- Email: [email protected]
Agonistes du récepteur du GLP-1 et fonction rénale chez le diabétique de type 2
272
Pour la pratique
Agonistes du récepteur du GLP-1 et fonction rénale chez le diabétique de type 2 Use of GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes and renal impairment
L. Meyer, T. Bahougne
Résumé
Service d’endocrinologie, Hospices civils de Strasbourg.
La survenue d’une insuffisance rénale modérée à sévère concerne 20 à 40 % des diabétiques de type 2 et dépend de l’âge, de la durée du diabète, et du contrôle glycémique. Les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ne sont actuellement pas recommandés en cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe < 30 mL/min/1,73 m2). Cependant, deux études de phase III récentes ont montré que le liraglutide n’avait pas d’impact délétère sur la fonction rénale (étude LIRA-RENAL) et que, y compris en cas d’atteinte rénale modérée à sévère, les taux de morbi-mortalité cardiovasculaires et de décès sont plus faibles chez les patients traités par liraglutide (étude LEADER). Mots-clés : Diabète de type 2 – néphropathie diabétique – agonistes du récepteur du GLP-1 – liraglutide.
Summary Depending on age, duration of diabetes and glycemic control, 20-40% of patients with type 2 diabetes will incur a moderate or severe renal impairment. GLP-1 receptor agonists are not currently recommended for use in patients with end-stage renal disease or severe renal impairment (eDFG <30 mL/min/1.73m2). Two recent phase III studies show that liraglutide does not affect renal function (LIRA-RENAL), and that rates of cardiovascular events and death are lower in liraglutide groups even in case of moderate or severe renal impairment (LEADER). Key-words: Type 2 diabetes – diabetic nephropathy – GLP-1 receptor agonists – liraglutide.
Introduction Correspondance Laurent Meyer Service d’endocrinologie Hospices civils de Strasbourg 1, place de l’hôpital 67000 Strasbourg [email protected] © 2017 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
La survenue d’une insuffisance rénale modérée à sévère est fréquente chez les diabétiques de type 2 (DT2) et expose à un risque augmenté d’événements cardiovasculaires et d’hypoglycémies. Les recommandations actuelles préconisent une mesure annuelle de l’albuminurie et du débit de filtration glomérulaire estimé
(DFGe), en privilégiant l’équation du CKD-EPI (pour Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) par rapport à celle du MDRD (pour Modification of Diet in Renal Disease). Si un contrôle glycémique optimisé diffère le début d’apparition et la progression de l’insuffisance rénale, peu de données étaient jusqu’à présent disponibles concernant l’utilisation des analogues (ou agonistes
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
Agonistes du récepteur du GLP-1 et fonction rénale chez le diabétique de type 2
du récepteur) du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en présence d’une atteinte rénale modérée à sévère. Deux études de phase III récentes montrent que le liraglutide n’a pas d’impact délétère sur la fonction rénale (Efficacy and safety of LIRAglutide versus placebo as add-on to existing diabetes medication in subjects with type 2 diabetes and moderate RENAL impairment [LIRARENAL]) [1] alors que, y compris en cas d’atteinte rénale modérée à sévère, les taux d’événements cardiovasculaires et de décès sont plus faibles chez les patients traités par liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results [LEADER®]) [2].
Données épidémiologiques r Le taux de filtration glomérulaire diminue avec l’âge (de l’ordre de -0,75 ml/ min/an) et ce processus est accéléré en cas de maladie cardiovasculaire, d’obésité, ou de diabète [3]. Chez les diabétiques, le déclin de la fonction rénale est principalement associé à la durée et à la sévérité de l’hyperglycémie. La survenue d’une insuffisance rénale modérée à sévère concernerait ainsi 20 à 40 % des DT2 [3] : l’histoire naturelle de la maladie (figure 1) associe hyperfiltration glomérulaire initiale, puis déclin progressif de la filtration glomérulaire, associée – ou non – à une microalbuminurie, puis une macroalbuminurie [3]. r Si une insuffisance rénale modérée (DFGe entre 30 et 60 mL/min/1,73 m2) peut concerner jusqu’à 40 % des diabétiques de type 2, on estime que seulement 2 à 3 % évoluent vers une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2), et moins de 1 % vers une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2) nécessitant une hémodialyse ou une transplantation [4], même si les diabétiques sont la catégorie la plus représentée sur les listes d’attente [3]. Les complications micro- et macrovasculaires du DT2 sont souvent considérées comme des entités séparées, alors qu’elles sont étroitement liées [3]. En effet, le déclin de la fonction rénale est associé à un risque
DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé. *Stade 1 : maladie rénale chronique avec fonction rénale normale (DFGe > 90 mL/min/1,73 m2) ; Stade 2 : maladie rénale chronique avec insuffisance rénale légère (DFGe : 60-90 mL/min/1,73 m2) ; Stade 3 : insuffisance rénale modérée (DFGe entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2) ; stade 4 : insuffisance rénale sévère (DFGe entre 15 et 29 mL/min/1,73 m2) ; stade 5 : insuffisance rénale terminale.
Figure 1. Exemple de progression de l’insuffisance rénale dans le diabète de type 2 [D’après 3]. Microalbuminurie : 30-300 mg/jour d’albumine ; ratio albumine/créatinine > 2,5-25 mg/mmol (hommes), > 3,5-35 mg/mmol (femmes).
augmenté d’événements cardiovasculaires, et la diminution de la filtration glomérulaire confère un risque cardiovasculaire supplémentaire chez les DT2. Il a ainsi été démontré que la présence d’une albuminurie était associée à un risque cardiovasculaire augmenté [3]. La progression de l’insuffisance rénale expose aussi à un risque augmenté d’hypoglycémies, et ce tout particulièrement chez le sujet âgé [4, 5], alors que plusieurs études ont montré qu’un contrôle glycémique optimisé différait le début d’apparition et la progression de l’insuffisance rénale dans le DT2 [3].
Moyens actuels d’évaluation de la fonction rénale – classification des différents stades d’altération de la fonction rénale r Chez les DT2, les recommandations actuelles préconisent une mesure annuelle de l’albuminurie (par exemple, le rapport albuminurie/créatininurie) et du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) [6]. Le rapport albuminurie/créatininurie (UACR) est normal si < 30 mg/g, la microalbuminurie est définie par une valeur ≥ 30 mg/g, et la protéinurie
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
par une valeur > 300 mg/jour du total des protéines urinaires (albumine et autres protéines non sélectives). Si une microalbuminurie persistante avec un rapport albuminurie/créatininurie entre 30 et 299 mg/g constitue un marqueur précoce d’insuffisance rénale, son absence ne signifie pas pour autant une absence de maladie rénale progressive [6]. Des études réalisées dans le diabète de type 1 et de type 2 ont retrouvé des pourcentages non négligeables de patients avec un DFGe abaissé malgré un rapport albuminurie/créatininurie normal. Une analyse complémentaire de la 3e cohorte National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), chez 1 197 DT2, a montré que chez 171 patients avec une insuffisance rénale, 30 % (n = 51) étaient indemnes de rétinopathie ou d’albuminurie [6]. Chez des diabétiques de type 1 [7], où 286 patients présentant une microalbuminurie et 248 présentant une macroalbuminurie ont bénéficié d’un suivi médian de 8 ans, un déclin de la fonction rénale (diminution du DFGe d’au moins 3,3 % par an) a été observé chez respectivement 10 % et 35 % des patients. Dans les deux groupes, les facteurs les plus prédictifs de déclin étaient les concentrations initiales d’acide urique et de TNFR (pour Tumor Necrosis Factor Receptor)-1 ou
273
274
Pour la pratique
Tableau I. Classification des différents stades d’altération de la fonction rénale chez le diabétique à partir du rapport albuminurie/créatininurie et du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) [D’après 6]. Albuminurie DFGe (mL/min/1,73 m2) > 60 30-60 < 30
Stades d’insuffisance rénale* 1+2 3 4+5
Absence UACR < 30 mg/g Surveillance ND peu probable ND peu probable
UACR 30-299 mg/g ND possible ND possible ND peu probable
UACR ≥ 300 mg/g ND ND ND
UACR : rapport albuminurie/créatininurie ; ND : néphropathie diabétique. * pour déterminer le stade d’insuffisance rénale, prendre en compte l’albuminurie avant l’initiation d’un inhibiteur du système rénine-angiotensine. Stade 1 : maladie rénale chronique (avec marqueurs d’atteinte rénale : protéinurie clinique, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histologiques ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois) avec fonction rénale normale (DFGe > 90 mL/min/1,73 m2) ; Stade 2 : maladie rénale chronique avec insuffisance rénale légère (DFGe : 60-90 mL/min/1,73 m2) ; Stade 3 : insuffisance rénale modérée (DFGe entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2) ; Stade 4 : insuffisance rénale sévère (DFGe entre 15 et 29 mL/min/1,73 m2) ; Stade 5 : insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2, ou traitement de suppléance ; 5D pour les dialysés ; stade suivi de la lettre T pour les transplantés rénaux).
-2 (tous p < 0,001), les autres facteurs étant le niveau initial d’HbA 1c, l’âge/ durée du diabète, et la pression artérielle systolique [7]. r Ces données montrent que le déclin de la fonction rénale peut débuter avant l’apparition d’une microalbuminurie, et que le dépistage de l’insuffisance rénale basé sur le seul rapport albuminurie/ créatininurie n’est pas suffisant. C’est une des raisons pour lesquelles la mesure au moins annuelle du DFGe est recommandée et ce, indépendamment du degré d’albuminurie. L’association des deux mesures permet de proposer une classification des différents stades d’altération de la fonction rénale (tableau I) [6]. Concernant l’estimation du DFGe (exprimé en mL/min/1,73 m2), l’équation du CKD-EPI est plus précise que celle du MDRD, et devrait
remplacer cette dernière en usage clinique de routine [8, 9]. La créatininémie (exprimée en μmol/l) doit être dosée par une méthode enzymatique traçable IDMS (pour Isotopic Dilution Mass Spectroscopy). Pour estimer le DFG à partir de la créatininémie par l’équation CKD-EPI, on peut utiliser la calculette de la Société Française de Néphrologie, accessible en ligne (http://www.socnephrologie.org/eservice/calcul/eDFG. htm) [10]. Comme les autres modes d’estimation du DFG, l’équation CKDEPI n’est pas complètement validée dans certaines populations de patients [9] : les non-caucasiens (le facteur de correction ethnique n’est fourni que pour la population afro-américaine), les patients âgés de plus de 75 ans, et ceux de poids extrême ou dont la masse musculaire est élevée.
Les points essentiels r La survenue d’une insuffisance rénale modérée à sévère concerne 20 à 40 % des diabétiques de type 2 (DT2). r Le dépistage repose sur la mesure du rapport albuminurie/créatininurie et du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) (équation CKD-EPI). r Les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ne sont actuellement pas recommandés en cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère (DFGe < 30 mL/ min/1,73 m2). r Cependant, le liraglutide en ajout au traitement standard permet de ralentir la progression de la néphropathie diabétique, et réduit les taux d’événements cardiovasculaires et de décès chez les DT2 insuffisants rénaux.
Agonistes du récepteur du GLP-1 et apparentés : molécules actuellement disponibles et utilisation en présence d’une atteinte rénale Les analogues – ou agonistes du récepteur – du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) sont de nouveaux médicaments pour le traitement du DT2, administrés en injection sous-cutanée. Plusieurs de ces molécules sont d’ores et déjà disponibles (albiglutide1 et dulaglutide en administration hebdomadaire, exénatide en injection bi-quotidienne ou forme LP hebdomadaire, liraglutide, et lixisénatide2 en injection quotidienne, ou en cours de développement (sémaglutide). – Pour l’albiglutide [11] et le dulaglutide [12], aucun ajustement de dose n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. En revanche, compte tenu de l’expérience très limitée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) ou terminale, ils ne sont pas recommandés chez ces patients. – L’exénatide est principalement éliminé par filtration glomérulaire, suivie d’une dégradation protéolytique. Des précautions sont à prendre en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] : 30 à 50 mL/min, en particulier si la dose injectée passe de 5 à 10 μg par injection) pour la forme en injection bi-quotidienne ; l’exénatide n’est pas recommandé en cas de ClCr < 30 mL/min, il en est de même pour la forme LP à 2 mg/semaine en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (tableau II) [13, 14]. – Le liraglutide n’est pas éliminé par voie rénale ou hépatique – les études pharmacocinétiques ne montrent pas d’impact de la fonction rénale sur les taux sériques du médicament [15]. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (ClCr : 60-30 mL/min). Il n’est cependant pas recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr
1 2
Non disponible en France (janvier 2017). Non disponible en France (janvier 2017).
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
Agonistes du récepteur du GLP-1 et fonction rénale chez le diabétique de type 2
< 30 mL/min), y compris en cas d’insuffisance rénale terminale. – Pour le lixisénatide, aucun ajustement de dose n’est réalisé en présence d’une insuffisance rénale légère à modérée, et l’administration est non recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère ou terminale [16].
Tableau II. Analogues (agonistes du récepteur) du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) actuellement disponibles (albiglutide et lixisénatide non disponibles en France [à janvier 2017]), et utilisation en présence d’une atteinte rénale [D’après 11-16]. Analogues (agonistes du récepteur) du GLP-1 Albiglutide**
Liraglutide et insuffisance rénale chronique : nouvelles données
Dulaglutide**
Exénatide*
r De nouvelles données sur le liraglutide chez les DT2 présentant une insuffisance rénale chronique ont été présentées en 2016 : il s’agit de l’étude dédiée LIRA-RENAL [1], qui montre une absence de détérioration du DFGe sur la période d’étude, et de l’étude LEADER [2], où le bénéfice cardiovasculaire du liraglutide chez les DT2 avec atteinte rénale a été démontré. r Des études antérieures s’étaient déjà intéressées au profil de sécurité du liraglutide chez les insuffisants rénaux : – une étude pharmacocinétique (2009) menée chez 30 patients, dont 24 présentant une insuffisance rénale légère à sévère, n’avait pas montré d’augmentation de l’exposition (aire sous la courbe, ASC) au liraglutide [17], et une étude réalisée chez 23 DT2 présentant une néphropathie diabétique avait, par ailleurs, montré une atténuation de la progression de la néphropathie (diminution significative de la protéinurie [p = 0,002], et du déclin du DFGe [p = 0,003]) au terme d’un suivi de 12 mois [18]. – Plus récemment, une équipe italienne avait même montré un bénéfice potentiel, avec une amélioration de la fonction rénale sur 1 an chez 84 DT2 : le DFGe calculé par l’équation CKD-EPI était significativement (p < 0,05) augmenté au terme de la période d’étude dans le groupe de patients (n = 41) avec un DFGe < 90 mL/min/1,73 m2 [19]. – Chez les patients avec insuffisance rénale terminale, le liraglutide n’est pas recommandé, mais une étude pilote a évalué chez 20 patients (âge moyen : 68,3 ans) son efficacité et sa sécurité : les effets indésirables gastro-intestinaux ont été majorés, justifiant réduction de
Exénatide LP*
Liraglutide*
Lixisénatide*
Biotransformation et élimination
- Dégradation en petits peptides et acides aminés (AA) individuels - Dégradation en AA - Élimination rénale réduite - Filtration glomérulaire - Élimination principalement rénale - Filtration glomérulaire - Élimination principalement rénale - Dégradation in vitro similaire à celle du GLP-1 humain, en petits peptides et AA individuels - Filtration glomérulaire, réabsorption tubulaire et dégradation métabolique ultérieure - Élimination principalement rénale
Utilisation possible selon la clairance de la créatinine (en mL/min)*, ou le débit de filtration glomérulaire (DFGe)** en mL/ min/1,73 m2 > 60 60-30 < 30 < 15 oui oui non non
oui
oui
non
non
oui (50 à 80) oui (50 à 80) oui
30 à 50 Prudence lors du passage de 5 à 10 μg 30 à 50 : non
non
non
non
non
oui
non
non
oui
oui
non
non
Clairance de la créatinine (ClCr)* ou DFGe** : variable selon les molécules - DFGe retenu pour albiglutide et dulaglutide ; ClCr pour exénatide, exénatide LP, liraglutide et lixisénatide.
dose et augmentation de la période de titration, mais l’efficacité sur le contrôle glycémique était préservée [20]. r Ces résultats préliminaires favorables sont désormais validés à plus grande échelle. – L’étude internationale de phase III randomisée et contrôlée en doubleaveugle LIRA-RENAL (liraglutide en add-on chez 279 DT2 avec atteinte rénale modérée et DFGe compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2), publiée en 2016 [1], confirme ces résultats, avec une absence de détérioration de la fonction rénale (DFGe ; p = 0,36) sur les 26 semaines de la période d’étude. Dans cette population sélectionnée, l’efficacité versus placebo a été démontrée sur le critère principal, la variation de l’HbA1c depuis l’inclusion : -1,05 versus -0,38 % (différence estimée entre les traitements : -0,66 % ; p < 0,0001). L’efficacité est supérieure en ce qui concerne la glycémie à jeun (-1,22 versus -0,57 mmol/L ;
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
p = 0,036), de même que la diminution du poids (-2,41 kg versus -1,09 kg ; p = 0,052), sans augmentation du risque d’hypoglycémie. – L’étude LEADER a, quant à elle, évalué la sécurité cardiovasculaire comparativement au placebo, tous deux en association à un traitement standard, chez 9 340 DT2 à très haut risque cardiovasculaire (suivi médian : 3,8 ans) [2]. Les résultats ont montré que le liraglutide permettait de réduire l’incidence du critère de jugement principal (critère composite MACE, pour major adverse cardiovascular events : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral non mortel) avec un bénéfice sur la population totale (13 % versus 14,9 % ; hazard ratio, HR = 0,87 [intervalle de confiance à 95 %, IC 95 % : 0,78-0,97] ; p < 0,001 pour la non-infériorité, et p = 0,01 pour la supériorité) retrouvé de façon encore plus marquée en cas de DFGe < 60 ml/
275
276
Pour la pratique
Figure 2. Étude Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results (LEADER®) – analyse du critère principal de jugement (MACE : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire non mortel) dans le sousgroupe des patients avec insuffisance rénale [D’après 2].
min/1,73 m2 (HR = 0,69 [IC 95 % : 0,570,85] ; p interaction = 0,01) (figure 2). – Enfin, une analyse complémentaire de LEADER, présentée en fin d’année 2016, porte plus spécifiquement sur les événements rénaux, critère composite associant apparition d’une macroalbuminurie persistante, doublement persistant de la créatinine sérique, nécessité de mise sous dialyse ou décès pour cause rénale [21]. Le critère rénal principal a concerné moins de patients dans le bras liraglutide (268/4 668) que dans le bras placebo (337/4 672 ; HR = 0,787 [IC 95 % : 0,670-0,924] ; p = 0,003). Cette différence est principalement liée au développement d’une macroalbuminurie persistante qui a concerné moins de patients dans le bras liraglutide (161/4 668) en comparaison au placebo (215/4 672 ; HR = 0,74 [IC 95 % : 0,61;0,91] ; p = 0,004). Après une diminution initiale dans les deux groupes, le DFGe a significativement moins diminué dans le bras liraglutide en comparaison au placebo. Il n’a pas été constaté de différence entre les deux groupes de traitement en terme de nombre de patients présentant une diminution > 30 % du DFGe. Dans deux sousgroupes plus particulièrement à risque rénal, ceux présentant à l’inclusion un DFGe < 60 mL/min/1,73 m2 (n = 2 158) ou une microalbuminurie (n = 2 458), des résultats comparables, quoique non significatifs, ont été observés. Les auteurs en concluent que le liraglutide en ajout au traitement standard permet de ralentir la progression de la néphropathie diabétique. Il s’agit, pour l’instant, de la seule molécule de cette classe des
analogues (ou agonistes du récepteur) du GLP-1 l’ayant démontré dans le cadre d’un essai clinique de phase III portant sur un nombre aussi élevé de patients. r Ces résultats peuvent être mis en perspective avec ceux de l’étude Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN™-6), qui a également démontré un bénéfice du sémaglutide chez les DT2 à haut risque cardiovasculaire et/ou insuffisants rénaux [22]. Déclaration d’intérêt
r Laurent Meyer déclare avoir reçu des honoraires pour des activités d’expertise scientifique et/ou invitations en congrès de la part des sociétés Abbott et Novo Nordisk. r Thibault Bahougne déclare n'avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec cet article.
Références [1] Davies MJ, Bain SC, Atkin S, et al. Efficacy and safety of liraglutide versus placebo as add-on to glucose-lowering therapy in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (LIRARENAL): a randomized clinical trial. Diabetes Care 2016;39:222-30.
Conclusion La néphopathie diabétique et l’insuffisance rénale sont fréquentes chez les diabétiques de type 2. Le dépistage (rapport albuminurie/créatininurie ; DFGe) doit en être régulier et, en présence d’une atteinte rénale confirmée, des précautions d’emploi sont à observer pour les analogues (ou agonistes du récepteur) du GLP-1. Des données récentes montrent cependant un profil particulièrement favorable pour le liraglutide en cas d’atteinte rénale (étude LIRA-RENAL), et le bénéfice cardiovasculaire constaté dans l’étude LEADER est encore plus marqué dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux. En pratique clinique, ces résultats positifs doivent malgré tout inciter à la prudence dans l’utilisation des analogues (ou agonistes du récepteur) du GLP-1 chez les patients les plus fragiles et ce, tout particulièrement chez les sujets âgés avec insuffisance rénale chronique avancée.
[2] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.
Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:136479 [Erratum in: Diabetes Care 2013;36:490].
[3] Bailey CJ, Day C. Diabetes therapies in renal impairment. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:167-71.
[6] Agrawal V, Giri C, Solomon RJ. The effects of glucose-lowering therapies on diabetic kidney disease. Curr Diabetes Rev 2015;11:191-200.
[4] Maffioli P, Derosa G. Management of type 2 diabetes mellitus in chronic kidney disease. Curr Med Res Opin 2015;31:95-7.
[7] Krolewski AS, Niewczas MA, Skupien J, et al. Early progressive renal declines precedes the onset of microalbuminuria and its progression to macroalbuminuria. Diabetes Care 2014;37:226-34.
[5] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al; American Diabetes Association (ADA); European
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
Agonistes du récepteur du GLP-1 et fonction rénale chez le diabétique de type 2
[8] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12 [Erratum in: Ann Intern Med 2011;155:408].
[13] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Exenatide (Byetta); Last updated: 15/08/2016. http://www. ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/000698/ WC500051845.pdf
[9] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, et al. Comparative performance of the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equations for estimating GFR levels above 60 mL/min/1.73m 2. Am J Kidney Dis 2010;56:486-95.
[14] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Exenatide LP (Bydureon); Last updated: 18/03/2016. http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002020/WC500108241.pdf
[10] Société Française de Néphrologie. http:// www.soc-nephrologie.org/eservice/calcul/eDFG. htm [11] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Albiglutide (Eperzan); First published: 24/11/2016. http:// w w w. e m a . e u ro p a . e u / d o c s / f r _ F R / d o c u ment_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002735/WC500165117.pdf [12] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Dulaglutide (Trulicity); Last updated: 15/12/2016. http://www. ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/002825/ WC500179470.pdf
[15] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Liraglutide (Victoza); Last updated: 29/09/2016. http://www. ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/001026/ WC500050017.pdf
[18] Imamura S, Hirai K, Hirai A. The glucagon-like peptide-1 receptor agonist, liraglutide, attenuates the progression of overt diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Tohoku J Exp Med 2013;231:57-61. [19] Zavattaro M, Caputo M, Samà MT, et al. One-year treatment with liraglutide improved renal function in patients with type 2 diabetes: a pilot prospective study. Endocrine 2015;50:620-6. [20] Idorn T, Knop FK, Jørgensen MB, et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and end-stage renal disease: an investigator-initiated, placebo-controlled, double-blind, parallel group, randomized trial. Diabetes Care 2016;39:206-13.
[16] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Lixisénatide (Lyxumia); Last updated: 04/05/2016. http://www. ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/002445/ WC500140401.pdf
[21] Mann JF, Brown Frandsen K, Daniels G, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: results of the LEADER trial — American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2016, Chicago, IL, November 15-20, 2016 [LateBreaking Clinical Trials – Oral Abstract Session]. https://www.asn-online.org/education/kidneyweek/2016/KW16_LB_Abstracts_List.pdf
[17] Jacobsen LV, Hindsberger C, Robson R, Zdravkovic M. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the GLP-1 analogue liraglutide. Br J Clin Pharmacol 2009;68:898-905.
[22] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44.
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
277
Pour la pratique
Agonistes du récepteur du GLP-1 et fonction rénale chez le diabétique de type 2 Use of GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes and renal impairment
L. Meyer, T. Bahougne
Résumé
Service d’endocrinologie, Hospices civils de Strasbourg.
La survenue d’une insuffisance rénale modérée à sévère concerne 20 à 40 % des diabétiques de type 2 et dépend de l’âge, de la durée du diabète, et du contrôle glycémique. Les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ne sont actuellement pas recommandés en cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe < 30 mL/min/1,73 m2). Cependant, deux études de phase III récentes ont montré que le liraglutide n’avait pas d’impact délétère sur la fonction rénale (étude LIRA-RENAL) et que, y compris en cas d’atteinte rénale modérée à sévère, les taux de morbi-mortalité cardiovasculaires et de décès sont plus faibles chez les patients traités par liraglutide (étude LEADER). Mots-clés : Diabète de type 2 – néphropathie diabétique – agonistes du récepteur du GLP-1 – liraglutide.
Summary Depending on age, duration of diabetes and glycemic control, 20-40% of patients with type 2 diabetes will incur a moderate or severe renal impairment. GLP-1 receptor agonists are not currently recommended for use in patients with end-stage renal disease or severe renal impairment (eDFG <30 mL/min/1.73m2). Two recent phase III studies show that liraglutide does not affect renal function (LIRA-RENAL), and that rates of cardiovascular events and death are lower in liraglutide groups even in case of moderate or severe renal impairment (LEADER). Key-words: Type 2 diabetes – diabetic nephropathy – GLP-1 receptor agonists – liraglutide.
Introduction Correspondance Laurent Meyer Service d’endocrinologie Hospices civils de Strasbourg 1, place de l’hôpital 67000 Strasbourg [email protected] © 2017 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
La survenue d’une insuffisance rénale modérée à sévère est fréquente chez les diabétiques de type 2 (DT2) et expose à un risque augmenté d’événements cardiovasculaires et d’hypoglycémies. Les recommandations actuelles préconisent une mesure annuelle de l’albuminurie et du débit de filtration glomérulaire estimé
(DFGe), en privilégiant l’équation du CKD-EPI (pour Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) par rapport à celle du MDRD (pour Modification of Diet in Renal Disease). Si un contrôle glycémique optimisé diffère le début d’apparition et la progression de l’insuffisance rénale, peu de données étaient jusqu’à présent disponibles concernant l’utilisation des analogues (ou agonistes
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
Agonistes du récepteur du GLP-1 et fonction rénale chez le diabétique de type 2
du récepteur) du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en présence d’une atteinte rénale modérée à sévère. Deux études de phase III récentes montrent que le liraglutide n’a pas d’impact délétère sur la fonction rénale (Efficacy and safety of LIRAglutide versus placebo as add-on to existing diabetes medication in subjects with type 2 diabetes and moderate RENAL impairment [LIRARENAL]) [1] alors que, y compris en cas d’atteinte rénale modérée à sévère, les taux d’événements cardiovasculaires et de décès sont plus faibles chez les patients traités par liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results [LEADER®]) [2].
Données épidémiologiques r Le taux de filtration glomérulaire diminue avec l’âge (de l’ordre de -0,75 ml/ min/an) et ce processus est accéléré en cas de maladie cardiovasculaire, d’obésité, ou de diabète [3]. Chez les diabétiques, le déclin de la fonction rénale est principalement associé à la durée et à la sévérité de l’hyperglycémie. La survenue d’une insuffisance rénale modérée à sévère concernerait ainsi 20 à 40 % des DT2 [3] : l’histoire naturelle de la maladie (figure 1) associe hyperfiltration glomérulaire initiale, puis déclin progressif de la filtration glomérulaire, associée – ou non – à une microalbuminurie, puis une macroalbuminurie [3]. r Si une insuffisance rénale modérée (DFGe entre 30 et 60 mL/min/1,73 m2) peut concerner jusqu’à 40 % des diabétiques de type 2, on estime que seulement 2 à 3 % évoluent vers une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2), et moins de 1 % vers une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2) nécessitant une hémodialyse ou une transplantation [4], même si les diabétiques sont la catégorie la plus représentée sur les listes d’attente [3]. Les complications micro- et macrovasculaires du DT2 sont souvent considérées comme des entités séparées, alors qu’elles sont étroitement liées [3]. En effet, le déclin de la fonction rénale est associé à un risque
DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé. *Stade 1 : maladie rénale chronique avec fonction rénale normale (DFGe > 90 mL/min/1,73 m2) ; Stade 2 : maladie rénale chronique avec insuffisance rénale légère (DFGe : 60-90 mL/min/1,73 m2) ; Stade 3 : insuffisance rénale modérée (DFGe entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2) ; stade 4 : insuffisance rénale sévère (DFGe entre 15 et 29 mL/min/1,73 m2) ; stade 5 : insuffisance rénale terminale.
Figure 1. Exemple de progression de l’insuffisance rénale dans le diabète de type 2 [D’après 3]. Microalbuminurie : 30-300 mg/jour d’albumine ; ratio albumine/créatinine > 2,5-25 mg/mmol (hommes), > 3,5-35 mg/mmol (femmes).
augmenté d’événements cardiovasculaires, et la diminution de la filtration glomérulaire confère un risque cardiovasculaire supplémentaire chez les DT2. Il a ainsi été démontré que la présence d’une albuminurie était associée à un risque cardiovasculaire augmenté [3]. La progression de l’insuffisance rénale expose aussi à un risque augmenté d’hypoglycémies, et ce tout particulièrement chez le sujet âgé [4, 5], alors que plusieurs études ont montré qu’un contrôle glycémique optimisé différait le début d’apparition et la progression de l’insuffisance rénale dans le DT2 [3].
Moyens actuels d’évaluation de la fonction rénale – classification des différents stades d’altération de la fonction rénale r Chez les DT2, les recommandations actuelles préconisent une mesure annuelle de l’albuminurie (par exemple, le rapport albuminurie/créatininurie) et du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) [6]. Le rapport albuminurie/créatininurie (UACR) est normal si < 30 mg/g, la microalbuminurie est définie par une valeur ≥ 30 mg/g, et la protéinurie
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
par une valeur > 300 mg/jour du total des protéines urinaires (albumine et autres protéines non sélectives). Si une microalbuminurie persistante avec un rapport albuminurie/créatininurie entre 30 et 299 mg/g constitue un marqueur précoce d’insuffisance rénale, son absence ne signifie pas pour autant une absence de maladie rénale progressive [6]. Des études réalisées dans le diabète de type 1 et de type 2 ont retrouvé des pourcentages non négligeables de patients avec un DFGe abaissé malgré un rapport albuminurie/créatininurie normal. Une analyse complémentaire de la 3e cohorte National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), chez 1 197 DT2, a montré que chez 171 patients avec une insuffisance rénale, 30 % (n = 51) étaient indemnes de rétinopathie ou d’albuminurie [6]. Chez des diabétiques de type 1 [7], où 286 patients présentant une microalbuminurie et 248 présentant une macroalbuminurie ont bénéficié d’un suivi médian de 8 ans, un déclin de la fonction rénale (diminution du DFGe d’au moins 3,3 % par an) a été observé chez respectivement 10 % et 35 % des patients. Dans les deux groupes, les facteurs les plus prédictifs de déclin étaient les concentrations initiales d’acide urique et de TNFR (pour Tumor Necrosis Factor Receptor)-1 ou
273
274
Pour la pratique
Tableau I. Classification des différents stades d’altération de la fonction rénale chez le diabétique à partir du rapport albuminurie/créatininurie et du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) [D’après 6]. Albuminurie DFGe (mL/min/1,73 m2) > 60 30-60 < 30
Stades d’insuffisance rénale* 1+2 3 4+5
Absence UACR < 30 mg/g Surveillance ND peu probable ND peu probable
UACR 30-299 mg/g ND possible ND possible ND peu probable
UACR ≥ 300 mg/g ND ND ND
UACR : rapport albuminurie/créatininurie ; ND : néphropathie diabétique. * pour déterminer le stade d’insuffisance rénale, prendre en compte l’albuminurie avant l’initiation d’un inhibiteur du système rénine-angiotensine. Stade 1 : maladie rénale chronique (avec marqueurs d’atteinte rénale : protéinurie clinique, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histologiques ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois) avec fonction rénale normale (DFGe > 90 mL/min/1,73 m2) ; Stade 2 : maladie rénale chronique avec insuffisance rénale légère (DFGe : 60-90 mL/min/1,73 m2) ; Stade 3 : insuffisance rénale modérée (DFGe entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2) ; Stade 4 : insuffisance rénale sévère (DFGe entre 15 et 29 mL/min/1,73 m2) ; Stade 5 : insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2, ou traitement de suppléance ; 5D pour les dialysés ; stade suivi de la lettre T pour les transplantés rénaux).
-2 (tous p < 0,001), les autres facteurs étant le niveau initial d’HbA 1c, l’âge/ durée du diabète, et la pression artérielle systolique [7]. r Ces données montrent que le déclin de la fonction rénale peut débuter avant l’apparition d’une microalbuminurie, et que le dépistage de l’insuffisance rénale basé sur le seul rapport albuminurie/ créatininurie n’est pas suffisant. C’est une des raisons pour lesquelles la mesure au moins annuelle du DFGe est recommandée et ce, indépendamment du degré d’albuminurie. L’association des deux mesures permet de proposer une classification des différents stades d’altération de la fonction rénale (tableau I) [6]. Concernant l’estimation du DFGe (exprimé en mL/min/1,73 m2), l’équation du CKD-EPI est plus précise que celle du MDRD, et devrait
remplacer cette dernière en usage clinique de routine [8, 9]. La créatininémie (exprimée en μmol/l) doit être dosée par une méthode enzymatique traçable IDMS (pour Isotopic Dilution Mass Spectroscopy). Pour estimer le DFG à partir de la créatininémie par l’équation CKD-EPI, on peut utiliser la calculette de la Société Française de Néphrologie, accessible en ligne (http://www.socnephrologie.org/eservice/calcul/eDFG. htm) [10]. Comme les autres modes d’estimation du DFG, l’équation CKDEPI n’est pas complètement validée dans certaines populations de patients [9] : les non-caucasiens (le facteur de correction ethnique n’est fourni que pour la population afro-américaine), les patients âgés de plus de 75 ans, et ceux de poids extrême ou dont la masse musculaire est élevée.
Les points essentiels r La survenue d’une insuffisance rénale modérée à sévère concerne 20 à 40 % des diabétiques de type 2 (DT2). r Le dépistage repose sur la mesure du rapport albuminurie/créatininurie et du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) (équation CKD-EPI). r Les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ne sont actuellement pas recommandés en cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère (DFGe < 30 mL/ min/1,73 m2). r Cependant, le liraglutide en ajout au traitement standard permet de ralentir la progression de la néphropathie diabétique, et réduit les taux d’événements cardiovasculaires et de décès chez les DT2 insuffisants rénaux.
Agonistes du récepteur du GLP-1 et apparentés : molécules actuellement disponibles et utilisation en présence d’une atteinte rénale Les analogues – ou agonistes du récepteur – du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) sont de nouveaux médicaments pour le traitement du DT2, administrés en injection sous-cutanée. Plusieurs de ces molécules sont d’ores et déjà disponibles (albiglutide1 et dulaglutide en administration hebdomadaire, exénatide en injection bi-quotidienne ou forme LP hebdomadaire, liraglutide, et lixisénatide2 en injection quotidienne, ou en cours de développement (sémaglutide). – Pour l’albiglutide [11] et le dulaglutide [12], aucun ajustement de dose n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. En revanche, compte tenu de l’expérience très limitée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) ou terminale, ils ne sont pas recommandés chez ces patients. – L’exénatide est principalement éliminé par filtration glomérulaire, suivie d’une dégradation protéolytique. Des précautions sont à prendre en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] : 30 à 50 mL/min, en particulier si la dose injectée passe de 5 à 10 μg par injection) pour la forme en injection bi-quotidienne ; l’exénatide n’est pas recommandé en cas de ClCr < 30 mL/min, il en est de même pour la forme LP à 2 mg/semaine en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (tableau II) [13, 14]. – Le liraglutide n’est pas éliminé par voie rénale ou hépatique – les études pharmacocinétiques ne montrent pas d’impact de la fonction rénale sur les taux sériques du médicament [15]. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (ClCr : 60-30 mL/min). Il n’est cependant pas recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr
1 2
Non disponible en France (janvier 2017). Non disponible en France (janvier 2017).
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
Agonistes du récepteur du GLP-1 et fonction rénale chez le diabétique de type 2
< 30 mL/min), y compris en cas d’insuffisance rénale terminale. – Pour le lixisénatide, aucun ajustement de dose n’est réalisé en présence d’une insuffisance rénale légère à modérée, et l’administration est non recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère ou terminale [16].
Tableau II. Analogues (agonistes du récepteur) du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) actuellement disponibles (albiglutide et lixisénatide non disponibles en France [à janvier 2017]), et utilisation en présence d’une atteinte rénale [D’après 11-16]. Analogues (agonistes du récepteur) du GLP-1 Albiglutide**
Liraglutide et insuffisance rénale chronique : nouvelles données
Dulaglutide**
Exénatide*
r De nouvelles données sur le liraglutide chez les DT2 présentant une insuffisance rénale chronique ont été présentées en 2016 : il s’agit de l’étude dédiée LIRA-RENAL [1], qui montre une absence de détérioration du DFGe sur la période d’étude, et de l’étude LEADER [2], où le bénéfice cardiovasculaire du liraglutide chez les DT2 avec atteinte rénale a été démontré. r Des études antérieures s’étaient déjà intéressées au profil de sécurité du liraglutide chez les insuffisants rénaux : – une étude pharmacocinétique (2009) menée chez 30 patients, dont 24 présentant une insuffisance rénale légère à sévère, n’avait pas montré d’augmentation de l’exposition (aire sous la courbe, ASC) au liraglutide [17], et une étude réalisée chez 23 DT2 présentant une néphropathie diabétique avait, par ailleurs, montré une atténuation de la progression de la néphropathie (diminution significative de la protéinurie [p = 0,002], et du déclin du DFGe [p = 0,003]) au terme d’un suivi de 12 mois [18]. – Plus récemment, une équipe italienne avait même montré un bénéfice potentiel, avec une amélioration de la fonction rénale sur 1 an chez 84 DT2 : le DFGe calculé par l’équation CKD-EPI était significativement (p < 0,05) augmenté au terme de la période d’étude dans le groupe de patients (n = 41) avec un DFGe < 90 mL/min/1,73 m2 [19]. – Chez les patients avec insuffisance rénale terminale, le liraglutide n’est pas recommandé, mais une étude pilote a évalué chez 20 patients (âge moyen : 68,3 ans) son efficacité et sa sécurité : les effets indésirables gastro-intestinaux ont été majorés, justifiant réduction de
Exénatide LP*
Liraglutide*
Lixisénatide*
Biotransformation et élimination
- Dégradation en petits peptides et acides aminés (AA) individuels - Dégradation en AA - Élimination rénale réduite - Filtration glomérulaire - Élimination principalement rénale - Filtration glomérulaire - Élimination principalement rénale - Dégradation in vitro similaire à celle du GLP-1 humain, en petits peptides et AA individuels - Filtration glomérulaire, réabsorption tubulaire et dégradation métabolique ultérieure - Élimination principalement rénale
Utilisation possible selon la clairance de la créatinine (en mL/min)*, ou le débit de filtration glomérulaire (DFGe)** en mL/ min/1,73 m2 > 60 60-30 < 30 < 15 oui oui non non
oui
oui
non
non
oui (50 à 80) oui (50 à 80) oui
30 à 50 Prudence lors du passage de 5 à 10 μg 30 à 50 : non
non
non
non
non
oui
non
non
oui
oui
non
non
Clairance de la créatinine (ClCr)* ou DFGe** : variable selon les molécules - DFGe retenu pour albiglutide et dulaglutide ; ClCr pour exénatide, exénatide LP, liraglutide et lixisénatide.
dose et augmentation de la période de titration, mais l’efficacité sur le contrôle glycémique était préservée [20]. r Ces résultats préliminaires favorables sont désormais validés à plus grande échelle. – L’étude internationale de phase III randomisée et contrôlée en doubleaveugle LIRA-RENAL (liraglutide en add-on chez 279 DT2 avec atteinte rénale modérée et DFGe compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2), publiée en 2016 [1], confirme ces résultats, avec une absence de détérioration de la fonction rénale (DFGe ; p = 0,36) sur les 26 semaines de la période d’étude. Dans cette population sélectionnée, l’efficacité versus placebo a été démontrée sur le critère principal, la variation de l’HbA1c depuis l’inclusion : -1,05 versus -0,38 % (différence estimée entre les traitements : -0,66 % ; p < 0,0001). L’efficacité est supérieure en ce qui concerne la glycémie à jeun (-1,22 versus -0,57 mmol/L ;
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
p = 0,036), de même que la diminution du poids (-2,41 kg versus -1,09 kg ; p = 0,052), sans augmentation du risque d’hypoglycémie. – L’étude LEADER a, quant à elle, évalué la sécurité cardiovasculaire comparativement au placebo, tous deux en association à un traitement standard, chez 9 340 DT2 à très haut risque cardiovasculaire (suivi médian : 3,8 ans) [2]. Les résultats ont montré que le liraglutide permettait de réduire l’incidence du critère de jugement principal (critère composite MACE, pour major adverse cardiovascular events : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral non mortel) avec un bénéfice sur la population totale (13 % versus 14,9 % ; hazard ratio, HR = 0,87 [intervalle de confiance à 95 %, IC 95 % : 0,78-0,97] ; p < 0,001 pour la non-infériorité, et p = 0,01 pour la supériorité) retrouvé de façon encore plus marquée en cas de DFGe < 60 ml/
275
276
Pour la pratique
Figure 2. Étude Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results (LEADER®) – analyse du critère principal de jugement (MACE : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire non mortel) dans le sousgroupe des patients avec insuffisance rénale [D’après 2].
min/1,73 m2 (HR = 0,69 [IC 95 % : 0,570,85] ; p interaction = 0,01) (figure 2). – Enfin, une analyse complémentaire de LEADER, présentée en fin d’année 2016, porte plus spécifiquement sur les événements rénaux, critère composite associant apparition d’une macroalbuminurie persistante, doublement persistant de la créatinine sérique, nécessité de mise sous dialyse ou décès pour cause rénale [21]. Le critère rénal principal a concerné moins de patients dans le bras liraglutide (268/4 668) que dans le bras placebo (337/4 672 ; HR = 0,787 [IC 95 % : 0,670-0,924] ; p = 0,003). Cette différence est principalement liée au développement d’une macroalbuminurie persistante qui a concerné moins de patients dans le bras liraglutide (161/4 668) en comparaison au placebo (215/4 672 ; HR = 0,74 [IC 95 % : 0,61;0,91] ; p = 0,004). Après une diminution initiale dans les deux groupes, le DFGe a significativement moins diminué dans le bras liraglutide en comparaison au placebo. Il n’a pas été constaté de différence entre les deux groupes de traitement en terme de nombre de patients présentant une diminution > 30 % du DFGe. Dans deux sousgroupes plus particulièrement à risque rénal, ceux présentant à l’inclusion un DFGe < 60 mL/min/1,73 m2 (n = 2 158) ou une microalbuminurie (n = 2 458), des résultats comparables, quoique non significatifs, ont été observés. Les auteurs en concluent que le liraglutide en ajout au traitement standard permet de ralentir la progression de la néphropathie diabétique. Il s’agit, pour l’instant, de la seule molécule de cette classe des
analogues (ou agonistes du récepteur) du GLP-1 l’ayant démontré dans le cadre d’un essai clinique de phase III portant sur un nombre aussi élevé de patients. r Ces résultats peuvent être mis en perspective avec ceux de l’étude Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN™-6), qui a également démontré un bénéfice du sémaglutide chez les DT2 à haut risque cardiovasculaire et/ou insuffisants rénaux [22]. Déclaration d’intérêt
r Laurent Meyer déclare avoir reçu des honoraires pour des activités d’expertise scientifique et/ou invitations en congrès de la part des sociétés Abbott et Novo Nordisk. r Thibault Bahougne déclare n'avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec cet article.
Références [1] Davies MJ, Bain SC, Atkin S, et al. Efficacy and safety of liraglutide versus placebo as add-on to glucose-lowering therapy in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (LIRARENAL): a randomized clinical trial. Diabetes Care 2016;39:222-30.
Conclusion La néphopathie diabétique et l’insuffisance rénale sont fréquentes chez les diabétiques de type 2. Le dépistage (rapport albuminurie/créatininurie ; DFGe) doit en être régulier et, en présence d’une atteinte rénale confirmée, des précautions d’emploi sont à observer pour les analogues (ou agonistes du récepteur) du GLP-1. Des données récentes montrent cependant un profil particulièrement favorable pour le liraglutide en cas d’atteinte rénale (étude LIRA-RENAL), et le bénéfice cardiovasculaire constaté dans l’étude LEADER est encore plus marqué dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux. En pratique clinique, ces résultats positifs doivent malgré tout inciter à la prudence dans l’utilisation des analogues (ou agonistes du récepteur) du GLP-1 chez les patients les plus fragiles et ce, tout particulièrement chez les sujets âgés avec insuffisance rénale chronique avancée.
[2] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.
Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:136479 [Erratum in: Diabetes Care 2013;36:490].
[3] Bailey CJ, Day C. Diabetes therapies in renal impairment. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:167-71.
[6] Agrawal V, Giri C, Solomon RJ. The effects of glucose-lowering therapies on diabetic kidney disease. Curr Diabetes Rev 2015;11:191-200.
[4] Maffioli P, Derosa G. Management of type 2 diabetes mellitus in chronic kidney disease. Curr Med Res Opin 2015;31:95-7.
[7] Krolewski AS, Niewczas MA, Skupien J, et al. Early progressive renal declines precedes the onset of microalbuminuria and its progression to macroalbuminuria. Diabetes Care 2014;37:226-34.
[5] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al; American Diabetes Association (ADA); European
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
Agonistes du récepteur du GLP-1 et fonction rénale chez le diabétique de type 2
[8] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12 [Erratum in: Ann Intern Med 2011;155:408].
[13] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Exenatide (Byetta); Last updated: 15/08/2016. http://www. ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/000698/ WC500051845.pdf
[9] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, et al. Comparative performance of the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equations for estimating GFR levels above 60 mL/min/1.73m 2. Am J Kidney Dis 2010;56:486-95.
[14] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Exenatide LP (Bydureon); Last updated: 18/03/2016. http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002020/WC500108241.pdf
[10] Société Française de Néphrologie. http:// www.soc-nephrologie.org/eservice/calcul/eDFG. htm [11] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Albiglutide (Eperzan); First published: 24/11/2016. http:// w w w. e m a . e u ro p a . e u / d o c s / f r _ F R / d o c u ment_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002735/WC500165117.pdf [12] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Dulaglutide (Trulicity); Last updated: 15/12/2016. http://www. ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/002825/ WC500179470.pdf
[15] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Liraglutide (Victoza); Last updated: 29/09/2016. http://www. ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/001026/ WC500050017.pdf
[18] Imamura S, Hirai K, Hirai A. The glucagon-like peptide-1 receptor agonist, liraglutide, attenuates the progression of overt diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Tohoku J Exp Med 2013;231:57-61. [19] Zavattaro M, Caputo M, Samà MT, et al. One-year treatment with liraglutide improved renal function in patients with type 2 diabetes: a pilot prospective study. Endocrine 2015;50:620-6. [20] Idorn T, Knop FK, Jørgensen MB, et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and end-stage renal disease: an investigator-initiated, placebo-controlled, double-blind, parallel group, randomized trial. Diabetes Care 2016;39:206-13.
[16] European Medicines Agency (EMA). Résumé des caractéristiques du produit Lixisénatide (Lyxumia); Last updated: 04/05/2016. http://www. ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/002445/ WC500140401.pdf
[21] Mann JF, Brown Frandsen K, Daniels G, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: results of the LEADER trial — American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2016, Chicago, IL, November 15-20, 2016 [LateBreaking Clinical Trials – Oral Abstract Session]. https://www.asn-online.org/education/kidneyweek/2016/KW16_LB_Abstracts_List.pdf
[17] Jacobsen LV, Hindsberger C, Robson R, Zdravkovic M. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the GLP-1 analogue liraglutide. Br J Clin Pharmacol 2009;68:898-905.
[22] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44.
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2017 - Vol. 11 - N°3
277