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Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules
Modele + RMR-1340; No. of Pages 9
ARTICLE IN PRESS
Revue des Maladies Respiratoires (2018) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
SÉRIE THÉMATIQUE « IMMUNOTHÉRAPIE » Coordonnée par Michaël Duruisseaux et T. Berghmans
Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules Immune checkpoint inhibitors (antibodies to PD1 and PD-L1), a new therapeutic weapon against non-small cell bronchial carcinoma T. Berghmans∗, B. Grigoriu , J.P. Sculier , A.P. Meert Centre des tumeurs de l’ULB, institut Jules-Bordet, département des soins intensifs et urgences oncologiques & clinique d’oncologie thoracique, université libre de Bruxelles, rue Héger-Bordet, 1000 Bruxelles, Belgique Rec ¸u le 23 mars 2017 ; accepté le 30 mai 2017
MOTS CLÉS Cancers bronchiques ; Nivolumab ; Pembrolizumab ; Durvalumab ; Atézolizumab ; Avélumab
∗
Résumé Introduction. — La prise en charge classique des cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé ou métastatique reposait essentiellement sur la chimiothérapie cytotoxique pour les tumeurs sans mutation oncogénique ciblable avec des résultats modestes en termes de gain de survie. État des connaissances. — La compréhension de mécanismes impliqués dans le contrôle du système immunitaire a abouti au développement d’anticorps dirigés contre certains points de contrôle comme PD-L1. Les premiers résultats cliniques encourageants des anticorps monoclonaux dirigés contre PD1 ou PD-L1 objectivés en étude de phase I ont été confirmés dans plusieurs études randomisées de phase III. Conclusion. — Ces nouveaux médicaments constituent maintenant un standard thérapeutique en seconde ligne métastatique et à l’avenir, à tout le moins pour le pembrolizumab, en 1re ligne. Leur intérêt en adjuvant après un traitement locorégional à visée curative est en cours d’investigation. © 2017 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Berghmans).
https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007 0761-8425/© 2017 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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T. Berghmans et al.
KEYWORDS Non-small cell lung cancer; Nivolumab; Pembrolizumab; Durvalumab; Atezolizumab; Avelumab
Summary Introduction. — Classical therapeutic strategy for advanced and metastatic non-small cell lung cancer, without activable oncogenic driver mutation, has been based mainly on cytotoxic chemotherapy with modest benefits in terms of increased survival. Background. — A better understanding of the mechanisms involved in the regulation of the immune system led to the development of antibodies directed against immune checkpoints such as PD-L1. The first encouraging clinical data from phase I studies assessing anti-PD1 and anti-PD-L1 antibodies have been confirmed in randomised phase III trials. Conclusions. — These new drugs now constitute a standard second-line treatment for metastatic tumours and in the future, at least for pembrolizumab, in the first line. Their adjuvant role after locoregional treatment with curative intent is currently under investigation. © 2017 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La chimiothérapie cytotoxique est de longue date le standard thérapeutique pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) à un stade avancé et métastatique. Elle a également montré tout son intérêt en association avec la radiothérapie pour les maladies locorégionales avancées et en adjuvant à la chirurgie pour les tumeurs de stade II—IIIA. Néanmoins, ces traitements principalement à base de dérivés du platine en 1re ligne et de taxanes en situation de rattrapage, gardent une efficacité limitée et une toxicité non négligeable. Une nouvelle classe de médicaments en oncologie thoracique est survenue avec les thérapies ciblées, notamment les inhibiteurs de tyrosine kinase spécifiques d’EGFR ou de ALK et les agents antiangiogéniques (bévacizumab, nintédanib). Cependant, ces traitements ne concernent qu’une minorité de patients en pratique clinique. Des traitements modulant la réaction immunitaire ont de longue date été testés en cancérologie, avec initialement des résultats décevants. Plus spécifiquement en oncologie thoracique, des molécules comme les interférons ou les interleukines ont montré au mieux une activité marginale ne justifiant pas leur intégration dans la stratégie thérapeutique [1]. De nouvelles connaissances dans la relation entre le système immunitaire de l’hôte et la cellule cancéreuse, détaillées dans un autre article de la série, ont ouvert la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. Le but de ce manuscrit est de présenter les connaissances actuelles concernant les inhibiteurs des freins à la réponse immunitaire, les anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1, en se focalisant essentiellement sur les données publiées, et leur implication dans nos habitudes de prescription actuelles et futures. Les toxicités de ces nouveaux traitements seront abordées dans un autre article.
• La chimiothérapie cytotoxique est de longue date le standard thérapeutique pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avec une efficacité modérée et une toxicité certaine.
• Récemment, sont apparues les thérapies ciblées, notamment les inhibiteurs de tyrosine kinase spécifiques d’EGFR ou de ALK, mais ils ne peuvent être utilisés que chez une minorité de patients. • L’immunothérapie en cancérologie utilisée de longue date avec les interférons ou les interleukines s’est avérée initialement décevante, mais de nouvelles approches thérapeutiques apparaissent, basées sur de nouvelles connaissances dans la relation entre le système immunitaire de l’hôte et la cellule cancéreuse. • Nous décrirons ici les connaissances actuelles concernant les inhibiteurs des freins à la réponse immunitaire, les anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1.
Principaux anticorps disponibles Plusieurs anticorps monoclonaux ont actuellement une autorisation de mise sur le marché et/ou sont en investigation clinique. Deux sont dirigés contre PD1 : le nivolumab (BMS936558, MDX1106, ONO-4538), un anticorps de type IgG4, et le pembrolizumab (MK-3475), aussi de type IgG4 humanisé. Les anticorps anti-PD-L1 sont potentiellement plus nombreux et comprennent entre autres le BMS-936559, de type IgG4, l’atézolizumab (MPDL3280A) de type IgG1, le durvalumab (MEDI4736) de type IgG1 ou l’avélumab (MSB001078C). À l’heure de l’écriture de ce manuscrit, deux ont obtenu leur autorisation de mise sur le marché (AMM) par l’Agence européenne du médicament (EMA) pour des indications en cancérologie pulmonaire.
Anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 en situation de rattrapage. Études de phase I—II L’activité des anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1 a été suggérée dans plusieurs études de phase I—II, essentiellement effectuées chez des patients traités préalablement par
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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Immunothérapie des cancers bronchiques Tableau 1
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Résumé des études de phase I et II publiées testant l’activité d’anticorps anti-PD1 et PD-L1.
Référence
Brahmer et al. [2]
Topalian et al. [4]
Brahmer et al. [3]
Gettinger et al. [5]
Garon et al. [6]
Rizvi [7]
Date Phase n patients
2010 I 39 (6 CBNPC) PD1 Nivolumab 0,3—10 mg/kg
2012 I 296 (122 CBNPC) PD1 Nivolumab 0,3—10 mg/ kg/2 semaines
2012 I 207 (75 CBNPC) PD-L1 BMS-936559 0,3—10 mg/ kg/2 semaines
2015 I 129 CBNPC
2015 I 495 CBNPC
PD1 Nivolumab 1—10 mg/ kg/2 semaines
Taux de réponse
7,7 %
10,2 %
Facteurs prédictifs de réponse
—
Épidermoïde 33 % Non épidermoïde 12 % PD-L1 > 5 % ?
Survie sans progression Survie médiane
—
À 24 semaines : 22—33 % —
À 24 semaines : 31 % —
Épidermoïde 17 % Non épidermoïde 18 % Pas de relation avec expression PD-L1 Tabagisme —
PD1 Pembrolizumab 2—10 mg/ kg/3 semaines ou 10 mg/ kg/2 semaines 19,4 %
2015 II 117 CBNPC épidermoïdes PD1 Nivolumab 3 mg/ kg/2 semaines
Cible Anticorps Schéma/dose
—
—
9,9 mois
14,5 %
PDL1 ≥ 50 % Tabagisme
PD-L1 > 5 % ?
Médiane 3,7 mois
Médiane 1,9 mois
12 mois
8,2 mois
SSP : survie sans progression ; CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules.
chimiothérapie cytotoxique. Les principales études publiées sont résumées dans le Tableau 1. À l’exception d’une étude évaluant un composé anti-PD-L1 de BMS, les autres ont testé le nivolumab ou le pembrolizumab. Les trois premières études de phase I [2—4] ont évalué le nivolumab ou le BMS936559 dans un collectif de tumeurs incluant un nombre plus ou moins important de CBNPC. Les deux dernières études de phase I [5,6] n’ont inclus que des CBNPC tandis que l’étude de phase II [7] n’a accepté que des carcinomes épidermoïdes. Quelle que soit la dose administrée, un taux de réponse intéressant chez des patients souvent lourdement pré-traités a pu être mis en évidence, entre 7,7 % et 33 %, sans différence notable entre les carcinomes épidermoïdes et les CBNPC non épidermoïdes. Enfin, une étude de phase II non publiée a montré que le durvalumab présentait une activité en traitement de rattrapage au-delà de la 2e ligne, tant en termes de taux de réponse (7,5 % en cas de faible expression de PD-L1 à 30,9 % en cas d’expression ≥ 90 %) que de taux de contrôle à 6 mois (20,4 % à 38,2 % selon les mêmes niveaux d’expression de PD-L1) [8]. Les auteurs ont également recherché des facteurs prédictifs de sensibilité à ces différentes molécules. Parmi les paramètres cliniques, le tabagisme a été associé à un meilleur taux de réponse, que ce soit pour le nivolumab [5]
ou le pembrolizumab [6]. La sensibilité de la tumeur aux anticorps anti-PD1 en fonction de l’expression de PD-L1 a montré des résultats variables. Dans deux études « nivolumab » [4,7], une expression de PD-L1 supérieure à 5 % semble associée à un plus grand taux de réponse, cela n’étant pas confirmé dans un 3e essai [5]. Par contre, un taux d’expression élevé de PD-L1 (≥ 50 %) est significativement corrélé au taux de réponse pour le pembrolizumab [6]. De même, l’efficacité du durvalumab semble être influencée par le niveau d’expression de PD-L1 au sein de la tumeur [8].
• L’activité des anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1 a été suggérée dans plusieurs études de phase I—II, effectuées essentiellement après un traitement par chimiothérapie cytotoxique. • Le taux de réponse a été intéressant, pour toutes les doses utilisées, sans différence notable entre les carcinomes épidermoïdes et les CBNPC non épidermoïdes. • Plusieurs facteurs prédictifs de sensibilité à ces différentes molécules ont été étudiés : le tabagisme ou l’expression de PD-L1.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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T. Berghmans et al. Tableau 2
Études randomisées comparant un anticorps anti-PD1/PD-L1 versus le docétaxel en traitement de rattrapage.
Références
Histologie
Traitement
n Taux de patients réponse (%)
p
SSP médiane (mois)
p
Brahmer et al. [9]
Épidermoïde
Nivolumab
135
20
0,008
3,5
< 0,001
Borghaei et al. [10]
Non épidermoïde
Docétaxel Nivolumab
137 292
9 19
0,02
2,8 2,3
0,39
Herbst et al. [12]
CBNPC PD-L1 ≥ 1 %
Docétaxel Pembrolizumab 2 mg/kg
290 345
12 —
—
4,2 3,9
Pembrolizumab 10 mg/kg Docétaxel Atézolizumab
346
—
343 144
— 15
—
4,0 2,7
NS
8,5 12,6
0,04
Docétaxel Atézolizumab
143 425
15 14
—
3,0 2,8
NS
9,7 13,8
0,0003
Docétaxel
425
13
Fehrenbacher CBNPC et al. [13] Rittmeyer et al. [14]
CBNPC
0,07 0,004
4,0
4,0
Survie médiane (mois) 9,2 6,0 12,2
9,4 10,4
p
< 0,001
0,002
0,0008 < 0,0001
12,7
9,6
SSP : survie sans progression ; CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules ; NS : non significatif.
Études randomisées en traitement de rattrapage Quatre essais de phase III et une étude de phase II randomisée ont été publiés à ce jour. Le design de ces études est globalement similaire avec comme comparateur le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les trois semaines. Les principaux résultats sont résumés dans le Tableau 2. Deux études de phase III ont testé l’efficacité du nivolumab, la première dans les tumeurs épidermoïdes [9] et la seconde dans les CBNPC non épidermoïdes [10]. Dans les deux études, la dose de nivolumab était de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et le traitement était poursuivi jusqu’à progression (ou toxicité excessive). L’objectif primaire était la survie. Le statut PD-L1 de la tumeur devait pouvoir être rétrospectivement évalué mais n’était pas un critère de sélection. Seuls des patients en bon état général (indice de performance : 0—1), sans pathologie auto-immune ni pathologie pulmonaire interstitielle pouvaient être inclus. Dans les deux études, le taux de réponse dans le groupe « docétaxel » correspondait à celui attendu dans cette population. Par contre, une augmentation statistiquement et cliniquement significative était notée dans le bras « nivolumab » (Tableau 2). Dans le 1er essai incluant des CBNPC épidermoïdes, on objectivait une augmentation significative de la survie sans progression et de la survie globale (Tableau 2), avec des taux de survie à 1 an de 42 % versus 24 %. Quel que soit le seuil utilisé, le statut PD-L1 n’a démontré aucune valeur prédictive de l’efficacité thérapeutique du
nivolumab ni de rôle pronostique. Singulièrement, dans le second essai incluant des CBNPC non épidermoïdes, les courbes de survie sans progression montrent un croisement sans différence statistiquement significative entre les deux bras, suggérant qu’un effet délétère du nivolumab pourrait être observé chez certains patients. Le même effet est observé pour les courbes de survie tout en maintenant un accroissement significatif de la survie avec des taux à 1 an de 51 % pour le nivolumab versus 39 % pour le docétaxel. Dans une analyse secondaire, il est suggéré que les patients avec de moins bons facteurs pronostiques, une tumeur agressive exprimant peu ou pas le PD-L1 pourraient être à risque de décès précoce au cours des 3 premiers mois de nivolumab [11]. Dans les deux études, la tolérance au nivolumab était meilleure que dans le groupe docétaxel. Une étude de phase III [12] a comparé deux doses de pembrolizumab au docétaxel (Tableau 2). À la différence du nivolumab, il n’y avait pas de sélection sur la base du soustype histologique de CBNPC mais la tumeur devait exprimer PD-L1 dans au moins 1 % des cellules tumorales. Une amélioration statistiquement significative tant de la survie sans progression que de la survie globale était notée en faveur de l’immunothérapie. L’effet observé était plus marqué en cas d’expression élevée de PD-L1 (≥ 50 %) que pour des taux faibles (1—49 %) sans qu’on ne puisse conclure à un effet différencié en l’absence de test d’interaction. Sur la base d’analyses de sous-groupes, il est aussi suggéré une moindre efficacité du pembrolizumab dans les CBNPC épidermoïdes (pas de différence significative de survie par rapport au docétaxel). Le profil de toxicité du pembrolizumab était
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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Immunothérapie des cancers bronchiques comparable à celui du nivolumab et meilleur que pour le docétaxel. L’efficacité de l’atézolizumab a d’abord été testée dans une étude de phase II randomisée [13]. Aucune sélection n’était basée sur le sous-type histologique de CBNPC ou le statut PD-L1 de la tumeur. Même si aucun accroissement du taux de réponse ou de la survie sans progression n’a été observé, une augmentation significative de la survie est notée (Tableau 2). Cependant, cet effet semblait limité aux patients dont la tumeur exprimait PD-L1 (score composite incluant l’expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales et des cellules immunitaires infiltrant la tumeur). Ces résultats ont été confirmés dans une étude de phase III [14], confirmant l’avantage en survie par rapport au docétaxel sans impact sur le taux de réponse ni la survie sans progression. Cet effet favorable était observé quel que soit le statut de PD-L1 mais nettement plus marqué dans le groupe avec l’expression la plus élevée. Le sous-type histologique (épidermoïde ou non épidermoïde) n’avait aucune influence. Le même profil de toxicité favorable était rapporté avec l’atézolizumab que pour les deux autres anticorps anti-PD-1. Globalement, deux anticorps anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) et un anticorps anti-PD-L1 (atézolizumab) ont montré une activité supérieure et une moindre toxicité que le comparateur (docétaxel) en traitement de rattrapage pour les CBNPC, tant pour les tumeurs épidermoïdes que non épidermoïdes. Il faut cependant souligner que, dans ces études, les patients porteurs d’une mutation activatrice d’EGFR ne semblent pas avoir un bénéfice supplémentaire de l’immunothérapie par rapport au docétaxel ; à l’heure actuelle, il reste recommandé de proposer à ces patients une thérapie ciblée en première intention avant de considérer une immunothérapie. De plus, ce traitement ne peut être proposé aux patients connus pour une pathologie autoimmune au risque de voir celle-ci s’exacerber [15,16]. • Deux anticorps anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) et un anticorps anti-PD-L1 (atézolizumab) se sont avérés plus efficaces et moins toxiques que le docétaxel en traitement de rattrapage pour les CBNPC tant pour les tumeurs épidermoïdes que non épidermoïdes. • Chez les patients porteurs d’une mutation activatrice d’EGFR, il est recommandé de proposer une thérapie ciblée en première intention avant de considérer une immunothérapie. Ce traitement ne peut pas être proposé en cas d’affection auto-immune au risque d’exacerbations.
Anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 en 1re ligne pour les maladies avancées et métastatiques Plusieurs études de phase I non encore publiées in extenso ont évalué la place de l’immunothérapie en 1re ligne pour des CBNPC à un stade avancé ou métastatique.
5 CheckMate 012 a testé le nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines avec ou sans ipilimumab, un anticorps dirigé contre CTLA4, toutes les 6 ou 12 semaines. Cinquantedeux patients avec un CBNPC, quel que soit le sous-type histologique, ont été inclus. Le taux de réponse était de 23 % pour le nivolumab seul et de 43 % pour la combinaison. Le taux de survie à 1 an était de 69 % pour le nivolumab seul et de 83—91 % pour les combinaisons d’immunothérapie, malgré une fréquence d’effets secondaires plus importante pour l’association [17]. Dans l’essai de phase Ib JAVELIN, les patients avec un CBNPC ont rec ¸u l’avélumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines [18]. Le taux de réponse était de 22,4 % et la survie sans progression médiane de 17,6 semaines. Des résultats mis à jour de l’étude BIRCH, une phase II multi-cohortes, ont été récemment présentés [19]. Dans la cohorte 1 (1re ligne), 138 patients avec CBNPC et une expression de PD-L1 (TC2/3 et/ou IC2/3) ont rec ¸u l’atézolizumab à la dose de 1200 mg toutes les 3 semaines. Un taux de réponse de 25 % est rapporté avec une survie médiane de 23,5 mois. Enfin, une étude de phase Ib testant la faisabilité de l’association d’un doublet de platine avec une immunothérapie à base de durvalumab, éventuellement combinée avec le tremelimumab, un anticorps anti-CTLA4 a montré un taux de réponse de 61,5 % sans toxicité excessive [20]. Deux études de phase III ont comparé une chimiothérapie conventionnelle à base d’un doublet de platine à une immunothérapie, nivolumab ou pembrolizumab (Tableau 3). L’essai CheckMate 026 non encore publié incluait des patients avec un CBNPC et une expression de PD-L1 ≥ 1 % [21]. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux bras de traitement, que ce soit pour la survie, la survie sans progression (objectif primaire) ou le taux de réponse. Dans l’étude Keynote 024, seules les tumeurs exprimant PD-L1 dans plus de 50 % des cellules étaient éligibles pour une comparaison entre un doublet de platine et le pembrolizumab [22]. L’objectif primaire était aussi la survie sans progression. L’étude a inclus 305 patients. En parallèle à une augmentation du taux de réponse, les auteurs ont mis en évidence un accroissement significatif de la survie sans progression et de la survie globale. Enfin, un essai de phase II randomisé a testé le concept de l’association concomitante de la chimiothérapie avec une immunothérapie, en l’occurrence le pembrolizumab [23]. Par rapport à une combinaison de carboplatine et pémétrexed, l’adjonction du pembrolizumab résultait en une augmentation significative du taux de réponse (objectif primaire) et de la survie sans progression sans qu’une différence de survie ne soit notée. En 1re ligne de traitement pour des CBNPC avancés ou métastatique, plusieurs immunothérapies ont montré, dans des études de phase I, des résultats encourageants, sans toxicité excessive. Néanmoins, seul le pembrolizumab a montré son intérêt en monothérapie dans un groupe très sélectionné de patients dont la tumeur exprimait fortement PD-L1. Par contre, le nivolumab n’a pas montré d’avantage par rapport à la chimiothérapie et reste cantonnée aux traitements de rattrapage.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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T. Berghmans et al. Tableau 3
Études randomisées évaluant un anticorps anti-PD1 en traitement de 1re ligne.
Références Histologie Traitement
Reck et al. [22]
Langer et al. [23]
Socinski et al. [21]
n patients Taux de réponse (%)
CBNPC Pembrolizumab 154 (PDL1 > 50 %) 151 Doublet de platine CBNPC CBDCA-PEM60 pembrolizumab
CBNPC (PDL1 ≥ 1 %)
44,8
p
SSP médiane
—
10,3 mois < 0,001
27,8
63 211
26,1
Doublet de platine
212
33,5
Survie médiane
p
HR : 0,60 (IC95 % : 0,41—0,89)
0,005
HR : 0,90 (IC95 % : 0,42—1,91)
NS
14,4 mois
NS
6,0 mois 55
CBDCA-PEM Nivolumab
p
0,0016
13,0 mois 0,01
—
8,9 mois 4,2 mois
26
5,9 mois
0,25
13,2 mois
SSP : survie sans progression ; CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules ; CBDCA : carboplatine ; PEM : pémétrexed ; NS : non significatif ; HR : hazard-ratio.
• Dans les études portant sur les immunothérapies en 1re ligne de traitement pour des CBNPC avancés ou métastatiques, les résultats ont été encourageants, sans toxicité excessive, avec le pembrolizumab en monothérapie dans un groupe très sélectionné de patients dont la tumeur exprimait fortement PD-L1.
Situations particulières L’applicabilité des résultats observés dans les études randomisées doit tenir compte des nombreux critères d’inclusion et d’exclusion de ces essais. Si on se concentre sur les études de phase III publiées [9,10,12,14,22], les principaux critères d’éligibilité étaient un indice de performance 0—1 selon l’échelle ECOG, l’absence de métastases cérébrales non traitées, l’absence de maladie auto-immune et de pathologie pulmonaire interstitielle et en cas d’altération moléculaire activable (mutation d’EGFR, translocation de ALK), la nécessité de bénéficier préalablement d’un traitement ciblé (ces patients étaient exclus de l’étude de 1re ligne du pembrolizumab). Dans les conditions des études, les patients avec un indice de performance 2 n’ont pas été évalués. L’extrapolation des données disponibles à cette population doit donc être faite avec prudence et un tel traitement proposé après mûres réflexions. Quelques séries de cas nous confirment le risque d’administration de traitement modulant l’immunité chez des patients aux antécédents de pathologies auto-immunes [15,16]. Ainsi, pour des patients ayant un mélanome et à qui un traitement par ipilimumab a été administré, dans plus
d’un quart des cas, une exacerbation de la maladie autoimmune sous-jacente a été objectivée. De même, des effets secondaires de type immunitaire sévères (grade 3—5) ont été rapportés dans près d’un tiers des cas. Globalement, il n’est pas recommandé d’administrer une telle immunothérapie chez des patients connus pour une maladie auto-immune en dehors d’un essai clinique. Pour les CBNPC, il n’existe que peu d’informations concernant l’activité des anticorps anti-PD1/PD-L1 sur les métastases cérébrales. Certaines données émanant d’études rétrospectives effectuées chez des patients avec mélanome suggèrent un risque accru de toxicité lorsque la radiothérapie est administrée durant l’immunothérapie [24,25]. Dans une étude de phase II incluant 21 CBNPC avec métastases cérébrales non traitées, le pembrolizumab a permis d’obtenir un taux de réponse intracérébrale de 33 % (IC95 % : 14—59 %) [26] tandis que le nivolumab était associé à un taux de réponse de 17 % parmi un collectif de 12 patients traités [27]. Dans une analyse de sous-groupe des études Checkmate 063/017/057, les 88 patients avec métastases cérébrales traitées par radiothérapie n’ont pas montré une évolution moins bonne dans le groupe nivolumab par rapport au docétaxel [28]. L’efficacité des anticorps anti-PD1/PD-L1 reste discutable chez les patients présentant une mutation activatrice d’EGFR en l’absence d’étude spécifique publiée dans le domaine. Les analyses de sous-groupe de trois études randomisées portant sur le pembrolizumab, le nivolumab et l’atézolizumab ne montrent aucune différence de survie entre les patients recevant l’immunothérapie ou le groupe contrôle traité par docétaxel [10,12,14]. Le nombre de patients reste cependant fort limité, justifiant des études ciblées.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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Immunothérapie des cancers bronchiques • Les maladies auto-immunes préexistantes risquent d’être exacerbées par les traitements modulant l’immunité et des effets secondaires de type immunitaire sévères ont été rapportés. • L’efficacité des anticorps anti-PD1/PD-L1 sur les métastases cérébrales des CBNPC reste à démontrer, de même que leur innocuité en cas d’administration d’une radiothérapie. • L’efficacité des anticorps anti-PD1/PD-L1 reste à établir en cas de CBNPC avec mutation activatrice d’EGFR.
Comment sélectionner les patients pour une immunothérapie ? En dehors du respect des critères d’inclusion provenant des études, il n’existe pas de facteur prédictif permettant de sélectionner les patients les plus à même de bénéficier de ce type de traitement. L’expression tumorale de PD-L1, éventuellement associée dans un score plus complexe avec celle sur les cellules immunitaires pour l’atézolizumab, est une des voies de recherche. Néanmoins, tant les anticorps utilisés que les seuils de détection sont variables d’une molécule à l’autre, rendant les comparaisons fort difficiles [29]. Seul le pembrolizumab a clairement montré une relation entre le niveau d’expression de PD-L1 et l’efficacité de la molécule [6]. Même si des données montrent un taux de réponse plus élevé pour le nivolumab en cas d’expression de PD-L1 [30], aucun seuil discriminant n’a pu être objectivé dans les études randomisées [9]. Enfin pour l’atézolizumab, un accroissement de survie était noté par rapport au docétaxel quelle que soit l’expression de PD-L1 tout en montrant un effet proportionnel à l’importance de cette dernière [14]. • L’expression de PD-L1 est un facteur de sélection des patients en cas de traitement par pembrolizumab. Son intérêt en cas de traitement par nivolumab ou atézolizumab reste à définir.
Perspectives L’apport de l’immunothérapie par blocage du système PD1/PD-L1 est indiscutable en situation de rattrapage après échec d’une chimiothérapie et en 1re ligne pour des patients avec une tumeur exprimant fortement PD-L1. Le rôle de ces molécules dans d’autres situations cliniques, en adjuvant à un traitement curatif, avec la radiothérapie ou chez les patients dont la tumeur présente une altération moléculaire ciblable, est en cours d’évaluation. Il reste cependant, au vu du coût et de la toxicité, à déterminer la population la plus à même de bénéficier de ce traitement innovant. Cette remarque a d’autant plus d’importance que l’évaluation de la réponse aux immunothérapies est complexe, compte tenu de la possibilité de survenue de pseudo-progressions liées à l’infiltration de la tumeur par des cellules immunitaires ou de réponses retardées, même si cette situation clinique semble peu fréquente [31]. De nouveaux critères de réponse
7 basés sur le système RECIST (immunotherapy RECIST ou iRECIST) ont été proposés par l’EORTC [32]. La durée optimale de traitement, situation qui est déjà difficile à évaluer avec la chimiothérapie conventionnelle, est aussi un point qui reste à éclaircir. Pour le pembrolizumab [12,22], la durée maximale de traitement dans les études randomisées était fixée à deux ans à la différence de l’atézolizumab et du nivolumab qui pouvaient être continués jusqu’à progression et au-delà de celle-ci en cas de bénéfice clinique [9,10,14]. L’utilité de traitement de durée plus limitée devrait être évaluée dans de nouvelles études randomisées. Même si ces traitements ont montré une amélioration de la survie, l’évolution est marquée par un échappement thérapeutique. De nouvelles voies d’investigations comportant l’association d’anticorps dirigés contre PD1 ou PD-L1 et CTLA4, l’association avec une stratégie vaccinale ou d’autres systèmes d’activation du système immunitaire sont en cours d’évaluation et seront abordés dans un autre article de la série. Comme nous l’évoquions plus haut, ces nouveaux médicaments ont un coût élevé et une charge potentiellement lourde pour la sécurité sociale, d’autant que leur activité ne se limite pas aux cancers bronchiques. En effet, ils sont vendus par l’industrie pharmaceutique à un tel prix qu’ils peuvent mettre en danger le système de sécurité sociale des pays européens [33]. Le conseil de l’Europe [34], l’Organisation mondiale de la santé (OMS), l’OCDE [35], le parlement européen (PE, communiqué de presse séance plénière 2 mars 2017) s’en sont souciés. Une des solutions proposées par ces organisations pour rendre le prix des médicaments abordables est de rendre transparent les coûts de la recherche et du développement pharmaceutique en dissociant le coût de sa mise en œuvre du prix final des produits pharmaceutiques [36].
• L’immunothérapie par blocage du système PD1/PDL1 a un intérêt indiscutable après échec d’une chimiothérapie et en 1re ligne pour des patients avec une tumeur exprimant fortement PD-L1. • L’évaluation de la réponse aux immunothérapies est complexe, du fait de la possibilité de pseudoprogressions liées à l’infiltration de la tumeur par des cellules immunitaires ou de réponses retardées. La durée optimale de traitement reste à établir.
Conclusions Les anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1 ont modifié notre abord thérapeutique pour les CBNPC avancés et métastatiques après échec d’une chimiothérapie à base de platine, devenant un standard pour le traitement de seconde ligne. L’identification pour ces traitements innovants de critères prédictifs d’un bénéfice individuel ainsi qu’une meilleure définition de la durée du traitement s’imposent au vu des coûts que vont entraîner ces thérapeutiques pour les systèmes de santé.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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T. Berghmans et al.
Déclaration de liens d’intérêts Thierry Berghmans a été investigateur clinicien pour des essais conduits par Astra Zeneca et Merck, sans aucun intérêt financier. B. Grigoriu, J.P. Sculier et A.P. Meert déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Points essentiels • Classiquement, la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé ou métastatique reposait essentiellement sur la chimiothérapie cytotoxique avec des résultats modérés en termes de gain de survie. • Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans le contrôle du système immunitaire a permis le développement d’anticorps dirigés contre certains points de contrôle comme PD-L1. • À l’heure actuelle, ces nouveaux médicaments visant PD1 ou PD-L1 constituent un traitement de seconde ligne des cancers non à petites cellules métastasés, après échec d’une chimiothérapie à base de platine, et de première ligne en cas de forte expression de PD-L1. • Le rôle des immunothérapies en adjuvant après un traitement à visée curative est en cours d’investigation. • Une limite de ces traitements innovants est leur coût élevé, imposant une sélection des patients potentiellement répondeurs et une meilleure définition de la durée du traitement.
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Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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Revue des Maladies Respiratoires (2018) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
SÉRIE THÉMATIQUE « IMMUNOTHÉRAPIE » Coordonnée par Michaël Duruisseaux et T. Berghmans
Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules Immune checkpoint inhibitors (antibodies to PD1 and PD-L1), a new therapeutic weapon against non-small cell bronchial carcinoma T. Berghmans∗, B. Grigoriu , J.P. Sculier , A.P. Meert Centre des tumeurs de l’ULB, institut Jules-Bordet, département des soins intensifs et urgences oncologiques & clinique d’oncologie thoracique, université libre de Bruxelles, rue Héger-Bordet, 1000 Bruxelles, Belgique Rec ¸u le 23 mars 2017 ; accepté le 30 mai 2017
MOTS CLÉS Cancers bronchiques ; Nivolumab ; Pembrolizumab ; Durvalumab ; Atézolizumab ; Avélumab
∗
Résumé Introduction. — La prise en charge classique des cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé ou métastatique reposait essentiellement sur la chimiothérapie cytotoxique pour les tumeurs sans mutation oncogénique ciblable avec des résultats modestes en termes de gain de survie. État des connaissances. — La compréhension de mécanismes impliqués dans le contrôle du système immunitaire a abouti au développement d’anticorps dirigés contre certains points de contrôle comme PD-L1. Les premiers résultats cliniques encourageants des anticorps monoclonaux dirigés contre PD1 ou PD-L1 objectivés en étude de phase I ont été confirmés dans plusieurs études randomisées de phase III. Conclusion. — Ces nouveaux médicaments constituent maintenant un standard thérapeutique en seconde ligne métastatique et à l’avenir, à tout le moins pour le pembrolizumab, en 1re ligne. Leur intérêt en adjuvant après un traitement locorégional à visée curative est en cours d’investigation. © 2017 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Berghmans).
https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007 0761-8425/© 2017 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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T. Berghmans et al.
KEYWORDS Non-small cell lung cancer; Nivolumab; Pembrolizumab; Durvalumab; Atezolizumab; Avelumab
Summary Introduction. — Classical therapeutic strategy for advanced and metastatic non-small cell lung cancer, without activable oncogenic driver mutation, has been based mainly on cytotoxic chemotherapy with modest benefits in terms of increased survival. Background. — A better understanding of the mechanisms involved in the regulation of the immune system led to the development of antibodies directed against immune checkpoints such as PD-L1. The first encouraging clinical data from phase I studies assessing anti-PD1 and anti-PD-L1 antibodies have been confirmed in randomised phase III trials. Conclusions. — These new drugs now constitute a standard second-line treatment for metastatic tumours and in the future, at least for pembrolizumab, in the first line. Their adjuvant role after locoregional treatment with curative intent is currently under investigation. © 2017 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La chimiothérapie cytotoxique est de longue date le standard thérapeutique pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) à un stade avancé et métastatique. Elle a également montré tout son intérêt en association avec la radiothérapie pour les maladies locorégionales avancées et en adjuvant à la chirurgie pour les tumeurs de stade II—IIIA. Néanmoins, ces traitements principalement à base de dérivés du platine en 1re ligne et de taxanes en situation de rattrapage, gardent une efficacité limitée et une toxicité non négligeable. Une nouvelle classe de médicaments en oncologie thoracique est survenue avec les thérapies ciblées, notamment les inhibiteurs de tyrosine kinase spécifiques d’EGFR ou de ALK et les agents antiangiogéniques (bévacizumab, nintédanib). Cependant, ces traitements ne concernent qu’une minorité de patients en pratique clinique. Des traitements modulant la réaction immunitaire ont de longue date été testés en cancérologie, avec initialement des résultats décevants. Plus spécifiquement en oncologie thoracique, des molécules comme les interférons ou les interleukines ont montré au mieux une activité marginale ne justifiant pas leur intégration dans la stratégie thérapeutique [1]. De nouvelles connaissances dans la relation entre le système immunitaire de l’hôte et la cellule cancéreuse, détaillées dans un autre article de la série, ont ouvert la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. Le but de ce manuscrit est de présenter les connaissances actuelles concernant les inhibiteurs des freins à la réponse immunitaire, les anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1, en se focalisant essentiellement sur les données publiées, et leur implication dans nos habitudes de prescription actuelles et futures. Les toxicités de ces nouveaux traitements seront abordées dans un autre article.
• La chimiothérapie cytotoxique est de longue date le standard thérapeutique pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avec une efficacité modérée et une toxicité certaine.
• Récemment, sont apparues les thérapies ciblées, notamment les inhibiteurs de tyrosine kinase spécifiques d’EGFR ou de ALK, mais ils ne peuvent être utilisés que chez une minorité de patients. • L’immunothérapie en cancérologie utilisée de longue date avec les interférons ou les interleukines s’est avérée initialement décevante, mais de nouvelles approches thérapeutiques apparaissent, basées sur de nouvelles connaissances dans la relation entre le système immunitaire de l’hôte et la cellule cancéreuse. • Nous décrirons ici les connaissances actuelles concernant les inhibiteurs des freins à la réponse immunitaire, les anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1.
Principaux anticorps disponibles Plusieurs anticorps monoclonaux ont actuellement une autorisation de mise sur le marché et/ou sont en investigation clinique. Deux sont dirigés contre PD1 : le nivolumab (BMS936558, MDX1106, ONO-4538), un anticorps de type IgG4, et le pembrolizumab (MK-3475), aussi de type IgG4 humanisé. Les anticorps anti-PD-L1 sont potentiellement plus nombreux et comprennent entre autres le BMS-936559, de type IgG4, l’atézolizumab (MPDL3280A) de type IgG1, le durvalumab (MEDI4736) de type IgG1 ou l’avélumab (MSB001078C). À l’heure de l’écriture de ce manuscrit, deux ont obtenu leur autorisation de mise sur le marché (AMM) par l’Agence européenne du médicament (EMA) pour des indications en cancérologie pulmonaire.
Anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 en situation de rattrapage. Études de phase I—II L’activité des anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1 a été suggérée dans plusieurs études de phase I—II, essentiellement effectuées chez des patients traités préalablement par
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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Immunothérapie des cancers bronchiques Tableau 1
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Résumé des études de phase I et II publiées testant l’activité d’anticorps anti-PD1 et PD-L1.
Référence
Brahmer et al. [2]
Topalian et al. [4]
Brahmer et al. [3]
Gettinger et al. [5]
Garon et al. [6]
Rizvi [7]
Date Phase n patients
2010 I 39 (6 CBNPC) PD1 Nivolumab 0,3—10 mg/kg
2012 I 296 (122 CBNPC) PD1 Nivolumab 0,3—10 mg/ kg/2 semaines
2012 I 207 (75 CBNPC) PD-L1 BMS-936559 0,3—10 mg/ kg/2 semaines
2015 I 129 CBNPC
2015 I 495 CBNPC
PD1 Nivolumab 1—10 mg/ kg/2 semaines
Taux de réponse
7,7 %
10,2 %
Facteurs prédictifs de réponse
—
Épidermoïde 33 % Non épidermoïde 12 % PD-L1 > 5 % ?
Survie sans progression Survie médiane
—
À 24 semaines : 22—33 % —
À 24 semaines : 31 % —
Épidermoïde 17 % Non épidermoïde 18 % Pas de relation avec expression PD-L1 Tabagisme —
PD1 Pembrolizumab 2—10 mg/ kg/3 semaines ou 10 mg/ kg/2 semaines 19,4 %
2015 II 117 CBNPC épidermoïdes PD1 Nivolumab 3 mg/ kg/2 semaines
Cible Anticorps Schéma/dose
—
—
9,9 mois
14,5 %
PDL1 ≥ 50 % Tabagisme
PD-L1 > 5 % ?
Médiane 3,7 mois
Médiane 1,9 mois
12 mois
8,2 mois
SSP : survie sans progression ; CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules.
chimiothérapie cytotoxique. Les principales études publiées sont résumées dans le Tableau 1. À l’exception d’une étude évaluant un composé anti-PD-L1 de BMS, les autres ont testé le nivolumab ou le pembrolizumab. Les trois premières études de phase I [2—4] ont évalué le nivolumab ou le BMS936559 dans un collectif de tumeurs incluant un nombre plus ou moins important de CBNPC. Les deux dernières études de phase I [5,6] n’ont inclus que des CBNPC tandis que l’étude de phase II [7] n’a accepté que des carcinomes épidermoïdes. Quelle que soit la dose administrée, un taux de réponse intéressant chez des patients souvent lourdement pré-traités a pu être mis en évidence, entre 7,7 % et 33 %, sans différence notable entre les carcinomes épidermoïdes et les CBNPC non épidermoïdes. Enfin, une étude de phase II non publiée a montré que le durvalumab présentait une activité en traitement de rattrapage au-delà de la 2e ligne, tant en termes de taux de réponse (7,5 % en cas de faible expression de PD-L1 à 30,9 % en cas d’expression ≥ 90 %) que de taux de contrôle à 6 mois (20,4 % à 38,2 % selon les mêmes niveaux d’expression de PD-L1) [8]. Les auteurs ont également recherché des facteurs prédictifs de sensibilité à ces différentes molécules. Parmi les paramètres cliniques, le tabagisme a été associé à un meilleur taux de réponse, que ce soit pour le nivolumab [5]
ou le pembrolizumab [6]. La sensibilité de la tumeur aux anticorps anti-PD1 en fonction de l’expression de PD-L1 a montré des résultats variables. Dans deux études « nivolumab » [4,7], une expression de PD-L1 supérieure à 5 % semble associée à un plus grand taux de réponse, cela n’étant pas confirmé dans un 3e essai [5]. Par contre, un taux d’expression élevé de PD-L1 (≥ 50 %) est significativement corrélé au taux de réponse pour le pembrolizumab [6]. De même, l’efficacité du durvalumab semble être influencée par le niveau d’expression de PD-L1 au sein de la tumeur [8].
• L’activité des anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1 a été suggérée dans plusieurs études de phase I—II, effectuées essentiellement après un traitement par chimiothérapie cytotoxique. • Le taux de réponse a été intéressant, pour toutes les doses utilisées, sans différence notable entre les carcinomes épidermoïdes et les CBNPC non épidermoïdes. • Plusieurs facteurs prédictifs de sensibilité à ces différentes molécules ont été étudiés : le tabagisme ou l’expression de PD-L1.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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T. Berghmans et al. Tableau 2
Études randomisées comparant un anticorps anti-PD1/PD-L1 versus le docétaxel en traitement de rattrapage.
Références
Histologie
Traitement
n Taux de patients réponse (%)
p
SSP médiane (mois)
p
Brahmer et al. [9]
Épidermoïde
Nivolumab
135
20
0,008
3,5
< 0,001
Borghaei et al. [10]
Non épidermoïde
Docétaxel Nivolumab
137 292
9 19
0,02
2,8 2,3
0,39
Herbst et al. [12]
CBNPC PD-L1 ≥ 1 %
Docétaxel Pembrolizumab 2 mg/kg
290 345
12 —
—
4,2 3,9
Pembrolizumab 10 mg/kg Docétaxel Atézolizumab
346
—
343 144
— 15
—
4,0 2,7
NS
8,5 12,6
0,04
Docétaxel Atézolizumab
143 425
15 14
—
3,0 2,8
NS
9,7 13,8
0,0003
Docétaxel
425
13
Fehrenbacher CBNPC et al. [13] Rittmeyer et al. [14]
CBNPC
0,07 0,004
4,0
4,0
Survie médiane (mois) 9,2 6,0 12,2
9,4 10,4
p
< 0,001
0,002
0,0008 < 0,0001
12,7
9,6
SSP : survie sans progression ; CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules ; NS : non significatif.
Études randomisées en traitement de rattrapage Quatre essais de phase III et une étude de phase II randomisée ont été publiés à ce jour. Le design de ces études est globalement similaire avec comme comparateur le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les trois semaines. Les principaux résultats sont résumés dans le Tableau 2. Deux études de phase III ont testé l’efficacité du nivolumab, la première dans les tumeurs épidermoïdes [9] et la seconde dans les CBNPC non épidermoïdes [10]. Dans les deux études, la dose de nivolumab était de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et le traitement était poursuivi jusqu’à progression (ou toxicité excessive). L’objectif primaire était la survie. Le statut PD-L1 de la tumeur devait pouvoir être rétrospectivement évalué mais n’était pas un critère de sélection. Seuls des patients en bon état général (indice de performance : 0—1), sans pathologie auto-immune ni pathologie pulmonaire interstitielle pouvaient être inclus. Dans les deux études, le taux de réponse dans le groupe « docétaxel » correspondait à celui attendu dans cette population. Par contre, une augmentation statistiquement et cliniquement significative était notée dans le bras « nivolumab » (Tableau 2). Dans le 1er essai incluant des CBNPC épidermoïdes, on objectivait une augmentation significative de la survie sans progression et de la survie globale (Tableau 2), avec des taux de survie à 1 an de 42 % versus 24 %. Quel que soit le seuil utilisé, le statut PD-L1 n’a démontré aucune valeur prédictive de l’efficacité thérapeutique du
nivolumab ni de rôle pronostique. Singulièrement, dans le second essai incluant des CBNPC non épidermoïdes, les courbes de survie sans progression montrent un croisement sans différence statistiquement significative entre les deux bras, suggérant qu’un effet délétère du nivolumab pourrait être observé chez certains patients. Le même effet est observé pour les courbes de survie tout en maintenant un accroissement significatif de la survie avec des taux à 1 an de 51 % pour le nivolumab versus 39 % pour le docétaxel. Dans une analyse secondaire, il est suggéré que les patients avec de moins bons facteurs pronostiques, une tumeur agressive exprimant peu ou pas le PD-L1 pourraient être à risque de décès précoce au cours des 3 premiers mois de nivolumab [11]. Dans les deux études, la tolérance au nivolumab était meilleure que dans le groupe docétaxel. Une étude de phase III [12] a comparé deux doses de pembrolizumab au docétaxel (Tableau 2). À la différence du nivolumab, il n’y avait pas de sélection sur la base du soustype histologique de CBNPC mais la tumeur devait exprimer PD-L1 dans au moins 1 % des cellules tumorales. Une amélioration statistiquement significative tant de la survie sans progression que de la survie globale était notée en faveur de l’immunothérapie. L’effet observé était plus marqué en cas d’expression élevée de PD-L1 (≥ 50 %) que pour des taux faibles (1—49 %) sans qu’on ne puisse conclure à un effet différencié en l’absence de test d’interaction. Sur la base d’analyses de sous-groupes, il est aussi suggéré une moindre efficacité du pembrolizumab dans les CBNPC épidermoïdes (pas de différence significative de survie par rapport au docétaxel). Le profil de toxicité du pembrolizumab était
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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Immunothérapie des cancers bronchiques comparable à celui du nivolumab et meilleur que pour le docétaxel. L’efficacité de l’atézolizumab a d’abord été testée dans une étude de phase II randomisée [13]. Aucune sélection n’était basée sur le sous-type histologique de CBNPC ou le statut PD-L1 de la tumeur. Même si aucun accroissement du taux de réponse ou de la survie sans progression n’a été observé, une augmentation significative de la survie est notée (Tableau 2). Cependant, cet effet semblait limité aux patients dont la tumeur exprimait PD-L1 (score composite incluant l’expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales et des cellules immunitaires infiltrant la tumeur). Ces résultats ont été confirmés dans une étude de phase III [14], confirmant l’avantage en survie par rapport au docétaxel sans impact sur le taux de réponse ni la survie sans progression. Cet effet favorable était observé quel que soit le statut de PD-L1 mais nettement plus marqué dans le groupe avec l’expression la plus élevée. Le sous-type histologique (épidermoïde ou non épidermoïde) n’avait aucune influence. Le même profil de toxicité favorable était rapporté avec l’atézolizumab que pour les deux autres anticorps anti-PD-1. Globalement, deux anticorps anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) et un anticorps anti-PD-L1 (atézolizumab) ont montré une activité supérieure et une moindre toxicité que le comparateur (docétaxel) en traitement de rattrapage pour les CBNPC, tant pour les tumeurs épidermoïdes que non épidermoïdes. Il faut cependant souligner que, dans ces études, les patients porteurs d’une mutation activatrice d’EGFR ne semblent pas avoir un bénéfice supplémentaire de l’immunothérapie par rapport au docétaxel ; à l’heure actuelle, il reste recommandé de proposer à ces patients une thérapie ciblée en première intention avant de considérer une immunothérapie. De plus, ce traitement ne peut être proposé aux patients connus pour une pathologie autoimmune au risque de voir celle-ci s’exacerber [15,16]. • Deux anticorps anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) et un anticorps anti-PD-L1 (atézolizumab) se sont avérés plus efficaces et moins toxiques que le docétaxel en traitement de rattrapage pour les CBNPC tant pour les tumeurs épidermoïdes que non épidermoïdes. • Chez les patients porteurs d’une mutation activatrice d’EGFR, il est recommandé de proposer une thérapie ciblée en première intention avant de considérer une immunothérapie. Ce traitement ne peut pas être proposé en cas d’affection auto-immune au risque d’exacerbations.
Anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 en 1re ligne pour les maladies avancées et métastatiques Plusieurs études de phase I non encore publiées in extenso ont évalué la place de l’immunothérapie en 1re ligne pour des CBNPC à un stade avancé ou métastatique.
5 CheckMate 012 a testé le nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines avec ou sans ipilimumab, un anticorps dirigé contre CTLA4, toutes les 6 ou 12 semaines. Cinquantedeux patients avec un CBNPC, quel que soit le sous-type histologique, ont été inclus. Le taux de réponse était de 23 % pour le nivolumab seul et de 43 % pour la combinaison. Le taux de survie à 1 an était de 69 % pour le nivolumab seul et de 83—91 % pour les combinaisons d’immunothérapie, malgré une fréquence d’effets secondaires plus importante pour l’association [17]. Dans l’essai de phase Ib JAVELIN, les patients avec un CBNPC ont rec ¸u l’avélumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines [18]. Le taux de réponse était de 22,4 % et la survie sans progression médiane de 17,6 semaines. Des résultats mis à jour de l’étude BIRCH, une phase II multi-cohortes, ont été récemment présentés [19]. Dans la cohorte 1 (1re ligne), 138 patients avec CBNPC et une expression de PD-L1 (TC2/3 et/ou IC2/3) ont rec ¸u l’atézolizumab à la dose de 1200 mg toutes les 3 semaines. Un taux de réponse de 25 % est rapporté avec une survie médiane de 23,5 mois. Enfin, une étude de phase Ib testant la faisabilité de l’association d’un doublet de platine avec une immunothérapie à base de durvalumab, éventuellement combinée avec le tremelimumab, un anticorps anti-CTLA4 a montré un taux de réponse de 61,5 % sans toxicité excessive [20]. Deux études de phase III ont comparé une chimiothérapie conventionnelle à base d’un doublet de platine à une immunothérapie, nivolumab ou pembrolizumab (Tableau 3). L’essai CheckMate 026 non encore publié incluait des patients avec un CBNPC et une expression de PD-L1 ≥ 1 % [21]. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux bras de traitement, que ce soit pour la survie, la survie sans progression (objectif primaire) ou le taux de réponse. Dans l’étude Keynote 024, seules les tumeurs exprimant PD-L1 dans plus de 50 % des cellules étaient éligibles pour une comparaison entre un doublet de platine et le pembrolizumab [22]. L’objectif primaire était aussi la survie sans progression. L’étude a inclus 305 patients. En parallèle à une augmentation du taux de réponse, les auteurs ont mis en évidence un accroissement significatif de la survie sans progression et de la survie globale. Enfin, un essai de phase II randomisé a testé le concept de l’association concomitante de la chimiothérapie avec une immunothérapie, en l’occurrence le pembrolizumab [23]. Par rapport à une combinaison de carboplatine et pémétrexed, l’adjonction du pembrolizumab résultait en une augmentation significative du taux de réponse (objectif primaire) et de la survie sans progression sans qu’une différence de survie ne soit notée. En 1re ligne de traitement pour des CBNPC avancés ou métastatique, plusieurs immunothérapies ont montré, dans des études de phase I, des résultats encourageants, sans toxicité excessive. Néanmoins, seul le pembrolizumab a montré son intérêt en monothérapie dans un groupe très sélectionné de patients dont la tumeur exprimait fortement PD-L1. Par contre, le nivolumab n’a pas montré d’avantage par rapport à la chimiothérapie et reste cantonnée aux traitements de rattrapage.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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T. Berghmans et al. Tableau 3
Études randomisées évaluant un anticorps anti-PD1 en traitement de 1re ligne.
Références Histologie Traitement
Reck et al. [22]
Langer et al. [23]
Socinski et al. [21]
n patients Taux de réponse (%)
CBNPC Pembrolizumab 154 (PDL1 > 50 %) 151 Doublet de platine CBNPC CBDCA-PEM60 pembrolizumab
CBNPC (PDL1 ≥ 1 %)
44,8
p
SSP médiane
—
10,3 mois < 0,001
27,8
63 211
26,1
Doublet de platine
212
33,5
Survie médiane
p
HR : 0,60 (IC95 % : 0,41—0,89)
0,005
HR : 0,90 (IC95 % : 0,42—1,91)
NS
14,4 mois
NS
6,0 mois 55
CBDCA-PEM Nivolumab
p
0,0016
13,0 mois 0,01
—
8,9 mois 4,2 mois
26
5,9 mois
0,25
13,2 mois
SSP : survie sans progression ; CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules ; CBDCA : carboplatine ; PEM : pémétrexed ; NS : non significatif ; HR : hazard-ratio.
• Dans les études portant sur les immunothérapies en 1re ligne de traitement pour des CBNPC avancés ou métastatiques, les résultats ont été encourageants, sans toxicité excessive, avec le pembrolizumab en monothérapie dans un groupe très sélectionné de patients dont la tumeur exprimait fortement PD-L1.
Situations particulières L’applicabilité des résultats observés dans les études randomisées doit tenir compte des nombreux critères d’inclusion et d’exclusion de ces essais. Si on se concentre sur les études de phase III publiées [9,10,12,14,22], les principaux critères d’éligibilité étaient un indice de performance 0—1 selon l’échelle ECOG, l’absence de métastases cérébrales non traitées, l’absence de maladie auto-immune et de pathologie pulmonaire interstitielle et en cas d’altération moléculaire activable (mutation d’EGFR, translocation de ALK), la nécessité de bénéficier préalablement d’un traitement ciblé (ces patients étaient exclus de l’étude de 1re ligne du pembrolizumab). Dans les conditions des études, les patients avec un indice de performance 2 n’ont pas été évalués. L’extrapolation des données disponibles à cette population doit donc être faite avec prudence et un tel traitement proposé après mûres réflexions. Quelques séries de cas nous confirment le risque d’administration de traitement modulant l’immunité chez des patients aux antécédents de pathologies auto-immunes [15,16]. Ainsi, pour des patients ayant un mélanome et à qui un traitement par ipilimumab a été administré, dans plus
d’un quart des cas, une exacerbation de la maladie autoimmune sous-jacente a été objectivée. De même, des effets secondaires de type immunitaire sévères (grade 3—5) ont été rapportés dans près d’un tiers des cas. Globalement, il n’est pas recommandé d’administrer une telle immunothérapie chez des patients connus pour une maladie auto-immune en dehors d’un essai clinique. Pour les CBNPC, il n’existe que peu d’informations concernant l’activité des anticorps anti-PD1/PD-L1 sur les métastases cérébrales. Certaines données émanant d’études rétrospectives effectuées chez des patients avec mélanome suggèrent un risque accru de toxicité lorsque la radiothérapie est administrée durant l’immunothérapie [24,25]. Dans une étude de phase II incluant 21 CBNPC avec métastases cérébrales non traitées, le pembrolizumab a permis d’obtenir un taux de réponse intracérébrale de 33 % (IC95 % : 14—59 %) [26] tandis que le nivolumab était associé à un taux de réponse de 17 % parmi un collectif de 12 patients traités [27]. Dans une analyse de sous-groupe des études Checkmate 063/017/057, les 88 patients avec métastases cérébrales traitées par radiothérapie n’ont pas montré une évolution moins bonne dans le groupe nivolumab par rapport au docétaxel [28]. L’efficacité des anticorps anti-PD1/PD-L1 reste discutable chez les patients présentant une mutation activatrice d’EGFR en l’absence d’étude spécifique publiée dans le domaine. Les analyses de sous-groupe de trois études randomisées portant sur le pembrolizumab, le nivolumab et l’atézolizumab ne montrent aucune différence de survie entre les patients recevant l’immunothérapie ou le groupe contrôle traité par docétaxel [10,12,14]. Le nombre de patients reste cependant fort limité, justifiant des études ciblées.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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Immunothérapie des cancers bronchiques • Les maladies auto-immunes préexistantes risquent d’être exacerbées par les traitements modulant l’immunité et des effets secondaires de type immunitaire sévères ont été rapportés. • L’efficacité des anticorps anti-PD1/PD-L1 sur les métastases cérébrales des CBNPC reste à démontrer, de même que leur innocuité en cas d’administration d’une radiothérapie. • L’efficacité des anticorps anti-PD1/PD-L1 reste à établir en cas de CBNPC avec mutation activatrice d’EGFR.
Comment sélectionner les patients pour une immunothérapie ? En dehors du respect des critères d’inclusion provenant des études, il n’existe pas de facteur prédictif permettant de sélectionner les patients les plus à même de bénéficier de ce type de traitement. L’expression tumorale de PD-L1, éventuellement associée dans un score plus complexe avec celle sur les cellules immunitaires pour l’atézolizumab, est une des voies de recherche. Néanmoins, tant les anticorps utilisés que les seuils de détection sont variables d’une molécule à l’autre, rendant les comparaisons fort difficiles [29]. Seul le pembrolizumab a clairement montré une relation entre le niveau d’expression de PD-L1 et l’efficacité de la molécule [6]. Même si des données montrent un taux de réponse plus élevé pour le nivolumab en cas d’expression de PD-L1 [30], aucun seuil discriminant n’a pu être objectivé dans les études randomisées [9]. Enfin pour l’atézolizumab, un accroissement de survie était noté par rapport au docétaxel quelle que soit l’expression de PD-L1 tout en montrant un effet proportionnel à l’importance de cette dernière [14]. • L’expression de PD-L1 est un facteur de sélection des patients en cas de traitement par pembrolizumab. Son intérêt en cas de traitement par nivolumab ou atézolizumab reste à définir.
Perspectives L’apport de l’immunothérapie par blocage du système PD1/PD-L1 est indiscutable en situation de rattrapage après échec d’une chimiothérapie et en 1re ligne pour des patients avec une tumeur exprimant fortement PD-L1. Le rôle de ces molécules dans d’autres situations cliniques, en adjuvant à un traitement curatif, avec la radiothérapie ou chez les patients dont la tumeur présente une altération moléculaire ciblable, est en cours d’évaluation. Il reste cependant, au vu du coût et de la toxicité, à déterminer la population la plus à même de bénéficier de ce traitement innovant. Cette remarque a d’autant plus d’importance que l’évaluation de la réponse aux immunothérapies est complexe, compte tenu de la possibilité de survenue de pseudo-progressions liées à l’infiltration de la tumeur par des cellules immunitaires ou de réponses retardées, même si cette situation clinique semble peu fréquente [31]. De nouveaux critères de réponse
7 basés sur le système RECIST (immunotherapy RECIST ou iRECIST) ont été proposés par l’EORTC [32]. La durée optimale de traitement, situation qui est déjà difficile à évaluer avec la chimiothérapie conventionnelle, est aussi un point qui reste à éclaircir. Pour le pembrolizumab [12,22], la durée maximale de traitement dans les études randomisées était fixée à deux ans à la différence de l’atézolizumab et du nivolumab qui pouvaient être continués jusqu’à progression et au-delà de celle-ci en cas de bénéfice clinique [9,10,14]. L’utilité de traitement de durée plus limitée devrait être évaluée dans de nouvelles études randomisées. Même si ces traitements ont montré une amélioration de la survie, l’évolution est marquée par un échappement thérapeutique. De nouvelles voies d’investigations comportant l’association d’anticorps dirigés contre PD1 ou PD-L1 et CTLA4, l’association avec une stratégie vaccinale ou d’autres systèmes d’activation du système immunitaire sont en cours d’évaluation et seront abordés dans un autre article de la série. Comme nous l’évoquions plus haut, ces nouveaux médicaments ont un coût élevé et une charge potentiellement lourde pour la sécurité sociale, d’autant que leur activité ne se limite pas aux cancers bronchiques. En effet, ils sont vendus par l’industrie pharmaceutique à un tel prix qu’ils peuvent mettre en danger le système de sécurité sociale des pays européens [33]. Le conseil de l’Europe [34], l’Organisation mondiale de la santé (OMS), l’OCDE [35], le parlement européen (PE, communiqué de presse séance plénière 2 mars 2017) s’en sont souciés. Une des solutions proposées par ces organisations pour rendre le prix des médicaments abordables est de rendre transparent les coûts de la recherche et du développement pharmaceutique en dissociant le coût de sa mise en œuvre du prix final des produits pharmaceutiques [36].
• L’immunothérapie par blocage du système PD1/PDL1 a un intérêt indiscutable après échec d’une chimiothérapie et en 1re ligne pour des patients avec une tumeur exprimant fortement PD-L1. • L’évaluation de la réponse aux immunothérapies est complexe, du fait de la possibilité de pseudoprogressions liées à l’infiltration de la tumeur par des cellules immunitaires ou de réponses retardées. La durée optimale de traitement reste à établir.
Conclusions Les anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1 ont modifié notre abord thérapeutique pour les CBNPC avancés et métastatiques après échec d’une chimiothérapie à base de platine, devenant un standard pour le traitement de seconde ligne. L’identification pour ces traitements innovants de critères prédictifs d’un bénéfice individuel ainsi qu’une meilleure définition de la durée du traitement s’imposent au vu des coûts que vont entraîner ces thérapeutiques pour les systèmes de santé.
Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007
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T. Berghmans et al.
Déclaration de liens d’intérêts Thierry Berghmans a été investigateur clinicien pour des essais conduits par Astra Zeneca et Merck, sans aucun intérêt financier. B. Grigoriu, J.P. Sculier et A.P. Meert déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Points essentiels • Classiquement, la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé ou métastatique reposait essentiellement sur la chimiothérapie cytotoxique avec des résultats modérés en termes de gain de survie. • Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans le contrôle du système immunitaire a permis le développement d’anticorps dirigés contre certains points de contrôle comme PD-L1. • À l’heure actuelle, ces nouveaux médicaments visant PD1 ou PD-L1 constituent un traitement de seconde ligne des cancers non à petites cellules métastasés, après échec d’une chimiothérapie à base de platine, et de première ligne en cas de forte expression de PD-L1. • Le rôle des immunothérapies en adjuvant après un traitement à visée curative est en cours d’investigation. • Une limite de ces traitements innovants est leur coût élevé, imposant une sélection des patients potentiellement répondeurs et une meilleure définition de la durée du traitement.
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Pour citer cet article : Berghmans T, et al. Les inhibiteurs des freins immunitaires (anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1), une nouvelle arme thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2018), https://doi.org/10.1016/j.rmr.2017.11.007