Actualités dans la biologie, l’imagerie et le traitement des gliomes de l’adulte

Volume 97 • N° 1 • janvier 2010

Synthèse General review

©John Libbey Eurotext

Actualités dans la biologie, l’imagerie et le traitement des gliomes de l’adulte Advances in adults’ gliomas biology, imaging and treatment F. Ducray1, G. Dutertre2, D. Ricard3, E. Gontier4, A. Idbaih5, C. Massard6

Article reçu le 19 juin 2009, accepté le 13 novembre 2009 Tirés à part : C. Massard

1Université Claude-Bernard-Lyon-I, Service de neuro-oncologie, groupe hospitalier Est, 8, avenue Rockefeller, 69373 Lyon, France 2Hôpital du Val-de-Grâce, Service de neurochirurgie, 74, boulevard de Port-Royal, 75230 Paris, France 3Hôpital du Val-de-Grâce, Service de neurologie, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, France 4Hôpital du Val-de-Grâce, Service de médecine nucléaire, 74 boulevard de Port-Royal, 75005 Paris 5Inserm, unité 711, 75013 Paris, France 6Institut Gustave-Roussy, SITEP (Service des innovations thérapeutiques précoces), département de médecine, université Paris-XI, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, France

Résumé. Grâce à une meilleure compréhension de la biologie des gliomes, une classification mixte histomoléculaire est en train de voir le jour. Dans les gliomes de grade III, les stratégies thérapeutiques en cours d’évaluation dépendent de la codélétion 1p/19q et dans les glioblastomes (GBM) de l’état de méthylation du promoteur du gène MGMT. Les nouvelles techniques d’imagerie permettent de mieux déterminer le potentiel évolutif des gliomes. Dans les gliomes de bas grade, le rôle de la chirurgie est désormais largement reconnu de même que l’intérêt de la chimiothérapie. Au sein des gliomes anaplasiques, plusieurs essais de phase III ont permis de clarifier les rôles respectifs de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Dans les GBM, la radiochimiothérapie concomitante a constitué un progrès important. Si la plupart des traitements ciblés, notamment anti-EGFR se sont avérés décevants jusqu’à présent, l’efficacité des traitements antiangiogéniques est prometteuse. L’objet de cet article est de synthétiser les avancées dans les domaines de la biologie, de l’imagerie et du traitement des gliomes de grades II, III et IV de l’adulte.

Abstract. A better understanding of gliomas biology is now leading to a combined histo-molecular classification of these tumors. In anaplastic gliomas ongoing studies depend on 1p/19q codeletion status and in glioblastomas on MGMT methylation status. Advanced brain tumor imaging elicits a better identification of gliomas evolutive potential of. In lowgrade gliomas, the importance of maximal resection and the role of chemotherapy are being increasingly recognized. In anaplastic gliomas, phase III studies have clarified the respective roles of chemotherapy and radiotherapy. In glioblastomas concomitant chemoradiotherapy is the standard. Most targeted therapies, namely anti-EGFR therapies have failed to demonstrate efficacy but anti-angiogenics are promising. The aim of this review is to discuss the main advances in adults’ gliomas biology, imaging and treatment.

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doi: 10.1684/bdc.2009.1019

Mots clés : gliome de bas grade, gliome anaplasique, glioblastome

Introduction Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes de l’adulte [1]. La classification OMS 2007 distingue les gliomes en fonction de leur morphologie (astrocytomes, oligodendrogliomes, oligoastroBull Cancer vol. 97

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Key words: glioblastoma

low-grade

glioma,

anaplastic

glioma,

cytomes) et de leur grade de malignité (de I à IV) [2]. Le grade I regroupe principalement les astrocytomes pilocytiques. Ce sont les seuls gliomes bénins, contrairement aux autres gliomes, ils peuvent être guéris par la chirurgie. Les gliomes de grade II (gliomes de bas grade) sont des gliomes lentement évolutifs mais dont

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l’évolution vers un gliome de grade III ou IV est inéluctable avec un délai variable, en général de plusieurs années [3]. Les gliomes de grade III peuvent survenir de novo ou compliquer l’évolution d’un gliome de bas grade, leur degré d’anaplasie et de prolifération est plus important [4]. Le grade IV correspond aux glioblastomes (GBM), il s’agit des gliomes les plus fréquents et les plus graves. Ils sont caractérisés, notamment, par une densité cellulaire élevée, des atypies cytonucléaires importantes, une prolifération endothéliocapillaire et des zones de nécrose [5]. Grâce à une meilleure compréhension de la biologie des gliomes, une classification mixte histomoléculaire est en train de voir le jour [6, 7]. Ainsi, dans les gliomes anaplasiques, les stratégies thérapeutiques en cours d’évaluation dépendent actuellement du statut des Abbréviations AIII astrocytome anaplasique BMP bone morphogenetic protein BRAF v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 CD95 Fas (TNF receptor superfamily member 6) ERBB2 -erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, neuro/glioblastoma derived oncogene homolog EGFR epidermal growth factor receptor GLI glioma-associated oncogene homolog 1 GBM glioblastome HIF1a hypoxia inducible factor 1, alpha subunit HIPK2 homeodomain interacting protein-kinase 2 HOX homeobox genes IDH1 isocitrate dehydrogénase I L1CAM L1 cell adhesion molecule MGMT O6-methyl-guanine-méthyl-transférase mTOR mammalian target of rapamycin NAA N-acétyl-aspartate NF1 neurofibromin 1 OAIII oligoastrocytome anaplasique OIII oligodendrogliome anaplasique Olig2 oligodendrocyte lineage transcription factor 2 p18INK4c cyclin-dependent kinase inhibitor 2C PCV procarbazine, CCNU, vincristine PIK3R1 phosphoinositide-3-kinase, regulatory subunit 1 (alpha) PTEN phosphatase and tensin homolog rCBV relative Cerebral Blood Volume RTK récepteurs tyrosine-kinases RTCT radiochimiothérapie concomitante TEMP tomographie par émission monophotonique TEP tomographie par émision de positons TGFbeta transforming growth factor, beta TP53 tumor protein p53 VEGFR vascular endothelial growth factor receptor Yes v-yes-1 Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1

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bras chromosomiques 1p et 19q et, dans les GBM, de l’état de méthylation du promoteur du gène MGMT (O6-méthylguanine-méthyltransférase). Les nouvelles techniques d’imagerie sont, quant à elles, d’un apport considérable pour la détermination du potentiel évolutif des gliomes, le suivi de leur évolution et la réalisation du geste chirurgical [8]. De nombreuses innovations thérapeutiques ont vu le jour depuis quelques années. Dans les gliomes de bas grade, le rôle de la chirurgie est désormais largement reconnu, de même que l’intérêt de la chimiothérapie, même si sa place par rapport à la radiothérapie reste à déterminer [9, 10]. Au sein des gliomes anaplasiques, trois essais de phase III ont permis de clarifier les rôles respectifs de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Dans les GBM, la radiochimiothérapie concomitante (RTCT) a constitué un progrès important. Si la plupart des traitements ciblés, notamment anti-EGFR (epidermal growth factor receptor), se sont avérés décevants jusqu’à présent, l’efficacité des traitements antiangiogéniques laisse entrevoir de grands espoirs [11]. L’objet de cet article est de synthétiser les avancées récentes dans les domaines de la biologie, de l’imagerie et du traitement des gliomes de grades II, III et IV de l’adulte.

Actualités dans la biologie des gliomes La recherche biologique pure et translationnelle, portant sur les gliomes, vise deux principaux objectifs : – découvrir de nouveaux biomarqueurs pertinents et utilisables en pratique clinique ; – mieux comprendre la tumorogenèse cellulaire et moléculaire de ces tumeurs avec, notamment, l’espoir d’identifier de nouvelles voies thérapeutiques. Les tumeurs oligodendrogliales — oligodendrogliomes (grades II et III) et oligoastrocytomes ou gliomes mixtes (grades II et III) — ont été très étudiées sur le plan moléculaire ces dernières années. La majorité de ces tumeurs (environ deux tiers) présente une codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q [12]. Cette altération génétique est associée à une meilleure chimiosensibilité et à un meilleur pronostic [13-16]. Il s’agit d’un biomarqueur désormais robuste qui est pris en compte dans la stratification des patients dans les essais cliniques de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) portant sur les gliomes Bull Cancer vol. 97

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de grades II et III. Sur le plan génétique, les caractéristiques de la codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q ont été précisées : – la délétion du bras chromosomique 1p est associée à un bon pronostic et au phénotype oligodendroglial uniquement si elle intéresse l’intégralité du bras chromosomique 1p par opposition à la délétion partielle préférentiellement observée dans les tumeurs astrocytaires de haut grade de malignité [17-19] ; – la codélétion de l’intégralité des bras chromosomiques 1p et 19q ne coexiste jamais avec une amplification génique de haut niveau au sein d’une même tumeur gliale [7] ; – la codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q correspond à une translocation chromosomique (1;19) (p10;q10) [20, 21]. L’analyse des points de cassures centromériques sur les chromosomes 1 et 19 impliqués dans cette translocation n’oriente pas vers la création d’un gène de fusion récurrent ni vers l’inactivation d’un gène clé [22]. L’oncogenèse fonctionnelle des oligodendrogliomes, 1p/19q codélétés en particulier, est difficile à explorer en pratique en raison de l’absence de modèles cellulaires pertinents. Une étude récente du transcriptome de tumeurs oligodendrogliales 1p/19q codélétées a montré qu’elles exprimaient des gènes de la lignée neuronale et qu’elles pourraient être proches biologiquement des tumeurs neuronales [23]. Au sein des astrocytomes, les efforts de recherche biologique portent principalement sur les GBM [24, 25]. Néanmoins, dans les astrocytomes de plus bas grade de malignité, les gènes HIPK et surtout BRAF, localisés sur le bras chromosomique 7q, ont récemment été identifiés comme des gènes importants dans l’oncogenèse des astrocytomes pilocytiques [26-29]. Il pourrait s’agir d’une nouvelle cible thérapeutique intéressante dans ces tumeurs. Dans les GBM, deux études de caractérisation moléculaire ont suscité beaucoup d’intérêt [30, 31]. Parsons et al. ont étudié, sur le plan moléculaire, une série de 22 GBM en utilisant plusieurs approches technologiques (séquençage haut débit, profilage génomique et transcriptomique sur puce). Ainsi, les auteurs ont mis en évidence, pour la première fois, des mutations du gène codant pour l’isocitrate déhydrogénase 1 (IDH1) dans plus de 10 % des GBM étudiés [30]. Ces mutations d’IDH1 étaient associées au jeune âge des patients, à un pronostic plus favorable et au caractère secondaire de la tumeur Bull Cancer vol. 97

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(résultant de la transformation maligne d’un gliome de plus bas grade de malignité). Plus récemment, il a été montré que les mutations d’IDH1 ou d’IDH2 sont spécifiques aux gliomes de grades II, III et IV [32-34]. Elles surviennent dans plus de 70 % des gliomes de grades II et III et dans plus de 80 % des gliomes avec codélétion 1p/19q. Au sein des gliomes de grade III sans délétion 1p/19q, l’existence d’une mutation d’IDH1 semble associée à un bien meilleur pronostic [34, 120, 163]. Le mécanisme oncogénique précis, lié à la mutation d’IDH1, reste à déterminer, mais l’IDH1 semblerait agir au moins comme un gène suppresseur de tumeur dont l’inactivation activerait l’oncogène HIF1 [34, 164]. Simultanément, le réseau The Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) a rapporté les résultats de leur caractérisation moléculaire de 206 GBM [31]. À partir d’approches technologiques comparables à celles utilisées par Parsons et al., les auteurs ont découvert des mutations du gène TP53 dans un nombre important de GBM de novo. Ils ont également observé de fréquentes mutations des gènes NF1, ERBB2 et PIK3R1. Enfin, ils ont observé, dans les GBM traités par témozolomide, un lien entre la méthylation du promoteur du gène MGMT, les anomalies des gènes de réparation de l’ADN et le patron des mutations géniques sur l’ensemble du génome de la tumeur. Avant la publication de ces analyses « hors normes », des études de taille plus modeste ont également apporté des informations moléculaires originales caractérisant les GBM telles que des mutations du domaine extracellulaire de l’EGFR dans environ 10 % des GBM [35], l’existence de plusieurs « types génomiques » de GBM secondaires [36] et l’activation concomitante de plusieurs récepteurs à activité tyrosine-kinase dans les GBM qui pourrait rendre compte des résultats décevant des inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine-kinase en thérapeutique [37]. Les études translationnelles conduites dans les GBM ont également permis des avancées significatives. La méthylation du promoteur de MGMT a été associée à une meilleure réponse au témozolomide dans l’essai clinique de phase III mené par Stupp et al. [25, 38]. La faible expression de MGMT, au niveau protéique, a également été associée à une meilleure sensibilité au témozolomide [39]. Plus récemment, l’étude du transcriptome d’une partie des GBM inclus dans cet essai thérapeutique a permis de montrer que les tumeurs exprimant les gènes de la

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famille HOX (impliqués dans la biologie du développement) et le gène EGFR étaient résistantes au traitement par RTCT et avaient un pronostic défavorable [40]. Sur le plan cellulaire, il a été mis en évidence, dans les GBM, des cellules souches tumorales portant à leur surface le marqueur CD133 [41]. Ces cellules seraient en partie responsables de la chimiorésistance et de la radiorésistance des GBM [42, 43]. Plus récemment, un nouveau marqueur de ces cellules souches tumorales a été proposé. Il s’agit de L1CAM, une molécule d’adhésion neuronale [44]. La biologie fonctionnelle des GBM continue également à être méticuleusement décortiquée, et le rôle de plusieurs protéines — Yes, CD95, TGFbeta, GLI, Olig2, p18INK4c, BMP et HIF1a — dans le processus de gliomagenèse a été précisé [45-52]. Enfin, Al-Nedawi et al. ont montré l’existence d’un transfert intercellulaire de l’oncoprotéine EGFRvIII via des vésicules — oncosomes — naissant des membranes cytoplasmiques avec un effet oncogène dans les cellules gliales contaminées [53].

Actualités dans l’imagerie des gliomes L’imagerie permet d’évoquer le diagnostic, de guider les gestes chirurgicaux, de planifier la radiothérapie et de suivre l’évolution des gliomes. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’examen de référence. Aux séquences classiques s’ajoutent désormais l’IRM de perfusion, l’IRM fonctionnelle et la spectroscopie par résonance magnétique (spectro-RM) qui sont de plus en plus employées en clinique [8]. Les indications de l’imagerie isotopique s’affinent également (tomographie par émission mono photonique [TEMP] et tomographie par émission de positons [TEP]). Les gliomes de bas grade posent relativement peu de problèmes diagnostiques. L’enjeu est de déterminer au mieux le potentiel évolutif de ces tumeurs. En IRM, l’absence de prise de contraste ne garantit pas qu’il s’agisse d’un gliome de bas grade. Jusqu’à 30 % des gliomes ne prenant pas le contraste sont des gliomes de haut grade [54]. Inversement, dans 16 % des cas d’authentiques gliomes de bas grade prennent le contraste [55]. Cette prise de contraste est cependant de mauvais pronostic quand elle est nodulaire ou quand elle se majore avec le temps [55, 56]. Une première méthode simple pour évaluer le potentiel évolutif d’un gliome de bas grade est de mesurer sa vitesse de croissance [57]. Ceci peut être réalisé sur 2 IRM à

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3 mois d’intervalle. Une augmentation du diamètre tumoral médian (racine cubique du produit des 3 plus grands diamètres perpendiculaires dans les 3 plans : pffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi ffi ( 3 l  L  h) de plus de 8mm/an est un élément de mauvais pronostic [58]. La spectro-RM et l’IRM de perfusion sont de plus en plus utilisées dans l’évaluation initiale et le suivi des gliomes de bas grade [59]. De nombreux travaux montrent que ces séquences apportent un complément d’information important à l’imagerie morphologique classique voire également à l’étude histologique [8]. La spectroscopie par résonnance magnétique permet d’évaluer le niveau de prolifération en étudiant le rapport choline/NAA (N-Acétyl-Aspartate) et la présence de nécrose en étudiant la concentration de lipides et de lactates. Un rapport choline/ NAA supérieur à 1,5 et/ou la présence de lipides ou lactates font suspecter un gliome de bas grade rapidement évolutif ou en voie de transformation [60]. L’IRM de perfusion permet d’évaluer la néo-angiogenèse. Elle permet de mesurer un volume sanguin cérébral régional relatif (rrCBV : relative regional Cerebral Blood Volume) dans une zone de la tumeur et de le comparer avec une zone de substance blanche saine. L’existence d’un ratio rrCBV supérieur à 1,5-2,5 est un élément faisant suspecter un gliome de haut grade [61]. Néanmoins il est important de noter que du fait de leur vascularisation particulière les oligodendrogliomes purs ont un rrCBV volontiers plus élevé que les autres gliomes de bas grade. Dans ces cas-là, la spectro-RM peut permettre de rétablir le diagnostic [62]. L’imagerie isotopique (TEMP et TEP) est un autre moyen d’évaluer l’évolutivité d’un gliome. Le niveau de fixation de la tumeur en TEMP au thallium 201 ou au sestamibi marqué au technétium 99m est proportionnel à l’activité proliférative [63, 64]. L’analyse des images se fait visuellement et peut être associée au calcul d’un index de fixation (fixation tumorale/fixation du tissus sain controlatéral). Lorsque l’index de fixation mesuré est supérieur à 2,2 l’examen oriente vers une lésion de haut grade (figure 1A) et lorsqu’il est inférieur à ce seuil la lésion est plus probablement de bas grade, avec une sensibilité de 93 % et une spécificité de 72 % [65]. Après recalage et fusion avec les images d’IRM volumiques (figure 1B), l’information métabolique fournie par le thallium permet de guider les biopsies stéréotaxiques vers les zones les plus actives et ainsi de réduire le taux de biopsie non contributive [66]. La TEP au fluoro-déoxyglucose-(18F) (FDG) peut Bull Cancer vol. 97

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A

C

1 2

Nr Region 1 1 2 2

Counts 9394 1490

Pixels 38 42

Average 247.21 35.48 F-DOPA + IRM

Taux de fixation = 6,97

B

Figure 1. A) gliome de haut grade : TEMP au thallium 201, index de fixation (tumeur/tissus sain controlatéral) > 2,2 ; B) gliome de haut grade : TEMP au thallium 201 recalée et fusionnée avec une IRM 3D T1 Gado ; coupes transverses ; C) gliome de haut grade : TEP F18-DOPA fusionnée avec une IRM 3D T1 Gado ; coupe transverse.

théoriquement être utilisée pour la caractérisation du degré de malignité des tumeurs cérébrales grâce au calcul d’un index de fixation : tumeur sur substance blanche (T/SB). Lorsque l’index de fixation dépasse 1,5 ; la TEP-FDG permet d’identifier les gliomes de haut grade avec une sensibilité de 94 % et une spécificité de 77 % [67]. Une autre série montre que 86 % des lésions dont la fixation est inférieure ou égale à la substance blanche sont des tumeurs de bas grade et que 94 % des lésions dont le niveau de fixation est supérieur à la substance blanche sont des tumeurs de haut grade [68]. L’apport de la TEP utilisant la méthionine marquée au carbone (11C) est largement décrit dans les gliomes mais cette technique reste marginale Bull Cancer vol. 97

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car très peu de centres TEP peuvent synthétiser le 11C (demi-vie de quelques minutes nécessitant de disposer d’un cyclotron). Les traceurs TEP marqués au 18F (demi-vie de deux heures) et ayant un bien meilleur contraste que le FDG pour les tumeurs cérébrales, devraient remplacer les techniques isotopiques précédemment décrites. Parmi ceux-ci, la fluoro-dihydroxyphénylalanine-(18F) ou FDOPA a reçu l’AMM en France pour le diagnostic de maladie résiduelle et/ou de récidive de gliome quelque soit le grade (figure 1 C) tandis que la fluoro-éthyl-tyrosine-(18F) (FET), dont l’intérêt dans le ciblage des biopsies stéréotaxiques a récemment été souligné par plusieurs études [69], pourrait obtenir une AMM prochainement. Ces deux

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derniers traceurs TEP ne permettent pas de faire la distinction entre gliome de bas et haut grade lors d’une acquisition TEP standard. Cependant l’utilisation d’acquisitions TEP dynamiques semble prometteuse pour la classification des gliomes en fonction de leur cinétique de captation [72, 73]. Le suivi des gliomes de bas grade par ces techniques d’imagerie permet de détecter précocement leur passage à l’anaplasie, il n’existe cependant pas encore de consensus sur la fréquence de réalisation de ces examens. Lors de leur prise en charge initiale, les gliomes de haut grade peuvent poser des problèmes de diagnostic différentiel. Grâce à l’IRM de diffusion, aux séquences de perfusion et à la Spectro-RM, le diagnostic différentiel avec un abcès ou un lymphome est le plus souvent réalisable. La distinction entre un gliome de haut grade et une métastase cérébrale unique reste plus difficile. Les critères en IRM s’affinent pour orienter le diagnostic, en particulier grâce aux séquences de diffusion et à la spectro-RM mais ne remplacent pas le diagnostic histologique [72]. Comme pour les bas grades, l’IRM et l’imagerie isotopique peuvent guider le geste de biopsie. Une étude récente s’est intéressée aux anomalies métaboliques en analyse multivoxel 3D spectro-RM au sein de GBM avant traitement et a montré que la récidive avait lieu au niveau des zones métaboliquement les plus actives et qu’il pourrait être intéressant d’augmenter la dose délivrée sur ces zones lors de la radiothérapie [73]. D’autre part, au décours de la radiothérapie le phénomène de pseudo-progression est un fait de plus en plus reconnu [74]. Ce phénomène pourrait être plus fréquent après radiochimiothérapie concomitante mais ceci est débattu [75]. Il correspond à l’apparition en imagerie, dans les 2 à 3 mois qui suivent le traitement, de lésions faisant évoquer une progression tumorale par rapport à l’imagerie pré-radiothérapie [76, 77]. Contrairement aux progressions vraies, ces pseudoprogressions vont se stabiliser ou régresser au cours du suivi. Le développement de techniques d’imagerie permettant de distinguer précocement les pseudoprogressions des progressions vraies est un enjeu important pour l’avenir [76]. La distinction entre radionécrose et reprise évolutive est une problématique qui survient en général plus tardivement. L’imagerie dans ces cas-là est souvent mise en défaut. L’IRM conventionnelle peut montrer

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des lésions de la substance blanche non visibles au scanner, mais elle partage avec le scanner sa faible spécificité [78]. La TEP au FDG [79] et la TEMP au 201Thallium ou au 99Tc-Mibi, ont été très étudiés avec des résultats intéressants sur des petites séries, l’exactitude diagnostique étant augmentée lorsque l’IRM est associée à l’imagerie isotopique [80-82]. Théoriquement, une région hypométabolique correspond à de la nécrose tandis qu’une région hypermétabolique à une récidive tumorale. Notons que la TEP à la FDOPA devrait, lorsqu’elle est disponible, remplacer les techniques isotopiques précédemment citées pour la recherche de maladie résiduelle et/ou de récidive [84]. Parallèlement, des espoirs se portent sur la spectro-RM, puisque l’analyse spectrale de la nécrose montre une décroissance harmonieuse de tous les métabolites, exceptés les lactates et les lipides qui peuvent augmenter en raison de la nécrose cellulaire [85]. Enfin, l’imagerie permet d’évaluer précocement la réponse au traitement, souvent avant l’amélioration clinique. Cependant, jusqu’à présent la réponse thérapeutique n’a été définie que pour les gliomes de haut grade et est évaluée à partir de l’évolution de la taille de la prise de contraste (produit des 2 plus grands diamètres perpendiculaires dans le plan axial) [86]. Cette évaluation n’est pas adaptée aux gliomes de bas grade qui ne se rehaussent que rarement en IRM et dont le traitement n’entraîne qu’une diminution lente de taille, imperceptible par le produit des diamètres. Il a récemment été montré que l’évolution de p laffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi vitesseffi 3 de croissance du diamètre tumoral moyen ( l  L  h) permettait d’évaluer la réponse au témozolomide des gliomes de bas grade [87]. Là encore le développement de l’imagerie métabolique TEP utilisant des acides aminés marqués au 18F (FDOPA et FET) devrait permettre d’évaluer précocement l’efficacité des thérapeutiques. Enfin, le développement des traitements anti-angiogéniques tels que l’anticorps monoclonal bevacizumab rend nécessaire la définition de nouveaux critères de réponse pour les gliomes de haut grade. En effet, le bevacizumab entraîne une décroissance rapide de la prise de contraste qui traduit une restauration de la barrière hémato-encéphalique au sein de la tumeur, ce qui rend difficile l’évaluation de la taille tumorale selon les critères de Mac Donald. Les séquences de perfusion et de spectro-RM ainsi que l’imagerie Bull Cancer vol. 97

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métabolique (TEMP ou TEP) pourraient permettre une meilleure estimation de l’activité tumorale après ces traitements [88-91].

Actualités dans le traitement des gliomes de bas grade Les gliomes de bas grade correspondent aux gliomes de grade II de la classification de l’OMS et représentent 15 à 25 % des tumeurs gliales [91]. Ils comprennent les astrocytomes, les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes de grade II. Il s’agit d’un groupe hétérogène au plan moléculaire. On distingue schématiquement les gliomes de bas grade avec ou sans codélétion 1p/19q [3]. Les gliomes de bas grade avec codélétion 1p/19q sont plus volontiers des oligodendrogliomes purs, tandis que ceux sans codélétion 1p/19q sont typiquement des astrocytomes ou des oligoastrocytomes avec des mutations de TP53 [92]. Il existe deux phases dans l’histoire naturelle de ces tumeurs. Une première phase de croissance continue, linéaire avec une augmentation du diamètre tumoral moyen d’environ 4 mm/an en moyenne et une seconde phase qui est celle du virage à l’anaplasie [57]. Cette phase est inéluctable et survient avec un délai variable qui dépend de l’histologie, de l’âge, de la taille et de la vitesse de croissance tumorale ainsi que du statut moléculaire [3]. Malgré des progrès dans leur prise en charge, ces tumeurs restent majoritairement incurables avec une survie médiane de six à huit ans pour les astrocytomes et de 10 à 12 ans pour les oligodendrogliomes [3]. Les facteurs de mauvais pronostic qui ont été identifiés au cours des études de l’EORTC sont l’âge (> 40 ans), la taille (plus grand diamètre > 6 cm), l’existence d’un déficit neurologique, d’une déviation de la ligne médiane et l’histologie (astrocytome versus oligodendrogliome) [93]. L’absence de codélétion 1p/19q, l’existence d’une prise de contraste nodulaire et une augmentation du diamètre tumoral moyen de plus de 8 mm/an sont également des facteurs de mauvais pronostic [15, 55, 58]. Le traitement classique a longtemps consisté en une surveillance des patients « asymptomatiques » et en un traitement par radiothérapie des patients symptomatiques. Désormais, la meilleure connaissance du potentiel évolutif de ces lésions — qui mettent, à terme, en jeu les pronostics fonctionnels puis vitaux — et la diminution de la morbimortalité due aux traitements ont conduit à une attitude progressivement plus interventionniste. Bull Cancer vol. 97

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Le rôle de la chirurgie a longtemps été controversé [94]. On dispose désormais de plus en plus d’arguments pour penser que la chirurgie est le traitement le plus important. En effet, plusieurs études rétrospectives de qualité ont montré qu’il existait une corrélation entre l’étendue de la résection et la survie sans progression, la survie globale et le délai avant virage anaplasique [10, 95-98]. De plus, la chirurgie permet une amélioration des symptômes et, notamment, un meilleur contrôle des crises [99]. L’objectif de la chirurgie est une exérèse maximaliste, si possible de tout l’hypersignal flair sur l’IRM, car même un résidu de 10 cm3 a un impact négatif sur la survie. Néanmoins, la réalisation d’une exérèse partielle permet d’allonger également la survie [10, 97], même si la survie des patients qui peuvent bénéficier d’une exérèse totale est meilleure que celle de ceux qui bénéficient seulement d’une exérèse large mais subtotale [10, 97, 98]. Bien que les gliomes de bas grade soient souvent situés dans des zones fonctionnelles, leur exérèse est souvent possible, car leur croissance lente induit un remodelage des zones éloquentes, avec une redistribution de ces zones autour de la tumeur [100, 101]. Quand la tumeur est située en zone fonctionnelle ou à proximité, la chirurgie éveillée avec stimulations corticales et sous-corticales peropératoires est probablement la technique chirurgicale qui permet d’aboutir à l’exérèse la plus large avec la morbidité la moins importante [10, 100]. L’opérabilité d’un gliome de bas grade ne peut plus être exclue sous prétexte qu’il est situé en zone fonctionnelle, et l’avis d’un neurochirurgien spécialisé dans ce type de chirurgie est nécessaire. L’IRM fonctionnelle est un outil intéressant pour évaluer en préopératoire le risque de la chirurgie. Cependant, il ne permet pas de se passer de l’identification directe peropératoire par stimulation des régions fonctionnelles corticales et sous-corticales [102]. La radiothérapie reste le traitement complémentaire de référence des gliomes de bas grade. Elle permet un ralentissement de la croissance tumorale, souvent une diminution du volume lésionnel et une amélioration des symptômes, notamment de l’épilepsie [103]. Deux études de phase III ont montré que la dose optimale se situe entre 45-50 Gy et que des doses supérieures n’apportent pas de bénéfice en termes de survie globale ou sans progression [104, 105]. En revanche, le timing de la radiothérapie reste controversé. En effet, une étude de phase III a comparé l’efficacité de la

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radiothérapie précoce juste après le diagnostic à celle de la radiothérapie réalisée lors de la progression et a montré que la radiothérapie précoce permettait d’augmenter la survie sans progression de deux ans en moyenne (cinq ans versus trois ans) mais non la survie globale [103]. Malheureusement, comme cette étude n’a pas comporté de volet cognitif ni d’étude de qualité de vie, on ne sait pas si le bénéfice en termes de survie sans progression qu’apporte la radiothérapie précoce correspond à un bénéfice réel pour les patients [103]. La neurotoxicité potentielle de la radiothérapie avec les nouvelles techniques de radiothérapie conformationnelle semble peu importante à court terme mais augmente avec le temps [106-111]. Une étude récente montre que les troubles cognitifs radio-induits apparaissent après un suivi moyen de 12 ans [165]. Il existe très certainement une susceptibilité individuelle, mais on manque encore d’études avec une méthodologie adaptée et un suivi suffisamment long pour évaluer correctement la neurotoxicité de la radiothérapie focale conformationnelle. La reconnaissance de la chimiosensibilité des oligodendrogliomes anaplasiques, d’une part, et, d’autre part, le constat que la radiothérapie pouvait être responsable de troubles cognitifs parfois sévères ont conduit à l’étude de la chimiothérapie comme traitement de première intention des gliomes de bas grade [112-114]. En l’absence d’étude de phase III, le rôle de la chimiothérapie reste à définir, néanmoins, il est désormais reconnu qu’il s’agit d’une option thérapeutique intéressante [9]. Grâce à plusieurs études rétrospectives, on sait désormais qu’environ 50 % des gliomes de bas grade peuvent être stabilisés (30 %) ou répondre (50 %) à la chimiothérapie (témozolomide ou PCV [procarbazine, CCNU, vincristine]), et que le pourcentage et la durée de la réponse sont plus importants en cas de codélétion 1p/19q [9, 112, 115]. L’étude de l’évolution du diamètre tumoral moyen a montré que la chimiothérapie par témozolomide marque un arrêt dans la croissance naturelle de la majorité des gliomes de bas grade (à composante oligodendrogliale ou pas) [86]. Cet effet est cependant limité dans le temps et paraît le plus durable pour les tumeurs comportant la codélétion 1p/19q, plus chimiosensibles [86]. Dans une étude rétrospective sur 68 patients, l’inactivation du gène MGMT par méthylation de son promoteur était un facteur de réponse à la chimiothérapie [116], mais ce résultat reste à confirmer

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sur des études prospectives. Comme la radiothérapie, la chimiothérapie permet souvent un bon contrôle des crises d’épilepsie [113]. Avec le témozolomide ou le PCV, les réponses radiologiques sont observées, de façon retardée, après six mois à un an de traitement [113]. Chez les patients répondeurs (50 %) ou stables (30 %), la durée optimale du traitement est inconnue. L’absence de prise de contraste rend difficile l’évaluation des limites lésionnelles, et, de ce fait, une étude attentive des IRM est nécessaire au cours de la surveillance [86]. De nombreux centres traitent les patients par témozolomide pendant 18 à 24 mois, voire plus, avec une bonne tolérance [9]. La radiothérapie est certes potentiellement neurotoxique, mais sa durée n’est que de cinq semaines, tandis que la chimiothérapie a une toxicité systémique et doit être administrée de façon prolongée. L’apparition de seconds cancers chez les patients traités de façon prolongée par chimiothérapie est également un problème potentiel. Depuis 2006, l’EORTC, en association avec l’Institut national canadien du cancer (NCIC), conduit une étude de phase III (EORTC 22033-26033, NCIC CE5) destinée à étudier l’intérêt d’une chimiothérapie première par témozolomide (témozolomide 21 jours par mois pendant 12 mois) sur la survie globale et la récidive par rapport à la radiothérapie (50,4 Gy en fractions de 1,8 Gy) dont elle permettrait alors d’éviter les séquelles cognitives potentielles. L’intérêt de l’association radiothérapie puis chimiothérapie adjuvante par PCV a fait l’objet d’une étude de phase III (RTOG 98-02) chez des patients considérés comme ayant un mauvais pronostic (âge > 40 ans ou exérèse partielle) [117]. Les premiers résultats sont en faveur d’une augmentation du pourcentage de longs survivants dans le groupe radiothérapie et chimiothérapie adjuvante par PCV mais non d’une augmentation de la survie globale. D’autres études sont destinées à mettre en évidence l’intérêt d’un traitement plus agressif associant la radiothérapie et le témozolomide sur le pronostic évolutif de patients de moins bons pronostics (RTOG 04-24, E3FO5, Eastern Cooperative Oncology Group et North Central Cancer Treatment Group). En attendant les résultats des études de phase III, il paraît raisonnable de proposer une surveillance simple aux patients qui ont pu bénéficier d’une exérèse large et de rediscuter la chirurgie lors de la progression. Chez les patients inopérables et symptomatiques ou Bull Cancer vol. 97

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Actualités dans la biologie, l’imagerie et le traitement des gliomes de l’adulte

chez ceux ayant plusieurs facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, déficit, astrocytome, taille > 6 cm), la taille de la tumeur et le statut 1p/19q peuvent être pris en compte pour le choix entre radiothérapie et chimiothérapie. La radiothérapie paraît d’autant plus indiquée que le volume est petit et qu’il n’y a pas de codélétion 1p/19q, et la chimiothérapie d’autant plus indiquée que le volume tumoral est important et qu’il y a une codélétion 1p/19q.

Actualités dans le traitement des gliomes anaplasiques Les gliomes anaplasiques comprennent les astrocytomes (AIII), les oligodendrogliomes (OIII) et les oligoastrocytomes (OAIII) de grade III de l’OMS. Les OAIII avec nécrose sont désormais considérés comme des GBM [2]. D’un point de vue clinique et biologique, il s’agit d’un groupe hétérogène de gliomes. Le pronostic des OIII et des OAIII est nettement meilleur en cas de codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q (survie à cinq ans de 75 versus 30 %) [13, 16]. Quand il existe une amplification du gène de l’EGFR (mutuellement exclusive de la codélétion 1p/19q), leur évolution se rapproche de celle des GBM [7]. Dans les AIII, la codélétion 1p/19q est virtuellement absente, et leur pronostic est proche de celui des OIII et des OAIII sans codélétion 1p/19q. Il a été montré récemment qu’au sein des gliomes anaplasiques sans codélétion 1p/19q, le pronostic est bien meilleur en cas de mutation d’IDH1 ou d’IDH2 (survie médiane de 60 versus 20 mois) [34, 163]. Le meilleur pronostic associé à la codélétion 1p/19q est en rapport avec une plus grande sensibilité à la chimiothérapie mais également à la radiothérapie [13, 16]. Par ailleurs, ces tumeurs sont généralement considérées comme plus lentement évolutives, bien que cela ait été récemment remis en cause [118]. Les gliomes anaplasiques sont des tumeurs incurables, et le but de leur prise en charge est d’assurer la survie la plus longue possible avec le moins de handicap neurologique. Il n’existe pas d’étude prospective concernant l’intérêt de la chirurgie, néanmoins, quand elle est possible, une exérèse large est recommandée. Dans trois études récentes, la réalisation initiale d’une exérèse large était associée à une augmentation de la survie globale [13, 16, 120]. Malgré l’absence d’étude prospective réalisée spécifiquement dans les AIII, les OIII ou les OAIII, la radiothérapie (60 Gy en 30 fractions) est considérée comme Bull Cancer vol. 97

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le traitement de référence de ces tumeurs [4]. Trois études de phase III ont permis de préciser le rôle de la chimiothérapie dans la prise en charge initiale des gliomes anaplasiques. Les deux premières ont étudié l’intérêt de la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante par PCV dès la phase initiale (soit avant, soit après la radiothérapie) dans les OIII et les OAIII [13, 16]. Ce traitement a été comparé de fait au traitement standard par radiothérapie seule, suivie d’une chimiothérapie (essentiellement par PCV) à la progression. Les résultats des deux études ont été similaires. Elles ont montré que la réalisation de la chimiothérapie à la phase initiale permettait un allongement de la survie sans progression mais pas l’augmentation de la survie globale, et cela quel que soit le statut 1p/19q [13, 16]. En revanche, le traitement par PCV s’est accompagné d’une toxicité conséquente faisant malheureusement relativiser le gain en termes de survie sans progression. L’intérêt majeur de ces deux études est d’avoir clairement montré que les OIII et les OAIII, avec et sans codélétion 1p/19q, correspondaient à des entités complètement différentes en termes de pronostic, et qu’il fallait désormais réaliser des essais cliniques avec des stratégies différentes selon le statut 1p/19q [119]. L’étude la plus récente s’est intéressée à la place de la chimiothérapie (PCV ou témozolomide) par rapport à la radiothérapie dans le traitement initial des AIII, des OIII et des OAIII [120]. Les patients ont été traités soit par radiothérapie seule puis chimiothérapie à la progression (PCV ou témozolomide), soit par chimiothérapie seule (PCV ou témozolomide) puis radiothérapie à la progression. Dans cette étude, la séquence thérapeutique (radiothérapie puis chimiothérapie à la progression ou chimiothérapie puis radiothérapie à la progression) n’a pas eu d’impact en termes de survie globale ni en termes de survie sans progression (quel que soit le sous-type histologique ou moléculaire). Dans les gliomes anaplasiques, la chimiothérapie première semble donc aussi efficace que la radiothérapie [120] (tableau 1). Tous les gliomes anaplasiques récidivent (ou progressent) après le traitement initial avec un délai qui dépend, notamment, du phénotype (astrocytaire versus oligodendroglial) et du statut 1p/19q. Malgré l’absence d’étude prospective ayant évalué cette stratégie, quand une nouvelle exérèse chirurgicale est possible, elle est généralement recommandée afin de soulager les symptômes et de diminuer l’hypertension intracrânienne.

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F. Ducray, et al. Tableau 1. Principaux essais récents qui guident la prise en charge actuelle des gliomes. Essais

Type

Année

Patients

Histologie

Bras thérapeutiques Conclusions

Van den Bent et al. [103]

Phase III

2005

n = 314

Bas grades

RT postopératoire versus RT à la progression

Smith et al. [10] Étude rétrospective

2008

n = 216

Bas grades

Kaloshi et al. [9] Étude rétrospective

2008

n = 149

Bas grades

Shaw et al. [117] Phase III

ASCO 2008

n = 251, > 40 ans et/ou biopsie

Bas grades

van den Bent et al. [16]

Phase III

2006

n = 368

OIII et OAIII

Cairncross et al. [13]

Phase III

2006

n = 291

OIII et OAIII

Wick et al. [120] Phase III

ASCO 2008

n = 319

AIII, OIII et OAIII

Roa et al. [133]

Phase III

2004

n = 100, > 65 ans

GBM

Stupp et al. [25] Phase III

2005

n = 573, < 70 ans et IK > 70

GBM

Keime-Guibert et al. [24]

Phase III

2007

n = 85, > 70 ans et IK ≥ 70

GBM

Vredenburgh et al. [151]

Phase II

2007

n = 35, progression

GBM

La RT immédiate augmente la PFS de deux ans mais non la survie globale Exérèse chirurgicale Une exérèse la plus large possible maximaliste retarde le virage anaplasique et augmente la survie globale Chimiothérapie La chimiothérapie par TMZ par TMZ est associée à un taux de réponses élevé (75 %) en cas de codélétion 1p/19q RT versus RT + PCV La CT adjuvante par PCV augmente la PFS et le taux de longs survivants mais non la survie médiane RT + PCV adjuvant La CT adjuvante versus RT + PCV par PCV augmente à la progression la PFS mais non la survie globale PCV néoadjuvant + La CT RT versus RT + PCV néoadjuvante à la progression par PCV augmente la PFS mais non la survie globale RT puis PCV ou TMZ Pas de différence à la progression versus de survie entre les PCV ou TMZ puis RT séquences RT puis à la progression CT à la progression et CT puis RT à la progression, pas de différence entre TMZ et PCV RT (60 Gy × 30) versus > 65 ans la RT RT (40 Gy × 15) accélérée est une alternative au schéma classique RT seule versus RTCT La RTCT augmente la survie médiane et double la survie à deux ans RT versus soins > 70 ans si IK ≥ 70 palliatifs la RT augmente la survie de trois mois sans altérer la qualité de vie IrinotécanTaux de réponses bévacizumab et PFS très supérieurs aux séries historiques (suite)

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Bull Cancer vol. 97

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Actualités dans la biologie, l’imagerie et le traitement des gliomes de l’adulte Tableau 1 (suite) Essais

Type

Année

Patients

Histologie

Bras thérapeutiques Conclusions

Friedman et al. [152]

Phase II

2009

n = 120, progression

GBM

Irinotécanbévacizumab ou bévacizumab seul

Taux de réponses et PFS très supérieurs aux séries historiques dans les deux bras

BG : gliomes de bas grade ; RT : radiothérapie ; CT : chimiothérapie ; TMZ : témozolomide ; RTCT : radiochimiothérapie concomitante ; PCV : procarbazine, CCNU, vincristine.

Chez les patients qui ont été traités par radiothérapie seule, le traitement de référence à la récidive est la chimiothérapie par témozolomide ou par PCV [4]. L’efficacité de ces deux protocoles de chimiothérapie semble équivalente, cependant la tolérance du témozolomide est en général meilleure. Le taux de réponses est de l’ordre de 50-60 %, avec une survie sans progression médiane de 12 à 18 mois [121, 122]. La réponse est meilleure en cas de codélétion 1p/19q [123]. Après une première ligne de chimiothérapie par témozolomide ou par PCV, des réponses sont encore possibles avec le témozolomide ou le PCV en seconde ligne, cependant le taux (25-40 %) et la durée (environ 25 % de survie sans progression à un an) de la réponse sont moins importants [124, 125]. Dans cette situation, l’existence d’une codélétion 1p/19q ne semble plus prédictive d’une meilleure chimiosensibilité [123]. Chez les patients qui progressent après radiothérapie et chimiothérapie par témozolomide et/ou par PCV, le protocole qui semble actuellement le plus prometteur est l’association irinotécan-bévacizumab, même s’il existe moins de données dans les gliomes anaplasiques que dans les GBM [126]. Malgré une surexpression fréquente du PDGFR dans les gliomes anaplasiques, l’imatinib mésylate n’a pas démontré d’efficacité convaincante dans ces tumeurs [127]. Ainsi, le traitement des gliomes de grade III, et notamment celui des OIII et des OAIII, reste controversé [128]. Malgré trois études récentes de phase III, le traitement standard reste la radiothérapie suivie d’une chimiothérapie par témozolomide ou par PCV à la progression. Ce traitement, s’il est relativement satisfaisant en cas de codélétion 1p/19q ne l’est pas dans les AIII ni dans les OIII et les OAIII sans codélétion 1p/19q dont le pronostic reste mauvais. La biologie et le pronostic de ces Bull Cancer vol. 97

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gliomes les rapprochent des GBM, et c’est la raison pour laquelle l’intérêt de la RTCT par témozolomide, traitement de référence des GBM, est actuellement en cours d’étude dans ces tumeurs au sein de l’essai CATNON. Il s’agit d’un essai coordonné par l’EORTC, à quatre bras, qui a pour but de comparer la radiothérapie seule, la RTCT seule par témozolomide, la radiothérapie seule suivie d’une chimiothérapie adjuvante par témozolomide et la RTCT et adjuvante par témozolomide dans les gliomes anaplasiques sans codélétion 1p/19q. Cependant, avec l’identification récente de la mutation d’IDH1/IDH2, il faudra à l’avenir très certainement distinguer au sein des gliomes de grade III sans codélétion 1p/19q ceux avec ou sans mutation d’IDH1/IDH2 [34, 163]. Ce sont très vraisemblablement les gliomes de grade III sans codélétion 1p/19q ni mutation d’IDH1/ IDH2 dont le pronostic se rapproche de celui des GBM. Dans les OIII et les OAIII avec codélétion 1p/ 19q, les patients ont une survie potentiellement longue, et la question se pose de savoir s’il y aurait un intérêt à différer la réalisation de la radiothérapie potentiellement neurotoxique grâce à une stratégie de chimiothérapie première. Par ailleurs, la place de la RTCT par témozolomide reste également à déterminer, car sa neurotoxicité à long terme est inconnue. Un essai de l’EORTC devrait prochainement comparer la radiothérapie seule à la chimiothérapie première par témozolomide et à la RTCT par témozolomide dans les OIII et les OAIII avec codélétion 1p/19q (tableau 2).

Actualités dans le traitement des GBM Les GBM correspondent aux astrocytomes de grade IV dans la classification de l’OMS 2007 [2]. Il s’agit plus souvent de GBM de novo (90 %) que de GBM

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F. Ducray, et al. Tableau 2. Principaux essais thérapeutiques en cours ou à venir dans les gliomes diffus de l’adulte. Essais

Type

Histologie

Bras thérapeutiques

EORTC 22033-26033

Phase III

EORTC 26053-22054 CATNON Intergroup Trial (RTOG, NCI-C, MRC, HUB) EORTC 26081

Phase III

Bas grades, traitement à la progression après chirurgie Grades III sans codélétion 1p/19q, traitement initial

RTOG 0525

Phase III

Étude TEMAVIR, Anocef

Phase II randomisée Phase III

RT versus CT par TMZ dans les BG en progression Quatre bras : RT seule versus RT + TMZ adjuvant versus RTCT seule versus RTCT + TMZ adjuvant Trois bras : RT seule versus TMZ seul versus RTCT Deux bras : RTCT puis TMZ (150-200 mg/m2 5/28 jours) versus TMZ dose-dense (75-100 mg/m2 21/28 jours) RTCT versus CT première par irinotécan-bévacizumab puis RTCT RTCT versus RTCT + cilengitide

EORTC 26071-22072, étude CENTRIC EORTC 26082-22081

Phase III

Phase II

Étude AVAGLIO Cédiranib-lomustine

Phase III Phase III

TAG, Anocef

Phase II

CSA, Anocef

Phase III

EORTC 26062-22061, CAN-NCIC-CE6

Phase III

Grades III avec codélétion 1p/19q, traitement initial GBM, traitement initial

GBM inopérables, traitement initial GBM, MGMT méthylés, traitement initial GBM, MGMT non méthylés, traitement initial GBM, traitement initial GBM, traitement à la progression

GBM, traitement initial, > 70 ans et IK < 70 GBM opérables, traitement initial, > 70 ans GBM, traitement initial, > 65 ans

RT + temsirolimus RTCT versus RTCT + bévacizumab Trois bras : cédiranib versus lomustine versus lomustine + cédiranib TMZ seul Chirurgie versus biopsie, puis RT RT seule versus RTCT

BG : gliomes de bas grade ; RT : radiothérapie ; CT: chimiothérapie ; TMZ : témozolomide ; RTCT : radiochimiothérapie concomitante.

secondaires (10 %) qui compliquent l’évolution d’un gliome de grade II ou III et se caractérisent par l’existence très fréquente de mutations du gène IDH1 [163]. Les GBM représentent environ 70 % des gliomes malins, ce sont les gliomes les plus fréquents de l’adulte [5, 129]. Il s’agit de tumeurs rares (environ 2 000 nouveaux cas par an en France) mais qui sont responsables d’une mortalité élevée puisque, à quelques exceptions près, elles sont incurables avec une survie médiane de 12 à 15 mois malgré un traitement optimal [1, 25]. Le traitement standard repose désormais sur la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. La chirurgie permet d’obtenir un diagnostic histologique, de lever l’hypertension intracrânienne et souvent d’améliorer les symptômes. Du fait du caractère infiltrant des GBM, une exérèse microscopiquement complète est impossible. Néanmoins, les nouvelles techniques neurochirurgicales (neuronavigation, stimulations corticales et sous-corticales, résection guidée par la

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fluorescence) permettent de réaliser plus fréquemment des exérèses macroscopiquement complètes avec moins de complications postopératoires [130]. Malgré l’absence d’étude de phase III, il existe des arguments forts basés sur des études rétrospectives, qui permettent de penser qu’une exérèse chirurgicale large permet d’allonger la survie. Dans l’étude de Stupp et al., l’étendue de la résection chirurgicale était un facteur pronostic indépendant avec une survie médiane de 18,8 mois en cas d’exérèse large, de 13,5 mois en cas d’exérèse partielle et de 9,4 mois en cas de biopsie [131]. Deux études de phase III, dans les années 1980, ont montré que la radiothérapie était le traitement de référence des gliomes malins [5]. La radiothérapie postopératoire permet de faire passer la survie de 3-4 mois à 7-12 mois selon les études [5]. Le schéma de référence est une radiothérapie conformationnelle à la dose de 60 Gy en six semaines à raison de 30-35 fractions de 1,8-2 Gy. Le volume et les modalités d’irradiation (réduction de champs) sont, en revanche, Bull Cancer vol. 97

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Actualités dans la biologie, l’imagerie et le traitement des gliomes de l’adulte

plus discutés, car les GBM sont des tumeurs infiltrantes dont on ne sait pas mesurer avec précision le volume ni pour évaluer la qualité de l’exérèse chirurgicale ni pour la définition du volume cible. Malgré la radiothérapie, la récidive in situ reste la règle, avec 80-90 % des récidives observées dans le volume irradié. Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, dont le pronostic est particulièrement mauvais, une étude de phase III (radiothérapie versus soins palliatifs) a montré que chez les patients ambulatoires (IK > 70), la radiothérapie permettait un allongement modeste mais significatif de la survie (sept versus quatre mois) et sans altération de la qualité de vie [24]. Par ailleurs, chez les patients âgés ou en mauvais état fonctionnel, un schéma de radiothérapie accélérée sur trois semaines (40 Gy en 15 fractions) constitue une alternative au schéma classique (60 Gy en 30 fractions) qui semble aussi efficace et d’une tolérance similaire [132, 133]. Depuis les résultats de l’étude de Stupp et al. (étude EORTC/NCIC), la chimiothérapie fait partie du traitement standard des GBM [25]. Dans cette étude de phase III, il a été montré que le traitement par RTCT puis adjuvante par témozolomide (75 mg/m2 pendant les six semaines de radiothérapie puis 150-200 mg/m2, six cycles) était supérieur à la radiothérapie seule en termes de survie sans progression, de survie globale (14,6 versus 12,1 mois ; p < 0,001), de survies à deux ans (26,5 versus 10,4 %) et à cinq ans (10 versus 2 %) [25, 166]. Les études de sous-groupes ont montré que le bénéfice du traitement par RTCT était plus net chez les sujets jeunes, en bon état fonctionnel, et qui avaient pu bénéficier d’une exérèse chirurgicale, bien que ce bénéfice reste observé dans une moindre mesure en cas d’âge avancé, d’état fonctionnel altéré et de chirurgie limitée à une biopsie [134, 166]. La tolérance du protocole de Stupp et al. est plutôt bonne avec une toxicité essentiellement hématologique de grades III-IV qui survient chez moins de 10 % des patients pendant la phase concomitante et chez environ 10 % des patients pendant la phase adjuvante [25]. Une prophylaxie de la pneumocystose est nécessaire en raison du caractère lymphopéniant de l’administration continue du témozolomide. Le bénéfice du traitement par RTCT est principalement observé chez les patients MGMT méthylés (survie médiane de 21,7 mois, 46 % de survie à deux ans), cependant, il n’existe pas assez d’arguments à l’heure actuelle pour exclure de ce traitement les patients non méthylés [135]. Le bénéfice de Bull Cancer vol. 97

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la méthylation du promoteur de la MGMT est en cours de validation dans un essai de phase III collaboratif du RTOG 05-25 qui vise à évaluer l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante dose-dense par témozolomide (75-100 mg/m2 21 sur 28 jours versus 150-200 mg/m2 5 sur 28 jours pendant 12 cycles). Au décours immédiat du traitement par RTCT, le phénomène de pseudoprogression est de plus en plus souvent décrit [76, 77]. Il correspond à une progression radiologique précoce au décours de la phase de RTCT qui se stabilise ou s’améliore avec la poursuite du témozolomide contrairement aux « vraies » progressions précoces [76, 77]. Le taux de pseudoprogression serait plus important chez les patients MGMT méthylés et serait paradoxalement associé à une meilleure survie [77]. Malheureusement, il s’agit d’un diagnostic qu’on ne peut porter actuellement qu’a posteriori puisqu’il n’existe pas encore de technique d’imagerie permettant de distinguer les pseudoprogressions qui nécessitent une poursuite du témozolomide, des progressions précoces qui nécessiteraient un changement de stratégie thérapeutique. Le mode de progression vraie semble également différent chez les patients MGMT méthylés avec une fréquence plus importante des progressions en dehors du champ de radiothérapie [136]. Actuellement, la plupart des centres réservent le traitement par RTCT aux patients âgés de moins de 70 ans et qui sont ambulatoires (IK ≥ 70). Chez les patients de moins de 70 ans dont l’état fonctionnel est altéré, une radiothérapie exclusive est le plus souvent proposée. Chez les patients de plus de 70 ans en bonne forme (IK ≥ 70), une radiothérapie exclusive constitue le traitement standard [24]. Chez les patients à l’état fonctionnel très altéré (IK < 50), il est souvent raisonnable de se limiter à des soins palliatifs, néanmoins certains patients peuvent tirer bénéfice d’une chimiothérapie seule par témozolomide [137, 138]. À la récidive, il convient de se reposer systématiquement la question d’une nouvelle exérèse chirurgicale. Cette réintervention peut alors être l’occasion de réaliser une chimiothérapie locale par Gliadel®. Ces pastilles biodégradables de carmustine (BCNU) sont déposées dans le site opératoire à la fin de l’intervention. Une étude de phase III contre placebo à la récidive a montré que cette stratégie permettait un allongement de la survie de deux mois [139]. Suite à une autre étude de phase III contre placebo, pour des patients chez qui une

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F. Ducray, et al.

exérèse complète avait été possible, le Gliadel® a également obtenu l’AMM pour le traitement de première ligne des GBM en complément d’une radiothérapie standard [140]. Bien qu’il n’existe pas d’étude comparative, l’opinion de nombreux neuro-oncologues est que l’efficacité de cette stratégie semble moins importante que celle de la RTCT selon le protocole de Stupp et al. [141]. De plus, en dépit de quelques données intéressantes, nous ne disposons pas d’étude solide qui soutiendrait, en termes de bénéfice thérapeutique et de tolérance, une prescription conjointe de Gliadel® et de témozolomide. La place de la réirradiation lors de la progression tumorale est très limitée [142]. L’efficacité de la chimiothérapie (nitroso-urées, témozolomide, carboplatine, étoposide, irinotécan) était jusqu’à présent très modeste avec un taux de réponses de l’ordre de 5 à 10 % et une survie sans progression à six mois de l’ordre de 20 % [143, 144].

Actualités dans les thérapies ciblées et les traitements antiangiogéniques des GBM Les GBM se caractérisent par une activation quasi constante des récepteurs tyrosines-kinases (RTK) aux facteurs de croissance et des voies de signalisation intracellulaire d’aval [30, 31]. Dans la moitié des cas environ, cette activation est le fait d’une amplification du gène de l’EGFR [30, 31]. Cependant, jusqu’à présent, les essais ayant évalué les traitements ciblés antiEGFR (erlotinib, gefitinib) ont été décevants, avec un taux de réponses de 0 à 15 % et une absence d’augmentation de la survie sans progression à six mois [145, 146]. Certaines équipes ont identifié des sousgroupes de répondeurs, néanmoins les résultats rapportés dans ces études rétrospectives n’ont pas été validés dans les études prospectives et restent donc controversés [145, 146]. L’échec des traitements anti-EGFR pourrait être en rapport avec différents éléments [147]. Tout d’abord, la diffusion de ces traitements au sein de la tumeur pourrait être mauvaise (en réalité, il n’y a pas d’étude de qualité concernant la diffusion de ces traitements au sein des GBM). Ensuite, au sein de chaque tumeur, il existe une activation concomitante de multiples RTK et non pas seulement de l’EGFR, et, à ce titre, les inhibiteurs multicibles pourraient être plus intéressants [37]. Enfin, dans environ 50 % des cas, l’activation de la voie des RTK est en rapport

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avec une activation de la voie de signalisation en aval comme une inactivation de PTEN par exemple [30, 31]. C’est la raison pour laquelle les inhibiteurs des voies de signalisation en aval, comme les inhibiteurs de la PI3-kinase ou de mTOR, pourraient être intéressants [11]. Néanmoins, ces molécules utilisées seules ne semblent pas efficaces non plus [5]. Les études en cours visent à étudier l’intérêt potentiel de l’association de différentes thérapies ciblées entre elles (dirigées contre les RTK mais également contre les voies de signalisation en aval) et l’intérêt de leur association avec la radiothérapie et la chimiothérapie. À ce titre, une étude de phase II avec l’erlotinib en association avec la RTCT a mis en évidence une survie médiane assez encourageante de 19 mois [148]. Par ailleurs, deux études de phase III, l’une avec l’imatinib mésylate, l’autre avec l’enzastaurine (inhibiteur de la PKC bêta), se sont avérées négatives [127]. Les GBM sont des tumeurs particulièrement angiogéniques [149]. Différentes stratégies antiangiogéniques avaient échoué jusqu’à présent ; cependant, l’activité de nouveaux traitements, et notamment celle du bévacizumab, semble particulièrement intéressante [11]. Malgré l’absence d’étude de phase III, l’association bévacizumab-irinotécan est en passe de devenir le nouveau standard à la progression. Cette association permet d’obtenir un taux de réponses de l’ordre de 50 % et une survie sans progression de 50 % contre un taux de réponses de 10 % et une survie sans progression de 20 % avec les molécules de chimiothérapie classique [150, 151]. La qualité et la rapidité des réponses observées sont souvent impressionnantes (figure 2) et permettent, à la fois, une nette amélioration de l’état neurologique et une diminution de la dose de corticoïdes. Les résultats de l’étude pilote de phase II de Vredenburgh et al. ont été confirmés, depuis, par une étude prospective de phase II [152] et de nombreuses études rétrospectives [153]. L’irinotécan en monothérapie est inefficace, et il semble, en réalité, que l’efficacité de l’association soit essentiellement en rapport avec le bévacizumab. Le bévacizumab, en induisant une normalisation des néovaisseaux, pourrait augmenter la pénétration intratumorale de la chimiothérapie et, de fait, son efficacité [154]. Contrairement à ce qui était redouté, le bévacizumab ne semble pas augmenter le risque d’hémorragie intracrânienne et, contrairement aux recommandations initiales, il semble même qu’il puisse être réalisé sans risque Bull Cancer vol. 97

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Actualités dans la biologie, l’imagerie et le traitement des gliomes de l’adulte

Figure 2. Exemples de réponse après traitement par irinotécan-bévacizumab pour des glioblastomes en progression. En haut, réponse après six cures ; en bas, réponse après trois cures.

important chez les patients sous anticoagulants [90, 155]. Le traitement par bévacizumab semble plus efficace sur les lésions qui prennent le contraste que sur l’infiltration tumorale. Assez souvent, la progression se fait sous la forme d’une gliomatose alors qu’il n’y a plus de prise de contraste [90]. Chez certains patients, le traitement par bévacizumab semble même accélérer la progression de l’infiltration tumorale. Ainsi, ce traitement oblige à reconsidérer les critères de réponse radiologique qui étaient basés jusqu’à présent sur la seule évaluation de la taille de la prise de contraste. Le bévacizumab n’a pas uniquement un effet antiœdémateux (comme les corticoïdes) mais également un effet antitumoral [156]. Cependant, le bénéfice semble plus net en termes de survie sans progression qu’en termes de survie globale [157]. Après progression sous irinotécan-bévacizumab, l’aggravation neuroloBull Cancer vol. 97

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gique est le plus souvent rapide, et la poursuite du bévacizumab en association avec une autre chimiothérapie est inefficace [90, 160]. Plusieurs études vont étudier désormais l’intérêt du bévacizumab en première ligne de traitement en association avec la RTCT ou en néoadjuvant avant la radiothérapie dans les inopérables [158, 159]. Le cédiranib est un inhibiteur pan-VEGFR qui semble également avoir une efficacité potentiellement intéressante dans les GBM en rechute [161]. Dans une étude de phase II, le taux de réponses était de l’ordre de 50 % mais avec une survie sans progression à six mois modeste de 26 % [161]. Une étude de phase III en association à la lomustine est actuellement en cours dans les GBM en progression. Le cilengitide est un peptide avec une activité anti-intégrine qui a semblé intéressant dans une étude de phase II en association à la RTCT, notamment chez les patients dont le promoteur du gène

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F. Ducray, et al.

MGMT était méthylé [162]. Une étude de phase III visant à comparer radiochimiothérapie versus radiochimiothérapie et cilengitide chez les patients MGMT méthylés est en cours. Chez les patients MGMT non méthylés, une étude de phase II de l’EORTC devrait étudier l’intérêt de l’association du temsirolimus, un inhibiteur de mTOR, à la radiothérapie.

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Conclusion L’évolution des connaissances dans la biologie des gliomes a modifié leur prise en charge et a ouvert la voie aux thérapies moléculaires ciblées. Les progrès réalisés dans l’imagerie cérébrale sont en train de bouleverser également la prise en charge quotidienne des patients du diagnostic, au suivi du traitement en passant par l’évaluation précoce de la réponse au traitement. De grandes études de phase III randomisées internationales ont permis de déterminer un certain nombre de standards de traitement (RTCT dans le GBM) ou de déterminer la valeur pronostique de certains marqueurs moléculaires (codélétion 1p/19q dans les oligodendrogliomes anaplasiques). Ces essais montrent la capacité des groupes coopérateurs à mener de grands essais pour répondre aux questions de la pratique clinique quotidienne. Si les premières études avec les thérapies ciblées ont été décevantes, les résultats très prometteurs avec le bévacizumab laissent raisonnablement espérer des progrès substantiels dans un avenir proche.

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