- Email: [email protected]
Uvéites médicamenteuses à l’ère des inhibiteurs de check-point immunitaires
80e Congrès de médecine interne – Limoges du 11 au 13 décembre 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A30–A104
CO068
Uvéites médicamenteuses à l’ère des inhibiteurs de check-point immunitaires C. Anquetil 1,∗ , J.E. Salem 2 , A.C. Desbois 3 , F. Domont 4 , Y. Allenbach 5 , P. Cacoub 6 , B. Bodaghi 7 , D. Saadoun 8 1 Médecine interne et immunologie clinique, hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, Paris 2 Pharmacologie, Pitié-Salpêtrière, Paris 3 UMR 7211, INSERM U959, hôpital la Pitié-Salpêtrière, Paris 4 Médecine interne, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris 5 Département de médecine interne et d’immunologie clinique, 117, rue Championnet, Paris 6 Service de médecine interne 1, hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, Paris 7 Ophtalmologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris 8 Service de médecine interne 2, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Anquetil) Introduction La prévalence des uvéites varient entre 25 et 52 cas par 100 000 personne-années en fonction des populations étudiées. La morbidité associée aux uvéites est importante avec une baisse de l’acuité visuelle dans 35 à 40 % des cas et jusqu’à 20 % de cécité. La fréquence des uvéites dans la population adulte entre 30–50 ans et le risque de perte de vision à long terme de 20 % alourdissent la morbidité de cette pathologie. Les uvéites médicamenteuses représentent une cause rare d’uvéite (0,3 à 0,5 % des cas) comparativement aux causes infectieuses et systémiques. Cependant, avec le développement permanent de nouvelles thérapeutiques et notamment des inhibiteurs de check-point immunitaires, il s’agit d’une étiologie en constante évolution. La physiopathologie reste à ce jour peu connue avec des mécanismes évoqués différents en fonction des médicaments inducteurs. Objectifs Identifier les médicaments inducteurs d’uvéites, caractériser le phénotype des patients en fonction des classes thérapeutiques et évaluer le pronostic fonctionnel. Matériels et méthodes Étude observationnelle rétrospective avec des données issues de la base internationale de pharmacovigilance de l’OMS, Vigibase. L’ensemble des cas rapportés comportant le terme MedDRA « uveitis » entre 1967 (date de début de la base) et le 28/04/2019 ont été identifiés. Après retrait des traitements présentant un biais protopathique et/ou un biais d’indication, une analyse de disproportionnalité bayésienne a permis d’identifier les médicaments inducteurs selon un modèle d’étude exposé/non-exposé. L’association entre effet indésirable et médicament est calculée par l’information component (IC) lorsque l’ensemble de la base de données est utilisé comme comparateur. La borne inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % de l’IC, IC025, est significative si positive. Résultats Nous avons identifié un total de 674 médicaments rapportés avec uvéite comme effet indésirable médicamenteux. Après analyse et retrait des traitements avec un biais potentiel, 40 médicaments présentaient un IC025 positif et donc une association significative pour un total de 1417 cas individuels rapportés. L’âge médian était de 57 [42–68] ans, 45,7 % des patients étaient des hommes (n = 587/1,285). La mortalité globale rapportée était de 1,8 % avec une morbidité par perte de vision sévère de 12,1 %. Parmi l’ensemble des médicaments inducteurs identifiés, 5 classes thérapeutiques regroupaient la majorité des cas rapportés : les biphosphonates (n = 377), les traitements anti-infectieux (n = 356), les traitements oncologiques (n = 217), les inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICI) (n = 212) et les antiviraux (n = 156). Le phénotype des patients de chaque groupe variait en termes d’âge médian, de sex-ratio, de délai de survenue et d’atteintes ophtalmologiques associées. Les uvéites induites sous ICI étaient associées majoritairement à un traitement par anti-programme cell death 1 (nivolumab ou pembrolizumab) indiqué pour le traitement d’un
A73
mélanome. Le délai médian de survenue après la première injection était de 76 [28–169] jours. Au sein de ce groupe, un phénotype particulier a été identifié avec 6 cas de syndrome de Vogt-KoyanagiHarada. Conclusion Les uvéites médicamenteuses sont un effet secondaire rare mais comportant un risque de perte de vision important. Le spectre des médicaments inducteurs est en évolution constante. Les ICI sont devenus un pourvoyeur important d’uvéite ainsi que les inhibiteurs de protéine kinase. La surveillance ophtalmologique prolongée des patients sous traitement anticancéreux est indispensable. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.077 CO069
Facteurs de risque de réaction paradoxale au cours du traitement de la tuberculose extrapulmonaire du sujet immunocompétent M.A. Penet 1 , L. Saint-Val 2 , M. Gerin 3 , O. Steichen 4 , A. Froissart 5 , A. Bourgarit 3 , B. Ranque 1,∗ 1 Médecine interne, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris 2 Radiologie, hôpital Cochin, Paris 3 Médecine interne, hôpital Jean-Verdier, Bondy 4 Médecine interne, hôpital Tenon, Paris 5 Médecine interne, CH Intercommunal Créteil, Créteil ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Ranque) Introduction La réaction paradoxale (RP) tuberculeuse est un phénomène immunologique qui consiste en l’aggravation de lésions tuberculeuses ou l’apparition de nouvelles lésions d’allure tuberculeuse, survenant au cours ou au décours d’un traitement antituberculeux bien conduit. Chez le patient infecté par le VIH, elle est secondaire à la restauration immunitaire survenant lors de l’introduction du traitement antirétroviral. Une RP peut également survenir chez un patient immunocompétent, notamment au cours d’une tuberculose extrapulmonaire, bien que ses mécanismes ne soient pas complètement élucidés dans cette population. Les objectifs de cette étude sont d’estimer l’incidence des RP au cours du traitement de la tuberculose extrapulmonaire chez les patients immunocompétents et d’en identifier les facteurs de risque. Patients et méthodes Il s’agit d’une étude prospective conduite entre mars 2011 et février 2017, dans 17 centres hospitaliers de région parisienne. Les critères d’inclusion étaient : une tuberculose confirmée (anatomopathologie et/ou microbiologie) avec au moins une localisation extrapulmonaire chez un sujet majeur. Les critères d’exclusion étaient : présence d’une immunodépression, indication à une corticothérapie d’emblée (notamment tuberculose du système nerveux central), tuberculose multirésistante, suivi prévu inférieur à 6 mois. Les patients inclus ont bénéficié d’une évaluation clinique, biologique et d’un scanner thoraco-abdominal à l’inclusion, à deux mois et à la fin du traitement, ainsi qu’en cas de RP. Un bilan biologique était également réalisé à dix jours, associé à un examen clinique à un mois et trois mois de traitement. Le diagnostic de RP était confirmé par un comité d’adjudication et classé comme certain ou probable (si un diagnostic alternatif était moins probable mais non éliminé). Des facteurs de risque de RP (certaine ou probable) ont été cherchés par régression logistique parmi les caractéristiques cliniques et biologiques des patients à l’inclusion ou à 10 jours de traitement. Résultats Parmi les 135 patients inclus, 17 patients ont été exclus pour suivi inférieur à 3 mois, et 2 ont été exclus pour diagnostic de tuberculose non confirmé. Parmi les 116 patients analysés, 65 (56 %) avaient au moins deux localisations tuberculeuses, 83 (72 %) avaient au moins une localisation ganglionnaire, 18 (16 %) avaient une atteinte séreuse, 8 (7 %) avaient une atteinte ostéoarticulaire.
CO068
Uvéites médicamenteuses à l’ère des inhibiteurs de check-point immunitaires C. Anquetil 1,∗ , J.E. Salem 2 , A.C. Desbois 3 , F. Domont 4 , Y. Allenbach 5 , P. Cacoub 6 , B. Bodaghi 7 , D. Saadoun 8 1 Médecine interne et immunologie clinique, hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, Paris 2 Pharmacologie, Pitié-Salpêtrière, Paris 3 UMR 7211, INSERM U959, hôpital la Pitié-Salpêtrière, Paris 4 Médecine interne, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris 5 Département de médecine interne et d’immunologie clinique, 117, rue Championnet, Paris 6 Service de médecine interne 1, hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, Paris 7 Ophtalmologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris 8 Service de médecine interne 2, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Anquetil) Introduction La prévalence des uvéites varient entre 25 et 52 cas par 100 000 personne-années en fonction des populations étudiées. La morbidité associée aux uvéites est importante avec une baisse de l’acuité visuelle dans 35 à 40 % des cas et jusqu’à 20 % de cécité. La fréquence des uvéites dans la population adulte entre 30–50 ans et le risque de perte de vision à long terme de 20 % alourdissent la morbidité de cette pathologie. Les uvéites médicamenteuses représentent une cause rare d’uvéite (0,3 à 0,5 % des cas) comparativement aux causes infectieuses et systémiques. Cependant, avec le développement permanent de nouvelles thérapeutiques et notamment des inhibiteurs de check-point immunitaires, il s’agit d’une étiologie en constante évolution. La physiopathologie reste à ce jour peu connue avec des mécanismes évoqués différents en fonction des médicaments inducteurs. Objectifs Identifier les médicaments inducteurs d’uvéites, caractériser le phénotype des patients en fonction des classes thérapeutiques et évaluer le pronostic fonctionnel. Matériels et méthodes Étude observationnelle rétrospective avec des données issues de la base internationale de pharmacovigilance de l’OMS, Vigibase. L’ensemble des cas rapportés comportant le terme MedDRA « uveitis » entre 1967 (date de début de la base) et le 28/04/2019 ont été identifiés. Après retrait des traitements présentant un biais protopathique et/ou un biais d’indication, une analyse de disproportionnalité bayésienne a permis d’identifier les médicaments inducteurs selon un modèle d’étude exposé/non-exposé. L’association entre effet indésirable et médicament est calculée par l’information component (IC) lorsque l’ensemble de la base de données est utilisé comme comparateur. La borne inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % de l’IC, IC025, est significative si positive. Résultats Nous avons identifié un total de 674 médicaments rapportés avec uvéite comme effet indésirable médicamenteux. Après analyse et retrait des traitements avec un biais potentiel, 40 médicaments présentaient un IC025 positif et donc une association significative pour un total de 1417 cas individuels rapportés. L’âge médian était de 57 [42–68] ans, 45,7 % des patients étaient des hommes (n = 587/1,285). La mortalité globale rapportée était de 1,8 % avec une morbidité par perte de vision sévère de 12,1 %. Parmi l’ensemble des médicaments inducteurs identifiés, 5 classes thérapeutiques regroupaient la majorité des cas rapportés : les biphosphonates (n = 377), les traitements anti-infectieux (n = 356), les traitements oncologiques (n = 217), les inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICI) (n = 212) et les antiviraux (n = 156). Le phénotype des patients de chaque groupe variait en termes d’âge médian, de sex-ratio, de délai de survenue et d’atteintes ophtalmologiques associées. Les uvéites induites sous ICI étaient associées majoritairement à un traitement par anti-programme cell death 1 (nivolumab ou pembrolizumab) indiqué pour le traitement d’un
A73
mélanome. Le délai médian de survenue après la première injection était de 76 [28–169] jours. Au sein de ce groupe, un phénotype particulier a été identifié avec 6 cas de syndrome de Vogt-KoyanagiHarada. Conclusion Les uvéites médicamenteuses sont un effet secondaire rare mais comportant un risque de perte de vision important. Le spectre des médicaments inducteurs est en évolution constante. Les ICI sont devenus un pourvoyeur important d’uvéite ainsi que les inhibiteurs de protéine kinase. La surveillance ophtalmologique prolongée des patients sous traitement anticancéreux est indispensable. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.077 CO069
Facteurs de risque de réaction paradoxale au cours du traitement de la tuberculose extrapulmonaire du sujet immunocompétent M.A. Penet 1 , L. Saint-Val 2 , M. Gerin 3 , O. Steichen 4 , A. Froissart 5 , A. Bourgarit 3 , B. Ranque 1,∗ 1 Médecine interne, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris 2 Radiologie, hôpital Cochin, Paris 3 Médecine interne, hôpital Jean-Verdier, Bondy 4 Médecine interne, hôpital Tenon, Paris 5 Médecine interne, CH Intercommunal Créteil, Créteil ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Ranque) Introduction La réaction paradoxale (RP) tuberculeuse est un phénomène immunologique qui consiste en l’aggravation de lésions tuberculeuses ou l’apparition de nouvelles lésions d’allure tuberculeuse, survenant au cours ou au décours d’un traitement antituberculeux bien conduit. Chez le patient infecté par le VIH, elle est secondaire à la restauration immunitaire survenant lors de l’introduction du traitement antirétroviral. Une RP peut également survenir chez un patient immunocompétent, notamment au cours d’une tuberculose extrapulmonaire, bien que ses mécanismes ne soient pas complètement élucidés dans cette population. Les objectifs de cette étude sont d’estimer l’incidence des RP au cours du traitement de la tuberculose extrapulmonaire chez les patients immunocompétents et d’en identifier les facteurs de risque. Patients et méthodes Il s’agit d’une étude prospective conduite entre mars 2011 et février 2017, dans 17 centres hospitaliers de région parisienne. Les critères d’inclusion étaient : une tuberculose confirmée (anatomopathologie et/ou microbiologie) avec au moins une localisation extrapulmonaire chez un sujet majeur. Les critères d’exclusion étaient : présence d’une immunodépression, indication à une corticothérapie d’emblée (notamment tuberculose du système nerveux central), tuberculose multirésistante, suivi prévu inférieur à 6 mois. Les patients inclus ont bénéficié d’une évaluation clinique, biologique et d’un scanner thoraco-abdominal à l’inclusion, à deux mois et à la fin du traitement, ainsi qu’en cas de RP. Un bilan biologique était également réalisé à dix jours, associé à un examen clinique à un mois et trois mois de traitement. Le diagnostic de RP était confirmé par un comité d’adjudication et classé comme certain ou probable (si un diagnostic alternatif était moins probable mais non éliminé). Des facteurs de risque de RP (certaine ou probable) ont été cherchés par régression logistique parmi les caractéristiques cliniques et biologiques des patients à l’inclusion ou à 10 jours de traitement. Résultats Parmi les 135 patients inclus, 17 patients ont été exclus pour suivi inférieur à 3 mois, et 2 ont été exclus pour diagnostic de tuberculose non confirmé. Parmi les 116 patients analysés, 65 (56 %) avaient au moins deux localisations tuberculeuses, 83 (72 %) avaient au moins une localisation ganglionnaire, 18 (16 %) avaient une atteinte séreuse, 8 (7 %) avaient une atteinte ostéoarticulaire.