- Email: [email protected]
80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą
PEPO-380; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą§ 80 years of phenylketonuria. Part I: history of the name and the first investigators of the disease Kamil K. Hozyasz * Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Phenylketonuria is one of the best-known examples of inherited metabolic diseases. It is
Otrzymano: 11.02.2016
widely considered as a triumph of western medicine. Untreated phenylketonuria mani-
Zaakceptowano: 18.02.2016
fests as mental retardation, epilepsy, light complexion, eczema, and a „mousy” odour.
Dostępne online: xxx
This review gives some insight into history of the use of the disease's name, which was
Słowa kluczowe: fenyloketonuria
first medical investigators in the area of abnormal phenylalanine metabolism – I.A.
fenylopirogronianowa amencja wrodzone błędy metabolizmu
diagnosed to have phenylketonuria is presented.
probably coined by the biochemist J.H. Quastel and focuses on the contributions of the Følling, L.S. Penrose as well as G.A. Jervis. The story of the first family with children © 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
historia medycyny Keywords: Phenylketonuria Phenylpyruvic amentia Inborn errors of metabolism History of medicine
Fenyloketonuria (klasyczna) jest dziedziczącym się autosomalnie recesywnie zaburzeniem metabolizmu (aktualne dane o mutacjach genu PAH, zlokalizowanego na 12q22-24.1, znajdują się na http://www.pahdb.mcgill.ca), co próbowano jeszcze kwestionować w latach 80. XX wieku [1]. Przyczyną choroby jest brak lub częściowy niedobór aktywności
hydroksylazy fenyloalaniny (PAH; EC 1.14.16.1), przekształcającej egzogenny aminokwas aromatyczny fenyloalaninę do tyrozyny. W warunkach fizjologicznych 75% wchłoniętej do krwioobiegu wolnej fenyloalaniny ulega hydroksylacji w wątrobie. Niedobór PAH powoduje kumulację fenyloalaniny we krwi i tkankach, stosunek jej stężenia we krwi/mózgu
§
Praca była częściowo prezentowana podczas wykładu autora o historii PKU w trakcie kursu CMKP pt. „Hiperfenyloalaninemie” w 2015 r. * Adres do korespondencji: Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa, Polska. Tel./faks: +48 22 3277190. Adres email: [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003 0031-3939/© 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6
2
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
wynosi ok. 4:1. Wysokie stężenie fenyloalaniny stanowi przyczynę nieodwracalnego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, objawiającego się klinicznie pod postacią upośledzenia umysłowego (najczęściej ciężkiego IQ 50), małogłowia, stereotypii ruchowych, zaburzeń napięcia mięśniowego, padaczki (u 80% nieprawidłowy zapis EEG), nadpobudliwości, charakteropatii i agresji. Wskutek upośledzonej melanogenezy większość nieleczonych chorych ma jasną karnację i włosy oraz niebieskie tęczówki [2]. Dziecko chore na fenyloketonurię rodzi się pozornie zdrowe. U co drugiego chorego w pierwszych miesiącach życia występują niecharakterystyczne objawy wczesne, jak uporczywe wymioty oraz suchość i nadwrażliwość skóry. Opóźnienie rozwoju psychoruchowego narasta zazwyczaj skrycie i często pozostaje niezauważone w niemowlęctwie [2]. Wczesna identyfikacja chorego umożliwia skuteczne leczenie dietą niskofenyloalaninową [3]. Przeciętna tolerancja fenyloalaniny w diecie wynosi 130–400 mg/24 h w niemowlęctwie po 450–1000 mg/24 h w wieku dorosłym. Badania przesiewowe noworodków w kierunku fenyloketonurii z wykorzystaniem testu mikrobiologicznego (inhibicji bakteryjnej – nadmiar fenyloalaniny powoduje wzrost bakterii proporcjonalnie do stężenia aminokwasu) zainicjowano w dwóch szpitalach w Jamestown (USA) w 1961 r., a już w 1965 r. objęto nimi część terytorium Polski (182 oddziałów noworodkowych) [4]. Obecnie badanie przesiewowe w kierunku fenyloketonurii jest obligatoryjne dla wszystkich dzieci rodzących się w naszym kraju, ale niestety na świecie są nadal populacje z wysoką częstością występowania choroby, a nie korzystające z dobrodziejstwa skrinningu [5]. Częstość występowania fenyloketonurii w Polsce wynosi ok. 1:7000 (szacunkowa ogólnoświatowa ok. 1:12 000), czyli corocznie rozpoznaje się ją u ok. 50 chorych. O znaczeniu fenyloketonurii w obszarze zdrowia publicznego nie przesądza jednak powyższa statystyka, lecz fakt, że choroba ta stanowi ekstremalny przykład: 1) jak wiedza i praktyczne działania na poziomie całej populacji mogą zmienić los jednostki, 2) skutecznego uwolnienia od determinacji genomowej, 3) znaczenia dostosowania diety do potrzeb/ograniczeń organizmu człowieka, 4) celowości poszukiwań nowych kierunków rozwoju badań przesiewowych. Niewątpliwie fenyloketonuria stała się ikoną nowoczesnej medycyny zapobiegawczej. W 2017 r. będziemy obchodzili 80-lecie wprowadzenia nazwy „fenyloketonuria” i 70-lecie poznania podłoża biochemicznego choroby [6, 7]. Do refleksji pobudzają także rocznice – 50. i 40. ukazania się przełomowych prac nestorki badań nad fenyloketonurią w Polsce prof. dr hab. med. Barbary Cabalskiej z Kliniki Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka, poświęconych wynikom przesiania testem Guthriego pierwszych ponad 150 tys. noworodków [4], co należy walidować, mając w pamięci kontekst siermiężnych realiów PRL-u za rządów W. Gomułki i symbolikę dołączenia do liderów badań, o umocowaniu obywatelskim [8, 9], ale ukierunkowanych na dobro jednostki, a nie „mas”. Profesor Cabalska była też autorką przełomowych obserwacji o konieczności stosowania diety niskofenyloalaninowej nie tylko w wieku wczesno dziecięcym [10]. Za cel tego artykułu przyjęto przedstawienie, w ramach planowanego cyklu, historii nazwy i pierwszych odkryć dotyczących fenyloketonurii oraz sylwetek pionierów badań nad tą chorobą.
Spór o wybór nazwy dla choroby W 1937 r. Penrose i Quastel [6] opublikowali w „The Biochemical Journal” pracę oryginalną, poświęconą zaburzeniom metabolicznym w fenyloketonurii, w której użyto tej nazwy choroby. Badacze analizowali m.in. wpływ dodatkowej podaży fenyloalaniny, tyrozyny, alaniny i kwasu fenylopirogronowego w diecie chorych na fenyloketonurię oraz osób zdrowych. W swoim doniesieniu konsekwentnie nie używali nazwy choroby zarówno zaproponowanej przez jej odkrywcę Føllinga – imbecillitas phenylpyrouvica [11], jak i przypuszczalnie znanej im, stosowanej w USA, a oficjalnie wprowadzonej przez Jervisa – phenylpyruvic oligophrenia [12]. Rok 1937 jest wskazywany jako data narodzin nazwy fenyloketonuria, zarówno przez samego Penrose’a [13], jak i wielu badaczy zajmujących się historią choroby [14–16]. Co interesujące, w 1935 r. w dwóch doniesieniach [17, 18] Penrose użył terminu phenylpyruvic amentia (fenylopirogronianowa amencja, amencja – głębokie zaburzenie świadomości), który szybko zarzucił, przy czym już w jednym z nich pojawiła się dodatkowo nazwa phenylketonuria [18]. Co prawda rzadko, jednakże na przekór Penrose’owi, stosowano termin phenylpyruvic amentia [19–21]. Po 1937 r. Følling nie wybierał nazwy fenyloketonuria w artykułach napisanych zarówno w języku niemieckim [22], jak i angielskim [23], a dokładnie przed 70 laty Jervis wydał przełomową pracę zatytułowaną Studies on phenylpyruvic oligophrenia. The position of metabolic error [7], w której jako pierwszy wykazał, że w fenyloketonurii blok metaboliczny dotyczy przemiany fenyloalaniny w tyrozynę przy udziale hydroksylazy fenyloalaninowej, a hipotezy o innej jego lokalizacji, sformułowane przez Føllinga (racemizacja fenyloalaniny) oraz Penrose’a i Quastela (rozkład kwasu fenylopirogronowego), były błędne, i ani razu nie wspomniał w tekście nazw choroby używanych przez zacytowanych badaczy. W 1946 r. Penrose [13] argumentował, że zaletami terminu fenyloketonuria jest jego relatywna zwięzłość, podobna geneza jak w nazwach innych chorób monogenowych (np. alkaptonuria, cystynuria i pentozuria), zaproponowanych przez Archibalda Garroda (twórcy także terminu inborn errors of metabolism, 1908 r.), oraz odzwierciedlanie biochemicznego podłoża, co później okazało się być nieprawdziwe. Przez kilka lat badacze amerykańscy stosowali neopozytywistyczną nazwę phenylpyruvic oligophrenia [24], natomiast samych chorych określali mianem phenyloketonurics [25]. W 1953 r. na kongresie Association for Research in Nervous and Mental Disease Jervis wygłosił referat, w którym przedstawił własne doświadczenia z 226 chorymi oraz przegląd piśmiennictwa dotyczącego fenyloketonurii [26]. Zainicjował wymienne stosowanie nazw choroby zaproponowanych przez siebie oraz Penrose’a i Quastela [26, 27]. W piśmiennictwie memuarystycznym poświęconym odkryciu fenyloketonurii zazwyczaj jako ojca tego terminu wskazuje się Penrose’a [5, 14–16], jednakże Renata Laxova [28], niegdyś zaprzyjaźniona i głęboko emocjonalnie związana z tym badaczem, pierwotny pomysł na nazwę przypisała nie jemu, a współpracującemu z nim biochemikowi Quastelowi. Prymat Quastelowi przyznali także jego biografowie F.C. MacIntosh i T.L. Sourkes [29] oraz autorzy monografii The PKU Paradox D.B. Paul i J.P. Brosco [9]. Od lat 60. XX wieku
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
w piśmiennictwie naukowym wymiennie z nazwą fenyloketonuria stosuje się skrót PKU, wymyślony nieco wcześniej przez Amerykanów na użytek massmediów [14, 30, 31]. Jednym z pierwszych naukowców, który użył terminu PKU, był pediatra Hans Ulrich Zellweger, odkrywca m.in. wrodzonej peroksymopatii – zespołu mózgowo-wątrobowo-nerkowego (nazwanego później jego imieniem przez J.M.Opitza) [30]. PKU w ojczyźnie odkrywcy choroby jest nazywana na jego cześć Føllings sykdom (w bokmål) lub Føllings sjukdom (po nowonorwesku), tj. chorobą Føllinga.
Pionierzy badań nad fenyloketonurią Lionel Sharples Penrose (1898–1972) był drugim z czterech synów malarza portrecisty, studiował matematykę, filozofię, psychologię i medycynę w Cambridge i Wiedniu, gdzie m.in. poznał S. Freuda i obecnie nieco zapomnianego J. Wagnera-Jauregga, inspirującego też wielu lekarzy związanych z Polską, m.in. Jakuba Frostiga, dyrektora słynnej otwockiej Zofiówki i współtwórcy koncepcji elektronarkozy [32]. Penrose stworzył pionierską bazę wywiadów 1280 chorych z zaburzeniami psychicznymi i ich rodzin, obejmującą m.in. 6629 rodzeństw (The Colchester Survey: An Etiological Study. . .) oraz napisał wielokrotnie wznawiany, po raz ostatni w 1972 r., podręcznik The Biology of Mental Defect. Wykazał brak ostrej granicy pomiędzy upośledzeniem umysłowym a „normalnym” funkcjonowaniem intelektualnym [33]. Zbadał mocz pół tysiąca pensjonariuszy Royal Counties’ Institution w Colchester i zidentyfikował dwa przypadki PKU [17]. W 1939 r. podjął próbę leczenia chorych na PKU dietą bazującą na owocach, cukrze, oliwie i witaminach, jednakże w dalszych latach odnosił się, niesłusznie, skrajnie sceptycznie do przedstawianych projektów leczenia dietetycznego PKU [9]. Jednym z najbardziej znanych odkryć Penrose’a była zależność ryzyka urodzenia dziecka z zespołem Downa od wieku matki, w czym wykorzystywał analizę regresji [34]. Wieloletnie zainteresowania trisomią 21 chromosomu zaowocowały opracowaniem, należącej do klasyki literatury genetycznej, monografii Down's Anomaly. Brytyjczyk był pasjonatem matematyki i szachów, znawcą dermatoglifów [35] i psychologii tłumu, grał na pianinie i szpinecie, rysował i malował obrazy olejne, tworzył puzzle i wszechstronnie stymulował rozwój swojego potomstwa [28]. Czworo jego dzieci zasłynęło na polu różnych dziedzin nauki, poza tym syn Roger, psycholog, przez 10 kolejnych lat był brytyjskim mistrzem szachowym. Penrose pozostawał w wieloletniej przyjaźni z niektórymi swoimi upośledzonymi umysłowo pacjentami [28]. W 1963 r. za zasługi w dziedzinie badań nad niepełnosprawnością intelektualną został nagrodzony przez prezydenta USA L.B. Johnsona. Juda Hirsch „Harry” Quastel (1899–1987) przeszedł do historii jako wybitny kanadyjski biochemik ośrodkowego układu nerwowego, związany z McGill University, a następnie University of British Columbia [36]. Urodził się w Sheffield w Anglii, ukończył londyński Imperial College oraz University of Cambridge. Na początku drogi naukowej współpracował z przyszłym laureatem Nagrody Nobla (1929 r.) Fredericem Gowlandem Hopkinsem, liderem witaminologii, a następnie został dyrektorem naukowym Cardiff City Mental Hospital, gdzie prowadził badania nad metabolizmem mózgu
3
i owocne doświadczenia z Penrosem, pracującym na stałe w Colchester [6]. Quastel uznał jednakże, że współpraca na odległość nie jest optymalna i zakończył ją po kilku latach [29]. Podczas II wojny światowej pomagał rozwiązać strategiczny problem niedostatku żywności w Wielkiej Brytanii. Stworzył model gleby jako żywej tkanki. Opracował nowe środki ochrony roślin oraz składnik nawozu, wdrożone do produkcji (np. Krilium® firmy Monsanto). Od 1947 r. pracował w Kanadzie. Okazjonalnie powracał w swojej działalności badawczej do tematu homeostazy fenyloalaniny w wątrobie [37], nadnerczach [38] i mózgu [39]. Pod koniec XIX wieku rodzice Quastela niezależnie wyemigrowali z Tarnopola i poznali się w Anglii. Biochemik był imiennikiem swojego dziadka, pracującego jako technolog w lokalnym galicyjskim browarze. Rodzina Quastelów mogła być pochodzenia sefardyjskiego. W XVII i XVIII wieku Rzeczpospolita stała się interesującym kierunkiem migracji dla Sefardyjczyków bałkańsko-tureckich, której towarzyszyły przemiany promujące zainteresowanie pozareligijną edukacją oraz aktywnością zawodową i społeczną. We wspomnieniach przodkowie Quastela odnosili się z głębokim szacunkiem do cesarza Franciszka Józefa, pomimo przypuszczalnie doświadczenia realiów ekonomicznych motywujących rodzinę do opuszczenia Galicji. Ojciec Jonas dozorował tradycyjny rozwój duchowy syna w wieku szkolnym, dzięki czemu wyrósł na oddanego syjonistę. Przez wiele lat biochemik był członkiem Rady Zarządzającej Uniwersytetu Hebrajskiego w Jerozolimie. Quastel, najstarszy z pięciorga rodzeństwa, miał troje dzieci [29]. W 1961 r. z synem Davidem napisał podręcznik Chemistry of Brain Metabolism in Health and Disease. George Amede Jervis urodził się w rodzinie Anglików zamieszkałych we Włoszech. Studiował medycynę i psychologię na Università Degli Studi di Milano. W 1934 r. wyjechał do USA, gdzie podjął pracę w New York State Psychiatric University Hospital. Wykazał występowanie nieprawidłowego zapisu EEG u chorych oraz autosomalnie recesywny sposób dziedziczenia PKU [1, 9]. Przez kilka lat współpracował z Hilarym Koprowskim, po jego dotarciu do USA w 1944 r. [40]. Polskiego lekarza, wirusologa i immunologa, przyszłego twórcę szczepionki przeciwko wirusowi polio, łączył z Jervisem sentyment do Włoch. Po ukończeniu medycyny na Uniwersytecie Warszawskim Koprowski studiował w rzymskim konserwatorium muzycznym L’Accademia Nazionale di Santa Cecilia. Jervis opublikował ponad 70 artykułów zindeksowanych w bazie MedLine. W latach 1962–1971 był kreatywnym dyrektorem ds. badań naukowych Fundacji Josepha Patrica Kennedy’ego, Jr., nazwanej imieniem poległego jako pilot w czasie II wojny światowej w Calais syna twórcy fortuny J.P. Kennedego, Seniora. Rodzeństwem J.P. Kennedy’ego, Jr., oprócz polityków Johna Fitzgeralda (prezydenta USA 1961–1963) i Roberta, były Eunice i upośledzona umysłowo Rosemary [41]. Od początku fundacja zajmowała się poszukiwaniem metod zapobiegania upośledzeniu umysłowemu. Prezydent Kennedy 11.10.1961 r. ogłosił „Statement by the President on the Need for a National Program to Combat Mental Retardation”. W 1962 r. rodzina Kennedych zdecydowała się upublicznić historię Rosemary, co miało służyć otwarciu społeczeństwa amerykańskiego na problem osób upośledzonych umysłowo
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6
4
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
i konieczności zwiększenia zainteresowania walką z niepełnosprawnością. Eunice (z d. Kennedy) Shriver napisała poruszający esej o niepełnosprawnej umysłowo siostrze Rosemary, zatytułowany Saturday Evening Post. Dzięki aktywności Jervisa i filantropii rodu Kennedych, twórca koncepcji i praktycznych aplikacji dotyczących badań przesiewowych noworodków w kierunku PKU i innych wrodzonych zaburzeń metabolizmu, Robert (Bob) Guthrie otrzymywał cenne wsparcie. W 1971 r. Jervisa uhonorowano nagrodą, uprzednio kierowanej przez niego, Fundacji oraz wspomnieniami wdzięcznych pacjentów z PKU i ich opiekunów [8]. Zmarł w 1986 r. w wieku 82 lat, miał troje dzieci. Dyskusje na temat nazwy choroby w żadnym przypadku nie podważają faktu, że odkrywcą PKU, który od początku zdawał sobie sprawę z jego rangi, jest Norweg Ivar Asbjørn Følling, gruntownie wykształcony biochemik i lekarz. Urodził się jako najmłodsze z pięciorga dzieci w rodzinie rolnika, posiadającego własne, odziedziczone gospodarstwo Følling k. Steinkjer, od którego pochodziło nazwisko rodu. W wielopokoleniowej rodzinie każdy miał przydzielone obowiązki. Rytm życia podporządkowano sezonowo zmieniającym się pracom gospodarskim. Jako mały chłopiec latem doglądał stada krów, a zimą mógł co drugi dzień chodzić do jednoizbowej szkoły [14, 31]. Potem trafił do przykatedralnej szkoły średniej w Trondheim. Z powodu gruźlicy na rok przerwał edukację i powrócił do gospodarstwa rodziców. Po ukończeniu szkoły średniej rozpoczął studia w nowo utworzonej szkole wyższej o profilu techniczno-chemicznym w Trondheim (Norges Tekniske Høgskole). W wakacje letnie pracował w gospodarstwie rodziców, stale dorabiał, udzielając korepetycji. Początkowo, obawiając się niezadowolenia ojca, ukrywał, że rozpoczął studia medyczne na Uniwersytecie w Oslo. Po uzyskaniu dyplomu lekarza otrzymał stypendium Rockefellera i spędził kilka lat w najlepszych szpitalach w USA. Po powrocie do Oslo w 1931 r. zajmował się naukami żywieniowym w szpitalu uniwersyteckim, a następnie został profesorem fizjologii i biochemii w nowo powstałej szkole weterynaryjnej. W 1934 r. do Føllinga zwróciło się o pomoc inteligenckie małżeństwo Borgny i Harry’ego Egelandów, mające dwoje upośledzonych umysłowo dzieci [14, 41]. Co zauważali sami rodzice, ich potomstwo wydzielało trudny do akceptacji, charakterystyczny mysi zapach. Følling stwierdził, że podczas rutynowego badania moczu obu pacjentów z użyciem 10% chlorku żelaza (FeCl3), w celu wykluczenia obecności ketonów, próbki nie przybrały barwy czerwono-brązowej (mocz bez ketonów) ani burgundowej (mocz z ketonami), lecz oliwkowozieloną. Przesiew 430 upośledzonych umysłowo chorych z lokalnych domów opieki umożliwił mu identyfikację kolejnych 8 przypadków i prawidłowe wnioskowanie o dziedzicznym podłożu choroby (w sumie 10 pacjentów różnej płci o podobnym fenotypie, z czego sześcioro stanowiło rodzeństwa; trzy z 7 małżeństw było spokrewnionych, a dwoje rodziców w innych związkach miało 12 zdrowych dzieci). Związkiem chemicznym odpowiedzialnym za barwną reakcję z FeCl3, ale nie za charakterystyczny zapach chorych, okazał się kwas fenylopirogronowy, nazywany „kwasem idiotów” przez laboratoryjnych współpracowników Føllinga [42]. Wadą diagnostyki opartej na możlianalizie kwasu fenylopirogronowego była wość jej przeprowadzania dopiero w okresie ponoworodkowym, gdyż dopiero wtedy wzrasta patologicznie stężenie (de
facto niepatologicznego) metabolitu w moczu u chorych na PKU. Już po 6 miesiącach od pierwszego kontaktu z rodziną Egelandów Følling przygotował publikacje przedstawiające odkrycie, w języku niemieckim oraz niszowym ojczystym [11, 43]. Følling debiutował doktoratem (On the mechanism of ammonium chloride acidosis) i pracami naukowymi w języku angielskim. Przypuszczalnie wybór publikacji pierwszego artykułu o PKU w języku, oprócz ojczystego, niemieckim, a nie angielskim, był podyktowany faktem, że w tamtych latach najwięcej prac dotyczących metabolizmu (m.in. o cyklu Krebsa) ukazywało się w tym pierwszym języku i to potencjalnie gwarantowało dotarcie do zainteresowanego audytorium [14, 42]. Badacz nie spoczął na laurach, jak to lapidarnie podsumowała Jean H.Koch [8], i współpracując z biologiem Karlem Clossem, zidentyfikował kwas (ortohydroksy)fenylooctowy jako źródło zapachu wyróżniającego nieleczonych chorych na PKU [22]. Poza tym prowadził badania nad metodami biochemicznej identyfikacji nosicieli (heterozygot) mutacji, warunkujących PKU [23]. Przed erą skriningu noworodków, postulowaną metodą zapobiegania PKU miało stać się unikanie prokreacji przez pary heterozygot, czego entuzjastami byli także Jervis i Penrose [9]. Do emerytury był profesorem biochemii Królewskiego Szpitala (Rikshospitalet) w Oslo. W 1962 r. Føllinga zaproszono do USA i został pierwszym laureatem nagrody Fundacji im. J. P. Kennedy’ego, Jr. Laudacji osobiście dokonał prezydent John F. Kennedy, wręczono szklaną statuetkę przedstawiającą anioła Rafaela, patrona nauki, zdrowia i miłości, a uczestnikami ceremonii obok profesjonalistów medycznych, jak Guthrie i Jervil, byli ówcześni celebryci, jak Burt Lancaster i Judy Garland oraz noblistka w dziedzinie literatury (1938 r.) Pearl Sydenstricker Buck, autorka m.in. wspomnienia o własnej córce chorej na PKU, u której zbyt późno ustalono rozpoznanie, aby móc skutecznie leczyć, zatytułowanego The Child Who Never Grew [8]. Czytelnik zainteresowany historią P.S. Buck i jej córki Carol znajdzie wiele szczegółowych informacji w artykule w języku polskim autorstwa Mazurak i Czyżewskiej [16] oraz monografii The PKU Paradox [9]. Zgodnie z życzeniem, Føllinga pochowano na małym przykościelnym cmentarzu (Følling kyrkje – kircha z 1726 r.) w pobliżu rodzinnej farmy, a na grobie posadowiono głaz z napisem „Asbjørn Følling 23-8-1888 24-1-1973” [31]. Norweski badacz nigdy nie zabiegał o zaszczyty, nie narzucał swojego doradztwa, co nie oznaczało niechęci do angażowania się, cenił przejrzystość i skromność, admirował poszanowanie równowagi w przyrodzie [31, 42]. Co wiemy ze wspomnienia syna Ivara [42], jako człowiek uduchowiony podkreślał, że wszyscy jesteśmy narzędziami w rękach Boga i jest wdzięczny za bycie narzędziem wykorzystanym. Dwoje dzieci Føllinga zostało lekarzami. Z przedstawionych czterech badaczy, tylko Følling urodził się w rodzinie, w której najwyższym priorytetem była praca fizyczna każdego jej członka na rzecz dobra wspólnego, a edukację traktowano jako mniej istotne dopełnienie [14, 31]. Pomimo to nie podlega dyskusji, że w przedstawionym początkowym okresie badań nad PKU kluczową rolę odegrał Følling, a przedstawienie jego sylwetki jako ostatniej miało być, w zamierzeniu autora pracy, wyrazem poszanowania osobistej skromności i systemu wartości norweskiego badacza. Co zaskakujące, żadnego z przypomnianych badaczy
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
nie wyróżniono prestiżową E. Mead Johnson Pediatric Research Award, przyznawaną od 1939 r. za szczególnie przełomowe odkrycia w szeroko rozumianej pediatrii [44].
Losy pierwszych chorych z rozpoznaniem PKU oraz ich rodziców Pierwszymi chorymi, u których zdiagnozowano PKU, byli Liv (1927–1978) i Dag Magnus Egeland (1930–1936), który zmarł wskutek uogólnionego zakażenia wychodzącego pierwotnie układu moczowego i nerek (cystopyelonephritis). z W niemowlęctwie rozwój Liv nie budził niepokoju rodziców. Zaczęła chodzić w 16. miesiącu życia. Obawy co do stanu zdrowia dziewczynki zrodził brak rozwoju mowy w 3. roku życia. Dag już w wieku kilku miesięcy osłabł ruchowo, stracił zainteresowanie otoczeniem i sprawiał trudności podczas karmienia [11]. Nigdy nie nabył umiejętności samodzielnego siadania i kontroli czystości (vide przyczyna zgonu w epoce przed-antybiotykowej). Wizyty u kolejnych lekarzy, uzdrowicieli, a nawet kilkudniowa hospitalizacja chłopca w 2. roku życia w szpitalu uniwersyteckim w Oslo nie wyjaśniły zagadki choroby rodzeństwa. Egelandowie mieli wewnętrzne poczucie, że zaburzony rozwój umysłowy ich dzieci ma jakiś związek z nieprzyjemnym zapachem m.in. moczu, narastającym w jakiś czas po mikcji [14, 31, 42]. Dentysta Harry Egeland pamiętał Føllinga z jego wykładów dla studentów. Z pomocą krewnych rodzice Liv i Daga skutecznie szukali możliwości uzyskania konsultacji naukowca. Følling najpierw analizował próbkę moczu dziewczynki. Po stwierdzeniu, po dodaniu FeCl3, nieprawidłowego oliwkowozielonego zabarwienia także moczu chłopca matka, zgodnie z życzeniem badacza, skrupulatnie dostarczała mocz dzieci co drugi dzień przez 2 miesiące (w sumie 22 litrów!), co zapewniło wystarczającą ilość materiału biologicznego do prac analitycznych. Liv żyła z rodzicami, dopóki nie uznali, że nie są w stanie zapanować nad zachowaniem córki (ataki złości i niszczycielstwo) i umieścili ją w domu opieki. Dwa tygodnie potem zmarł chorujący na astmę Harry Egeland (1900–1946), z trudem tolerujący wszechobecny w domu zapach mysi. Borgny (z d. Randmæl) Egeland (1903–1991) nie wyszła ponownie za mąż i pomimo życia pełnego tragicznych wyzwań zachowała pogodę ducha oraz uśmiech do ostatnich lat. Systematycznie, niemalże co tydzień, odwiedzała córkę i chodziła z nią na spacery. Co charakterystyczne dla chorych na PKU, Liv lubiła muzykę, a matka, obok smakołyków, przynosiła jej kasety magnetofonowe. Godne warunki egzystencji Liv sprawiły, że żyła dłużej (51 lat) niż zazwyczaj inni pensjonariusze z PKU [9]. W czasach objęcia jej opieką zinstytucjonalizowaną tylko 25% chorych dożywało 4. dekady życia. W amerykańskim miesięczniku „Pediatrics” [31] udostępniono poruszające zdjęcie naturalnie pogodnej B. Egeland na kilka lat przed śmiercią, trzymającej oprawione fotografie uśmiechniętego kilkuletniego synka i dorosłej córki. Szczęśliwie dla tysięcy chorych na PKU urodzonych po 1934 r. determinacja B. Egeland w poszukiwaniu przyczyny postępującego zaburzenia rozwoju dzieci doprowadziła ją do doktora Føllinga. Udzieliła wielu wywiadów telewizyjnych oraz była bohaterką reportaży poświęconych odkryciu PKU [31]. Dziel-
5
nej matce dwóch pierwszych zdiagnozowanych chorych na PKU oddało hołd Norweskie Towarzystwo Pediatryczne i wyróżniło ją statuetką fretki, symbolizującej w ojczyźnie Føllinga wytrwałość i determinację. Dla badaczy fenyloketonurii, jak Følling i Horst Bickel, który był pierwszym lekarzem prowadzącym skuteczne leczenie dietą dziecka chorego na PKU (pochodząca z Irlandii Sheila Jones), źródłem motywacji mogły być niepoddające się, szukające pomocy matki pacjentów [9, 31, 45]. Twórców badań przesiewowych PKU Guthriego i Willarda Centerwalla mobilizowało do działania m.in. doświadczenie ojcostwa dziecka niepełnosprawnego intelektualnie [8, 45].
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Murphey RM. Phenylketonuria (PKU) and the single gene: an old story retold. Behavior Genet 1983;13:141–157. [2] Nowacka M. Fenyloketonuria. W: Cabalska B, red. Wybrane Choroby Metaboliczne u Dzieci. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2002. [3] Żółkowska J. Postępowanie dietetyczne w klasycznej postaci fenyloketonurii. Stand Med Pediatr 2014;11:225–230. [4] Cabalska B, Duczyńska N, Fenyloketonuria, Doniesienie I. Wczesne badania diagnostyczne. Pediatr Pol 1967;42: 1181–1192. [5] Groselj U, Tansek MZ, Battelino T. Fifty years of phenylketonuria newborn screening – a great success for many, but what about the rest? Mol Genet Metab 2014;113:8–10. [6] Penrose L, Quastel JH. Metabolic studies in phenylketonuria. Biochem J 1937;31(2):266–274. [7] Jervis GA. Studies on phenylpyruvic oligophrenia. The position of metabolic error. J Biol Chem 1947;169:651–656. [8] Koch JH. Robert Guthrie – the PKU Story: a Crusade Against Mental Retardation. Pasadena: Hope Publishing House; 1997. [9] Paul DB, Brosco JP. The PKU Paradox. A Short History of a Genetic Disease. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 2013. [10] Cabalska B, Duczyńska N, Borzymowska J, Zorska K, Koślacz-Folga A, Bożkowa K. Termination of dietary treatment in phenylketonuria. Eur J Pediatr 1977;126: 253–262. [11] Følling A. Űber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6
6
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
[12]
[13] [14] [15]
[16]
[17] [18] [19] [20] [21] [22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität. Hoppe-Seylers Z Physiol Chem 1934;227:169–176. Jervis GA. Phenylpyruvic oligophrenia: Introductory study of fifty cases of mental deficiency associated with excretion of phenylpyruvic acid. Arch Neurol Psych 1937;38:944–963. Penrose LS. Phenylketonuria – a problem in eugenics. Lancet 1946;949–953. Christ SE. Asbjørn Følling and the discovery of phenylketonuria. J Hist Neurosci 2003;12:44–54. Vela-Amieva M, Ibarra-Gonzales I, Belmont-Martinez L, Fernandez-Lainez C, Guillen-Lopez S, Monroy-Santoyo S, et al. Historia de la fenilcetonuria. Acta Pediatr Mex 2011;32:281–286. Mazurak M, Czyżewska M. O noblistce i jej „dziecku, które nigdy nie dorosło” – historia odkrycia fenyloketonurii. Pediatr Pol 2007;82:580–584. Penrose LS. Two cases of phenylpyruvic amentia. Lancet 1935;225:23–24. Penrose LS. Inheritance of phenylpyruvic amentia (phenylketonuria). Lancet 1935;226:192–194. Slater E, Slater P. A heuristic theory of neurosis. J Neurol Psychiatr 1944;7:49–55. Frazier RL. Phenylpyruvic amentia. Am J Ment Defic 1947;51:577–586. Hurst LA. Applications of genetics in psychiatry and neurology. Eugen Rev 1961;8:61–80. Closs K, Følling A. Űber das Vorkommen von l-Phenylalanin in Harn und Blut bei Imbecillitäs phenylpyrouvica. HoppeSeylers Z Physiol Chem 1938;254:115–116. Sydnes S, Følling A. On detection of heterozygotes for phenylpyruvic oligophrenia. Scand J Clin Lab Invest 1962;14:44–46. Aragona M. Neopositivism and the DSM psychiatric classification. An epistemological history. Part I: Theoretical comparison. Hist Psychiatry 2013;24: 166–179. Borek E, Brecher A, Jervis GA, Waelsch H. Oligophrenia phenylpyruvica. II. Constancy of the metabolic error. Exp Biol Med 1950;75:86–89. Jervis GA. Phenylpyruvic oligophrenia (Phenylketonuria). W: Genetics and inheritance of integrated neurological and psychiatric patterns. Proceedings of the Association for Research in Nervous and Mental Disease; 11-12. December 1953. The Williams & Wilkins Company, Baltimore 1954: 259-282. Jervis GA. Phenylpyruvic oligophrenia (phenylketonuria). Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1954;33:259–282.
[28] Laxova R. Lionel Sharples Penrose, 1898-1972: A personal memoir in celebration of the centenary of his birth. Genetics 1998;150:1333–1340. [29] MacIntosh FC, Sourkes TL. Juda Hirsch Quastel 2 October 1899-15 October 1987. Biogr Mems Fell R Soc 1990;36: 380–418. [30] Zellweger H. Aminoaciduria and mental retardation. II. Phenylpyruvic oligophrenia, phenylketonuria (PKU). J Iowa State Med Sci 1961;51:536–540. [31] Centerwall SA, Centerwall WR. The discovery of phenylketonuria: the story of a young couple, two retarded children, and a scientist. Pediatrics 2000;105: 89–103. [32] Seeman MV. The Jewish psychiatric hospital, Zofiówka, in Otwock, Poland. Hist Psychiatr 2015;26:98–104. [33] Harris H. Lionel Sharples Penrose (1898-1972). Biogr Mems Fell R Soc 1973;19:521–561. [34] Penrose LS. Parental age in achondroplasia and mogolism. Am J Hum Genet 1957;9:167–169. [35] Penrose LS. Fingerprints and palmistry. Lancet 1973;1 (7814):1239–1242. [36] Quastel JH. The development of biochemistry in the 20th century. Can J Biochem Cell Biol 1984;62:1103–1110. [37] Bickis IJ, Kennedy JP, Quastel JH. Phenylalanine inhibition of tyrosine metabolism in liver. Nature 1957;179: 1124–1126. [38] Boylen JB, Quastel JH. Effects of l-phenylalanine and sodium phenylpyruvate on the formation of adrenaline from l-tyrosine in arenal medulla in vitro. J Biochem 1961;80:644–648. [39] Benjamin AM, Verjee ZH, Quastel JH. Kinetics of cerebral uptake processes in vitro of l-glutamine, branched-chain lamino acids, and l-phenylalanine: effects of oubain. J Neurochem 1980;35:67–77. [40] Koprowski H, Jervis GA. A study of canine encephalitis. Am J Hyg 1950;51:63–75. [41] Kinder EF, George A, Jervis, Samuel W. Hamilton memorial lecturer, 1966. Proc Annu Meet Am Psychopathol Assoc 1967;56:11–13. [42] Følling I. The discovery of phenylketonuria. Acta Paediatr 1994;Suppl 407:4–10. [43] Følling A. Utskillelse av fenylpyrodruesyre i urinen som stoffskifteanomali i forbindelse med imbecillitet. Nord Med Tidsk 1934;8:1054–1059. [44] Colon AR, Colon PA. Nurturing Children. A History of Pediatrics. Westport: Greenwood Press; 1999. [45] Asadollahi R. Inspirations in medical genetics. J Med Biogr 2016;24:138–140.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą§ 80 years of phenylketonuria. Part I: history of the name and the first investigators of the disease Kamil K. Hozyasz * Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Phenylketonuria is one of the best-known examples of inherited metabolic diseases. It is
Otrzymano: 11.02.2016
widely considered as a triumph of western medicine. Untreated phenylketonuria mani-
Zaakceptowano: 18.02.2016
fests as mental retardation, epilepsy, light complexion, eczema, and a „mousy” odour.
Dostępne online: xxx
This review gives some insight into history of the use of the disease's name, which was
Słowa kluczowe: fenyloketonuria
first medical investigators in the area of abnormal phenylalanine metabolism – I.A.
fenylopirogronianowa amencja wrodzone błędy metabolizmu
diagnosed to have phenylketonuria is presented.
probably coined by the biochemist J.H. Quastel and focuses on the contributions of the Følling, L.S. Penrose as well as G.A. Jervis. The story of the first family with children © 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
historia medycyny Keywords: Phenylketonuria Phenylpyruvic amentia Inborn errors of metabolism History of medicine
Fenyloketonuria (klasyczna) jest dziedziczącym się autosomalnie recesywnie zaburzeniem metabolizmu (aktualne dane o mutacjach genu PAH, zlokalizowanego na 12q22-24.1, znajdują się na http://www.pahdb.mcgill.ca), co próbowano jeszcze kwestionować w latach 80. XX wieku [1]. Przyczyną choroby jest brak lub częściowy niedobór aktywności
hydroksylazy fenyloalaniny (PAH; EC 1.14.16.1), przekształcającej egzogenny aminokwas aromatyczny fenyloalaninę do tyrozyny. W warunkach fizjologicznych 75% wchłoniętej do krwioobiegu wolnej fenyloalaniny ulega hydroksylacji w wątrobie. Niedobór PAH powoduje kumulację fenyloalaniny we krwi i tkankach, stosunek jej stężenia we krwi/mózgu
§
Praca była częściowo prezentowana podczas wykładu autora o historii PKU w trakcie kursu CMKP pt. „Hiperfenyloalaninemie” w 2015 r. * Adres do korespondencji: Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa, Polska. Tel./faks: +48 22 3277190. Adres email: [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003 0031-3939/© 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6
2
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
wynosi ok. 4:1. Wysokie stężenie fenyloalaniny stanowi przyczynę nieodwracalnego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, objawiającego się klinicznie pod postacią upośledzenia umysłowego (najczęściej ciężkiego IQ 50), małogłowia, stereotypii ruchowych, zaburzeń napięcia mięśniowego, padaczki (u 80% nieprawidłowy zapis EEG), nadpobudliwości, charakteropatii i agresji. Wskutek upośledzonej melanogenezy większość nieleczonych chorych ma jasną karnację i włosy oraz niebieskie tęczówki [2]. Dziecko chore na fenyloketonurię rodzi się pozornie zdrowe. U co drugiego chorego w pierwszych miesiącach życia występują niecharakterystyczne objawy wczesne, jak uporczywe wymioty oraz suchość i nadwrażliwość skóry. Opóźnienie rozwoju psychoruchowego narasta zazwyczaj skrycie i często pozostaje niezauważone w niemowlęctwie [2]. Wczesna identyfikacja chorego umożliwia skuteczne leczenie dietą niskofenyloalaninową [3]. Przeciętna tolerancja fenyloalaniny w diecie wynosi 130–400 mg/24 h w niemowlęctwie po 450–1000 mg/24 h w wieku dorosłym. Badania przesiewowe noworodków w kierunku fenyloketonurii z wykorzystaniem testu mikrobiologicznego (inhibicji bakteryjnej – nadmiar fenyloalaniny powoduje wzrost bakterii proporcjonalnie do stężenia aminokwasu) zainicjowano w dwóch szpitalach w Jamestown (USA) w 1961 r., a już w 1965 r. objęto nimi część terytorium Polski (182 oddziałów noworodkowych) [4]. Obecnie badanie przesiewowe w kierunku fenyloketonurii jest obligatoryjne dla wszystkich dzieci rodzących się w naszym kraju, ale niestety na świecie są nadal populacje z wysoką częstością występowania choroby, a nie korzystające z dobrodziejstwa skrinningu [5]. Częstość występowania fenyloketonurii w Polsce wynosi ok. 1:7000 (szacunkowa ogólnoświatowa ok. 1:12 000), czyli corocznie rozpoznaje się ją u ok. 50 chorych. O znaczeniu fenyloketonurii w obszarze zdrowia publicznego nie przesądza jednak powyższa statystyka, lecz fakt, że choroba ta stanowi ekstremalny przykład: 1) jak wiedza i praktyczne działania na poziomie całej populacji mogą zmienić los jednostki, 2) skutecznego uwolnienia od determinacji genomowej, 3) znaczenia dostosowania diety do potrzeb/ograniczeń organizmu człowieka, 4) celowości poszukiwań nowych kierunków rozwoju badań przesiewowych. Niewątpliwie fenyloketonuria stała się ikoną nowoczesnej medycyny zapobiegawczej. W 2017 r. będziemy obchodzili 80-lecie wprowadzenia nazwy „fenyloketonuria” i 70-lecie poznania podłoża biochemicznego choroby [6, 7]. Do refleksji pobudzają także rocznice – 50. i 40. ukazania się przełomowych prac nestorki badań nad fenyloketonurią w Polsce prof. dr hab. med. Barbary Cabalskiej z Kliniki Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka, poświęconych wynikom przesiania testem Guthriego pierwszych ponad 150 tys. noworodków [4], co należy walidować, mając w pamięci kontekst siermiężnych realiów PRL-u za rządów W. Gomułki i symbolikę dołączenia do liderów badań, o umocowaniu obywatelskim [8, 9], ale ukierunkowanych na dobro jednostki, a nie „mas”. Profesor Cabalska była też autorką przełomowych obserwacji o konieczności stosowania diety niskofenyloalaninowej nie tylko w wieku wczesno dziecięcym [10]. Za cel tego artykułu przyjęto przedstawienie, w ramach planowanego cyklu, historii nazwy i pierwszych odkryć dotyczących fenyloketonurii oraz sylwetek pionierów badań nad tą chorobą.
Spór o wybór nazwy dla choroby W 1937 r. Penrose i Quastel [6] opublikowali w „The Biochemical Journal” pracę oryginalną, poświęconą zaburzeniom metabolicznym w fenyloketonurii, w której użyto tej nazwy choroby. Badacze analizowali m.in. wpływ dodatkowej podaży fenyloalaniny, tyrozyny, alaniny i kwasu fenylopirogronowego w diecie chorych na fenyloketonurię oraz osób zdrowych. W swoim doniesieniu konsekwentnie nie używali nazwy choroby zarówno zaproponowanej przez jej odkrywcę Føllinga – imbecillitas phenylpyrouvica [11], jak i przypuszczalnie znanej im, stosowanej w USA, a oficjalnie wprowadzonej przez Jervisa – phenylpyruvic oligophrenia [12]. Rok 1937 jest wskazywany jako data narodzin nazwy fenyloketonuria, zarówno przez samego Penrose’a [13], jak i wielu badaczy zajmujących się historią choroby [14–16]. Co interesujące, w 1935 r. w dwóch doniesieniach [17, 18] Penrose użył terminu phenylpyruvic amentia (fenylopirogronianowa amencja, amencja – głębokie zaburzenie świadomości), który szybko zarzucił, przy czym już w jednym z nich pojawiła się dodatkowo nazwa phenylketonuria [18]. Co prawda rzadko, jednakże na przekór Penrose’owi, stosowano termin phenylpyruvic amentia [19–21]. Po 1937 r. Følling nie wybierał nazwy fenyloketonuria w artykułach napisanych zarówno w języku niemieckim [22], jak i angielskim [23], a dokładnie przed 70 laty Jervis wydał przełomową pracę zatytułowaną Studies on phenylpyruvic oligophrenia. The position of metabolic error [7], w której jako pierwszy wykazał, że w fenyloketonurii blok metaboliczny dotyczy przemiany fenyloalaniny w tyrozynę przy udziale hydroksylazy fenyloalaninowej, a hipotezy o innej jego lokalizacji, sformułowane przez Føllinga (racemizacja fenyloalaniny) oraz Penrose’a i Quastela (rozkład kwasu fenylopirogronowego), były błędne, i ani razu nie wspomniał w tekście nazw choroby używanych przez zacytowanych badaczy. W 1946 r. Penrose [13] argumentował, że zaletami terminu fenyloketonuria jest jego relatywna zwięzłość, podobna geneza jak w nazwach innych chorób monogenowych (np. alkaptonuria, cystynuria i pentozuria), zaproponowanych przez Archibalda Garroda (twórcy także terminu inborn errors of metabolism, 1908 r.), oraz odzwierciedlanie biochemicznego podłoża, co później okazało się być nieprawdziwe. Przez kilka lat badacze amerykańscy stosowali neopozytywistyczną nazwę phenylpyruvic oligophrenia [24], natomiast samych chorych określali mianem phenyloketonurics [25]. W 1953 r. na kongresie Association for Research in Nervous and Mental Disease Jervis wygłosił referat, w którym przedstawił własne doświadczenia z 226 chorymi oraz przegląd piśmiennictwa dotyczącego fenyloketonurii [26]. Zainicjował wymienne stosowanie nazw choroby zaproponowanych przez siebie oraz Penrose’a i Quastela [26, 27]. W piśmiennictwie memuarystycznym poświęconym odkryciu fenyloketonurii zazwyczaj jako ojca tego terminu wskazuje się Penrose’a [5, 14–16], jednakże Renata Laxova [28], niegdyś zaprzyjaźniona i głęboko emocjonalnie związana z tym badaczem, pierwotny pomysł na nazwę przypisała nie jemu, a współpracującemu z nim biochemikowi Quastelowi. Prymat Quastelowi przyznali także jego biografowie F.C. MacIntosh i T.L. Sourkes [29] oraz autorzy monografii The PKU Paradox D.B. Paul i J.P. Brosco [9]. Od lat 60. XX wieku
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
w piśmiennictwie naukowym wymiennie z nazwą fenyloketonuria stosuje się skrót PKU, wymyślony nieco wcześniej przez Amerykanów na użytek massmediów [14, 30, 31]. Jednym z pierwszych naukowców, który użył terminu PKU, był pediatra Hans Ulrich Zellweger, odkrywca m.in. wrodzonej peroksymopatii – zespołu mózgowo-wątrobowo-nerkowego (nazwanego później jego imieniem przez J.M.Opitza) [30]. PKU w ojczyźnie odkrywcy choroby jest nazywana na jego cześć Føllings sykdom (w bokmål) lub Føllings sjukdom (po nowonorwesku), tj. chorobą Føllinga.
Pionierzy badań nad fenyloketonurią Lionel Sharples Penrose (1898–1972) był drugim z czterech synów malarza portrecisty, studiował matematykę, filozofię, psychologię i medycynę w Cambridge i Wiedniu, gdzie m.in. poznał S. Freuda i obecnie nieco zapomnianego J. Wagnera-Jauregga, inspirującego też wielu lekarzy związanych z Polską, m.in. Jakuba Frostiga, dyrektora słynnej otwockiej Zofiówki i współtwórcy koncepcji elektronarkozy [32]. Penrose stworzył pionierską bazę wywiadów 1280 chorych z zaburzeniami psychicznymi i ich rodzin, obejmującą m.in. 6629 rodzeństw (The Colchester Survey: An Etiological Study. . .) oraz napisał wielokrotnie wznawiany, po raz ostatni w 1972 r., podręcznik The Biology of Mental Defect. Wykazał brak ostrej granicy pomiędzy upośledzeniem umysłowym a „normalnym” funkcjonowaniem intelektualnym [33]. Zbadał mocz pół tysiąca pensjonariuszy Royal Counties’ Institution w Colchester i zidentyfikował dwa przypadki PKU [17]. W 1939 r. podjął próbę leczenia chorych na PKU dietą bazującą na owocach, cukrze, oliwie i witaminach, jednakże w dalszych latach odnosił się, niesłusznie, skrajnie sceptycznie do przedstawianych projektów leczenia dietetycznego PKU [9]. Jednym z najbardziej znanych odkryć Penrose’a była zależność ryzyka urodzenia dziecka z zespołem Downa od wieku matki, w czym wykorzystywał analizę regresji [34]. Wieloletnie zainteresowania trisomią 21 chromosomu zaowocowały opracowaniem, należącej do klasyki literatury genetycznej, monografii Down's Anomaly. Brytyjczyk był pasjonatem matematyki i szachów, znawcą dermatoglifów [35] i psychologii tłumu, grał na pianinie i szpinecie, rysował i malował obrazy olejne, tworzył puzzle i wszechstronnie stymulował rozwój swojego potomstwa [28]. Czworo jego dzieci zasłynęło na polu różnych dziedzin nauki, poza tym syn Roger, psycholog, przez 10 kolejnych lat był brytyjskim mistrzem szachowym. Penrose pozostawał w wieloletniej przyjaźni z niektórymi swoimi upośledzonymi umysłowo pacjentami [28]. W 1963 r. za zasługi w dziedzinie badań nad niepełnosprawnością intelektualną został nagrodzony przez prezydenta USA L.B. Johnsona. Juda Hirsch „Harry” Quastel (1899–1987) przeszedł do historii jako wybitny kanadyjski biochemik ośrodkowego układu nerwowego, związany z McGill University, a następnie University of British Columbia [36]. Urodził się w Sheffield w Anglii, ukończył londyński Imperial College oraz University of Cambridge. Na początku drogi naukowej współpracował z przyszłym laureatem Nagrody Nobla (1929 r.) Fredericem Gowlandem Hopkinsem, liderem witaminologii, a następnie został dyrektorem naukowym Cardiff City Mental Hospital, gdzie prowadził badania nad metabolizmem mózgu
3
i owocne doświadczenia z Penrosem, pracującym na stałe w Colchester [6]. Quastel uznał jednakże, że współpraca na odległość nie jest optymalna i zakończył ją po kilku latach [29]. Podczas II wojny światowej pomagał rozwiązać strategiczny problem niedostatku żywności w Wielkiej Brytanii. Stworzył model gleby jako żywej tkanki. Opracował nowe środki ochrony roślin oraz składnik nawozu, wdrożone do produkcji (np. Krilium® firmy Monsanto). Od 1947 r. pracował w Kanadzie. Okazjonalnie powracał w swojej działalności badawczej do tematu homeostazy fenyloalaniny w wątrobie [37], nadnerczach [38] i mózgu [39]. Pod koniec XIX wieku rodzice Quastela niezależnie wyemigrowali z Tarnopola i poznali się w Anglii. Biochemik był imiennikiem swojego dziadka, pracującego jako technolog w lokalnym galicyjskim browarze. Rodzina Quastelów mogła być pochodzenia sefardyjskiego. W XVII i XVIII wieku Rzeczpospolita stała się interesującym kierunkiem migracji dla Sefardyjczyków bałkańsko-tureckich, której towarzyszyły przemiany promujące zainteresowanie pozareligijną edukacją oraz aktywnością zawodową i społeczną. We wspomnieniach przodkowie Quastela odnosili się z głębokim szacunkiem do cesarza Franciszka Józefa, pomimo przypuszczalnie doświadczenia realiów ekonomicznych motywujących rodzinę do opuszczenia Galicji. Ojciec Jonas dozorował tradycyjny rozwój duchowy syna w wieku szkolnym, dzięki czemu wyrósł na oddanego syjonistę. Przez wiele lat biochemik był członkiem Rady Zarządzającej Uniwersytetu Hebrajskiego w Jerozolimie. Quastel, najstarszy z pięciorga rodzeństwa, miał troje dzieci [29]. W 1961 r. z synem Davidem napisał podręcznik Chemistry of Brain Metabolism in Health and Disease. George Amede Jervis urodził się w rodzinie Anglików zamieszkałych we Włoszech. Studiował medycynę i psychologię na Università Degli Studi di Milano. W 1934 r. wyjechał do USA, gdzie podjął pracę w New York State Psychiatric University Hospital. Wykazał występowanie nieprawidłowego zapisu EEG u chorych oraz autosomalnie recesywny sposób dziedziczenia PKU [1, 9]. Przez kilka lat współpracował z Hilarym Koprowskim, po jego dotarciu do USA w 1944 r. [40]. Polskiego lekarza, wirusologa i immunologa, przyszłego twórcę szczepionki przeciwko wirusowi polio, łączył z Jervisem sentyment do Włoch. Po ukończeniu medycyny na Uniwersytecie Warszawskim Koprowski studiował w rzymskim konserwatorium muzycznym L’Accademia Nazionale di Santa Cecilia. Jervis opublikował ponad 70 artykułów zindeksowanych w bazie MedLine. W latach 1962–1971 był kreatywnym dyrektorem ds. badań naukowych Fundacji Josepha Patrica Kennedy’ego, Jr., nazwanej imieniem poległego jako pilot w czasie II wojny światowej w Calais syna twórcy fortuny J.P. Kennedego, Seniora. Rodzeństwem J.P. Kennedy’ego, Jr., oprócz polityków Johna Fitzgeralda (prezydenta USA 1961–1963) i Roberta, były Eunice i upośledzona umysłowo Rosemary [41]. Od początku fundacja zajmowała się poszukiwaniem metod zapobiegania upośledzeniu umysłowemu. Prezydent Kennedy 11.10.1961 r. ogłosił „Statement by the President on the Need for a National Program to Combat Mental Retardation”. W 1962 r. rodzina Kennedych zdecydowała się upublicznić historię Rosemary, co miało służyć otwarciu społeczeństwa amerykańskiego na problem osób upośledzonych umysłowo
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6
4
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
i konieczności zwiększenia zainteresowania walką z niepełnosprawnością. Eunice (z d. Kennedy) Shriver napisała poruszający esej o niepełnosprawnej umysłowo siostrze Rosemary, zatytułowany Saturday Evening Post. Dzięki aktywności Jervisa i filantropii rodu Kennedych, twórca koncepcji i praktycznych aplikacji dotyczących badań przesiewowych noworodków w kierunku PKU i innych wrodzonych zaburzeń metabolizmu, Robert (Bob) Guthrie otrzymywał cenne wsparcie. W 1971 r. Jervisa uhonorowano nagrodą, uprzednio kierowanej przez niego, Fundacji oraz wspomnieniami wdzięcznych pacjentów z PKU i ich opiekunów [8]. Zmarł w 1986 r. w wieku 82 lat, miał troje dzieci. Dyskusje na temat nazwy choroby w żadnym przypadku nie podważają faktu, że odkrywcą PKU, który od początku zdawał sobie sprawę z jego rangi, jest Norweg Ivar Asbjørn Følling, gruntownie wykształcony biochemik i lekarz. Urodził się jako najmłodsze z pięciorga dzieci w rodzinie rolnika, posiadającego własne, odziedziczone gospodarstwo Følling k. Steinkjer, od którego pochodziło nazwisko rodu. W wielopokoleniowej rodzinie każdy miał przydzielone obowiązki. Rytm życia podporządkowano sezonowo zmieniającym się pracom gospodarskim. Jako mały chłopiec latem doglądał stada krów, a zimą mógł co drugi dzień chodzić do jednoizbowej szkoły [14, 31]. Potem trafił do przykatedralnej szkoły średniej w Trondheim. Z powodu gruźlicy na rok przerwał edukację i powrócił do gospodarstwa rodziców. Po ukończeniu szkoły średniej rozpoczął studia w nowo utworzonej szkole wyższej o profilu techniczno-chemicznym w Trondheim (Norges Tekniske Høgskole). W wakacje letnie pracował w gospodarstwie rodziców, stale dorabiał, udzielając korepetycji. Początkowo, obawiając się niezadowolenia ojca, ukrywał, że rozpoczął studia medyczne na Uniwersytecie w Oslo. Po uzyskaniu dyplomu lekarza otrzymał stypendium Rockefellera i spędził kilka lat w najlepszych szpitalach w USA. Po powrocie do Oslo w 1931 r. zajmował się naukami żywieniowym w szpitalu uniwersyteckim, a następnie został profesorem fizjologii i biochemii w nowo powstałej szkole weterynaryjnej. W 1934 r. do Føllinga zwróciło się o pomoc inteligenckie małżeństwo Borgny i Harry’ego Egelandów, mające dwoje upośledzonych umysłowo dzieci [14, 41]. Co zauważali sami rodzice, ich potomstwo wydzielało trudny do akceptacji, charakterystyczny mysi zapach. Følling stwierdził, że podczas rutynowego badania moczu obu pacjentów z użyciem 10% chlorku żelaza (FeCl3), w celu wykluczenia obecności ketonów, próbki nie przybrały barwy czerwono-brązowej (mocz bez ketonów) ani burgundowej (mocz z ketonami), lecz oliwkowozieloną. Przesiew 430 upośledzonych umysłowo chorych z lokalnych domów opieki umożliwił mu identyfikację kolejnych 8 przypadków i prawidłowe wnioskowanie o dziedzicznym podłożu choroby (w sumie 10 pacjentów różnej płci o podobnym fenotypie, z czego sześcioro stanowiło rodzeństwa; trzy z 7 małżeństw było spokrewnionych, a dwoje rodziców w innych związkach miało 12 zdrowych dzieci). Związkiem chemicznym odpowiedzialnym za barwną reakcję z FeCl3, ale nie za charakterystyczny zapach chorych, okazał się kwas fenylopirogronowy, nazywany „kwasem idiotów” przez laboratoryjnych współpracowników Føllinga [42]. Wadą diagnostyki opartej na możlianalizie kwasu fenylopirogronowego była wość jej przeprowadzania dopiero w okresie ponoworodkowym, gdyż dopiero wtedy wzrasta patologicznie stężenie (de
facto niepatologicznego) metabolitu w moczu u chorych na PKU. Już po 6 miesiącach od pierwszego kontaktu z rodziną Egelandów Følling przygotował publikacje przedstawiające odkrycie, w języku niemieckim oraz niszowym ojczystym [11, 43]. Følling debiutował doktoratem (On the mechanism of ammonium chloride acidosis) i pracami naukowymi w języku angielskim. Przypuszczalnie wybór publikacji pierwszego artykułu o PKU w języku, oprócz ojczystego, niemieckim, a nie angielskim, był podyktowany faktem, że w tamtych latach najwięcej prac dotyczących metabolizmu (m.in. o cyklu Krebsa) ukazywało się w tym pierwszym języku i to potencjalnie gwarantowało dotarcie do zainteresowanego audytorium [14, 42]. Badacz nie spoczął na laurach, jak to lapidarnie podsumowała Jean H.Koch [8], i współpracując z biologiem Karlem Clossem, zidentyfikował kwas (ortohydroksy)fenylooctowy jako źródło zapachu wyróżniającego nieleczonych chorych na PKU [22]. Poza tym prowadził badania nad metodami biochemicznej identyfikacji nosicieli (heterozygot) mutacji, warunkujących PKU [23]. Przed erą skriningu noworodków, postulowaną metodą zapobiegania PKU miało stać się unikanie prokreacji przez pary heterozygot, czego entuzjastami byli także Jervis i Penrose [9]. Do emerytury był profesorem biochemii Królewskiego Szpitala (Rikshospitalet) w Oslo. W 1962 r. Føllinga zaproszono do USA i został pierwszym laureatem nagrody Fundacji im. J. P. Kennedy’ego, Jr. Laudacji osobiście dokonał prezydent John F. Kennedy, wręczono szklaną statuetkę przedstawiającą anioła Rafaela, patrona nauki, zdrowia i miłości, a uczestnikami ceremonii obok profesjonalistów medycznych, jak Guthrie i Jervil, byli ówcześni celebryci, jak Burt Lancaster i Judy Garland oraz noblistka w dziedzinie literatury (1938 r.) Pearl Sydenstricker Buck, autorka m.in. wspomnienia o własnej córce chorej na PKU, u której zbyt późno ustalono rozpoznanie, aby móc skutecznie leczyć, zatytułowanego The Child Who Never Grew [8]. Czytelnik zainteresowany historią P.S. Buck i jej córki Carol znajdzie wiele szczegółowych informacji w artykule w języku polskim autorstwa Mazurak i Czyżewskiej [16] oraz monografii The PKU Paradox [9]. Zgodnie z życzeniem, Føllinga pochowano na małym przykościelnym cmentarzu (Følling kyrkje – kircha z 1726 r.) w pobliżu rodzinnej farmy, a na grobie posadowiono głaz z napisem „Asbjørn Følling 23-8-1888 24-1-1973” [31]. Norweski badacz nigdy nie zabiegał o zaszczyty, nie narzucał swojego doradztwa, co nie oznaczało niechęci do angażowania się, cenił przejrzystość i skromność, admirował poszanowanie równowagi w przyrodzie [31, 42]. Co wiemy ze wspomnienia syna Ivara [42], jako człowiek uduchowiony podkreślał, że wszyscy jesteśmy narzędziami w rękach Boga i jest wdzięczny za bycie narzędziem wykorzystanym. Dwoje dzieci Føllinga zostało lekarzami. Z przedstawionych czterech badaczy, tylko Følling urodził się w rodzinie, w której najwyższym priorytetem była praca fizyczna każdego jej członka na rzecz dobra wspólnego, a edukację traktowano jako mniej istotne dopełnienie [14, 31]. Pomimo to nie podlega dyskusji, że w przedstawionym początkowym okresie badań nad PKU kluczową rolę odegrał Følling, a przedstawienie jego sylwetki jako ostatniej miało być, w zamierzeniu autora pracy, wyrazem poszanowania osobistej skromności i systemu wartości norweskiego badacza. Co zaskakujące, żadnego z przypomnianych badaczy
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
nie wyróżniono prestiżową E. Mead Johnson Pediatric Research Award, przyznawaną od 1939 r. za szczególnie przełomowe odkrycia w szeroko rozumianej pediatrii [44].
Losy pierwszych chorych z rozpoznaniem PKU oraz ich rodziców Pierwszymi chorymi, u których zdiagnozowano PKU, byli Liv (1927–1978) i Dag Magnus Egeland (1930–1936), który zmarł wskutek uogólnionego zakażenia wychodzącego pierwotnie układu moczowego i nerek (cystopyelonephritis). z W niemowlęctwie rozwój Liv nie budził niepokoju rodziców. Zaczęła chodzić w 16. miesiącu życia. Obawy co do stanu zdrowia dziewczynki zrodził brak rozwoju mowy w 3. roku życia. Dag już w wieku kilku miesięcy osłabł ruchowo, stracił zainteresowanie otoczeniem i sprawiał trudności podczas karmienia [11]. Nigdy nie nabył umiejętności samodzielnego siadania i kontroli czystości (vide przyczyna zgonu w epoce przed-antybiotykowej). Wizyty u kolejnych lekarzy, uzdrowicieli, a nawet kilkudniowa hospitalizacja chłopca w 2. roku życia w szpitalu uniwersyteckim w Oslo nie wyjaśniły zagadki choroby rodzeństwa. Egelandowie mieli wewnętrzne poczucie, że zaburzony rozwój umysłowy ich dzieci ma jakiś związek z nieprzyjemnym zapachem m.in. moczu, narastającym w jakiś czas po mikcji [14, 31, 42]. Dentysta Harry Egeland pamiętał Føllinga z jego wykładów dla studentów. Z pomocą krewnych rodzice Liv i Daga skutecznie szukali możliwości uzyskania konsultacji naukowca. Følling najpierw analizował próbkę moczu dziewczynki. Po stwierdzeniu, po dodaniu FeCl3, nieprawidłowego oliwkowozielonego zabarwienia także moczu chłopca matka, zgodnie z życzeniem badacza, skrupulatnie dostarczała mocz dzieci co drugi dzień przez 2 miesiące (w sumie 22 litrów!), co zapewniło wystarczającą ilość materiału biologicznego do prac analitycznych. Liv żyła z rodzicami, dopóki nie uznali, że nie są w stanie zapanować nad zachowaniem córki (ataki złości i niszczycielstwo) i umieścili ją w domu opieki. Dwa tygodnie potem zmarł chorujący na astmę Harry Egeland (1900–1946), z trudem tolerujący wszechobecny w domu zapach mysi. Borgny (z d. Randmæl) Egeland (1903–1991) nie wyszła ponownie za mąż i pomimo życia pełnego tragicznych wyzwań zachowała pogodę ducha oraz uśmiech do ostatnich lat. Systematycznie, niemalże co tydzień, odwiedzała córkę i chodziła z nią na spacery. Co charakterystyczne dla chorych na PKU, Liv lubiła muzykę, a matka, obok smakołyków, przynosiła jej kasety magnetofonowe. Godne warunki egzystencji Liv sprawiły, że żyła dłużej (51 lat) niż zazwyczaj inni pensjonariusze z PKU [9]. W czasach objęcia jej opieką zinstytucjonalizowaną tylko 25% chorych dożywało 4. dekady życia. W amerykańskim miesięczniku „Pediatrics” [31] udostępniono poruszające zdjęcie naturalnie pogodnej B. Egeland na kilka lat przed śmiercią, trzymającej oprawione fotografie uśmiechniętego kilkuletniego synka i dorosłej córki. Szczęśliwie dla tysięcy chorych na PKU urodzonych po 1934 r. determinacja B. Egeland w poszukiwaniu przyczyny postępującego zaburzenia rozwoju dzieci doprowadziła ją do doktora Føllinga. Udzieliła wielu wywiadów telewizyjnych oraz była bohaterką reportaży poświęconych odkryciu PKU [31]. Dziel-
5
nej matce dwóch pierwszych zdiagnozowanych chorych na PKU oddało hołd Norweskie Towarzystwo Pediatryczne i wyróżniło ją statuetką fretki, symbolizującej w ojczyźnie Føllinga wytrwałość i determinację. Dla badaczy fenyloketonurii, jak Følling i Horst Bickel, który był pierwszym lekarzem prowadzącym skuteczne leczenie dietą dziecka chorego na PKU (pochodząca z Irlandii Sheila Jones), źródłem motywacji mogły być niepoddające się, szukające pomocy matki pacjentów [9, 31, 45]. Twórców badań przesiewowych PKU Guthriego i Willarda Centerwalla mobilizowało do działania m.in. doświadczenie ojcostwa dziecka niepełnosprawnego intelektualnie [8, 45].
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Murphey RM. Phenylketonuria (PKU) and the single gene: an old story retold. Behavior Genet 1983;13:141–157. [2] Nowacka M. Fenyloketonuria. W: Cabalska B, red. Wybrane Choroby Metaboliczne u Dzieci. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2002. [3] Żółkowska J. Postępowanie dietetyczne w klasycznej postaci fenyloketonurii. Stand Med Pediatr 2014;11:225–230. [4] Cabalska B, Duczyńska N, Fenyloketonuria, Doniesienie I. Wczesne badania diagnostyczne. Pediatr Pol 1967;42: 1181–1192. [5] Groselj U, Tansek MZ, Battelino T. Fifty years of phenylketonuria newborn screening – a great success for many, but what about the rest? Mol Genet Metab 2014;113:8–10. [6] Penrose L, Quastel JH. Metabolic studies in phenylketonuria. Biochem J 1937;31(2):266–274. [7] Jervis GA. Studies on phenylpyruvic oligophrenia. The position of metabolic error. J Biol Chem 1947;169:651–656. [8] Koch JH. Robert Guthrie – the PKU Story: a Crusade Against Mental Retardation. Pasadena: Hope Publishing House; 1997. [9] Paul DB, Brosco JP. The PKU Paradox. A Short History of a Genetic Disease. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 2013. [10] Cabalska B, Duczyńska N, Borzymowska J, Zorska K, Koślacz-Folga A, Bożkowa K. Termination of dietary treatment in phenylketonuria. Eur J Pediatr 1977;126: 253–262. [11] Følling A. Űber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003
PEPO-380; No. of Pages 6
6
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
[12]
[13] [14] [15]
[16]
[17] [18] [19] [20] [21] [22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität. Hoppe-Seylers Z Physiol Chem 1934;227:169–176. Jervis GA. Phenylpyruvic oligophrenia: Introductory study of fifty cases of mental deficiency associated with excretion of phenylpyruvic acid. Arch Neurol Psych 1937;38:944–963. Penrose LS. Phenylketonuria – a problem in eugenics. Lancet 1946;949–953. Christ SE. Asbjørn Følling and the discovery of phenylketonuria. J Hist Neurosci 2003;12:44–54. Vela-Amieva M, Ibarra-Gonzales I, Belmont-Martinez L, Fernandez-Lainez C, Guillen-Lopez S, Monroy-Santoyo S, et al. Historia de la fenilcetonuria. Acta Pediatr Mex 2011;32:281–286. Mazurak M, Czyżewska M. O noblistce i jej „dziecku, które nigdy nie dorosło” – historia odkrycia fenyloketonurii. Pediatr Pol 2007;82:580–584. Penrose LS. Two cases of phenylpyruvic amentia. Lancet 1935;225:23–24. Penrose LS. Inheritance of phenylpyruvic amentia (phenylketonuria). Lancet 1935;226:192–194. Slater E, Slater P. A heuristic theory of neurosis. J Neurol Psychiatr 1944;7:49–55. Frazier RL. Phenylpyruvic amentia. Am J Ment Defic 1947;51:577–586. Hurst LA. Applications of genetics in psychiatry and neurology. Eugen Rev 1961;8:61–80. Closs K, Følling A. Űber das Vorkommen von l-Phenylalanin in Harn und Blut bei Imbecillitäs phenylpyrouvica. HoppeSeylers Z Physiol Chem 1938;254:115–116. Sydnes S, Følling A. On detection of heterozygotes for phenylpyruvic oligophrenia. Scand J Clin Lab Invest 1962;14:44–46. Aragona M. Neopositivism and the DSM psychiatric classification. An epistemological history. Part I: Theoretical comparison. Hist Psychiatry 2013;24: 166–179. Borek E, Brecher A, Jervis GA, Waelsch H. Oligophrenia phenylpyruvica. II. Constancy of the metabolic error. Exp Biol Med 1950;75:86–89. Jervis GA. Phenylpyruvic oligophrenia (Phenylketonuria). W: Genetics and inheritance of integrated neurological and psychiatric patterns. Proceedings of the Association for Research in Nervous and Mental Disease; 11-12. December 1953. The Williams & Wilkins Company, Baltimore 1954: 259-282. Jervis GA. Phenylpyruvic oligophrenia (phenylketonuria). Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1954;33:259–282.
[28] Laxova R. Lionel Sharples Penrose, 1898-1972: A personal memoir in celebration of the centenary of his birth. Genetics 1998;150:1333–1340. [29] MacIntosh FC, Sourkes TL. Juda Hirsch Quastel 2 October 1899-15 October 1987. Biogr Mems Fell R Soc 1990;36: 380–418. [30] Zellweger H. Aminoaciduria and mental retardation. II. Phenylpyruvic oligophrenia, phenylketonuria (PKU). J Iowa State Med Sci 1961;51:536–540. [31] Centerwall SA, Centerwall WR. The discovery of phenylketonuria: the story of a young couple, two retarded children, and a scientist. Pediatrics 2000;105: 89–103. [32] Seeman MV. The Jewish psychiatric hospital, Zofiówka, in Otwock, Poland. Hist Psychiatr 2015;26:98–104. [33] Harris H. Lionel Sharples Penrose (1898-1972). Biogr Mems Fell R Soc 1973;19:521–561. [34] Penrose LS. Parental age in achondroplasia and mogolism. Am J Hum Genet 1957;9:167–169. [35] Penrose LS. Fingerprints and palmistry. Lancet 1973;1 (7814):1239–1242. [36] Quastel JH. The development of biochemistry in the 20th century. Can J Biochem Cell Biol 1984;62:1103–1110. [37] Bickis IJ, Kennedy JP, Quastel JH. Phenylalanine inhibition of tyrosine metabolism in liver. Nature 1957;179: 1124–1126. [38] Boylen JB, Quastel JH. Effects of l-phenylalanine and sodium phenylpyruvate on the formation of adrenaline from l-tyrosine in arenal medulla in vitro. J Biochem 1961;80:644–648. [39] Benjamin AM, Verjee ZH, Quastel JH. Kinetics of cerebral uptake processes in vitro of l-glutamine, branched-chain lamino acids, and l-phenylalanine: effects of oubain. J Neurochem 1980;35:67–77. [40] Koprowski H, Jervis GA. A study of canine encephalitis. Am J Hyg 1950;51:63–75. [41] Kinder EF, George A, Jervis, Samuel W. Hamilton memorial lecturer, 1966. Proc Annu Meet Am Psychopathol Assoc 1967;56:11–13. [42] Følling I. The discovery of phenylketonuria. Acta Paediatr 1994;Suppl 407:4–10. [43] Følling A. Utskillelse av fenylpyrodruesyre i urinen som stoffskifteanomali i forbindelse med imbecillitet. Nord Med Tidsk 1934;8:1054–1059. [44] Colon AR, Colon PA. Nurturing Children. A History of Pediatrics. Westport: Greenwood Press; 1999. [45] Asadollahi R. Inspirations in medical genetics. J Med Biogr 2016;24:138–140.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Hozyasz KK. 80-lecie fenyloketonurii. Część I: historia nazwy i nietuzinkowi pionierzy badań nad chorobą. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.02.003