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Action des homocuprates sur les cetones α,α′-dibromees. Une nouvelle methode de synthese de cetones encombrees
Tetrahedron. Vol. 31, pp t223 to 1226. Pergamon Press 1975. Printed in Great Britain
ACTION DES HOMOCUPRATES SUR LES CETONES o~,a'-DIBROMEES. UNE NOUVELLE METHODE DE SYNTHESE DE CETONES ENCOMBREES C. LION et J.-E. DUBOIS* Laboratoire de Chimie Organique Physique de I'Universit6 de Paris VII, associ6 au C.N.R.S., 1, rue Guy de la Brosse, 75005-Paris, France (Received in France 4 October 1974; Received in the UK for publication 30 November 1974) R~sum~--12action des homocuprates d'alcoyllithium sur les c6tones o~,o~'-dibrom6es ouvre la voie ~ la monoalcoylation aprbs hydrolyse de l'interm6diaire r6actionnel. Ce dernier mis en r6action avec un exc6s d'halog6nure d'alcoyle, permet 6galement la dialcoylation des c6tones. Quatre types d'alcoylation (m6thylation, 6thylation, isopropylation et tertiobutylation) sur cinq c6tones sym6triques a,a'-dibrom6es ont 6t6 effectu6es. On constate que la monoalcoylation donne de bons rendements en c6tones secondaire/primaire et tertiaire/secondaire parti de c6tones diprimaires et disecondaires aIors que la dialcoylation conduit aux @tones disecondaires et ditertiaires. L'introduction de deux groupes tertiaires dans la m6me structure carbon6e est ndanmoins impossible. Abstract--The reaction between alkyllithium homocuprates and o~,a'-dibromoketonespermits the monoalkylation of ketones after hydrolysis of the reaction intermediate; the latter reacts with an excess of alkyl halide and gives the dialkylated product. Four alkylation reactions (methylation, ethylation, isopropylation and t-butylation) of c~,c~'-dibromoketoneshave been studied. While monoalkylation leads to secondary/primary and tertiary/secondary ketones from bis-primary and bis-secondary structures, dialkylation permits the synthesis of bis-secondary and bis-tertiary ketones. The introduction of two tertiary groups in the same structure is nevertheless impossible. Lots des premiers rdsultats de la condensation des homocuprates d'alcoyllithium sur les @tones c~-brom6es, nous avons envisag6 une extension de l'alcoylation permettant d'introduire deux groupes alcoyle darts une m6me op6ration sur les c6tones ma'-dihalog6n6es. Dans une note prdliminaire, *a nous avons present6 dans cet esprit, la synth~se de la t~tra-isopropyl-ac6tone/~ partir de la diisobutylcdtone ~,o~'-dibrom6e. Cette dialcoylation ouvre une vole de synth~se de cdtones disecondaires de trace 2jkl et 2j'k'l '2"3 ~ partir des c6tones diprimaires de trace ljkl et lj'kT via la cdtone oe,c~'-dibrom6e. L'obtention de c6tones ditertiaires de trace 3jkl et 3j'kT ~ partir des @tones disecondaires de trace 2jkl et 2j'kT dolt 6galement ~tre possible par cette m6thode. Peu aprbs notre premiere note,/~ Posner et al.4~ ont repris cette analyse sur des c6tones ~,c~'-dihalog6n6es de structure plus simple. Ces auteurs ont ~tudi6 l'action des homocuprates d'alcoyllithiuma mais surtout des hdt6rocuprates d'alcoyllithiums sur ces modules; ils ont montr6 que suivant les conditions, la mono- ou la dialcoylation est possible. Dans ce m6moire, nous exposons les diff6rents aspects des syntheses utilisant les c6tones mc~'-dibrom6es et les homocuprates d'alcoyllithium en vue de pr6parer les cdtones mono- ou dialcoyl6es. Les structures sym6triques envisag6es sont assez encombr6es et de ce fait permettent de comparer les difficult6s d'introduction des groupes m6thyle, 6thyle mais surtout isopropyle et tertiobutyle dans des environnements substitu6s. Synth&e des c~tones et des compos& c~,a-dibrom& de d@art D6sirant pr6parer des c6tones dans le premier environnement 2 et afin d'6viter les problOmes dans l'orientation de la bromuration, nous avons choisi des structures sym~triques diprimaires [di6thylc6tone 1, di-npropylc6tone 2, diisobutylcdtone 3, dindopentylc6tone 4]
ainsi qu'une structure disecondaire [di-isopropylc6tone
5] .6
L'addition de deux 6quivalents de brome aux @tones ci-dessus dans l'acide ac6tique aqueux ou l'6ther 7 fournit les c6tones a,c~'-dibrom6es avec des rendements variant de 75 fi 90 pour cent. Action des homocuprates de lithium sur les c~tones a,a'-dibrom&s Les homocuprates de lithium ont 6t6 pr6par6s par action de deux 6quivalents d'organolithien sur un 6quivalent d'iodure de cuivre 8 dans l'6ther ~ 0° pour le m6thyl- et l'6thyl-lithium9 et h -78 ° pour l'isopropyl- et le tertiobutyl-lithium) ° A la solution on ajoute 0.4 6quivalent d'c~,~'-dibromoc6tone et apr~s 3-5 heures d'agitation additionne un halog6nure d'alcoyle deux heures avant hydrolyse. Les resultats de nos exp6riences se trouvent dans le Tableau 1. Les rdsultats montrent que l'on obtient g6n6ralement les deux c6tones r6sultant de la mono- et de la dialcoylation. La substitution de l'un des deux bromes de la c6tone dibrom6e, avec r6duction du second, conduit aux @tones monoalcoyl6es correspondantes, mais la formation de ces compos6s est d6favoris6e par la pr6sence d'un halog6nure d'alcoyle avant hydrolyse du m61ange r6actionnel (exp6riences 9, 12, 13). Par contre, la pr6sence d'un halog6nure d'alcoyle est indispensable ~ la r6action de dialcoylation. Si la dim6thylation (exp6riences 1, 4, 6, 10) et la di6thylation (exp6riences 2, 11) ou la monom6thylation et la mono6thylation (exp6rience 5) sont ais6es, la diisopropylation (expdriences 3, 7) est plus difficile alors que la ditertiobutylation est impossible. Le domaine ouvert par cette r6action couvre la synth6se de @tones secondaires/primaires et tertiaires/ secondaires par monoalcoylation des composds a,a'dibrom6s de @tones diprimaires ou disecondaires. Par cette rdaction on peut aussi obtenir des @tones
1223 TETRA Vo[ 31, No 9--O
1224
C, DON et J.-E, DUBOlS Tableau 1. Alcoylation des a,a '-dibromoc&ones par R';'CuLi suivie d'addition de R'"X
Exp&iences
C&ones dibrom&s de
R'"CuLi R'"=
Produits
Rendementa (%)
DEL -~ N
/
FO: ~-~'-C-C,/-/
II
\
0 Me
i PrCOEt (iPrCOiPr
22 48
FO(2000)110001 FO(2000)(2000)
Et
fsBuCOsBu N
60 25
FO(21001(21001 FO(21001( 10001
86
FO(2110)(1000)
CH~CH2COCH2CH~ 1
[. s BuCOEt "
i Pr
Me
l
CHCOEt
i Pr Me\
/Me
| /CHCOCH\ t iPr iPr
8
FO(21101(21101
Me
s BuCOs Bu
87
FO(21g~3)(2100)
Eft
[Et2CHCOn Pr (EhCHCOs Bu
19 74
FO(2200)(1100) FO(2200)(2100)
[ iPr. ] ) C H C O i Bu
76
FO(21101(11001
16
FO(211011'2_110)
i Pr2CHCOi Bu (i Pr:CHCOCHi Pr2
78 12
FO(22201(1110) FO(2220)(1 1101
tBu.N ~CHCOi Bu / i Pr
60
FOI2221)I 1110)
)CHCOCHDt Bu
85
FO(2111)(111 I)
/ tBu ) C n C OC ~"~(
80
FO,i2] ] 11(71,, )
42
FO(2211 )( 111 I)
18
FO(22111(22ll1
t Bu2CHCOCHDt Bu
50
FO(22221(11111
t BuCOCDMe2
87
FO(3000)(20001
29 11
FO( 31 i0)(2000) FOOl 101(3110)
CH~CHzCH:COCH:CH2CH, 2
i Pr-CHz-CO---CH2-i Pr
Me
3
t Me iPr\ / iPr | /CHCOCH\ t Me Me
iPr t Bu
t Bu. Me ~ Me
/
tBu \ I0
t BuCH2COCH,t Bu
Me
Me /
x
Me
tBu
4
11
Et
I
CHCOCH2t Bu
Et ]tBu\ |
/tBu /CHCOCH\
Et t Bu~
12
13
Me. Me )CH-CO-CH( Me
14
Me ~
Et
Me
5
iPr
i PrMe~CCOi Pr [ i PrMe2CCOCMe2i Pr
°Rendements de c6tones h partir des r&ultats de I'analyse CPG des m61anges obtenus. Aucune recherche d'optimisation de la r6action n'a 6t6 effectu& dans cet article. bR'"X est dans ce cas MeI. "Hydrolyse par D20 sans addition au pr6alable de R"'X au m61ange reactionnel,
Action des homocuprates sur les c6tones a,a'-dibrom6es disecondaires ou ditertiaires par dialcoylation des c6tones a,a'-dibrom4es diprimaires ou disecondaires.
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difficult6s d'acc6s aux dibromoc6tones tr~s encombr6es et par l'impossibilit6 d'introduire deux groupes tertiobutyle dans une m6me structure.
Stratdgie de synthkse et rentabilit~ de la mOthode I1 existe g6n6ralement deux voies de synth6se possible pour obtenir une m6me c6tone disubstitu6e (exp6riences 2, 4 et 3, 6). Le Tableau 1 montre qu'il est pr6f6rable de dim6thyler l'a,a'-dibromoc6tone d6riv6 de 2 (exp6rience 4) plut6t que de di6thyler le compos6 dibrom6 d6riv6 de la c6tone 1 (exp6rience 2). De m6me, la dim6thylation de 3 (exp6rience 6) sera pr6f6rable ~ la diisopropylation de 1 (exp6rience 3). En g6n6ral, la dim6thylation est la r6action la plus ais6e (Rdt=90%); si la di6thylation se fait aussi tr6s facilement (Rdt - 80%), la diisopropylation est beaucoup plus d61icate (Rdt = 10%). L'action des homocuprates de lithium sur les a,oddibromoc6tones offre une nouvelle m6thode de synth~se de c6tones secondaires/primaires ~ partir de c6tones diprimaires. Compar6e ~ I'alcoylation des a-bromoc6tones pr6c6demment ~tudi6e, ~ cette m6thode donne acc~s aux m6mes produits de la r6action (exp6riences 6, 7, 8, 12) avec des rendements bien meilleurs et semble donc pr6f6rable. Cette r6action permet 6galement la synth~se de c6tones disecondaires. Ces c6tones sont difliciles g pr6parer par d'autres m6thodes. 3 Compar6e ~ la condensation d'un organomagn6sien sur un chlorure d'acide en pr6sence de sel de cuivre (D3~)+, Faction des homocuprates d'alcoyllithium sur les c6tones c~,W-dibrom6es ndcessitent moins d'6tapes interm4diaires et fournit un rendement global sup6rieur. L'introduction d'un deut6rium en a ' de la c6tone (exp6riences 9, 12, 13) ainsi que l'obtention de c6tone dialcoyl6e par addition d'un halog6nure d'alcoyle, sugg~rent l'existence d'un 6nolate de cuivre darts l'6tape interm6diaire. ~ Posner et Sterling, 4 en 6tudiant la r6action entre les homocuprates et les c6tones dibrom6es, ont envisag6 un interm6diaire de ce typeJ 2 Nos r6sultats exp6rimentaux sont en excellent accord avec cette hypoth~se. R--CH--CO--CH--R
Br
! Br
2R'Cuki
PARTIE E X P E R I M E N T A L E
Gdndralitds Les spectres RMN ont 6t6 enregistr6s sur un appareil Varian A60, les spectres IR sur un appareil Perkin Elmer 225. Les mentions (IR), (RMN) indiquent que les spectres ont 6t6 enregistr6s, qu'ils sont compatibles avec la structure propos6e et qu'ils ne pr6sentent pas d'int6r6t. Dibromo-2,4 pentanone-3. On suit le mode op6ratoire de Doerr et Skell. 7~ A une solution de 13.2 ml (0.125 mole) de pentanone-3 dans 12 ml d'acide ac6tique et 12 ml d'eau, on ajoute, en agitant fortement, 13.7ml (0.25mole) de brome. Apr~s d6coloration. l'extraction conduit /i 21.75g (0.095mole) de dibromo-2,4 pentanone-3. Eb: 115-118°/45 mm Rdt. 75% (IR), (RMN) Litt. ~a 67-82°/10 mm. Dibromo-3,5 heptanone-4. On op~re comme ci-dessus. 14.2 g (0.125mole) d'heptanone-4 et 13.7ml (0.25mole) de brome fournissent 27.2g (0.10mole) de dibromoc6tone. Eb: 118--121°/25 mm Rdt. 80% (IR) (RMN) litt. '3 Eb 100-101°/17 mm. Dibromo-3,5 dimithyl-2,6 heptanone-4. On op~re comme ci-dessus. 18.5g (0.125mole) de dim6thyl-2,6 heptanone-4 et 13.7ml de brome (0.25mole) donnent 34g (0.106mole) de dibromoc6tone. Eb: 145-147°/28 mm Rdt. 80% (IR) (RMN). Dibromo-3,5 titram~thyl-2,2,6,6 heptanone-4. On suit le mode op6ratoire de Colonge et Grenet.TM A une solution de 8.5g (0.050 mole) de din6opentylc6tone (t6tram6thyl-2,2,6,6 heptanone4) ~ dans 50ml d'&her, on ajoute 5-2 ml (0.10 mole) de brome en agitant fortement. Apr~?s d&oloration, on isole 14.7g ((0.045 mole) de c~tone dibrom6e. F: 69-70 ° Rdt. 90% (RMN). litt?" F: 70-71 °. Dibromo-2,4 dim~thyl-2,4 pentanone-3. De la m6me mani~re que ci-dessus, 14.2 g (0.125 mole) de dim6thyl-2.5 pentanone-3 et 13.7 ml (0.250 mole) de brome fournissent 26-5 g (0.0975 mole) de dibromoc6tone. Eb: 99-102°/22 mm Rdt. 78% (IR) (RMN). litt. 7a 87-89°/10 mm.
Alcoylation des c~,cd-dibromocitones Les m6thyl- et ~thyllithium ont 6t6 pr6par6s dans l'6ther, les isopropyl- et tertiobutyllithium dans le pentane. 40 mmoles d'organolithien sont ajout6s/~ 20 moles de CuI put dans 10 ml d'6ther/t 0° (MeLi et EtLi)~ ou ~ -78 ° (pour i-PrLi et t-BuLl) l° sous R
R CHC--CH--R
)
I!
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\ CH--C--CH_,R
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\ CH--C--CHD--R
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II 0
R \
/ R CH--C--CH
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il
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0
En conclusion, on dispose par Faction des homocuprates de lithium sur les c6tones o~,W-dibrom6es d'une excellente m6thode de mono- ou de dialcoylation de c~tones. Compar6es/~ d'autres voies d'acc~s aux c6tones encombr4es, cette m~thode est tr~s efficace. Dans l'6tat actuel de nos travaux, elle semble limit4e par les *Les synth/:ses de c6tones ont ~t6 class6es en six groupes: A, B, C, D, E, F. '~ Les m6thodes du groupe D font appel /t la condensation d'un organom6tallique (numdrot6 suivant la nature du m6taI de 1 /~ 5) sur un d6riv6 de la fonction acide (inventorial suivant sa nature de a b. h). La condensation d'un organomagndsiem 3. sur un chlorure d'acide, a, m6thode particuli6rement efficace, est appel6e D~.
atmosph6re d'argon en agitant fortement. A la solution d'homocuprate de lithium ainsi form6e, on ajoute 8 mmoles de c~tones dibrom6es et agite pendant 3 /~ 5hrs. (a) COtone monoalcoylOe. Le m61ange r6actionnel est hydrol.vs6 par D_~O.on extrait. La c6tone monoalcoyl~e a-deut6ri6e est obtenue en bons rendements (Tableau 1). (b) C~tone dialcoylOe. Au m61ange r6actionnel, on ajoute un halog6nure d'alco~,le, continue l'agitation encore pendant 2 hrs et hydrolyse par H,SO4 10%. La cetone dialcoyl6e est obtenue dans ces conditions. Toutes les c6tones ont 6t6 obtenues pures par c'PG preparative. elles pr6sentent toutes des spectres (IR) et (RMN) en accord avec leur structure." BIBLIOGR,~PHIE
'~C. Lion et J. E. Dubois, Tetruhedron Letters 177 (19711: ~'J. E. Dubois et C. Lion, Tetrahedron, t1975l.
1226
C. LIoN et J.-E. DcBols
2Dans la terminologie du systbme DARC (Description et Automatisation des Recherches de Corr6lation), une 6tude est d6crite par un descripteur topologique uniligne num6rique DEL qui rend compte de l'existence du foyer et des atomes de carbone de l'environnement ordonnds en module Ea' concentrique, isodistant du foyer et comprenant deux tangs d'atomes Ai et \ / . B~j. Ici le foyer retenu est 7 C - C O - C ~ - et le premier environnement couvre deux tangs d'atomes. On r6unit ainsi routes les c6tones ayant au maximum trois rangs d'atomes dans la s6quence habituelle o~, /3, % soit au maximum 13 atomes de carbones par groupe alkyle. Toutes les c6tones du premier environnement sont comprises dans l'empreinte de la c6tone de formule brute C~3Hz7COC,3H27.J. E. Dubois et H. Viellard, Bull. Soc. Chim. Ft. 900 (1%8); et J. E. Dubois et A. Laurent, Ibid. 2449 (1%9). 3Les c6tones disecondaires FO (2jkl)(2j'k'l') sont particuli6rement difficiles ~ obtenir. En effet, les halog6nures d'alcoyles secondaires et les acides a,o~'-disubstitu6s ne sont pas d'acc~s facile et ne permettent pas l'utilisation de la r6action D,,, (action d'un organomdtallique sur un chlorure d'acide en pr6sence de sel de cuivre). Ces c6tones sont n6anmoins obtenues par une r6action radicalaire parasite de la c6tonisation normale. J. E. Dubois et M. Boussu, Tetrahedron Letters 2523 (1970). "G. H. Posner et J. J. Sterling, J. Am. Chem. Soc. 95, 3076 (1973).
'G. H. Posner, C. E. Whitten et J. J. Sterling, Ibid. 95, 7788 (1973). ~Si les cdtones 1, 2, 3 et $ sont commerciales, la cdtone 4 a 6t6 prdpar6e par action du chlorure d'acide sur l'organomagn6sien en presence de sel de cuivre. Voir rdf. la. 7~R. G. Doerr et P. S. Skell. J. Am. Chem. Soc. 89, 4684 (1967); bj. Colonge el J. Grenet, Bull. Soe. Chim. Fr. 1304 (1954). 8Nous avons utilis6 les homocuprates de lithium et I'iodure de cuivre pour 6viter les r6actions radicalaires parasites. Voir J. E. Dubois, M. Boussu et C. Lion, Tetrahedron Letters 829 (1971); et J. E. Dubois et M. Boussu, C.R. Acad. Sci Paris 273C, 1101 (197t). 9H. O. House et W. F. Fisher, J. Org. Chem. 33, 949 (1968). l°A. F. Worm et J. H. Brewster, Ibid. 35, 1715 (1970). "J. E. Dubois, F. Hennequin et M. Boussu, Bull. Soc. Chim. Fr. 3615 (I969). '2Ces auteurs supposent dans le premier stade de la r6action un dchange halog6ne-m6tal avec alcoylation intramol6culaire et formation d'une cyclopropanone, susceptible de conduire par addition de R'CuLi/~ 1'6nolate de cuivre. '3E. Venus-Daniloff, Bull. Soc. Chim. Fr. 575 (1928). ,4j. Ciabottini et E. C. Nathan, J. Am. Chem. Soc. 91,4766 (1969). "Les valeurs des fr6quences Vc_o sont en bon accord avec celles calcul(~es par J. E. Dubois et A. Massat, J. Mol. Structure 4, 385 (1969). Ces valeurs et leur fluctuation ont fait l'objet d'une 6tude approfondie dont les r6sultats sont 'a paraflre.
ACTION DES HOMOCUPRATES SUR LES CETONES o~,a'-DIBROMEES. UNE NOUVELLE METHODE DE SYNTHESE DE CETONES ENCOMBREES C. LION et J.-E. DUBOIS* Laboratoire de Chimie Organique Physique de I'Universit6 de Paris VII, associ6 au C.N.R.S., 1, rue Guy de la Brosse, 75005-Paris, France (Received in France 4 October 1974; Received in the UK for publication 30 November 1974) R~sum~--12action des homocuprates d'alcoyllithium sur les c6tones o~,o~'-dibrom6es ouvre la voie ~ la monoalcoylation aprbs hydrolyse de l'interm6diaire r6actionnel. Ce dernier mis en r6action avec un exc6s d'halog6nure d'alcoyle, permet 6galement la dialcoylation des c6tones. Quatre types d'alcoylation (m6thylation, 6thylation, isopropylation et tertiobutylation) sur cinq c6tones sym6triques a,a'-dibrom6es ont 6t6 effectu6es. On constate que la monoalcoylation donne de bons rendements en c6tones secondaire/primaire et tertiaire/secondaire parti de c6tones diprimaires et disecondaires aIors que la dialcoylation conduit aux @tones disecondaires et ditertiaires. L'introduction de deux groupes tertiaires dans la m6me structure carbon6e est ndanmoins impossible. Abstract--The reaction between alkyllithium homocuprates and o~,a'-dibromoketonespermits the monoalkylation of ketones after hydrolysis of the reaction intermediate; the latter reacts with an excess of alkyl halide and gives the dialkylated product. Four alkylation reactions (methylation, ethylation, isopropylation and t-butylation) of c~,c~'-dibromoketoneshave been studied. While monoalkylation leads to secondary/primary and tertiary/secondary ketones from bis-primary and bis-secondary structures, dialkylation permits the synthesis of bis-secondary and bis-tertiary ketones. The introduction of two tertiary groups in the same structure is nevertheless impossible. Lots des premiers rdsultats de la condensation des homocuprates d'alcoyllithium sur les @tones c~-brom6es, nous avons envisag6 une extension de l'alcoylation permettant d'introduire deux groupes alcoyle darts une m6me op6ration sur les c6tones ma'-dihalog6n6es. Dans une note prdliminaire, *a nous avons present6 dans cet esprit, la synth~se de la t~tra-isopropyl-ac6tone/~ partir de la diisobutylcdtone ~,o~'-dibrom6e. Cette dialcoylation ouvre une vole de synth~se de cdtones disecondaires de trace 2jkl et 2j'k'l '2"3 ~ partir des c6tones diprimaires de trace ljkl et lj'kT via la cdtone oe,c~'-dibrom6e. L'obtention de c6tones ditertiaires de trace 3jkl et 3j'kT ~ partir des @tones disecondaires de trace 2jkl et 2j'kT dolt 6galement ~tre possible par cette m6thode. Peu aprbs notre premiere note,/~ Posner et al.4~ ont repris cette analyse sur des c6tones ~,c~'-dihalog6n6es de structure plus simple. Ces auteurs ont ~tudi6 l'action des homocuprates d'alcoyllithiuma mais surtout des hdt6rocuprates d'alcoyllithiums sur ces modules; ils ont montr6 que suivant les conditions, la mono- ou la dialcoylation est possible. Dans ce m6moire, nous exposons les diff6rents aspects des syntheses utilisant les c6tones mc~'-dibrom6es et les homocuprates d'alcoyllithium en vue de pr6parer les cdtones mono- ou dialcoyl6es. Les structures sym6triques envisag6es sont assez encombr6es et de ce fait permettent de comparer les difficult6s d'introduction des groupes m6thyle, 6thyle mais surtout isopropyle et tertiobutyle dans des environnements substitu6s. Synth&e des c~tones et des compos& c~,a-dibrom& de d@art D6sirant pr6parer des c6tones dans le premier environnement 2 et afin d'6viter les problOmes dans l'orientation de la bromuration, nous avons choisi des structures sym~triques diprimaires [di6thylc6tone 1, di-npropylc6tone 2, diisobutylcdtone 3, dindopentylc6tone 4]
ainsi qu'une structure disecondaire [di-isopropylc6tone
5] .6
L'addition de deux 6quivalents de brome aux @tones ci-dessus dans l'acide ac6tique aqueux ou l'6ther 7 fournit les c6tones a,c~'-dibrom6es avec des rendements variant de 75 fi 90 pour cent. Action des homocuprates de lithium sur les c~tones a,a'-dibrom&s Les homocuprates de lithium ont 6t6 pr6par6s par action de deux 6quivalents d'organolithien sur un 6quivalent d'iodure de cuivre 8 dans l'6ther ~ 0° pour le m6thyl- et l'6thyl-lithium9 et h -78 ° pour l'isopropyl- et le tertiobutyl-lithium) ° A la solution on ajoute 0.4 6quivalent d'c~,~'-dibromoc6tone et apr~s 3-5 heures d'agitation additionne un halog6nure d'alcoyle deux heures avant hydrolyse. Les resultats de nos exp6riences se trouvent dans le Tableau 1. Les rdsultats montrent que l'on obtient g6n6ralement les deux c6tones r6sultant de la mono- et de la dialcoylation. La substitution de l'un des deux bromes de la c6tone dibrom6e, avec r6duction du second, conduit aux @tones monoalcoyl6es correspondantes, mais la formation de ces compos6s est d6favoris6e par la pr6sence d'un halog6nure d'alcoyle avant hydrolyse du m61ange r6actionnel (exp6riences 9, 12, 13). Par contre, la pr6sence d'un halog6nure d'alcoyle est indispensable ~ la r6action de dialcoylation. Si la dim6thylation (exp6riences 1, 4, 6, 10) et la di6thylation (exp6riences 2, 11) ou la monom6thylation et la mono6thylation (exp6rience 5) sont ais6es, la diisopropylation (expdriences 3, 7) est plus difficile alors que la ditertiobutylation est impossible. Le domaine ouvert par cette r6action couvre la synth6se de @tones secondaires/primaires et tertiaires/ secondaires par monoalcoylation des composds a,a'dibrom6s de @tones diprimaires ou disecondaires. Par cette rdaction on peut aussi obtenir des @tones
1223 TETRA Vo[ 31, No 9--O
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C, DON et J.-E, DUBOlS Tableau 1. Alcoylation des a,a '-dibromoc&ones par R';'CuLi suivie d'addition de R'"X
Exp&iences
C&ones dibrom&s de
R'"CuLi R'"=
Produits
Rendementa (%)
DEL -~ N
/
FO: ~-~'-C-C,/-/
II
\
0 Me
i PrCOEt (iPrCOiPr
22 48
FO(2000)110001 FO(2000)(2000)
Et
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60 25
FO(21001(21001 FO(21001( 10001
86
FO(2110)(1000)
CH~CH2COCH2CH~ 1
[. s BuCOEt "
i Pr
Me
l
CHCOEt
i Pr Me\
/Me
| /CHCOCH\ t iPr iPr
8
FO(21101(21101
Me
s BuCOs Bu
87
FO(21g~3)(2100)
Eft
[Et2CHCOn Pr (EhCHCOs Bu
19 74
FO(2200)(1100) FO(2200)(2100)
[ iPr. ] ) C H C O i Bu
76
FO(21101(11001
16
FO(211011'2_110)
i Pr2CHCOi Bu (i Pr:CHCOCHi Pr2
78 12
FO(22201(1110) FO(2220)(1 1101
tBu.N ~CHCOi Bu / i Pr
60
FOI2221)I 1110)
)CHCOCHDt Bu
85
FO(2111)(111 I)
/ tBu ) C n C OC ~"~(
80
FO,i2] ] 11(71,, )
42
FO(2211 )( 111 I)
18
FO(22111(22ll1
t Bu2CHCOCHDt Bu
50
FO(22221(11111
t BuCOCDMe2
87
FO(3000)(20001
29 11
FO( 31 i0)(2000) FOOl 101(3110)
CH~CHzCH:COCH:CH2CH, 2
i Pr-CHz-CO---CH2-i Pr
Me
3
t Me iPr\ / iPr | /CHCOCH\ t Me Me
iPr t Bu
t Bu. Me ~ Me
/
tBu \ I0
t BuCH2COCH,t Bu
Me
Me /
x
Me
tBu
4
11
Et
I
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Et ]tBu\ |
/tBu /CHCOCH\
Et t Bu~
12
13
Me. Me )CH-CO-CH( Me
14
Me ~
Et
Me
5
iPr
i PrMe~CCOi Pr [ i PrMe2CCOCMe2i Pr
°Rendements de c6tones h partir des r&ultats de I'analyse CPG des m61anges obtenus. Aucune recherche d'optimisation de la r6action n'a 6t6 effectu& dans cet article. bR'"X est dans ce cas MeI. "Hydrolyse par D20 sans addition au pr6alable de R"'X au m61ange reactionnel,
Action des homocuprates sur les c6tones a,a'-dibrom6es disecondaires ou ditertiaires par dialcoylation des c6tones a,a'-dibrom4es diprimaires ou disecondaires.
1225
difficult6s d'acc6s aux dibromoc6tones tr~s encombr6es et par l'impossibilit6 d'introduire deux groupes tertiobutyle dans une m6me structure.
Stratdgie de synthkse et rentabilit~ de la mOthode I1 existe g6n6ralement deux voies de synth6se possible pour obtenir une m6me c6tone disubstitu6e (exp6riences 2, 4 et 3, 6). Le Tableau 1 montre qu'il est pr6f6rable de dim6thyler l'a,a'-dibromoc6tone d6riv6 de 2 (exp6rience 4) plut6t que de di6thyler le compos6 dibrom6 d6riv6 de la c6tone 1 (exp6rience 2). De m6me, la dim6thylation de 3 (exp6rience 6) sera pr6f6rable ~ la diisopropylation de 1 (exp6rience 3). En g6n6ral, la dim6thylation est la r6action la plus ais6e (Rdt=90%); si la di6thylation se fait aussi tr6s facilement (Rdt - 80%), la diisopropylation est beaucoup plus d61icate (Rdt = 10%). L'action des homocuprates de lithium sur les a,oddibromoc6tones offre une nouvelle m6thode de synth~se de c6tones secondaires/primaires ~ partir de c6tones diprimaires. Compar6e ~ I'alcoylation des a-bromoc6tones pr6c6demment ~tudi6e, ~ cette m6thode donne acc~s aux m6mes produits de la r6action (exp6riences 6, 7, 8, 12) avec des rendements bien meilleurs et semble donc pr6f6rable. Cette r6action permet 6galement la synth~se de c6tones disecondaires. Ces c6tones sont difliciles g pr6parer par d'autres m6thodes. 3 Compar6e ~ la condensation d'un organomagn6sien sur un chlorure d'acide en pr6sence de sel de cuivre (D3~)+, Faction des homocuprates d'alcoyllithium sur les c6tones c~,W-dibrom6es ndcessitent moins d'6tapes interm4diaires et fournit un rendement global sup6rieur. L'introduction d'un deut6rium en a ' de la c6tone (exp6riences 9, 12, 13) ainsi que l'obtention de c6tone dialcoyl6e par addition d'un halog6nure d'alcoyle, sugg~rent l'existence d'un 6nolate de cuivre darts l'6tape interm6diaire. ~ Posner et Sterling, 4 en 6tudiant la r6action entre les homocuprates et les c6tones dibrom6es, ont envisag6 un interm6diaire de ce typeJ 2 Nos r6sultats exp6rimentaux sont en excellent accord avec cette hypoth~se. R--CH--CO--CH--R
Br
! Br
2R'Cuki
PARTIE E X P E R I M E N T A L E
Gdndralitds Les spectres RMN ont 6t6 enregistr6s sur un appareil Varian A60, les spectres IR sur un appareil Perkin Elmer 225. Les mentions (IR), (RMN) indiquent que les spectres ont 6t6 enregistr6s, qu'ils sont compatibles avec la structure propos6e et qu'ils ne pr6sentent pas d'int6r6t. Dibromo-2,4 pentanone-3. On suit le mode op6ratoire de Doerr et Skell. 7~ A une solution de 13.2 ml (0.125 mole) de pentanone-3 dans 12 ml d'acide ac6tique et 12 ml d'eau, on ajoute, en agitant fortement, 13.7ml (0.25mole) de brome. Apr~s d6coloration. l'extraction conduit /i 21.75g (0.095mole) de dibromo-2,4 pentanone-3. Eb: 115-118°/45 mm Rdt. 75% (IR), (RMN) Litt. ~a 67-82°/10 mm. Dibromo-3,5 heptanone-4. On op~re comme ci-dessus. 14.2 g (0.125mole) d'heptanone-4 et 13.7ml (0.25mole) de brome fournissent 27.2g (0.10mole) de dibromoc6tone. Eb: 118--121°/25 mm Rdt. 80% (IR) (RMN) litt. '3 Eb 100-101°/17 mm. Dibromo-3,5 dimithyl-2,6 heptanone-4. On op~re comme ci-dessus. 18.5g (0.125mole) de dim6thyl-2,6 heptanone-4 et 13.7ml de brome (0.25mole) donnent 34g (0.106mole) de dibromoc6tone. Eb: 145-147°/28 mm Rdt. 80% (IR) (RMN). Dibromo-3,5 titram~thyl-2,2,6,6 heptanone-4. On suit le mode op6ratoire de Colonge et Grenet.TM A une solution de 8.5g (0.050 mole) de din6opentylc6tone (t6tram6thyl-2,2,6,6 heptanone4) ~ dans 50ml d'&her, on ajoute 5-2 ml (0.10 mole) de brome en agitant fortement. Apr~?s d&oloration, on isole 14.7g ((0.045 mole) de c~tone dibrom6e. F: 69-70 ° Rdt. 90% (RMN). litt?" F: 70-71 °. Dibromo-2,4 dim~thyl-2,4 pentanone-3. De la m6me mani~re que ci-dessus, 14.2 g (0.125 mole) de dim6thyl-2.5 pentanone-3 et 13.7 ml (0.250 mole) de brome fournissent 26-5 g (0.0975 mole) de dibromoc6tone. Eb: 99-102°/22 mm Rdt. 78% (IR) (RMN). litt. 7a 87-89°/10 mm.
Alcoylation des c~,cd-dibromocitones Les m6thyl- et ~thyllithium ont 6t6 pr6par6s dans l'6ther, les isopropyl- et tertiobutyllithium dans le pentane. 40 mmoles d'organolithien sont ajout6s/~ 20 moles de CuI put dans 10 ml d'6ther/t 0° (MeLi et EtLi)~ ou ~ -78 ° (pour i-PrLi et t-BuLl) l° sous R
R CHC--CH--R
)
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R,,/
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/ R CH--C--CH
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En conclusion, on dispose par Faction des homocuprates de lithium sur les c6tones o~,W-dibrom6es d'une excellente m6thode de mono- ou de dialcoylation de c~tones. Compar6es/~ d'autres voies d'acc~s aux c6tones encombr4es, cette m~thode est tr~s efficace. Dans l'6tat actuel de nos travaux, elle semble limit4e par les *Les synth/:ses de c6tones ont ~t6 class6es en six groupes: A, B, C, D, E, F. '~ Les m6thodes du groupe D font appel /t la condensation d'un organom6tallique (numdrot6 suivant la nature du m6taI de 1 /~ 5) sur un d6riv6 de la fonction acide (inventorial suivant sa nature de a b. h). La condensation d'un organomagndsiem 3. sur un chlorure d'acide, a, m6thode particuli6rement efficace, est appel6e D~.
atmosph6re d'argon en agitant fortement. A la solution d'homocuprate de lithium ainsi form6e, on ajoute 8 mmoles de c~tones dibrom6es et agite pendant 3 /~ 5hrs. (a) COtone monoalcoylOe. Le m61ange r6actionnel est hydrol.vs6 par D_~O.on extrait. La c6tone monoalcoyl~e a-deut6ri6e est obtenue en bons rendements (Tableau 1). (b) C~tone dialcoylOe. Au m61ange r6actionnel, on ajoute un halog6nure d'alco~,le, continue l'agitation encore pendant 2 hrs et hydrolyse par H,SO4 10%. La cetone dialcoyl6e est obtenue dans ces conditions. Toutes les c6tones ont 6t6 obtenues pures par c'PG preparative. elles pr6sentent toutes des spectres (IR) et (RMN) en accord avec leur structure." BIBLIOGR,~PHIE
'~C. Lion et J. E. Dubois, Tetruhedron Letters 177 (19711: ~'J. E. Dubois et C. Lion, Tetrahedron, t1975l.
1226
C. LIoN et J.-E. DcBols
2Dans la terminologie du systbme DARC (Description et Automatisation des Recherches de Corr6lation), une 6tude est d6crite par un descripteur topologique uniligne num6rique DEL qui rend compte de l'existence du foyer et des atomes de carbone de l'environnement ordonnds en module Ea' concentrique, isodistant du foyer et comprenant deux tangs d'atomes Ai et \ / . B~j. Ici le foyer retenu est 7 C - C O - C ~ - et le premier environnement couvre deux tangs d'atomes. On r6unit ainsi routes les c6tones ayant au maximum trois rangs d'atomes dans la s6quence habituelle o~, /3, % soit au maximum 13 atomes de carbones par groupe alkyle. Toutes les c6tones du premier environnement sont comprises dans l'empreinte de la c6tone de formule brute C~3Hz7COC,3H27.J. E. Dubois et H. Viellard, Bull. Soc. Chim. Ft. 900 (1%8); et J. E. Dubois et A. Laurent, Ibid. 2449 (1%9). 3Les c6tones disecondaires FO (2jkl)(2j'k'l') sont particuli6rement difficiles ~ obtenir. En effet, les halog6nures d'alcoyles secondaires et les acides a,o~'-disubstitu6s ne sont pas d'acc~s facile et ne permettent pas l'utilisation de la r6action D,,, (action d'un organomdtallique sur un chlorure d'acide en pr6sence de sel de cuivre). Ces c6tones sont n6anmoins obtenues par une r6action radicalaire parasite de la c6tonisation normale. J. E. Dubois et M. Boussu, Tetrahedron Letters 2523 (1970). "G. H. Posner et J. J. Sterling, J. Am. Chem. Soc. 95, 3076 (1973).
'G. H. Posner, C. E. Whitten et J. J. Sterling, Ibid. 95, 7788 (1973). ~Si les cdtones 1, 2, 3 et $ sont commerciales, la cdtone 4 a 6t6 prdpar6e par action du chlorure d'acide sur l'organomagn6sien en presence de sel de cuivre. Voir rdf. la. 7~R. G. Doerr et P. S. Skell. J. Am. Chem. Soc. 89, 4684 (1967); bj. Colonge el J. Grenet, Bull. Soe. Chim. Fr. 1304 (1954). 8Nous avons utilis6 les homocuprates de lithium et I'iodure de cuivre pour 6viter les r6actions radicalaires parasites. Voir J. E. Dubois, M. Boussu et C. Lion, Tetrahedron Letters 829 (1971); et J. E. Dubois et M. Boussu, C.R. Acad. Sci Paris 273C, 1101 (197t). 9H. O. House et W. F. Fisher, J. Org. Chem. 33, 949 (1968). l°A. F. Worm et J. H. Brewster, Ibid. 35, 1715 (1970). "J. E. Dubois, F. Hennequin et M. Boussu, Bull. Soc. Chim. Fr. 3615 (I969). '2Ces auteurs supposent dans le premier stade de la r6action un dchange halog6ne-m6tal avec alcoylation intramol6culaire et formation d'une cyclopropanone, susceptible de conduire par addition de R'CuLi/~ 1'6nolate de cuivre. '3E. Venus-Daniloff, Bull. Soc. Chim. Fr. 575 (1928). ,4j. Ciabottini et E. C. Nathan, J. Am. Chem. Soc. 91,4766 (1969). "Les valeurs des fr6quences Vc_o sont en bon accord avec celles calcul(~es par J. E. Dubois et A. Massat, J. Mol. Structure 4, 385 (1969). Ces valeurs et leur fluctuation ont fait l'objet d'une 6tude approfondie dont les r6sultats sont 'a paraflre.