Transplantation hépatique avec un greffon prélevé chez un greffé cardiaque en état de mort cérébrale

Ann Chir 2000 ; 125 : 376–9 © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0003394400002108/SCO

Fait clinique

Transplantation hépatique avec un greffon prélevé chez un greffé cardiaque en état de mort cérébrale C. Arvieux1, C. Létoublon1, F. Bouchard1, D. Pasquier2, T. Delecour3, D. Barnoud4, S. Penillon1, R. Barnoud2, J.M. Sturm4, H. Hodaj1, É. Borel5, G. Naud1, J. Pirenne6, J.P. Zarski7 1

Service de chirurgie générale et digestive, 38043 Grenoble cedex, France ; 2 service d’anatomopathologie, 38043 Grenoble cedex, France ; 3 département d’anesthésie réanimation I, 38043 Grenoble cedex, France ; 4 service de réanimation médicale, 38043 Grenoble cedex, France ; 5 service de chirurgie cardiaque, 38043 Grenoble cedex, France ; 6 service de gastroentérologie et d’hépatologie, CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex, France ; 7 Transplant unit, universitaire ziekhenhuizen, UZ Gathuisberg, Herestaat 49, 3000 Louvain, Belgique

RE´SUME´ La pénurie d’organes a amené toutes les équipes à assouplir leurs critères de sélection, chez le donneur. Le but de cette étude était de rapporter une transplantation hépatique effectuée chez une patiente de 55 ans porteuse d’une cirrhose biliaire primitive dont le greffon a été prélevé chez un transplanté cardiaque de 50 ans, décédé d’hémorragie cérébrale huit mois après sa greffe. L’intervention et les suites ont été sans particularité, et la patiente allait bien avec une fonction hépatique normale avec 42 mois de recul. L’analyse de la littérature, en tenant compte des considérations éthiques, de la toxicité hépatique de l’immunosuppression et du statut immunologique particulier de ce greffon hépatique, confirme que le statut de transplanté ne permet pas d’exclure a priori du prélèvement un donneur potentiel. © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS greffon hépatique / pénurie transplantation hépatique

de

greffon

/

ABSTRACT Liver transplantation: use of a graft from a heart transplant recipient who became brain stemdead. The shortage of organ donors has led to progressive softening of selection criteria for organ donation. We report on hepatic transplantation in a 55-year-old woman with primary biliary cirrhosis, whose donor was a 50-year-old heart transplant recipient who became brain stem dead, due to cerebral bleeding 8 months after transplantation. An orthotopic liver transplantation was performed The postoperative course was uneventful and the recipient was alive and had

Reçu le 7 juin 1999 ; accepté après révision le 31 janvier 2000.

normal liver function after a 42-month follow-up. Analysis of the literature included ethical consideration, potential hepatotoxic effects of immunosuppressive drugs and modification of the graft immunogenicity. It confirms that transplanted patients should not be a priori excluded from organ donation. © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS hepatic transplantation / liver donor / organ shortage

En 1998, le déficit en greffons hépatiques a eu pour conséquence le décès de 82 patients sur liste d’attente en France [1]. Cela a conduit à une extension progressive des critères de sélection des donneurs, d’autant plus nettement que les facteurs qui influencent la qualité du greffon hépatique et en corollaire les résultats à court et moyen terme de la transplantation hépatique sont de mieux en mieux connus [2]. Ainsi, la réalisation de transplantations à partir de donneurs vivants s’est développée [3] et certaines équipes acceptent dans certaines conditions des foies provenant de donneurs âgés, infectés, ou porteurs d’une stéatose hépatique [4]. De plus, des greffons hépatiques [5, 6] et cardiaques [7] ont été retransplantés avec succès quelques heures ou quelques jours après le décès du premier receveur, mais les cas publiés de prélèvement d’un greffon chez un donneur lui-même transplanté d’un autre organe sont exceptionnels [8]. Le but de cette étude était de rapporter l’observation d’une patiente transplantée hépatique chez qui le greffon provenait d’un donneur transplanté cardiaque décédé d’une hémorragie cérébrale.

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Transplantation hépatique

OBSERVATION

Le donneur était un homme âgé de 50 ans, ayant bénéficié huit mois plus tôt d’une transplantation cardiaque pour cardiomyopathie ischémique terminale, et décédé d’une hémorragie cérébrale massive. Il était sous triple immunosuppression incluant de la ciclosporine A (CsA) (Sandimmunt 500 mg/j), de l’azathioprine (AZA, Imurelt : un comprimé par jour) et des corticoïdes (Solupredt : 20 mg/j). En dehors d’une insuffisance rénale (créatinémie : 204 mmol/ L) rapportée à la ciclosporine et d’une surcharge pondérale (81 kg pour 1,75 m), aucune autre anomalie n’avait été mise en évidence. Avant que notre centre ne l’accepte, le foie avait été refusé par deux autres centres à cause du risque de toxicité hépatique des immunosuppresseurs. En raison de l’insuffisance rénale, seul le foie a été prélevé : malgré un aspect macroscopique normal et une fonction hépatique normale (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines), une biopsie hépatique fut néanmoins réalisée au cours du prélèvement, ne révélant qu’une stéatose hépatique microvacuolaire discrète (< 30 %). La receveuse était une femme âgée de 55 ans porteuse d’une cirrhose biliaire primitive classée Child C selon la classification de Child-Pugh, de groupe A+. Elle était sur liste d’attente depuis cinq mois et avait une détérioration progressive de son état, marquée par des épisodes répétés d’ascite et d’épanchements pleuraux, nécessitant des hospitalisations de plus en plus rapprochées. La greffe a été réalisée le 25 octobre 1995 sans difficulté particulière. Le temps d’ischémie froide fut de neuf heures et demi. Une anastomose portocave temporaire fut réalisée en début d’intervention. L’anastomose cavocave était effectuée selon la technique du piggy-back [9, 10]. La patiente était mise sous triple immunosuppression dès le début de la greffe (CsA, AZT, corticoïdes). A j8 une biopsie hépatique systématique était réalisée, mettant en évidence d’une part des lésions de conservation caractérisées par un infiltrat de polynucléaires et d’autre part un rejet de grade I faible qui ne fut pas traité. Les suites à distance ont été sans particularité. À 42 mois de la greffe, la patiente allait bien avec une fonction hépatique normale sous CsA (Néoralt 100 mg/j) et Solupredt (2,5 mg/j).

COMMENTAIRES L’athérosclérose, l’hypertension artérielle, le diabète et les traitements anticoagulants constituent des facteurs de risque qui prédisposent les patients transplantés à un accident vasculaire cérébral [11]. Adams et al. [12] ont rapporté des cas d’hémorragie cérébrale et d’hématomes sous et extra duraux par rupture anévrismale chez des transplantés rénaux, et Dec et al. [13] un décès chez un transplanté hépatique par hémorragie intracérébrale massive. La survenue d’une hémorragie cérébrale entraînant la mort cérébrale d’un patient greffé est donc une éventualité à prendre en considération. Ce type de situation très particulière pose des problèmes différents : la possibilité de toxicité des drogues immunosuppressives et la question de la réponse immunitaire du receveur à un greffon au statut immunologique particulier. Sur le plan émotionnel, il est très difficile pour les proches d’un patient transplanté d’affronter le fait que ce dernier devienne un donneur potentiel. Néanmoins dans le cas rapporté et dans l’expérience d’autres centres [8] il semble qu’il n’y ait pas eu de difficulté particulière entre les équipes médicales et les familles. On pourrait penser que ces familles, contrairement à d’autres, ont déjà intégré la notion de dons d’organes. Il n’y a donc pas de contre-indication d’ordre éthique à envisager un prélèvement chez un transplanté, mais il est indispensable d’envisager avec beaucoup de tact et de sensibilité la façon de contacter une famille qui vient de vivre des moments bouleversants et doit imaginer, à son tour, de transmettre l’espoir. Il est intéressant de noter que le foie greffé avait été refusé par deux centres en raison de la toxicité hépatique des corticoïdes et de l’azathioprine. Cette crainte nous est apparue d’autant moins justifiée que les transplantés hépatiques sont exposés en permanence à ces médicaments qui ont une toxicité hépatique relativement modérée, bien moindre que la toxicité rénale de la ciclosporine par exemple. La toxicité de l’azathioprine est principalement hématologique ; des cas exceptionnels de toxicité hépatique connus sous le nom de maladie veinoocclusive du foie par fibrose des veines sus hépatiques ont été décrits [14]. Strenbeck et al. [15] rapportent deux observations de transplantés hépatiques devenus ictériques moins de deux mois après la transplantation et chez qui les biopsies révélèrent des signes caractéristiques de toxicité de l’AZA : fibrose,

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sténose des veinules sus hépatiques, dilatation sinusoïdale. Dès l’arrêt de l’AZA, la biologie s’améliora très rapidement chez les deux patients. Des cas de toxicité hépatique de l’AZA ont également été décrits chez des transplantés cardiaques et rénaux [16] et également chez des non transplantés [17]. Dans de nombreux cas néanmoins, la preuve formelle de la responsabilité de l’AZA n’a pas pu être apportée. Pour conclure, et malgré le très faible risque, chez un donneur potentiel sous AZA qui présenterait des anomalies de la fonction hépatique (élévation de la bilirubine et/ou des transaminases), il serait judicieux de pratiquer une biopsie hépatique à la recherche des signes caractéristiques d’intoxication. Les risques de stéatose liés à une corticothérapie sont bien connus [18]. Or une stéatose sévère (supérieure à 60 % du parenchyme) constitue un des facteurs de risque majeurs de non-fonction primaire du greffon (NFP), une des complications précoces les plus graves de la greffe hépatique, imposant la retransplantation en extrême urgence [19-22]. Ploeg et al. [23] ont montré qu’alors que le risque de NFP était inférieur à 5 % lorsque la biopsie hépatique montrait un parenchyme normal, il pouvait atteindre 80 % en cas de stéatose sévère. Chez tout donneur sous corticothérapie, l’examen histologique de la biopsie hépatique par un anatomopathologiste expérimenté paraît indispensable. La ciclosporine (CsA) à dose élevée est capable d’induire une cholestase probablement par action directe sur les cellules biliaires épithéliales et sur la sécrétion biliaire. Mais cet effet est réversible et disparaît en général lors de la diminution des doses. Il apparaît exceptionnellement chez des patients stables sous dosage thérapeutique usuel et ne concerne qu’exceptionnellement des transplantés depuis plusieurs mois [24]. Le tacrolimus (FK506), qui tend actuellement à remplacer la CsA, partage avec celle-ci les mêmes effets secondaires en particulier en ce qui concerne la néphrotoxicité, la neurotoxicité et l’effet diabètogène. Fischer et al. [25] dans une publication récente ont montré une hépatoxicité dose-dépendante du FK506 chez six transplantés hépatiques. Comme pour la CsA, deux mécanismes sont évoqués : une toxicité particulière de certains métabolites de dégradation et une variabilité individuelle dans l’absorption. En réalité, la question principale qui demeure dans le cas rapporté est celle de l’effet de l’exposition préalable du greffon à une immunosuppression. Sur le

plan expérimental, le traitement du donneur avec des drogues incluant la CsA a permis de diminuer l’allogénicité du greffon et d’en prolonger la survie [26, 27, 28]. Le mécanisme en cause n’est pas parfaitement connu mais implique probablement la neutralisation des cellules présentatrices du greffon (les antigen presenting cells ou APC) qui sont directement impliquées dans le rejet aigu par le biais de l’activation des cellules alloréactives du receveur [29]. Les conséquences cliniques de ces travaux expérimentaux sont difficiles à extrapoler. En 1975, une étude avait exposé les résultats d’un traitement de futurs donneurs humains de reins quelques heures avant le prélèvement par de la cyclophosphamide et de hautes doses de corticostéroïdes [30]. Ce « prétraitement » avait permis une diminution marquée de l’intensité de la réponse immunitaire dans la technique de culture mixte des lymphocytes du donneur et du receveur, sans résultat clinique. Dans d’autres travaux expérimentaux chez le rat, le greffon rénal était transplanté une première fois chez un receveur tolérant, puis retransplanté à un deuxième receveur syngénique immunocompétent et aboutissant à une tolérance indéfinie sans traitement immnosuppresseur dans certaines combinaisons du complexe majeur d’histocompatibilité [31]. L’auteur évoque le rôle des lymphocytes du premier receveur qui colonisent le rein greffé et induisent une tolérance spécifique lors de la deuxième greffe. Chez l’homme, aucun traitement du donneur ou du greffon n’a permis de diminuer le taux de rejet. Au plan théorique et expérimental, la situation de donneur greffé implique donc plutôt une diminution de l’immunogénicité du greffon et aurait des conséquences plutôt favorables sur le plan clinique. Il faut encore mentionner les publications récentes qui ont fait état de retransplantations réussies, sans rejet particulier, de différents organes (foie, rein voire cœur) « réutilisés » pour un deuxième receveur après le décès du premier receveur dans la période postopératoire précoce. Les délais extrêmes étaient de un à 13 jours mais dans la majorité des cas, la deuxième greffe avait eu lieu moins de 48 heures après la première [5, 6, 7]. Ces organes ont été exposés à un courte période d’intense immunosuppression à la différence de notre donneur exposé à une immunosuppression relativement modérée mais prolongée pendant plusieurs mois. De surcroît, contrairement au cas décrit où le prélèvement s’est déroulé de façon

Transplantation hépatique

optimale, les organes « réutilisés » ont dû subir deux épisodes rapprochés d’ischémie-reperfusion. CONCLUSION Le risque de survenue d’accidents vasculaires cérébraux mortels n’est pas négligeable chez le transplanté. Devant la pénurie de greffons, toute possibilité d’étendre le nombre de donneurs doit être encouragée : il n’y a pas d’objection éthique à priori à un prélèvement chez de tels donneurs. En ce qui concerne le greffon hépatique, nous avons montré que chez un donneur potentiel ayant un bilan hépatique normal (excluant une exceptionnelle fibrose sus-hépatique due à l’azathioprine) et à condition de réaliser une biopsie pour exclure une stéatose liée à la corticothérapie, le prélèvement était possible sans qu’il y ait d’effet immunologique entraînant des conséquences cliniques néfastes. D’une manière plus générale chez un greffé en état de mort cérébrale, il nous paraît licite de recommander que les critères d’appréciation restent les mêmes que chez d’autres donneurs, tout en tenant compte de la toxicité potentielle pour le greffon des drogues immunosuppressives administrées. RE´ FE´ RENCES 1 Établissement français des greffes. Le prélèvement et la greffe en France en 1997. Rapport du conseil médical et scientifique de l’EFG. Paris : OROLAM ; 1998. 2 Adam R, Castaing D, Azoulay D, Majno P, Samuel D, Bismuth H. Indications et résultats de la transplantation hépatique dans le traitement des carcinomes hépatocellulaires sur cirrhose. Ann Chir 1998 ; 52 : 547-57. 3 Boillot O, Boudjema K. Progrès techniques en transplantation hépatique. Ann Chir 1996 ; 50 : 231-9. 4 Mirza DF, Gunson BK, Da Silva RF, Mayer AD, Buckels JAC, McMaster P. Policies in Europe on ‘marginal quality’ donnor livers. Lancet 1994 ; 344 : 1480-3. 5 Moreno Gonzalez E, Gomez R, Gonzalez Pinto I, et al. Reuse of liver graft after early death of the first recipient. World J Surg 1996 ; 20 : 309-13. 6 Friedrich J, Malago M, Lange R, Kemnitz J, Danninnger F, Erhard J. Successful regrafting of a transplanted liver. Transplant Int 1997 ; 10 : 245-6. 7 Pasic M, Gallino A, Carrel T, Maggiorini M, Laske A, Von Segesser L, et al. Brief report: reuse of a transplanted heart. N Engl J Med 1993 ; 328 : 319-20. 8 Arvieux C, Cornforth B, Gunson B, Borel E, Letoublon C, Mc Master P, et al. Use of grafts procured from organ transplant recipients. Transplantation 1999 ; 67 : 1074-7. 9 Cherqui D, Rotman N, Julien M, Fagniez PL. Transplantation hépatique avec préservation des flux porte et cave : comparaison avec la technique conventionnelle. Ann Chir 1994 ; 48 : 980-5. 10 Meunier B, Bardaxoglou E, Spiliopoulos G, Landen S, Camus C, Roumeas J, et al. Transplantation hépatique avec préservation de la veine cave inferieure et réimplantation du foie en piggy-back. Ann Chir 1994 ; 48 : 986-8.

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