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Biomarqueurs prédictifs et inhibiteurs des points de contrôle immunitaires au cours des cancers bonchopulmonaires non à petites cellules
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2019), 11, 468-475
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Biomarqueurs prédictifs et inhibiteurs des points de contrôle immunitaires au cours des cancers bonchopulmonaires non à petites cellules Predictive biomarkers and inhibitors of immune control points in non-small cell lung cancer G. Birsen1, D. Damotte1,2,3, A. Lupo1,2,3, M. Alifano1,2,5, F. Goldwasser1,6, K. Leroy1,2,4, M. Wislez1,2,7,* 1Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Université de Paris, 12 rue de l’école de Médecine, 75006 Paris, France 2 ! ! " "# $ %& & '#(()* "+ 3 / !8;< !=""" *$>?$@;<$Q * "R=*;*X Y' $ $+$>$ 8Z[ ?$"'#(\* "+ \ / ]&&?$^8& $ ";< !=""" *$>?$ @;<$Q * "R=*;*XY' $ $+$>$ 8Z[ ?$"'#(\* "+ 5 / ! $ 8! ?$;< !=""" *$>?$@;<$Q * "R=*;*XY' $ $+$>$ 8Z[ ?$"'#(\* "+ 6 / %_ 8& =""" *$>?$@;<$Q * "R=*;*X /$` '#((\* "+ j 7 / *$8@$& % 8! ?$;< !=""" *$>?$@;<$Q * "R=*;*X;<$Q/ " "* " =*Z;*j# Y' $ $+$>$ 8Z[ ?$"'#(\* "+
MOTS CLÉS Biomarqueurs ; Immunothérapie ; Cancer bronchique non à petites cellules
Résumé \ Q UKXKY cancer bronchopulmonaires non à petites cellules (CBNPC). Néanmoins, certains patients prolongée. Il est nécessaire à l’ère de la médecine personnalisée de guider au maximum la prescription des ICIs par l’utilisation de biomarqueurs permettant de sélectionner les #' cette revue, nous décrivons les principaux biomarqueurs liés à la tumeur actuellement utilisés en recherche et en routine clinique, leurs performances et leurs limites. Aucun biomarqueur de l’immunothérapie ne permet à l’heure actuelle de parfaitement prédire la réponse aux ICIs. La combinaison de ces biomarqueurs pourrait permettre une sélec-
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Wislez).
© 2019 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Biomarqueurs prédictifs et inhibiteurs des points de contrôle immunitaires au cours des cancers bonchopulmonaires non à petites cellules
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tion plus précise des patients. Cependant, le développement à venir de nouveaux ICIs, leur combinaison entre eux et avec les chimiothérapies cytotoxiques et la radiothérapie # © 2019 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Biomarkers; Immunotherapy; Non-small cell lung cancer
Abstract Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have been shown to be effective in non-small-cell lung cancer (NSCLC). However, some patients have resistance to treatment while others $ #K ! % $
KXK $ ¡ = = from these treatments. In this review, we describe the main tumor-related biomarkers currently used in research and clinical trials, their performances and limitations. No immunotherapy biomarker is currently able to perfectly predict the response to ICIs. The combination of these biomarkers could allow for more accurate patient selection. However, the future development of new ICIs, their combination with each other, cytotoxic chemotherapies and radiotherapy further complicate the discovery of new effective biomarkers. © 2019 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé a connu deux révolutions successives. La première est celle du développement de thérapies ciblées, principalement des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITKs), dont les indications sont restreintes au CBNPC avec une addiction oncogénique. ' CBNPC de stade avancé ayant une mutation de l’EGFR, un réarrangement d’ALK, un réarrangement de ROS1 ou une mutation de BRAFV600E, l’utilisation des ITKs est associée à une amélioration de la survie globale [1-7]. La seconde révolution est celle des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires UKXKY '? $ '|\? #\ | '? '|\? partielles voire complètes et d’améliorer la survie globale des patients atteints de CPNPC de stade avancé [8-14]. Ces ! patients et par analogie aux thérapies ciblées, il est apparu
réponse ou de l’absence de réponse aux ICIs. Il existe des marqueurs prédictifs en cours d’évaluation, liés à l’hôte (état nutritionnel, sarcopénie, performans status, tabagisme (BPCO), microbiote, polymorphismes génétiques) et ceux liés #' biomarqueurs prédictifs liés à la tumeur et leur implications cliniques. Actuellement, les principaux biomarqueurs étudiés concernent le mécanisme de suppression immunitaire U '|\? | '? '|\?Y % du microenvironnement tumoral (signature interféron, lym % Y $ & $ | $ une partie de l’immunogénicité. Cependant, le caractère non-binaire de ces biomarqueurs (par opposition aux anomalies moléculaires signant la présence d’une addiction
oncogénique) et la complexité des interactions impliquées dans l’échappement tumoral au système immunitaire rendent #
Caractéristiques des biomarqueurs en immunothérapie Les biomarqueurs de l’immunothérapie actuellement utilisés en oncologie thoracique visent principalement à guider | '? '|\?# X
'? '|\? une séquence complète : l’existence d’altérations génétiques
'" non-synonymes et la synthèse de peptides mutés, la présentation par le CMH de ces peptides comme néo-antigènes reconnus par le répertoire T, la présence au sein de la tumeur
| &
'|? '|\? pement immunitaire [15]. Il en résulte que l’utilisation de biomarqueurs en immunothérapie est plus complexe que les situations avec addiction oncogénique.
Expression de PD-L1 \ '|\?U Y tumorales est le principal biomarqueur utilisé en clinique | '? '|\?
X" XU<?Y#\} '|\? une technique d’immunohistochimie réalisée sur une coupe
# | '\? '|\? utilisant le clone 28-8, le clone 22C et le clone SP263 [16-20].
470
# ! #
Tableau 1. % | '? '|\? X" X# Essai
Population étudiée
Groupes comparés
Taux de réponse objective
Durée de réponse médiane
Survie sans progression médiane (HR, IC 95%)
Survie globale médiane
±"<|`k [13]
'|\?U d’expression) ; EGFR non muté, ALK non réarrangé.
! en 1re ligne versus doublet de chimiothérapie puis maintenance par pemetrexed
44,8 vs `
Non atteinte vs 6,3 mois
10,3 vs 6 mois (0,5, 0,37-0,68, p < 0,001)
Non atteinte (0,60, 0,41-0,89 p = 0,005)
±"<|k` [21]
'|\?U? d’expression) ; EGFR non muté, ALK non réarrangé.
! en 1re ligne versus doublet de chimiothérapie puis maintenance par pemetrexed
27,3 vs `
20,2 mois vs 8,3 mois
5,4 vs 6,5 mois (1,07, 0,94-1,21)
16,7 vs 12,1 mois (0,81, 0,71-0,93, p = 0,0018)
CheckMate 017 [8]
CBNPC épidermoïde
Nivolumab en 2e $ '
`
Non atteinte vs 8,4 mois
3,5 vs 2,8 mois (0,62, 0,47-0,81, p < 0,001)
9,2 vs 6 mois (0,59, 0,44-0,79, p < 0,001)
CheckMate 057 [9]
CBNPC nonépidermoïde
Nivolumab en 2e $ '
??`
17,2 vs 5,6 mois
2,3 vs 4,2 (0,92, 0,77-1,11, p = 0,39)
12,2 vs 9,4 (0,73, 0,59-0,89, p = 0,002)
CheckMate 026 [22]
'|\?U d’expression) ; EGFR non muté, ALK non réarrangé.
Nivolumab en 1re ligne versus doublet de chimiothérapie puis maintenance par pemetrexed
`^^
12,1 vs 5,7 mois
4,2 vs 5,9 mois (1,15, 0,91-1,45, p = 0,25)
14,4 vs 13,2 mois (1,02, 0,80-1,30)
L’anticorps SP142 n’a pas été validé pour évaluer le score sur les cellules tumorales dans les CBNPC [19]. Les études CheckMate 017 [8] et 057 [9] ont comparé " ' ligne des CBNPC de stade avancé indépendamment de '|\? $ # ' % X¡
'|\? < U< Y ? ?#\ ±"<|?>?J ! ' traitement de seconde ligne des CBNPC de stade avancé ! '|\?? l’origine de son AMM dans cette indication. En première $ ±"<|`k >?^J !
! patients non-mutés EGFR, sans réarrangement de ALK, avec '|\? de la survie sans progression, du taux de réponse objective $ ! $ ! '|\?#'
CheckMate 026 [14], Nivolumab n’a pas amélioré la survie sans progression en première ligne, ni la survie globale, mais '|\? #' % k`>`?J de survie globale est tiré par le sous-groupe de patients avec '|\?# ' $$
| '? '|\? $ '|\? >``|`^J#" ce biomarqueur n’est pas parfait et il existe des patients répondeurs à la monothérapie avec une faible expression
'|\? $ $ '|\?>``J# ' particularité, notamment l’hétérogénéité temporo-spatiale
'|\? >?J || $
lésion primitive et la métastase, l’hétérogénéité temporelle du fait de la séquence des traitements reçus, tels que la $ [16-20]. L’engagement concomitant d’autres molécules du
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checkpoint immunitaire [15] ou l’existence d’un mécanisme d’addiction oncogénique associé [24-26] peuvent aussi expli | '? '|\?$ '|\?#\ '|\?
'? '|\?#
Charge mutationnelle et néo-antigènes tumoraux \$ tions non-synonymes présent dans les cellules tumorales est un autre biomarqueur en développement pour prédire la réponse aux ICIs. Il a été montré que les mutations génétiques somatiques présentes dans les cellules tumorales sont à l’origine de la synthèse de nouveaux peptides, présentés comme néoantigènes aux lymphocytes T, induisant la réponse immunitaire. L’hypothèse qui en découle est que les tumeurs avec une forte charge mutationnelle et donc une forte charge | $ une meilleure réponse aux ICIs. L’exposition à des agents fortement mutagènes (tabagisme actif ou passif, amiante, irradiation) étant reconnue comme principal facteur de risque de développer un CBNPC, la charge mutationnelle semble d’autant plus adaptée à la prédiction de la réponse aux ICIs pour ce type de tumeur. En comparaison à l’expres '|\? & beaucoup plus précoce dans la séquence de l’activation
indépendante de l’activation d’un checkpoint immunitaire unique. La technique de référence d’évaluation de la charge mutationnelle est le séquençage de l’exome complet (WES
471
whole exome sequencing). Son utilisation en pratique clinique est restreinte par son coût élevé et un délai technique, amenant à considérer l’évaluation de la charge mutationnelle par le séquençage haut débit de panels d’un grand nombre de gènes [27]. Un séquençage d’un panel de plus de 300 gènes semble nécessaire [28]. Ces techniques sont actuellement restreintes à quelques plateformes de génétique moléculaire mais seront potentiellement accessibles en routine dans un proche avenir. Plusieurs séries rétrospectives se sont intéressées à la $
KXK $ (Tableau 2). ' $ X¡ `>?kJ % |$ $
$ une meilleure survie sans progression dans le bras Nivolumab }$ de plus de 243 mutations sur exome complet. Il n’existait $ $ '|\?# X " |$ '|\? ³ }$ de réponse et une survie sans progression plus élevés que les patients des sous-groupes avec un seul ou aucun de ces facteurs. ' X¡ ``>`J '|\?´? ?_?_? recevoir soit Nivolumab-Ipilimumab, soit un doublet de chimiothérapie à base de platine (bras de référence), soit Nivolumab et un doublet de chimiothérapie à base de pla '|\?? Nivolumab-Ipilimumab, soit un doublet de chimiothérapie à base de platine (bras de référence), soit Nivolumab seul. L’étude a été initialement conçue en plusieurs parties. Les parties 1a et 1b séparaient les patients en fonction de
Tableau 2. Principales études ayant évalué la charge mutationnelle comme marqueur prédictif d’une réponse aux ICIs. Technique de mesure de la charge mutationnelle
Seuil
Traitement
Nombre de patients
Références
WES
³`
| '? (Keynote 001)
34
~ ! `?
CGP (Foundation medicine)
`
'? '\?
36
Goodman et al, Mol Cancer Ther 2017
WES
³`k^
| '? (Checkmate 026)
312
Carbone et al, NEJM 2017
CGP (MSK-IMPACT)
³ k
'? '\?
240
~ ! £X `?
WES
³?
'? X<\k 75 (CheckMate 012)
Hellman et al, Cancer Cell 2018
CGP (Foundation medicine)
?
'? X<\k 299 (CheckMate 227)
Hellman et al, N Engl J Med 2018
CGP plasma (Foundation medicine)
?
| '\? (POPLAR, OAK)
Gandara et al, Nature Medicine 2018
WES: Whole Exome Sequencing; CGP: Cancer Gene Panel.
794
472
# ! #
'|\?U´ ?Y#\ $ ? 1b pour lesquels la charge mutationnelle était disponible U $#?Y#\$ ? +$ _{ R+$ X. La combinaison " |K $ sur la survie sans progression en comparaison au doublet
U¬~ ^ KX `| Y $ #X $ s’observe dans le groupe avec « charge mutationnelle U¬~ KX k?| ?Y
$ }$ U¬~ ? XK k|? ^Y# \ globale dans cette population constituait un critère de jugement secondaire non rapportée initialement. Une analyse intermédiaire de la survie globale dans le groupe $ $ mais montrait une tendance favorable à la combinaison " |K U¬~ ¨ KX |? Y#
$ la charge mutationnelle soit élevée ou basse (HR 0,78, IC ?|? Y>^J# Très récemment, à l’ESMO 2019 ont été rapporté en
de parties 1a et 1b de Checkmate 227 [31], séparément puis combinées. La combinaison Nivolumab-Ipilimumab permet $ '|\? ! '|\??U¬~ | KX | Y $ ? ? UKX ? ` ?Y " |K ?k UKX ?` à 16,7) dans le bras chimiothérapie (p = 0,007), mais aussi ! '\?´?U¬~ `|KX k| Y $ ? ` UKX ?` à 22,0) dans les bras Nivolumab-Ipilimumab et de 12,2 mois UKX `?k ^Y #X vont faire discuter la combinaison Nivolumab-Ipilimumab $ ! métastatiques, et sera à mettre en regard des combinaisons X | ! % 189 et de la Keynote 407. \ ±"< ? >^`J !|X U platine et de Pemetrexed) versus chimiothérapie seule. L’évaluation du critère de jugement principal a montré un !|X $ U¬~ k XK 0,38-0,64). La charge mutationnelle de 293 patients de l’étude a été déterminée par WES (charge mutationnelle
396 assignés au groupe nivolumab et ipilimumab 1189 Patients avec expression du PD-L1 ≥ 1% randomisés (ratio 1:1:1)
Critères d’éligibilté principaux: • CBPNPC stade IV ou récidivant • Absence de traitement antérieur • Pas de mutation de l’EGFR ou de ALK • Performance statut de 0 ou 1. Stratification selon le type histologique (adénocarcinome vs épidermoïde)
550 Patients avec expression du PD-L1 <1% randomisés (ratio1:1:1)
397 assignés au groupe chimiothérapie adaptée au type histologique
396 assignés au groupe nivolumab
139 dans le groupe nivolumab et ipilimumab inclus dans les analyses primaires de la charge mutationnelle
187 assignés au groupe nivolumab et ipilimumab
160 dans le groupe chimiothérapie inclus dans les analyses primaires de la charge mutationnelle
186 assignés au groupe chimiothérapie adaptée au type histologique 177 assignés au groupe nivolumab et chimiothérapie adaptée au type histologique
Figure 1. Schéma de l’essai checkmate 227.
Biomarqueurs prédictifs et inhibiteurs des points de contrôle immunitaires au cours des cancers bonchopulmonaires non à petites cellules
? Y
$ $ $ >^^J# niques et valeurs seuils, la charge mutationnelle ne prédit pas !| à base de sels de platine et de Pemetrexed de la phase II
% `? >^kJ#' négatifs ont été présentés à l’ESMO 2019. \ % $ tés techniques quelle impose (coût, volume de l’échantillon
Y $ | '|\?>^J# \ % $ '" tumoral circulant pourrait, en plus d’une meilleure accessibilité, avoir l’avantage de s’affranchir d’une éventuelle hétérogénéité tumorale [36]. $ % | $ $ si la charge mutationnelle est faible, favoriser une réponse aux ICIs. Le caractère clonal de ces mutations est associé à la réponse aux ICIs [37-38] et une charge mutationnelle KXK | # prédictivité de la charge mutationnelle par des techniques de bio-informatique permettrait d’évaluer quels néo-antigènes sont à l’origine d’une forte réponse immunitaire [39], mais une utilisation de telles techniques en routine n’est pas envisageable actuellement.
Phénotype du micro-environnement tumoral \ '|\? induite par plusieurs mécanismes : une altération du gène |Y'\ '|\? signalisation oncogéniques, la présence d’un microenvironnement immunitaire riche en lymphocytes T et en cytokines (notamment en interféron gamma) [40]. \ % % < X'
}
% % $ }
$ >?J>k?|k`J# % d’expression génique tumorale a été développée pour éva & tumoral selon différentes méthodologies (séquençage global des ARN, hybridation sur puce, technologie nanostring ou ¬<Y#\ } sion de gènes induits par la voie de signalisation interféron U <
$ % U X'Y>k^J# ' \~>?`J ! !' $ ! X" X $ $ ! patients dont la tumeur exprimait fortement une signature K"$ < U¬~ k^ KX `k| Y ! $ U¬~? ? KX |? Y# \ $ }K & <U<| & $kkJ# $ }
prédiction de la réponse aux ICIs [45].
T-cell Inflamed Signature
Activation de la voie IFN • CCL5 • CXCL9 • CD27 • CXCR6 • IDO1 • STAT1
Activation et épuisement des lymphocytes T • TIGIT • LAG3 • CD274 • PDCD1LG2 • CD276
473
Présence de cellules cytotoxiques T et NK
• NKG7 • HLA-E • CD8A
Présence de cellules présentatrices d’antigènes • PSMB10 • HLA-DQA1 • HLA-DRB1 • CMKLR1
Figure 2. %<|K & $ U >kkJY#
474
Mutations oncogéniques L’existence de certaines mutations oncogéniques peut non-réponse aux ICIs. La présence d’une mutation EGFR ou d’un réarrangement =~
de non-réponse aux ICIs [24]. Cette observation pose le problème de la sensibilité aux ICIs des patients présentant une addiction oncogénique telle que ROS, MET, BRAF ou RET. En effet, ces patients ne semblent généralement pas
KXK>kJ#K pensable d’attendre les résultats de la biologie moléculaire ! '|\? est non-fumeur et que la probabilité de la présence d’une addiction est forte. Les mutations de = sont plus complexes et aucune thérapie ciblée n’a actuellement d’AMM dans cette indica # ^ ! $ avec une charge mutationnelle élevée, et sont associées à KXK#' X¡ dans laquelle les patients étaient traités par Nivolumab, la présence d’une mutation de = était associée à une amélioration de la survie globale (HR à 0,52 dans le groupe mutée KRAS versus HR à 0,75 dans la population de l’étude). La perte du gène suppresseur de tumeur (codant la protéine LKB1), est parfois associée aux mutations KRAS. Les patients ayant une mutation STK11 associée à KRAS présentent une résistance aux ICI et une diminution de la survie sans progression [47]. La question se pose de la valeur prédictive de cette co-mutation mais aussi de sa valeur # ' avec le développement récent du séquençage haut débit.
Conclusion Au vu de la complexité de la réponse immunitaire antitumorale et des mécanismes d’échappement, le développement d’un biomarqueur parfaitement prédictif d’une réponse à un traitement par ICI semble peu probable. L’utilisation d’algorithmes combinant des biomarqueurs permettrait | #\ études évaluant la combinaison de deux ICI ou la combinaison d’ICI et de chimiothérapie cytotoxique montrent que les découvertes relatives aux biomarqueurs utilisés en monothé | '? '|\? aux combinaisons.
Liens d’intérêts G. Birsen : aucun. '# ' µ
travaux de recherche, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles, activités de conseil de la part des ! ~ ' #
# ! #
A. Lupo : aucun. Au cours des 5 dernières années, M. Alifano a reçu des honoraire pour la participation à des congrès, présentation de communications, actions de formation, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles ou documents, ® # Au cours des 5 dernières années, F. Goldwasser a perçu
congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts de la part des laboratoires Nutricia, Bristol Myers Squibb, Baxter et Frésénius. Au cours des 5 dernières années, K. Leroy a perçu des $ communications, actions de formation, participation à des $ d’articles de la part des laboratoires Bristol Myers Squibb, ~ |® " $ < # # !µ $ actions de communication et conseil, participation à des groupes d’experts de la part des laboratoires Boeringher Ingelheim ~ ' ® $ !# # ! investigateur principal d’études cliniques promues par les ® " ' ~ #
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Biomarqueurs prédictifs et inhibiteurs des points de contrôle immunitaires au cours des cancers bonchopulmonaires non à petites cellules Predictive biomarkers and inhibitors of immune control points in non-small cell lung cancer G. Birsen1, D. Damotte1,2,3, A. Lupo1,2,3, M. Alifano1,2,5, F. Goldwasser1,6, K. Leroy1,2,4, M. Wislez1,2,7,* 1Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Université de Paris, 12 rue de l’école de Médecine, 75006 Paris, France 2 ! ! " "# $ %& & '#(()* "+ 3 / !8;< !=""" *$>?$@;<$Q * "R=*;*X Y' $ $+$>$ 8Z[ ?$"'#(\* "+ \ / ]&&?$^8& $ ";< !=""" *$>?$ @;<$Q * "R=*;*XY' $ $+$>$ 8Z[ ?$"'#(\* "+ 5 / ! $ 8! ?$;< !=""" *$>?$@;<$Q * "R=*;*XY' $ $+$>$ 8Z[ ?$"'#(\* "+ 6 / %_ 8& =""" *$>?$@;<$Q * "R=*;*X /$` '#((\* "+ j 7 / *$8@$& % 8! ?$;< !=""" *$>?$@;<$Q * "R=*;*X;<$Q/ " "* " =*Z;*j# Y' $ $+$>$ 8Z[ ?$"'#(\* "+
MOTS CLÉS Biomarqueurs ; Immunothérapie ; Cancer bronchique non à petites cellules
Résumé \ Q UKXKY cancer bronchopulmonaires non à petites cellules (CBNPC). Néanmoins, certains patients prolongée. Il est nécessaire à l’ère de la médecine personnalisée de guider au maximum la prescription des ICIs par l’utilisation de biomarqueurs permettant de sélectionner les #' cette revue, nous décrivons les principaux biomarqueurs liés à la tumeur actuellement utilisés en recherche et en routine clinique, leurs performances et leurs limites. Aucun biomarqueur de l’immunothérapie ne permet à l’heure actuelle de parfaitement prédire la réponse aux ICIs. La combinaison de ces biomarqueurs pourrait permettre une sélec-
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Wislez).
© 2019 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Biomarqueurs prédictifs et inhibiteurs des points de contrôle immunitaires au cours des cancers bonchopulmonaires non à petites cellules
469
tion plus précise des patients. Cependant, le développement à venir de nouveaux ICIs, leur combinaison entre eux et avec les chimiothérapies cytotoxiques et la radiothérapie # © 2019 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Biomarkers; Immunotherapy; Non-small cell lung cancer
Abstract Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have been shown to be effective in non-small-cell lung cancer (NSCLC). However, some patients have resistance to treatment while others $ #K ! % $
KXK $ ¡ = = from these treatments. In this review, we describe the main tumor-related biomarkers currently used in research and clinical trials, their performances and limitations. No immunotherapy biomarker is currently able to perfectly predict the response to ICIs. The combination of these biomarkers could allow for more accurate patient selection. However, the future development of new ICIs, their combination with each other, cytotoxic chemotherapies and radiotherapy further complicate the discovery of new effective biomarkers. © 2019 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé a connu deux révolutions successives. La première est celle du développement de thérapies ciblées, principalement des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITKs), dont les indications sont restreintes au CBNPC avec une addiction oncogénique. ' CBNPC de stade avancé ayant une mutation de l’EGFR, un réarrangement d’ALK, un réarrangement de ROS1 ou une mutation de BRAFV600E, l’utilisation des ITKs est associée à une amélioration de la survie globale [1-7]. La seconde révolution est celle des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires UKXKY '? $ '|\? #\ | '? '|\? partielles voire complètes et d’améliorer la survie globale des patients atteints de CPNPC de stade avancé [8-14]. Ces ! patients et par analogie aux thérapies ciblées, il est apparu
réponse ou de l’absence de réponse aux ICIs. Il existe des marqueurs prédictifs en cours d’évaluation, liés à l’hôte (état nutritionnel, sarcopénie, performans status, tabagisme (BPCO), microbiote, polymorphismes génétiques) et ceux liés #' biomarqueurs prédictifs liés à la tumeur et leur implications cliniques. Actuellement, les principaux biomarqueurs étudiés concernent le mécanisme de suppression immunitaire U '|\? | '? '|\?Y % du microenvironnement tumoral (signature interféron, lym % Y $ & $ | $ une partie de l’immunogénicité. Cependant, le caractère non-binaire de ces biomarqueurs (par opposition aux anomalies moléculaires signant la présence d’une addiction
oncogénique) et la complexité des interactions impliquées dans l’échappement tumoral au système immunitaire rendent #
Caractéristiques des biomarqueurs en immunothérapie Les biomarqueurs de l’immunothérapie actuellement utilisés en oncologie thoracique visent principalement à guider | '? '|\?# X
'? '|\? une séquence complète : l’existence d’altérations génétiques
'" non-synonymes et la synthèse de peptides mutés, la présentation par le CMH de ces peptides comme néo-antigènes reconnus par le répertoire T, la présence au sein de la tumeur
| &
'|? '|\? pement immunitaire [15]. Il en résulte que l’utilisation de biomarqueurs en immunothérapie est plus complexe que les situations avec addiction oncogénique.
Expression de PD-L1 \ '|\?U Y tumorales est le principal biomarqueur utilisé en clinique | '? '|\?
X" XU<?Y#\} '|\? une technique d’immunohistochimie réalisée sur une coupe
# | '\? '|\? utilisant le clone 28-8, le clone 22C et le clone SP263 [16-20].
470
# ! #
Tableau 1. % | '? '|\? X" X# Essai
Population étudiée
Groupes comparés
Taux de réponse objective
Durée de réponse médiane
Survie sans progression médiane (HR, IC 95%)
Survie globale médiane
±"<|`k [13]
'|\?U d’expression) ; EGFR non muté, ALK non réarrangé.
! en 1re ligne versus doublet de chimiothérapie puis maintenance par pemetrexed
44,8 vs `
Non atteinte vs 6,3 mois
10,3 vs 6 mois (0,5, 0,37-0,68, p < 0,001)
Non atteinte (0,60, 0,41-0,89 p = 0,005)
±"<|k` [21]
'|\?U? d’expression) ; EGFR non muté, ALK non réarrangé.
! en 1re ligne versus doublet de chimiothérapie puis maintenance par pemetrexed
27,3 vs `
20,2 mois vs 8,3 mois
5,4 vs 6,5 mois (1,07, 0,94-1,21)
16,7 vs 12,1 mois (0,81, 0,71-0,93, p = 0,0018)
CheckMate 017 [8]
CBNPC épidermoïde
Nivolumab en 2e $ '
`
Non atteinte vs 8,4 mois
3,5 vs 2,8 mois (0,62, 0,47-0,81, p < 0,001)
9,2 vs 6 mois (0,59, 0,44-0,79, p < 0,001)
CheckMate 057 [9]
CBNPC nonépidermoïde
Nivolumab en 2e $ '
??`
17,2 vs 5,6 mois
2,3 vs 4,2 (0,92, 0,77-1,11, p = 0,39)
12,2 vs 9,4 (0,73, 0,59-0,89, p = 0,002)
CheckMate 026 [22]
'|\?U d’expression) ; EGFR non muté, ALK non réarrangé.
Nivolumab en 1re ligne versus doublet de chimiothérapie puis maintenance par pemetrexed
`^^
12,1 vs 5,7 mois
4,2 vs 5,9 mois (1,15, 0,91-1,45, p = 0,25)
14,4 vs 13,2 mois (1,02, 0,80-1,30)
L’anticorps SP142 n’a pas été validé pour évaluer le score sur les cellules tumorales dans les CBNPC [19]. Les études CheckMate 017 [8] et 057 [9] ont comparé " ' ligne des CBNPC de stade avancé indépendamment de '|\? $ # ' % X¡
'|\? < U< Y ? ?#\ ±"<|?>?J ! ' traitement de seconde ligne des CBNPC de stade avancé ! '|\?? l’origine de son AMM dans cette indication. En première $ ±"<|`k >?^J !
! patients non-mutés EGFR, sans réarrangement de ALK, avec '|\? de la survie sans progression, du taux de réponse objective $ ! $ ! '|\?#'
CheckMate 026 [14], Nivolumab n’a pas amélioré la survie sans progression en première ligne, ni la survie globale, mais '|\? #' % k`>`?J de survie globale est tiré par le sous-groupe de patients avec '|\?# ' $$
| '? '|\? $ '|\? >``|`^J#" ce biomarqueur n’est pas parfait et il existe des patients répondeurs à la monothérapie avec une faible expression
'|\? $ $ '|\?>``J# ' particularité, notamment l’hétérogénéité temporo-spatiale
'|\? >?J || $
lésion primitive et la métastase, l’hétérogénéité temporelle du fait de la séquence des traitements reçus, tels que la $ [16-20]. L’engagement concomitant d’autres molécules du
Biomarqueurs prédictifs et inhibiteurs des points de contrôle immunitaires au cours des cancers bonchopulmonaires non à petites cellules
checkpoint immunitaire [15] ou l’existence d’un mécanisme d’addiction oncogénique associé [24-26] peuvent aussi expli | '? '|\?$ '|\?#\ '|\?
'? '|\?#
Charge mutationnelle et néo-antigènes tumoraux \$ tions non-synonymes présent dans les cellules tumorales est un autre biomarqueur en développement pour prédire la réponse aux ICIs. Il a été montré que les mutations génétiques somatiques présentes dans les cellules tumorales sont à l’origine de la synthèse de nouveaux peptides, présentés comme néoantigènes aux lymphocytes T, induisant la réponse immunitaire. L’hypothèse qui en découle est que les tumeurs avec une forte charge mutationnelle et donc une forte charge | $ une meilleure réponse aux ICIs. L’exposition à des agents fortement mutagènes (tabagisme actif ou passif, amiante, irradiation) étant reconnue comme principal facteur de risque de développer un CBNPC, la charge mutationnelle semble d’autant plus adaptée à la prédiction de la réponse aux ICIs pour ce type de tumeur. En comparaison à l’expres '|\? & beaucoup plus précoce dans la séquence de l’activation
indépendante de l’activation d’un checkpoint immunitaire unique. La technique de référence d’évaluation de la charge mutationnelle est le séquençage de l’exome complet (WES
471
whole exome sequencing). Son utilisation en pratique clinique est restreinte par son coût élevé et un délai technique, amenant à considérer l’évaluation de la charge mutationnelle par le séquençage haut débit de panels d’un grand nombre de gènes [27]. Un séquençage d’un panel de plus de 300 gènes semble nécessaire [28]. Ces techniques sont actuellement restreintes à quelques plateformes de génétique moléculaire mais seront potentiellement accessibles en routine dans un proche avenir. Plusieurs séries rétrospectives se sont intéressées à la $
KXK $ (Tableau 2). ' $ X¡ `>?kJ % |$ $
$ une meilleure survie sans progression dans le bras Nivolumab }$ de plus de 243 mutations sur exome complet. Il n’existait $ $ '|\?# X " |$ '|\? ³ }$ de réponse et une survie sans progression plus élevés que les patients des sous-groupes avec un seul ou aucun de ces facteurs. ' X¡ ``>`J '|\?´? ?_?_? recevoir soit Nivolumab-Ipilimumab, soit un doublet de chimiothérapie à base de platine (bras de référence), soit Nivolumab et un doublet de chimiothérapie à base de pla '|\?? Nivolumab-Ipilimumab, soit un doublet de chimiothérapie à base de platine (bras de référence), soit Nivolumab seul. L’étude a été initialement conçue en plusieurs parties. Les parties 1a et 1b séparaient les patients en fonction de
Tableau 2. Principales études ayant évalué la charge mutationnelle comme marqueur prédictif d’une réponse aux ICIs. Technique de mesure de la charge mutationnelle
Seuil
Traitement
Nombre de patients
Références
WES
³`
| '? (Keynote 001)
34
~ ! `?
CGP (Foundation medicine)
`
'? '\?
36
Goodman et al, Mol Cancer Ther 2017
WES
³`k^
| '? (Checkmate 026)
312
Carbone et al, NEJM 2017
CGP (MSK-IMPACT)
³ k
'? '\?
240
~ ! £X `?
WES
³?
'? X<\k 75 (CheckMate 012)
Hellman et al, Cancer Cell 2018
CGP (Foundation medicine)
?
'? X<\k 299 (CheckMate 227)
Hellman et al, N Engl J Med 2018
CGP plasma (Foundation medicine)
?
| '\? (POPLAR, OAK)
Gandara et al, Nature Medicine 2018
WES: Whole Exome Sequencing; CGP: Cancer Gene Panel.
794
472
# ! #
'|\?U´ ?Y#\ $ ? 1b pour lesquels la charge mutationnelle était disponible U $#?Y#\$ ? +$ _{ R+$ X. La combinaison " |K $ sur la survie sans progression en comparaison au doublet
U¬~ ^ KX `| Y $ #X $ s’observe dans le groupe avec « charge mutationnelle U¬~ KX k?| ?Y
$ }$ U¬~ ? XK k|? ^Y# \ globale dans cette population constituait un critère de jugement secondaire non rapportée initialement. Une analyse intermédiaire de la survie globale dans le groupe $ $ mais montrait une tendance favorable à la combinaison " |K U¬~ ¨ KX |? Y#
$ la charge mutationnelle soit élevée ou basse (HR 0,78, IC ?|? Y>^J# Très récemment, à l’ESMO 2019 ont été rapporté en
de parties 1a et 1b de Checkmate 227 [31], séparément puis combinées. La combinaison Nivolumab-Ipilimumab permet $ '|\? ! '|\??U¬~ | KX | Y $ ? ? UKX ? ` ?Y " |K ?k UKX ?` à 16,7) dans le bras chimiothérapie (p = 0,007), mais aussi ! '\?´?U¬~ `|KX k| Y $ ? ` UKX ?` à 22,0) dans les bras Nivolumab-Ipilimumab et de 12,2 mois UKX `?k ^Y #X vont faire discuter la combinaison Nivolumab-Ipilimumab $ ! métastatiques, et sera à mettre en regard des combinaisons X | ! % 189 et de la Keynote 407. \ ±"< ? >^`J !|X U platine et de Pemetrexed) versus chimiothérapie seule. L’évaluation du critère de jugement principal a montré un !|X $ U¬~ k XK 0,38-0,64). La charge mutationnelle de 293 patients de l’étude a été déterminée par WES (charge mutationnelle
396 assignés au groupe nivolumab et ipilimumab 1189 Patients avec expression du PD-L1 ≥ 1% randomisés (ratio 1:1:1)
Critères d’éligibilté principaux: • CBPNPC stade IV ou récidivant • Absence de traitement antérieur • Pas de mutation de l’EGFR ou de ALK • Performance statut de 0 ou 1. Stratification selon le type histologique (adénocarcinome vs épidermoïde)
550 Patients avec expression du PD-L1 <1% randomisés (ratio1:1:1)
397 assignés au groupe chimiothérapie adaptée au type histologique
396 assignés au groupe nivolumab
139 dans le groupe nivolumab et ipilimumab inclus dans les analyses primaires de la charge mutationnelle
187 assignés au groupe nivolumab et ipilimumab
160 dans le groupe chimiothérapie inclus dans les analyses primaires de la charge mutationnelle
186 assignés au groupe chimiothérapie adaptée au type histologique 177 assignés au groupe nivolumab et chimiothérapie adaptée au type histologique
Figure 1. Schéma de l’essai checkmate 227.
Biomarqueurs prédictifs et inhibiteurs des points de contrôle immunitaires au cours des cancers bonchopulmonaires non à petites cellules
? Y
$ $ $ >^^J# niques et valeurs seuils, la charge mutationnelle ne prédit pas !| à base de sels de platine et de Pemetrexed de la phase II
% `? >^kJ#' négatifs ont été présentés à l’ESMO 2019. \ % $ tés techniques quelle impose (coût, volume de l’échantillon
Y $ | '|\?>^J# \ % $ '" tumoral circulant pourrait, en plus d’une meilleure accessibilité, avoir l’avantage de s’affranchir d’une éventuelle hétérogénéité tumorale [36]. $ % | $ $ si la charge mutationnelle est faible, favoriser une réponse aux ICIs. Le caractère clonal de ces mutations est associé à la réponse aux ICIs [37-38] et une charge mutationnelle KXK | # prédictivité de la charge mutationnelle par des techniques de bio-informatique permettrait d’évaluer quels néo-antigènes sont à l’origine d’une forte réponse immunitaire [39], mais une utilisation de telles techniques en routine n’est pas envisageable actuellement.
Phénotype du micro-environnement tumoral \ '|\? induite par plusieurs mécanismes : une altération du gène |Y'\ '|\? signalisation oncogéniques, la présence d’un microenvironnement immunitaire riche en lymphocytes T et en cytokines (notamment en interféron gamma) [40]. \ % % < X'
}
% % $ }
$ >?J>k?|k`J# % d’expression génique tumorale a été développée pour éva & tumoral selon différentes méthodologies (séquençage global des ARN, hybridation sur puce, technologie nanostring ou ¬<Y#\ } sion de gènes induits par la voie de signalisation interféron U <
$ % U X'Y>k^J# ' \~>?`J ! !' $ ! X" X $ $ ! patients dont la tumeur exprimait fortement une signature K"$ < U¬~ k^ KX `k| Y ! $ U¬~? ? KX |? Y# \ $ }K & <U<| & $
prédiction de la réponse aux ICIs [45].
T-cell Inflamed Signature
Activation de la voie IFN • CCL5 • CXCL9 • CD27 • CXCR6 • IDO1 • STAT1
Activation et épuisement des lymphocytes T • TIGIT • LAG3 • CD274 • PDCD1LG2 • CD276
473
Présence de cellules cytotoxiques T et NK
• NKG7 • HLA-E • CD8A
Présence de cellules présentatrices d’antigènes • PSMB10 • HLA-DQA1 • HLA-DRB1 • CMKLR1
Figure 2. %<|K & $ U >kkJY#
474
Mutations oncogéniques L’existence de certaines mutations oncogéniques peut non-réponse aux ICIs. La présence d’une mutation EGFR ou d’un réarrangement =~
de non-réponse aux ICIs [24]. Cette observation pose le problème de la sensibilité aux ICIs des patients présentant une addiction oncogénique telle que ROS, MET, BRAF ou RET. En effet, ces patients ne semblent généralement pas
KXK>kJ#K pensable d’attendre les résultats de la biologie moléculaire ! '|\? est non-fumeur et que la probabilité de la présence d’une addiction est forte. Les mutations de = sont plus complexes et aucune thérapie ciblée n’a actuellement d’AMM dans cette indica # ^ ! $ avec une charge mutationnelle élevée, et sont associées à KXK#' X¡ dans laquelle les patients étaient traités par Nivolumab, la présence d’une mutation de = était associée à une amélioration de la survie globale (HR à 0,52 dans le groupe mutée KRAS versus HR à 0,75 dans la population de l’étude). La perte du gène suppresseur de tumeur (codant la protéine LKB1), est parfois associée aux mutations KRAS. Les patients ayant une mutation STK11 associée à KRAS présentent une résistance aux ICI et une diminution de la survie sans progression [47]. La question se pose de la valeur prédictive de cette co-mutation mais aussi de sa valeur # ' avec le développement récent du séquençage haut débit.
Conclusion Au vu de la complexité de la réponse immunitaire antitumorale et des mécanismes d’échappement, le développement d’un biomarqueur parfaitement prédictif d’une réponse à un traitement par ICI semble peu probable. L’utilisation d’algorithmes combinant des biomarqueurs permettrait | #\ études évaluant la combinaison de deux ICI ou la combinaison d’ICI et de chimiothérapie cytotoxique montrent que les découvertes relatives aux biomarqueurs utilisés en monothé | '? '|\? aux combinaisons.
Liens d’intérêts G. Birsen : aucun. '# ' µ
travaux de recherche, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles, activités de conseil de la part des ! ~ ' #
# ! #
A. Lupo : aucun. Au cours des 5 dernières années, M. Alifano a reçu des honoraire pour la participation à des congrès, présentation de communications, actions de formation, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles ou documents, ® # Au cours des 5 dernières années, F. Goldwasser a perçu
congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts de la part des laboratoires Nutricia, Bristol Myers Squibb, Baxter et Frésénius. Au cours des 5 dernières années, K. Leroy a perçu des $ communications, actions de formation, participation à des $ d’articles de la part des laboratoires Bristol Myers Squibb, ~ |® " $ < # # !µ $ actions de communication et conseil, participation à des groupes d’experts de la part des laboratoires Boeringher Ingelheim ~ ' ® $ !# # ! investigateur principal d’études cliniques promues par les ® " ' ~ #
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