaczania IgE w surowicy krwi pępowinowej nie mogą być brane pod uwagę jako odrębny i wystarczający wskaźnik do określania przyszłości alergicznej dziecka, choć może on być przydatny do dalszych poszukiwań antygenowo swoistych IgE [4–7]. W ostatnich latach znacznie zwiększyła się czułość aparatury diagnostycznej i obecnie można wykrywać nawet bardzo małe stężenia immunoglobulin. Pojawiło się również kilka prac sugerujących, że wykrycie antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej koreluje z wczesnym wystąpieniem alergii i nasileniem jej objawów. Dotyczyło to zwłaszcza przeciwciał przeciw roztoczom kurzu domowego, niektórym produktom żywnościowym (jajo, mleko). Wszystkie obecnie dostępne prace na ten temat mówią o ścisłym związku stężenia swoistych IgE we krwi pępowinowej z wczesnym rozwojem alergii. Wydaje się, że badanie antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej może być dobrym wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia alergii [4, 6–10]. Na całym świecie tym zagadnieniem zajmuje się wielu badaczy, próbując znaleźć odpowiedź na podstawowe pytania: czy stężenie całkowitej IgE i obecność swoistych IgE we krwi pępowinowej może być dobrym prognostykiem rozwoju chorób atopowych w późniejszym życiu, a połączenie tego pomiaru z dokładnym wywiadem nie zwiększa czułości tego sposobu selekcji dzieci z grupy ryzyka. Celem obecnej pracy było ustalenie związków między zwiększonym stężeniem całkowitej IgE i obecnością antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a późniejszymi objawami klinicznymi chorób atopowych w pierwszych 12 miesiącach życia. Jednocześnie autorzy postawili sobie za zadanie ocenę przydatności badanych parametrów jako czynników prognozujących wystąpienie chorób atopowych we wczesnym dzieciństwie oraz wyodrębnienie grupy niemowląt o podwyższonym ryzyku alergii.
Materiał i metoda Praca miała charakter obserwacyjny o typie badania kohortowego, prospektywnego. Dobór badanych był losowy, zgodnie z kolejnością urodzeń i uzyskaniem świadomej zgody rodziców na udział w badaniach.
Do badania zakwalifikowano 207 noworodków (106 chłopców i 101 dziewczynek) wg kryteriów włączenia i wyłączenia (z badania wyłączano noworodki z urodzeniową masą ciała < 2500 g, noworodki z ciężkimi zaburzeniami, jak: wady wrodzone, ciężkie urazy okołoporodowe, wylewy wewnątrzczaszkowe, stany zagrożenia życia w okresie okołoporodowym). Bezpośrednio po porodzie z żyły pępowinowej przez nakłucie pobierano 4 ml krwi pępowinowej, próbkę odwirowywano, a otrzymaną surowicę krwi zamrażano do temperatury -70°C i przechowywano w takiej temperaturze do czasu wykonania oznaczeń. Całkowite stężenie immunoglobuliny IgE oznaczano metodą chemiluminescencyjną typu „sandwich assay” (ECLIA) analizatorem Elecsys 2010 firmy ROCHE DIAGNOSTICS. Alergenowo swoiste IgE oznaczano za pomocą zestawu do ich ilościowego oznaczania firmy ALLERGOPHARMA. Badanie przeprowadzono z trzema zestawami zbiorczymi przeciwciał: pokarmy dzieci (białko jaja kurzego, białko mleka krowiego, mąka pszenna, orzeszki ziemne, soja), trawy-zboża (kupkówka pospolita, kostrzewa łąkowa, życica trwała, tymotka łąkowa, wiechlina łąkowa, żyto zwyczajne, kłosówka wełniasta, owies zwyczajny, pszenica, jęczmień zwyczajny), roztocza kurzu domowego (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae). Krążące swoiste IgE w surowicy oznaczano za pomocą niekonkurencyjnej metody immunoenzymatycznej. Wyniki podawano w klasach EAST (jednostki arbitralne w metodzie enzymatycznego oznaczania IgE – Enzyme Allegro Sorbent Test), gdzie stężenie sIgE >0,35 j.m./ml uznano za wynik dodatni (obecność immunoglobuliny swoistej). Wywiady rodzinne zbierano za pomocą kwestionariusza. Kwestionariusz własnego projektu był wypełniany na podstawie rozmowy badacza z matką noworodka lub z obojgiem rodziców. Pytania w nim zawarte dotyczyły obecności objawów i (lub) chorób atopowych u rodziców i rodzeństwa dziecka oraz w dalszej rodzinie. Za pewną obecność atopii uznano rozpoznanie przez lekarza jednej z chorób atopowych (astma oskrzelowa, atopowe zapalenie skóry, katar sienny, pokrzywka, atopowe zapalenie spojówek, objawy alergii pokarmowych) i (lub) potwierdzenie jej badaniami immunologicznymi („prick” test, RIST, RAST), i (lub) stałą opiekę alergologiczną. Za prawdopodobne rozpoznanie alergii przyjęto występowanie charakterystycznych objawów atopowych bez ostatecznego rozpoznania. Do dalszych opracowań podzielono badane dzieci na cztery grupy różniące się pod względem dziedziczonego ryzyka rozwoju choroby atopowej. Ryzyko rozwoju choroby atopowej określano w następujący sposób: nie ma ryzyka (0°) – brak chorób atopowych w
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 3, marzec 2007
202
rodzinie, małe ryzyko (1°) – prawdopodobne lub pewne rozpoznanie atopii w dalszej rodzinie noworodka, średnie (2°) – występowanie atopii u ojca i (lub) rodzeństwa, duże ryzyko (3°) – obecność chorób atopowych u matki i (lub) ojca, rodzeństwa. Prospektywne monitorowanie rozwoju dzieci w pierwszych 12 miesiącach życia przeprowadzono za pomocą dwukrotnego (w 6. i 12. miesiącu) badania ankietowego przeprowadzonego przez badaczy połączonego z badaniem dziecka, które zgłosiło się do ambulatorium Oddziału Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA. Badanie przedmiotowe nie było jednak koniecznym warunkiem do włączenia dziecka do końcowej analizy. Kryteria rozpoznania chorób alergicznych ustalono na podstawie dostępnego piśmiennictwa. Dane z wywiadów atopowych weryfikowano na bieżąco, a chorobę atopową rozpoznawano na podstawie założonych kryteriów. Rozpoznanie azs opierano na kryteriach HANIFINA i RAJKI, podejrzenie obecności pozostałych chorób atopowych wysuwano, gdy stwierdzono obecność co najmniej trzech charakterystycznych objawów – nawracających i (lub) trwających kilka tygodni, niezwiązanych z zakażeniami. Objawami, które upoważniały do rozpoznania poszczególnych chorób, były: atopowe zapalenie błony śluzowej nosa – nawracający wodnisty lub śluzowaty katar, uporczywe kichanie związane z katarem, utrudnione oddychanie przez nos; zapalenie spojówek – łzawienie, przekrwienie spojówek, swędzenie i „tarcie” oczu, podejrzenie astmy lub skłonność do świszczącego oddechu – przebycie przez niemowlę zapalenia oskrzelików z obturacją, epizodów świszczącego oddechu w przebiegu zakażenia w ciągu 6 miesięcy, świstu wydechowego bez zakażenia; atopowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe podejrzewano, gdy wystąpiły nawracające epizody biegunek (często z obecnością śluzu i krwi), wymiotów i ulewania, nasilonej kolki jelitowej czasowo związanych z przyjmowaniem określonych produktów żywnościowych. Wszystkie poziomy istotności liczono z zastosowaniem testów niezależności dwóch zmiennych jakościowych oraz testu Whitney’a-Manna. Test niezależności zmiennych jakościowych (chi-kwadrat, chi-kwadrat z poprawką Yatesa, V-kwadrat lub test Fishera) był dobierany w zależności od tablicy częstości, zgodnie ze wskazaniami z piśmiennictwa. Dla zmiennych niemających rozkładu normalnego zastosowano test korelacji rang Spearmana oraz test Kruskala-Wallisa.
Wyniki W badanej grupie wykonano 173 oznaczenia całkowitego stężenia immunoglobuliny klasy E oraz antygenowo swoistych IgE z trzema zestawami zbiorczymi przeciwciał.
Otrzymane wyniki stężeń IgE całkowitej w surowicy krwi pępowinowej wahały się od 0,0 j.m./ml do 23,08 j.m./ml, ze średnią wartością 0,549 j.m./ml (mediana = 0,157 j.m./ml). Niemowlęta podzielono na trzy grupy: grupę I stanowiły dzieci ze stężeniem IgE całkowitej < 0,1 j.m./ml (co uznano za brak obecności IgE całkowitej w surowicy krwi pępowinowej; n = 65; 37,5%); II ze stężeniem 0,1–0,5 j.m./ml (n = 63; 36,5%); III ze stężeniem > 0,5 j.m./ml (n = 45; 26%). Wykonano 519 oznaczeń swoistych IgE (3 x 173 dzieci). Dodatni wynik uzyskano w 40 przypadkach (6,61%), w kierunku traw w 20 przypadkach, roztoczy – 11, pokarmów – 9. Swoiste IgE stwierdzono u 34 niemowląt, co stanowiło 19,65% wszystkich badanych dzieci: przeciw trawom u 15, roztoczom 8, pokarmom 5, trawom + roztoczom 2, trawom + pokarmom 3, roztoczom + pokarmom 1. Stosując podział na grupy w zależności od stężenia IgE całkowitej we krwi pępowinowej, otrzymano wyniki, które zebrano w tab. 1. Nie stwierdzono zależności między wzrostem stężenia IgE całkowitej we krwi pępowinowej a wystąpieniem objawów atopii (40% wobec 47,6% wobec 37,7%) oraz występowaniem: atopowego zapalenia skóry (35,3% wobec 41,2% wobec 31,1%), atopowego zapalenia błony śluzowej nosa (15,4% wobec 14,2% wobec 8,9%), atopowego zapalenia spojówek (1,5% wobec 4,7% wobec 2,2%), astmy oskrzelowej (10,7% wobec 4,7% wobec 6,6%) i zaburzeń żołądkowo-jelitowych (7,7% wobec 3,2% wobec 2,2%). Analizując stężenie całkowitego IgE w surowicy krwi pępowinowej bez podziału na grupy, również nie znaleziono zależności między wzrostem stężenia a wystąpieniem objawów atopii (p = 0,485). Stwierdzono zależność między obecnością swoistych IgE dla pokarmów a atopowym zapaleniem spojówek na poziomie istotności p = 0,140. Natomiast nie stwierdzono statystycznie istotnego związku obecności tej swoistej immunoglobuliny w surowicy krwi pępowinowej z występowaniem objawów atopii, łącznie (p = 0,836) i dla poszczególnych chorób: atopowego zapalenia skóry (p = 0,874), atopowego zapalenia błony śluzowej nosa (p = 0,829), astmy oskrzelowej (p = 0,691) oraz zaburzeń żołądkowo-jelitowych (p = 0,498). Wykryto statystycznie istotną zależność obecności swoistych IgE dla traw i zbóż z atopowym zapaleniem błony śluzowej nosa na poziomie istotności p = 0,023. Nie wykryto zależności między obecnością tej swoistej immunoglobuliny a obecnością: objawów atopii (p = 0,787), astmy oskrzelowej (p = 0,194), atopowego zapalenia skóry (p = 0,842), atopowego zapalenia spojówek (p = 0,567) oraz zaburzeń żołądkowo-jelitowych (p = 0,630).
P R AC A O RYG I N A L N A Adam Jerzy Sybilski i inni
r
Stężenie całkowitej IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a...
203
Objawy atopii
AZS
Atopowe zapalenie błony śluzowej nosa
Atopy symptoms
Atopic dermatitis
Atopic rhinitis
Obecne (wszystkie)
Obecne (wszystkie)
Obecne (wszystkie)
Present
Present
Present
n
%
n
%
n
%
26 (65)
40
23 (65)
35,3
10 (65)
15,4
30 (63)
47,6
26 (63)
41,2
9 (63)
14,2
17 (45)
37,7
14 (45)
31,1
4 (45)
8,9
Grupa I Group I
IgE < 0,1 IU/ml Grupa II Group II
IgE 0,1–0,5 IU/ml Grupa III Group III
IgE > 0,5 IU/ml Atopowe zapalenie spojówek
Astma oskrzelowa
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Atopic conjunctivitis
Asthma
Atopic digestive symptoms
Obecne (wszystkie)
Obecne (wszystkie)
Obecne (wszystkie)
Present
Present
Present
n
%
n
%
n
%
1 (65)
1,5
7 (65)
10,7
5 (65)
7,7
3 (63)
4,7
3 (63)
4,7
2 (63)
3,2
1 (45)
2,2
3 (45)
6,6
1 (45)
2,2
Grupa I Group I
IgE < 0,1 IU/ml Grupa II Group II
IgE 0,1–0,5 IU/ml Grupa III Group III
IgE > 0,5 IU/ml Tabela 1. Obecność objawów atopii w zależności od stężenia IgE całkowitego w surowicy krwi pępowinowej Table 1. Occurrence of atopy symptoms and cord blood total IgE Wykryto statystycznie istotną zależność obecności swoistych IgE dla roztoczy z atopowym zapaleniem błony śluzowej nosa na poziomie istotności p = 0,021. Analizując pozostałe zmienne, nie stwierdzono statystycznie istotnego związku obecności tej swoistej immunoglobuliny w surowicy krwi pępowinowej z występowaniem objawów atopii (p = 0,382); atopowego zapalenia skóry (p = 0,749), atopowego zapalenia spojówek (p = 0,209), astmy oskrzelowej (p = 0,699) oraz zaburzeń przewodu pokarmowego (p = 0,451). Zastosowano 2 podziały badanych niemowląt w zależności od stężenia IgE. Podział na 3 grupy (I grupa < 0.1 j.m./ml, II – 0,1–0,5 j.m./ml, III – >0,5 j.m./ml), a każdą z tych grup podzielono pod względem występowania atopii u matki, ojca i w rodzinie lub nie. Analizując tak podzieloną grupę badaną, nie stwierdzono żadnej zależności z wystąpieniem u nich chorób atopowych w 1. roku życia. Następnie niemowlęta podzielono na dwie grupy w zależności od stężenia IgE, przyjmując za wartość odcinającą
najpierw 0,5 j.m./ml, a następnie 0,9 j.m./ml. W obu analizach nie stwierdzono żadnych zależności między wystąpieniem chorób atopowych u niemowląt a obecnością alergii u matki, a także u ojca czy w rodzinie.
Omówienie Wzrost zapadalności na choroby alergiczne, zwłaszcza w krajach o wysokim poziomie rozwoju społeczno-ekonomicznego, spowodował potrzebę dokładnego określenia czynników ryzyka występowania i nasilania alergii oraz wprowadzenia na tej podstawie programów profilaktycznych. Coraz częściej pierwsze objawy alergii pojawiają się już w wieku niemowlęcym, co wymusza konieczność rozpoczęcia profilaktyki już od chwili urodzenia, a nawet wcześniej – od poczęcia [11]. Jak dotąd, niewielu badaczy zdecydowało się na oznaczanie antygenowo swoistych immunoglobulin klasy E w surowicy krwi pępowinowej. Powodem były niezbyt czułe metody diagnostyczne w połączeniu z małym, często poniżej czułości pomiaru, stężeniem
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 3, marzec 2007
204
tych IgE. Potwierdzenie przydatności oznaczania IgE całkowitej i IgE swoistych we krwi pępowinowej wraz ze stale zmniejszającymi się kosztami tych badań mogłoby przyczynić się do stworzenia drogi postępowania w celu wyselekcjonowania grupy niemowląt zagrożonych rozwojem chorób alergicznych. Podobne stanowisko reprezentują wybitni przedstawiciele polskiej alergologii, przedstawiając zasadność i wartość oznaczania IgE zarówno całkowitej, jak i antygenowo swoistych [5, 12]. Zastosowana metoda badania, jak i kryteria rozpoznania chorób atopowych zostały oparte na dostępnym piśmiennictwie i korespondują z pracami innych autorów, co znacznie podnosi wartość tego badania, a wyniki niniejszej pracy mogą być porównywane z innymi doniesieniami na ten temat. Pełnym badaniem objęto 173 niemowląt z równym udziałem chłopców i dziewczynek. Miejsce prowadzenia badania rzutowało na dobór badanych pod względem miejsca zamieszkania, statusu społeczno-ekonomicznego i trybu życia rodziców. Wydaje się, że miało to olbrzymi wpływ na uzyskane wyniki. Mimo utrzymującej się tendencji do stałego zwiększania się zapadalności na choroby atopowe, otrzymane wyniki są wyższe od powszechnie publikowanych. Zastosowanie rygorystycznych kryteriów rozpoznawania chorób atopowych zminimalizowało wystąpienie błędów diagnostycznych. Przypuszczalnie więc w regionie stołecznym nastąpił wzrost zapadalności na alergię, prawdopodobnie związany ze wzrostem zanieczyszczenia, trybem życia, praktykami higienicznymi oraz sposobem odżywiania. Najczęstszą postacią alergii było atopowe zapalenie skóry (potwierdzają to liczne badania ze wszystkich części świata) [13–15]. Aż 87% badanych dzieci z atopią (27% wszystkich dzieci objętych badaniem w 6. miesiącu życia) cierpiało właśnie na azs. Podobny odsetek stanowiły dzieci z azs w 12. miesiącu życia. W piśmiennictwie światowym odsetek dzieci z objawami atopowego zapalenia skóry waha się od 10 do 25% populacji niemowląt [13, 15–17]. Te odsetki są mniejsze od otrzymanych przez autorów tej pracy, co może się wiązać z różnicami środowiskowymi, np. zanieczyszczenie wody, bądź stale narastająca częstość chorób atopowych. Potwierdzają to badania Hilla z 2004 r., który zaobserwował azs u 28,9% dzieci w 12. miesiącu życia [18]. Badając relacje między stężeniem IgE całkowitej we krwi pępowinowej a późniejszym występowaniem chorób atopowych u dzieci, wprowadzono pewną innowację w ocenie wyników. Większość dostępnych opracowań na ten temat dzieli dzieci na dwie grupy: ze stężeniem ≥ 0,5 j.m./ml i < 0,5 j.m./ml. Taki podział zastosowali m.in. polscy badacze – BROZIKOWSKA-PYTEL i KORZON oraz KAJDEROWICZ-
-KOWALIK i wsp. [3, 19]. Również autorzy z innych krajów przyjęli podobny podział [1, 2]. W niniejszej pracy zastosowano podział na trzy grupy, co wiązało się z przekonaniem, że nowsze, dokładniejsze metody diagnostyczne umożliwiają lepsze wykrywanie małych stężeń, co może mieć duże znaczenie w tym przypadku. W starszych pracach, np. KAJDEROWICZ-KOWALIK, stężenie < 0,35 j.m./ml i TARIQ < 0,2 j.m./ml określa się jako poniżej czułości metody. Tak więc obecnie wydaje się zasadne stosowanie podziału na 3 grupy i uznawanie za brak IgE we krwi pępowinowej dopiero stężenia <0,1 j.m./ml. Jest to również istotne ze względu na fakt, iż nie ma określonego prawidłowego stężenia IgE w surowicy krwi pępowinowej. Każdy z autorów opiera się na własnym doświadczeniu. Kłopoty sprawiało zwłaszcza określenie stężenia IgE jednoznacznie uznawanego za zwiększone. Przegląd piśmiennictwa na ten temat wskazuje, że większość autorów przyjmowało wartość odcinającą (cut-off), czyli pewną normę stężenia na poziomie 0,5–1,0 m.j./l. Tak definiowano stężenie w pracy polskich autorów z Wrocławia, którzy przyjęli stężenie < 0,5 j.m./ml za prawidłowe [19]. Autorzy zagraniczni także opierali się na tej granicy [1, 2]. Przy obecnie czulszych metodach diagnostycznych, wartość odcinającą można przenieść na 0,1 j.m./ml. Natomiast stężenie 0,5 j.m./ml może się stać kolejną granicą. Przeprowadzając taką analizę, zdefiniowano trzy grupy badanych jako: I – < 0,1 j.m./ml, czyli brak IgE; II – 0,1–0,5 j.m./ml, czyli stężenie średnie; III – > 0,5 j.m./ml, stężenie duże. W celu porównań z pracami, w których były tylko dwie grupy, autorzy połączyli I i II grupę. W ten sposób, w przypadku dzieci z IgE < 0,1 i ze stężeniem 0,1–0,5 j.m./ml (taki podział jest stosowany w piśmiennictwie), odsetek wynosił 74%. Dzieci ze stężeniami > 0,5 stanowiły 26%. Podobne wyniki otrzymali badacze polscy BRODZIKOWSKA-PYTEL – 24,5%, KAJDEROWICZ-KOWALIK – 22,2%. Nieco mniejszy odsetek dzieci ze stężeniem ≥ 0,5 otrzymali HANSEN (z dwóch ośrodków odpowiednio 14,8% i 12,1%) oraz TARIQ – 13,1%. Wydaje się jednak, że w nowszych badaniach zauważalny jest wzrost tych liczb, co również może mieć znaczenie w zwiększonej zapadalności na choroby atopowe. Badania dotychczas wykonane na świecie nie dały jednoznacznej odpowiedzi na pytanie: czy istnieje zależność wielkości stężenia IgE całkowitego z wystąpieniem atopii u dziecka w pierwszych 18 miesiącach życia? W artykule opublikowanym przez LOPEZA stwierdzono, że stężenie cIgE było znacząco większe u noworodków, u których w 1. roku życia wystąpiła alergia [20]. Natomiast naukowcy pod kierunkiem KAANA wykonali badania 384 noworodków urodzonych przez matki z grupy ryzyka, ocenionego na podstawie
P R AC A O RYG I N A L N A Adam Jerzy Sybilski i inni
r
Stężenie całkowitej IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy krwi pępowinowej a...
205
obecności astmy oskrzelowej u matki. Stwierdzili, że u tych dzieci zwiększone stężenie cIgE towarzyszyło 4-krotnemu zwiększeniu ryzyka wystąpienia pokrzywki w reakcji na działanie alergenów pokarmowych do 12. miesiąca życia. Te wyniki stanowiły podstawę do wysunięcia propozycji, aby oznaczanie IgE całkowitej we krwi pępowinowej odgrywało istotną rolę w wyselekcjonowaniu dzieci wysokiego ryzyka alergii IgE-zależnej i zakwalifikowaniu ich do działań profilaktycznych, zapobiegających wystąpieniu alergii pokarmowej [1]. Ostatnio opublikowane prace, przeprowadzone u dużej liczby badanych, potwierdzają teorię wysuniętą wiele lat temu i sugerują, że oznaczanie całkowitej IgE we krwi pępowinowej w połączeniu z dobrze zebranymi wywiadami i ewentualnymi dodatkowymi badaniami (swoiste IgE, matczyne IgE) są swoistym i dość czułym czynnikiem prognostycznym wystąpienia alergii [8, 21]. Są jednak badacze reprezentujący zupełnie odmienny punkt widzenia. Niektórzy zdecydowanie odrzucają znaczącą rolę cIgE uważając, że nie jest możliwe przewidywanie atopii u dziecka na podstawie tego parametru. Nie zgadzają się z przytoczonymi wcześniej wnioskami i wysuwają różnego rodzaju zastrzeżenia lub dodatkowe uwarunkowania, pod jakimi cIgE można by uznać za parametr przepowiadający wystąpienie alergii we wczesnym dzieciństwie. Tymi warunkami mogą być np. specjalny dobór chorych (z rodzin z wywiadami atopowymi), określone wywiady okołoporodowe, swoiste warunki bytowe itp. [22, 23]. Inni autorzy sugerują, że samo odnotowanie zwiększonego stężenia całkowitej IgE we krwi pępowinowej nie może być parametrem sugerującym wystąpienie chorób alergicznych do 18. miesiąca życia [24]. Także w polskim piśmiennictwie ukazały się prace oceniające rolę stężenia IgE we krwi pępowinowej w przewidywaniu rozwoju atopii. Otrzymane wyniki sugerowały, że zwiększone stężenie IgE we krwi pępowinowej nie jest wystarczająco czułym testem przewidującym rozwój choroby atopowej. Niemniej jednak stwierdzono, że zwiększone stężenie cIgE u dzieci obciążonych wywiadami atopowymi może być obiektywnym wskaźnikiem kwalifikującym je do działań zapobiegających chorobom atopowym [25]. Analizując otrzymane wyniki w poszczególnych grupach, nie stwierdzono zależności dużego lub średniego stężenia IgE we krwi pępowinowej z występowaniem i nasilaniem się objawów atopii. Rozpatrując choroby alergiczne oddzielnie (azs, atopowe zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie spojówek, astmę oskrzelową i atopowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe), również nie zaobserwowano żadnej tendencji. Następnie, autorzy analizowali stężenie IgE bez podziału na grupy, starając się ocenić wpływ stężenia cIgE na przebieg alergii. Również podczas tej analizy nie znaleziono
istotnych różnic w występowaniu chorób atopowych u niemowląt. Wyniki te zdają się potwierdzać wcześniej przytaczany pogląd. Izolowanego wyniku stężenia cIgE nie można traktować jako wystarczającego parametru przepowiadającego wystąpienie choroby atopowej [4, 6, 7]. Nawet przy zastosowaniu czułych metod diagnostycznych nie można więc stosować cIgE jako wykładnika rozwoju alergii w pierwszych 12 miesiącach życia dziecka. Naukowcy twierdzą, że dopiero połączenie tego parametru z wywiadami rodzinnymi (zwłaszcza u matki dziecka) w kierunku alergii oraz obecnością antygenowo swoistych IgE może być pomocne w selekcji niemowląt zagrożonych rozwojem alergii. Analizowano to zagadnienie, dzieląc badane dzieci na trzy grupy w zależności od stężenia IgE. Zestawiając to z obecnością alergii u matki dziecka, otrzymano 6 grup badanych dzieci. Poddając wyniki analizie statystycznej, nie stwierdzono, aby połączenie dodatnich wywiadów alergicznych ze strony matki ze zwiększonym stężeniem IgE we krwi pępowinowej korelowało z rozwojem chorób atopowych w 1. roku życia. Następnie, opierając się na różnych opracowaniach z piśmiennictwa, autorzy wprowadzili dwa dodatkowe podziały badanych dzieci. Otóż podzielono niemowlęta na dwie grupy ze względu na stężenie IgE za wartość graniczną przyjmując 0,5 j.m./ml w 1. analizie i 0,9 j.m./ml w 2. analizie. W obu przypadkach nie stwierdzono żadnej zależności. Podobne obliczenia wykonano dla alergii u ojców, rodzeństwa oraz dalszej rodziny i również nie wykazano istotnych zależności. Tak więc otrzymane wyniki nie upoważniają do twierdzenia, iż na podstawie tych parametrów można przewidywać wystąpienie chorób alergicznych w 1. roku życia dziecka. Postawione przez autorów założenie, że na podstawie wywiadów i stężenia IgE całkowitego w surowicy krwi pępowinowej, można wyselekcjonować grupę dzieci narażoną na rozwój chorób alergicznych, w tych badaniach się nie potwierdziło. Oczywiście można założyć, że wydłużenie okresu obserwacji wykaże pewne zależności. Wychodząc z tego przeświadczenia, autorzy niniejszej pracy planują obserwację badanej grupy dzieci do 5. roku życia lub dłużej, co w przyszłości może dać odmienne wyniki i wnioski. Na razie jednak wyniki niniejszej pracy są jednoznaczne: na podstawie wywiadów rodzinnych w kierunku chorób alergicznych w połączeniu ze stężeniem IgE całkowitego w surowicy krwi pępowinowej nie można ocenić zagrożenia wystąpieniem choroby atopowej w pierwszych 12 miesiącach życia dziecka. Niewyjaśnione natomiast pozostaje znaczenie wywiadów w kierunku alergii w połączeniu z obecnością antygenowo swoistych IgE we krwi pępowinowej. Niestety, niewielka liczba dodatnich wyników oznaczeń IgE nie pozwala na przeprowadzenie miarodajnych analiz
P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 3, marzec 2007
206
statystycznych. W tym przypadku wskazane jest znaczne zwiększenie liczby badanych i tym samym dodatnich wyników oznaczania swoistych IgE.
13. Laan MP, Baert MR, Bijl AM, Vredendaal AE, De Waard-van der Spek FB, Oranje AP. Markers for early sensitization and inflammation in relation to clinical manifestations of atopic disease up to 2 years of age in 133 high-risk children. Clin Exp Allergy
Wnioski 1. Zwiększone stężenie cIgE i obecność sIgE w połączeniu z dodatnim wywiadem alergicznym nie ma związku z występowaniem chorób atopowych w 1. roku życia. 2. Stężenie cIgE i obecność sIgE we krwi pępowinowej nie są wystarczająco czułymi parametrami do wyodrębnienia grupy niemowląt o podwyższonym ryzyku alergii.
2000; 30: 944–953. 14. Cantani A, Micera M. Epidemiology of atopy in 220 children. Diagnostic reliability of skin prick tests and total and specific IgE levels. Minerva Pediatr 2003; 55: 129–142. 15. Moore MM, Rifas-Shiman SL, Rich-Edwards JW, Kleinman KP, Camargo CA Jr, Gold DR, i wsp. Perinatal predictors of atopic dermatitis occurring in the first six months of life. Pediatrics 2004; 113: 468–474. 16. von Berg A, Koletzko S, Grubl A, Filipiak-Pittroff B, Wichmann HE, Bauer CP, i wsp. The effect of hydrolyzed cow’s milk formu-
PIŚMIENNICTWO
la for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized double-blind
1.
2.
Kaan A, Dimich-Ward H, Manfreda J, Becker A, Watson W, Fer-
17. Stabell Benn C, Wohlfahrt J, Aaby P. Breastfeeding and risk of
tion of development of asthma and other allergic disorders at 12
atopic dermatitis, by parental history of allergy, during the first
months. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84: 37–42.
18 months of life. Am J Epidemiol 2004; 160: 217–223.
Tariq SM, Arshad SH, Matthews SM, Hakim EA. Elevated cord
18. Hill DJ, Sporik R, Thorburn J. The association of atopic der-
serum IgE increases the risk of aeroallergen sensitization witho-
matitis in infancy with immunoglobulin E food sensitization. J
ut increasing respiratory allergic symptoms in early childhood. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1042–1048. 3.
5. 6.
M, Lachowska A. Dynamika zmian wybranych wskaźników im-
disposition upon the development of allergic diseases in infancy.
munologicznych w pierwszym okresie życia u dzieci obciążo20. Lopez N, de Barros-Mazon S, Viela MM, Silva CM, Ribeiro JD.
mann PA, i wsp. Allergy testing in children: why, who, when and
Genetic and environmental influences on atopic immune respon-
how? Allergy 2003; 58: 559–569.
se in early life. J Invest Allergol Clin Immunol 1999; 9: 392–398.
Buczyłko K. Kiedy należy oznaczać całkowity poziom IgE?
gen AC, Schrander J, i wsp. Determinants of neonatal IgE level:
Lopez N, de Barros-Mazon S, Vilela MM, Condino Neto A,
parity, maternal age, birth season and perinatal essential fatty acid
2002; 20: 640–645. Li F, Li HQ, Wang RH. Prediction of food allergy by using cord blood IgE levels Zhonghua Er Ke Za Zhi 2004; 42: 117–120. Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15(Suppl 16): 4–5, 9–32. 9.
21. van Gool CJ, Thijs C, Dagnelie PC, Henquet CJ, van Houwelin-
Alergia Astma Immunol 2005; 10(Supl. 1): 118–122.
wheezing? A prospective study in Brazilian infants. Eur Respir J
8.
nych atopią. Acta Pneumon Allergol Pediatr 1999; 3: 37–42.
Host A, Andre S, Charkin S, Diaz-Vazquez C, Dreborg S, Eigen-
Ribeiro JD. Are immunoglobulin E levels associated with early
7.
Pediatr 2000; 137: 475–479. 19. Kajderowicz-Kowalik M, Poznański A, Gajewska E, Hebrowska
Brodzikowska-Pytel A, Korzon M. Influence of congenital preMed. Sci. Monitor 1997; 3: 856–863.
4.
trial. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 533–540.
guson A, i wsp. Cord blood IgE: its determinants and predic-
Kotaniemi-Syrjanen A, Reijonen TM, Romppanen J, Korhonen K, Savolainen K, Korppi M. Allergen-specific immunoglobulin E antibodies in wheezing infants: the risk for asthma in later childhood. Pediatrics 2003; 111: e 255–261.
10. Nambu M, Shintaku N, Ohta S. Relationship between cord
status in infants of atopic mothers. Allergy 2004; 59: 961–968. 22. Croner S, Kjellman NI. Development of atopic disease in relation to family history and cord blood IgE levels. Eleven year follow up in 1654 children. Pediatr Allergy Immunol 1990; 1: 14–20. 23. Hansen LG, Host A, Halken S, Holmskov A, Husby S, Lassen LB, i wsp. Cord blood IgE. II. Prediction of atopic. Allergy 1992; 47: 397–403. 24. Hansen LG, Host A, Halken S, Holmskov A, Husby S, Lassen LB, i wsp. Cord blood IgE. III. Prediction of IgE high-response and allergy. Allergy 1992; 47: 404–410. 25. Ołdak E. Podwyższone stężenie immunoglobuliny E we krwi pępowinowej jako czynnik prognostyczny w rozwoju atopii w okresie niemowlęcym. Pediatr Pol 1997; 72: 1087–1093.
blood level of IgE specific for Dermatophagoides pteronyssinus and allergic manifestations in infancy. Biol Neonate 2003; 83:
Adres do korespondencji:
102–106.
dr n. med. Adam J. Sybilski
11. European Allergy White Paper Update. Epidemiology. The UCB Institute of Allergy, Brussels, 1999. 12. Kruszewski J. Oznaczanie swoistych przeciwciał IgE w surowicy. Alergia Astma Immunol 2005; 10(Supl. 1): 116–117.
Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSWiA w Warszawie ul. Wołoska 137; 02-507 Warszawa mail: [email protected]