Allergie respiratoire et virus

Allergic

respiratoire

et virus

Les infectIons respxa~~~re\ vii-ales WV we cauw ma~eure de aMcmen~s the/ le nourrwon Un \ lrus pout Fire idenutiti dans 80 ‘Ii j 85 ‘7 dcs crises d’asthme the/ I’cnfanl. Afin de mieus comprendrc le retenkement de5 mfeck)ns reapirarwes wr I’asthmc. It‘\ rcchcrche se x)nl pokes WI’ la ~ympmmatologle clinique, la fonction leapiratoire el I’inllammalwn gCnCr6c. Le+ cymk.inc!, on1 un r6le ~16 dans cc processus et I’arteimc de l’Cpith6hum respiratoire par Ic virus est probablemenr la suurcc principale de leur production Ior\ de la phase aipu? de I’infecnon. Les ccllules lymphocytaires T sonl les cellules organisatnces de la r6ponse immunitairc tam \ iv &\is de\ allergknes que de\ vtru\: elk:, r@ulenl ie:, cellules effectrices cytomxlque+ et pro-inllammatoires. I,‘irnmunopalhof~,llc dc I‘altelntc pulmonwe Ior\ des infccnons \iralcs fail ~ralsemblablerncnr mtervenir Its ceilule~ T. mal\ leur r6lc dana la g&w dc I’aathmc rwe drwk. Leb inklions wr\cnanl &rant la pnmc enfance onI une importance danh ia nurc en place der phenckw d’i~~~n~ur~ort:~t~l~~~i,n ct probablenxn~ danj la wrvcnue d’unc allerge ou d‘un asrhme L’akyic c\I caracGris& pal- unr rt~p~~nv,’ I! mphocyk11re ‘h-2 imporwnw kc aux allergPne uwcls a~cc uric xklttlon de cyrokines. no~ammen1 1‘11:1 cl I‘ll.-! qui I;i\irrtrcnt re+cri\enwnl la synthtisc d‘lgE et la mulliplication des golynuckks Coslnophilcs. A I’oppo\~!. Its Infcslions durant I’cnlIncc lnJtn\en~ hatxtuellement une r+on\c de i)pe Th-I c~arxtCrisi:e pal la s&r&ion de I’interfCvn 7 qua Ih\ori\e I’actixik an~~~ralc dc\ ccllulc\ el’fccc~r~cc~. I1 c:I(lsk une rkponx rnuh~ellernent anragonlsw entrc ccc deux types cellulaircs. 0 IW EIwicr. Pari< allergies

respiratoires

/ virus

/ cytokinea

Environ un enfant sur deux n’a eu aucun kpisode aiftlant durant ses 6 premikres arm&s. tandis qu’un enfant sur trois en il prCsentC au moins un avant I’Qe de 3 ans: parmi ces derniers, 31 % ont dkveloppk un asthme 5 6 ans ( I]. La majorit de ces tpisodes ant une caube infectieuse identifiable muis Its donnkes CpidCmiologiques dependent des pet%rmanccs des mCthodex de rechcrchc. Les outils modernes du diagnostic d’un virus telh que la recherche immunologiyue directs d’antigt=nes. cl lil dklection de sGyuencc\ Liralcs par Its

mkthodcs de biologic mokulaire. pertnettent de rCv6ler la prksence d’un virus dans 80 6% des as 121. Pertains nourrissons font des kcidives alternant ttvcc de\ pkriodes asymptomatiques. d’autres gardcnt un silflemerit (rt&t~;irr~) persistant, tout en conservant un bon Ctat g~rkral, et semblent progresser vers l’asthme. Cette Cvnlution es1 corklte en partie 9 la gravitd initialr, ciu une bronchiolite dont I’intensit6 nc conduit pas h I‘hoapitalisation ne lake pas de sCyuellex fonutionnelles 3 mqcn WI long terme 13 1. A contrario. leh perturbations

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fonctionnelles respiratoires touchent 40 a 80 % des nourrissons hospitalis& et leur expression clinique peut evoluer sur plusieurs annees. La frequence d’episodes de toux et de wheezing se situe pour la plupart des Cquipes autour de 75 % au tours des 2 premieres an&es apres une bronchiolite, 40 o/ca 5 ans et 20 % a 10 ans [4].

QU'APPORTENT LES I~TUDES ~~PIDIIMIOLOGIQUES? Tout siftlement induit par un virus n’equivaut pas a une atopie ou un asthme chronique : une alteration de la fonction pulmonaire preexistante B l’infection virale triple le risque de sibilance dans la premiere annee de vie [5]. Les etudes les plus recentes suggerent une meilleure recuperation de la fonction respiratoire du nourrisson apres une bronchiolite due au virus respiratoire syncytial (VRS) que celle rapportee par les etudes anterieurcs, saris difference statistiquement significative avec un groupe controle 9 mois aprcs l’hospitalisation 161. M&me si le virus n’explique pas entierement la morbidite respiratoire cliez l’cnfant, il reste le facteur aggravant principal qui, IO ans apres son agression, induit un exces d’episodes de toux, de sifflements et d’asthme (odds ratio oscillant entre 3,s et 4,5), ainsi qu’une diminution discrete mais significative des debits respiratoires (entre 5 et 10 % de la valeur predite) sms atteinte des indices de croissance pulmonaire par rapport 4 un groupe temoin [ 71. La correlation saisonniere entre la survenue des infections virales et les pits de crises d’asthme est tout a fait perceptible en clinique 181. Uric etude sur 400 000 enfants canadiens d’age prescolaire, me&e entre 1981 et 1989 191, montre que les infections respiratoires sont le facteur de risque identifiable majeur de la variance des admissions pour asthme par comparaison aux autres facteurs asthmospheriques saisonniers (meteorologic. pollution, pneumallergenes). Les detections viralcs pourraient aussi etre sari\ rapport avec la crise d’asthme, et refleter un portage de virus dana la population d’enfants. Mais il n’existe habituellement pas de portage de virus respiratoires au niveau du nez des enfants ne presentant pas de signes respiramires 121. De plus. certaines etudes prospectives prouvent une difference significative entre la frequence de I’isolement viral au moment des crises d’asthme et entre celles-ci ] 101. Cependant. a l’image des adenovirus. d’autres virus respiratoires (VRS, rhinovirus, coronavirus par exemple) sont peut-etre susceptibles d’induirc une latence dans les voies aeriennes. 11 est probable que des infections virales repetces sont necessaires pour entretenir une hyperreactivite bronchique (HRB) sequellaire, mais le debat reste vif de savoir si le virus est capable d’entrainer chez lc nourrisson predispose un asthme chronique. UIK atopie preexistante ne semblc pas pour ccrtains

et al

favoriser cette HRB [ 7, 1 1 ] alors que d’autres interpretent leurs resultats avec l’age des enfants: chez les enfants de moins de 2 ans, l’infection par le VRS et le tabagisme passif sont significativement associes aux episodes aigus de sifflements; chez ceux de plus de 2 ans, le risque de sifflement est d’autant plus ClevC qu’il existe a la fois une atopie et une infection virale, majoritairement a rhinovirus [ 121. L’atopie est une predisposition genetique dc l’organisme a acquerir des anticorps 1gE diriges contre les allergenes usuels, elle est caracterisee par une reponse cellulaire avec production de cytokines de cellules T auxiliaires (lzeli~~r) Th-2. La preponderance Th-2 s’etablit au tours des premiers mois de vie. L’exposition precoce a des facteurs environnementaux serait susceptible d’influencer la reponse immune et de moduler le developpement du systeme immunitaire. Certains travaux ont contirme l’importance des conditions de vie occidentales. qui s’accompagnent d’une augmentation de la frequence des manifestations allergiques, saris que I’on puisse Ctablit de lien de causalite. notamment entre la pollution, les infections respiratoires, l’exposition allergenique [ 13 ]. L’atopie se definit par un taux Cleve d’lgE totales ou la presence de tests cutanes positifs h des allergenes usuels : plus l’atopie est marquee plus I’HRB est nette. Dans une etude cas temoins ou les cas index correspondaient aux enfants hospitalises pour une bronchiolite due a11 VRS, et apres un suivi prospectif de 3 ans. Sigurs et al [ 141 ont montre dans la cohorte VRS un exces significatif d’asthme (23 contre 1 %) et d’elevation des 1gE specifiques (32 contre 9 %). Le principal facteur de risque de l’apparition des 1gE restc la bronchiolite due au VRS, ce risque etant aggrave lors d’anteddents familiaux d’atopie. I1 existe deux categories de nourrissons siffleurs differant par leur evolution apres leur virose respiratoire. La majorite de ccux-ci guerissent mais presentent des fonctions respiratoires mains bonnes que les nourrissons n’ayant jamais siffle. Un petit groupe garde dea episodes recurrents de sibilance: le role du virus semble alors moins important que l’acquisition d’une sensibilisation precoce aux pneumallergenes chez ces sujets genetiquemerit predisposes a avoir un taux d’IgE eleve ] 151. Les nourrissons qui presentent des sibilances avant l’age de 2 ans ont un risque d’asthmc allergique ultericur beaucoup plus faible que ceux qui developpcnt des sibilances apt-es cet age. L’asthme avant 2 ans reste module par les infections respiratoires likes a l’apprentissage immunitaire ] 161. En conclusion. l’experience clinique et la surveillance prospective de nourrissons montrent qu’un pourcentage consequent d’enfants conservent des signes cliniques, et parfois fonctionnels, d’obstruction bronchique, et on considere que l’intlammation bronchique est la lesion initiale de l’asthme. Mais le role des infections virales sur l’emergence secondaire de I’atopie reste ma1 connu. bien que heaucoup de travaux aient ete entrepris pour comprendre ces mecanismes.

QU’APPORTE LA RECHERCHE EXPtiRIMENTALE

?

La multiphcitC des cellules, de leurs m@diateurs, depuis la classique histamine jusqu’aux diverses cytokines. et la complexit du rCseau de regulation, souvent B I’Ccheion local, obligent 5 se focaliser sur deux ou trois grands systkmes. SchCmatiquement, les cellules principales dans l’asthme sont repr&entCes par les mastocytes et les polynucl6aires Cosinophiles ; les cellules organisatrices des rkponses, aussi bien face aux virus qu’aux allergknes, sont les cellules T et les cellules dendritiques; tandis que les cellules cibles de l’agression virale restent celles de I’6pithklium bronchique, qui no posskde pas qu’un r61e structure]. Interaction

virus-lymphocytes

Lcs infections virales sont classiquement associCes ti une rCponse B mCdiation cellulaire avec production de cytokines de cellules T auxiliaires Th-1 (interleukine 2 et interfkron ‘/3. L’interf6ron “/(IFN-1/) a une activite antivirale et surtout une fonction importante de modulation de la rCponsc immunitaire. Les macrophages et les monocytes sont actives par I’IFN-)! qui augmente leur capacitC de p&enter l’antigkne. Les cellules tueuses naturelles (NK) sent Cgalement stimulCes. celles-ci detruisant B leur tour les cellules infestCes par les virus. L’IFN-)/ contribue ?I rCguler 1’6quilibre Th- l/Th-2, iI favorise la prolif&ation Th- 1, induit la production d’intcrleukine 12 (IL-I 2). kgalement connue sous le nom de facteur de stimulation NK. et pr&entc une activitt; suppressive vis-h-vis des clones Th-2 [ 171 (fi’guw I). Cependant, pour le VRS, la r@ponsc semble particuIi&e: chez Ic nourrisson infect6 une rCponse Th-2 pr& dominante avec effondrement des s&&ions d’IFN-ya CtC mise en @vidence [ 1K]. ce qui 6voque l’intervention dc I’agent viral dans I’apparition de la r@ponse IgE totales et IgE spCcifiques. probablement par l’Cl6vation du ratio IL-4/1FN-y. Ces rCsultats ont Cd retrouv&s pal une autre 6quipe Ctudiant de faqon prospective des nourrissons hospitalisCs pour un premier 6pisode de bronchiolite et revus 5 mois apr&s 1191. I1 existe ZI I’issue du suivi une augmentation significative du nombre de polynucl@aires 6osinophiles et du taux plasmatique d’IL-4. Les lymphocytes sanguins des nourrissons ayant sifflC produisent &galement plus d’lL-4 in vitro aprks stimulation par l’antigkne du DeI-rllutc)/~hnRoiu~~.s ,furirzrte, tandis que les lymphocytes de ceux qui ont siffle plus de 20 jours. pr6levCs B la phase initiate de la bronchiolite, produisent moins d’IFN-yet plus d’IL-4 apr&s stimulation par l’IL-2. Bien qu’il ait CtC montr6 par Martiner. et al [I ] que les sifl’lements sont en relation avec des anomalies prCexistantes de la fonction pulmonaire du nourrisson,

ces rCsultats renforcent les arguments sur les liens entre la rCponse Th-2 et les sifflements prCcoces apt& une bronchiolite chez le nourrisson. Lors d’essais cher les souris de vaccins recombinants exprimant la glycoprot6ine G d’attachement du VRS, celles-ci d&elopp&rent une pneumopathie B Cosinophiles lors d’une exposition au VRS. Cet effet est dC1 ?I une rkponse Th-2 specifique 1201. Cette commutation est avantageuse pour le virus car les cellules de phCnotype Th-2 produisent 1’IL- 10, qui inhibe la croissance ct la fonction des cellules de phCnotype Th-l : par ailleurs les cellules Th-2 produisent l’IL-4, qui agit comme un facteur de croissance autocrine et conduit 5 l’activation des mastocytes. I’afflux de polynucl6aires 6osinophiles (via I’IL-5) et la production d’IgE. Lors d’une infection s&&e B VRS, il y a dCpression fonctionnelle des cellules CD4+. prkdominant sur la population Th-1 : le d&Cquilibre au profit des Th-2 crCe les conditions favorables 3 une r6ponse IgE vis-&-vi, des autres allergkncs inhal& ou ingCr6s 1211. Ce d&quilibre aux dCpens de la population Th-1 peut expliquer un fait connu: le VRS entre autres induit une s&cr@tion mod&e d’IFN-yet uric r6ponse cytotoxique antiVRS n’est retrouvCe que chez une minorit d’enfants souffrant de bronchiolite due au VRS 1221. Interaction

gbnktique-environnement

La polarisation des lymphocytes T helper vers le type 1 ou le type 2 est gCn&tiquement contr6lee. Les maladies allergiques seraient le resultat direct d’une incapacitC du systeme immunitaire :I developpcr une immunit6 protectrice Th- 1 \is-B-vis des allergknes environnementaux au tours dc la petite enfance. La sensibilisation des lymphocytes T contre ces allergknes se ferait au travers du placenta, dans un milieu immunologiquement Th-2, domini par un haut niveau de production d’IL- 10. Les sujets atopiques consolident leur mkmoire immunologique de phCnotype Th-2 par difitit du processus de dCviation immunitaire ; lc dCfaut de production transitoire d’IFN-y semble en &tre le pivot. Le principal facteur de r6gulation du phenotype Th-I aprks la naissance est le contact avec I’environnement microbien 1231. L’asthme serait plus dti r‘l une diminution de I’exposition protectrice qu’g I’augmentation d’une exposition favorisante [24], peut-&tre par deficit de s&r@tion d’IL-12. La cellule majeure dans la rCponse dichotomique des cellules T est la cellule dendritique. La production de l’IL- I2 par cette cellule joue un r6le majeur dans le dkveloppement de la rkponse T de type I, qui est renforc6 par la pr6sence d’IFN-y. A I’opposC, la presence d‘une concentration importante de prostaglandines (PGE2) cntraine une inhibition prolongCe de la production d’IL- 12, une augmentation de I’IL-IO et une capacitk d’induire une rCponse

0 Action inhibitrice sur le mkanisme limitant production

Macroihages Cellules dendritiyues

IgE-----------------

>

0 Action inhibitrice SW la synthke IFNy

Th-0

T< ______________ . GCnCtique I L-3

GWCSF IL12

0 ImmunitC cellulaire 0 Lymphocytes cytotoxiques l Synthilse IgM, IgG?, IgC;

0

r&ocontr8le @ rtQrocontr8le

de type 2 125 1. Cepcndant. ccllc WE7 produiW 5 partir de I’acide arachidoniyue ect un mCdiateur de la relaxation de:, fibres musculaires lisws bronchiques.

Interaction

virus4pithClium

bronchiyue

Ac~~~ellernen~. I‘Cpithtilium bronchiquc n’e51 plub consicEl-6 comnw une himplc barri6l-e physique. mais dc plus en plu5 con~nic jouant uii 16le cenlr’al clans lea ca5cadcx inflaiiiiii~toir~~ (/ig~w 2). Ou(re la destruction clt: I’dpilhGlium cili6 CI une hyperr&ctivitC bronchique Ii& ;t uric atteinte dil-ccte des rPcepteurs nluscariniques M2. la lyw de5 crllulc~ dpithClinles a ~OLIIconskquencc la diminution dc production de sub\lanccx broii~lioCiil~rl~tri~~~ (PGE) L‘[ polc‘ntialise Ia

nkgatif positif

neuropeptidea bronchoconslrictt‘urs (suba~nce P. neurokine A) par In perte d’cndopcplidascx neutres (enkCphalinasca) qui &trui\ent ces peplidcs. La p&xtration du virus clans la cellule Opitht2liale cat suivic dc S;I r6plication. lib&ant de nouvelles purticulcs inl’cctieuses et activant le\ sC-crCtions de cytohincs, dc mCdiateurs lipidiclucs ( IS-CRETE. PGE? PGp3a) ct peptidiyues. Aprt=s LIIIC inl‘cclioll par le VKS OLI Ic rhinovirus. il a Ct6 aillsi nlis c‘n tic idence au nivtxu des cellules de I’+i~hClium hi-onchiquc uric s6crdrion dc GM-CSF. d’lL-6 et IL.-X, de RANTES et d’lL-I I 1161. RANTES est LIW chimiohine ~himio-attractive pour le polynuclCaire 6osinophile el lea cellules T ndwires. L’IL-8 CSI chimi~)-a~~racrivc pour les polynuclCaires neutrophiles. coiiinic et1 tt!moignc I’6lCva-

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niuli pro-inflamniatoires a~1gnicnb.3it I’expresaion de iNOS ; or le NO a un effet suppresseur sur les cellules Th-I, entruinanl un dCst!quilibre en faveur des Th-2. Toutefois, le NO es{ un bronchodilatateur potentirl et pourrait avoir LIII effet protecleur; il il t3P ntontrP que Ic: NO peul inhibcr la t+plicalion da rhinovirus et leur induction de produclion de cytokines par 1’6pi~h~lium.

C’ONCI>llSION L c\ virus ant silremcnt ~iii rdle immunorC~ulatcur impor1;1nt cher le nourrisaon [ 3 I 1. Les arguments ~xp~rinientaux sont en l‘a\ cur d’une induction par le \ it.us de4 ~irc~~nx~anc~es facorables B la grn?sc de I’~tllinic. Cqxnclanc. curtains arguments Cpid6niiob giqucs enlrc‘ticnnent le dtibar. Cc5 t2tudt’s wniblenl \ufgtircr quc le\ infecrions bact6riennes prkoces inrluisenl unt: augnient~tion de Ia rkponw lyniphocyGrc Th-I. protPgeant ainsi de I’alopie [i2/. II cxi\tc uric rela(ioti invcrw entre la Uillc dc la faniille ct la \iir\ ciiuc dc malutiic4 atopiqueb chc’/ It‘s enl‘ants. C‘cpcncl;inl. l‘cxplication de cct q(rfl’ct fralrie )) n’cst 1x14 clait-c cdr. wuf pour Iii t-0~1~~0ic qui pourrait a\oir Irn citet pt’o1ccIcur cwtllrc I’a\thnic. il existe Lint‘ coric~l~~li~~ri pobili\ c c‘nfr’c la t’requencc des infecrion\ Jdil\ Id prinic cit13ncc ~‘1 le riyuc d’Pirc atopique l3.i 1.

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