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Amélioration des résultats rapportés par les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par rituximab : évaluation ouverte de 175 patients
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ARTICLE IN PRESS Revue du rhumatisme xxx (2016) xxx–xxx
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Article concis
Amélioration des résultats rapportés par les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par rituximab : évaluation ouverte de 175 patients夽 Laure Gossec a,b,c,∗ , Agnès Danré a,b,c , Bernard Combe d , Xavier Le Loët e , Jacques Tebib f , Jean Sibilia g , Xavier Mariette h , Maxime Dougados i a
GRC-08, Sorbonne universités, UPMC université Paris 06, 75013 Paris, France Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique, 75013 Paris, France c Service de rhumatologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France d UMR 5535, université de Montpellier I, CHU Lapeyronie, 34295 Montpellier, France e Inserm U905, CHU de Rouen, 76031 Rouen, France f Centre hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre-Bénite, France g Hôpitaux universitaires de Strasbourg, université de Strasbourg, 67000 Strasbourg, France h Inserm U1012, hôpital Bicêtre, université Paris Sud 11, AP–HP, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France i Service de rhumatologie B, hôpital Cochin, université Paris-Descartes, AP–HP, 75014 Paris, France b
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a r t i c l e
Historique de l’article : ´ 2015 Accepté le 4 fevrier Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde Douleur Sommeil Qualité de vie Rituximab
r é s u m é Objectif. – Les résultats rapportés par les patients (RRP) reflètent l’efficacité d’un traitement telle qu’elle est perc¸ue par eux. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’amélioration des RRP lors de l’administration de rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). Méthodes. – Les patients atteints de PR établie ont rec¸u deux doses de rituximab 1000 mg à 2 semaines d’intervalle, et ont été évalués sur une période de 6 mois. Les RRP physiques (douleur, capacité fonctionnelle, qualité de vie) et mentaux (fatigue, sommeil et qualité de vie) ou combinés, ont été évalués. Les réponses moyennes standardisées ont été calculées. Une amélioration précoce des RRP a été utilisée pour prédire la réponse EULAR à 6 mois. Résultats. – Pour les 175 patients (âge moyen 54,6 ± 10,6 ans, durée moyenne de la maladie 12,9 ± 9,3 ans), le plateau d’efficacité du rituximab sur les RRP a été atteint à la semaine 12, avec un effet plus marqué sur les RRP physiques (par exemple, réponse moyenne standardisée relative à la douleur −0,75 [intervalle de confiance 95 % −0,91 ; −0,60]) que sur le sommeil (−0,43 ; [−0,56 ; −0,29]). Il n’a pas été possible de prédire la réponse EULAR à 6 mois en évaluant d’après l’amélioration précoce des RRP. Conclusion. – Le rituximab s’est montré efficace sur les RRP, avec un effet précoce. Les RRP reflétant les aspects physiques ont été davantage modulés par cet agent biologique que d’autres RRP (fatigue, sommeil ou qualité de vie psychique). Les relations entre troubles du sommeil, fatigue et PR devraient faire l’objet de nouvelles études. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ es. © 2016 Societ
1. Introduction Les résultats rapportés par les patients (RRP) reflètent leur perception de ces résultats. Ils sont de plus en plus considérés comme un paramètre clé dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), notamment
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2015.02.007. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Gossec).
pour évaluer l’efficacité d’un traitement [1–5]. Les RRP peuvent être classés en résultats liés aux aspects physiques (capacité fonctionnelle ou douleur) et résultats liés mental (dépression mais probablement aussi fatigue et sommeil). Les essais réalisés avec le rituximab (RTX) ont démontré son efficacité sur l’activité de la PR et sur certains RRP importants comme la douleur, l’incapacité fonctionnelle, la fatigue ou l’évaluation globale par le patient (EGP) [6–10]. Il existe cependant peu de données disponibles concernant l’ordre de grandeur de l’effet du RTX sur les RRP et/ou son incidence sur certains aspects de la maladie comme l’état mental ou le sommeil. De plus, les traitements de RTX étant habituellement administrés à 6 mois d’intervalle, les
http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2016.07.013 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ 1169-8330/© 2016 Societ es.
REVRHU-4634; No. of Pages 4
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patients voudraient savoir quand (dans cet intervalle) une amélioration de leurs symptômes pourrait être ressentie. Il pourrait par conséquent être intéressant de connaître le délai qui semble exister entre l’institution du traitement et la survenue d’une certaine efficacité sur les RRP, et aussi quels sont les facteurs liés à un effet précoce. Les médecins souhaitent être en mesure de prédire le plus tôt possible la réponse à un traitement. Notre hypothèse était qu’une évaluation précoce d’efficacité par le patient après un changement de traitement pourrait prédire une efficacité ultérieure sur différents paramètres tels que le score d’activité de la maladie (Disease Activity Score [DAS]). Si tel était le cas, cela pourrait permettre de modifier le traitement plus rapidement en se basant sur l’évaluation faite par le patient. Les objectifs de la présente étude ont été d’explorer les effets du RTX sur les RRP et notamment : • de comparer l’amélioration des RRP après administration de RTX ; • d’évaluer le délai d’amélioration des RRP après les perfusions et les facteurs prédictifs de ce délai ; • d’évaluer si une amélioration précoce rapportée par les patients est prédictive de la réponse à la semaine 24.
2. Méthodes 2.1. Conception de l’étude L’eSsai MAbthera et ReTraitement (SMART) était une étude ouverte nationale multicentrique randomisée menée sur 2 ans pour évaluer deux stratégies de retraitement chez les patients ayant répondu au RTX après une première cure (1000 mg aux jours 1 et 15) [11]. Dans cette étude ancillaire, seules les données de la première phase de l’essai SMART ont été utilisées : les patients ont été traités par RTX (1000 mg deux fois, avec traitement préalable de 100 mg de méthylprednisolone IV chaque fois) et suivis (phase ouverte), mais seuls les 6 premiers mois ont été analysés ici.
2.2. Patients Les patients inclus dans l’étude étaient atteints de PR (selon les critères de la classification de l’American College of Rheumatology de 1987 [12]). Ils avaient une maladie active, définie par un DAS 28 prenant en compte la CRP supérieure à 3,2, associé à ≥ 6 d’articulations gonflées sur 66 et ≥ 6 d’articulations douloureuses sur 68, et à une CRP ≥ 10 mg/L norme ≤ 5 mg/L ou à une vitesse de sédimentation ≥ 28 mm. Tous les patients recevaient une dose stable de méthotrexate (≥ 10 mg/semaine depuis au moins 4 semaines) et avaient eu une réponse inadéquate ou une intolérance à un anti-TNF. La population prise en compte comprenait uniquement des patients dont les données de qualité de vie (SF-12) à 6 mois étaient disponibles.
2.3. Évaluation des RRP et délai d’amélioration Les RRP évalués à l’inclusion, puis aux semaines 6, 12 et 24 étaient la douleur et l’EGP sur une échelle visuelle analogique (EVA). L’évaluation fonctionnelle l’a été par le Health Assessment Questionnaire (HAQ) [13], la fatigue (par l’EVA) et la qualité du sommeil par le questionnaire de sommeil du Medical Outcomes Study (MOS) [14]. La qualité de vie psychique et physique a été évaluée par le questionnaire SF-12 à l’inclusion et à 24 semaines [15].
2.4. Réponse au RTX à la semaine 24 La réponse à la semaine 24 a été définie d’après les modifications dans les niveaux de DAS, par une réponse EULAR bonne à modérée [16]. 2.5. Analyse statistique Les données manquantes ont été imputées par la dernière observation recueillie. Pour comparer l’amélioration des différents RRP après traitement par RTX, les moyennes des réponses standardisées (RMS) (changement/écart-type du changement) ont été calculées [17]. Les intervalles de confiance (IC95 %) ont été estimés par la méthode bootstrap. Une RMS est généralement considérée comme importante si elle est > 0,8. Pour déterminer les facteurs prédictifs d’une amélioration précoce de l’EGP à l’inclusion, une amélioration de l’EGP de 30 % à la semaine 12 a été documentée par régression logistique univariée. Les variables explicatives à l’inclusion comprenaient le sexe, l’âge, la durée de la maladie, la présence d’érosions radiologiques, la présence du facteur rhumatoïde ou des anticorps antipeptides citrullinés, DAS 28-CRP, anémie (hémoglobine < 11 g/dL), la prise orale de glucocorticoïdes, le score HAQ et l’EVA douleur. Pour évaluer si une réponse précoce des RRP était associée à une réponse DAS au RTX, une régression logistique univariée pour expliquer la réponse EULAR bonne ou modérée (par le DAS 28 à la semaine 24) et une table de contingence 2 × 2 ont été calculées. 3. Résultats 3.1. Caractéristiques des patients Sur 224 patients, les données SF-12 à 6 mois étaient disponibles pour 175 d’entre eux (Tableau 1) : leur âge moyen était de 54,6 (± écart-type 10,6) ans, la durée de la maladie de 12,9 (± 9,3) ans. Cent quarante-six (83,4 %) patients étaient des femmes. À l’inclusion, les patients avaient une PR très active (DAS 28-CRP moyen 5,8 [± 0,9]). Le rituximab s’est montré efficace sur l’activité de la maladie : le DAS 28-CRP moyen à 6 mois était de 4,2 (± 1,2).
Tableau 1 Caractéristiques à l’inclusion de 175 patients atteints de PR recevant un traitement par rituximab et suivis sur une période de 6 mois. Total Femmes, n (%) Âge, ans Durée de la PR, ans Présence de facteur rhumatoïde, n (%) Présence d’anticorps antipeptides cycliques citrullinés, n (%) DAS 28-CRP Douleur EVA, mm Fatigue EVA, mm Score HAQ EVA globale des patients, mm Sommeil MOS SF-12 physique SF-12 psychique Prise actuelle de prednisone, n (%) Dose de méthotrexate, mg/semaine Dose de prednisone pour les patients concernés, mg/j
146 (83,4 %) 54,6 ± 10,6 12,9 ± 9,3 114 (65,5 %) 133 (76,4 %) 5,8 ± 0,9 60,7 ± 21,6 62,6 ± 22,3 1,8 ± 0,6 64,0 ± 19,8 51,8 ± 15,7 30,9 ± 7,1 36,2 ± 9,3 136 (77,7 %) 14,1 (± 3,6) 8,2 (± 2,7)
Sauf autre indication, les valeurs sont exprimées sous la forme moyenne ± ET. PR : polyarthrite rhumatoïde ; DAS 28-CRP : score d’activité de la maladie pour 28 articulations calculé à partir de la concentration de protéine réactive C ; HAQ : score fonctionnel Health Assessment Questionnaire ; Sommeil MOS : questionnaire de sommeil du Medical Outcomes Study ; SF-12 : questionnaire Short-Form-12, composantes psychiques et physiques.
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Tableau 2 Efficacité du rituximab sur différents RRP chez 175 patients atteints de PR, par ordre décroissant de réponse. Résultat
DAS 28-CRP EVA globale du patient, mm SF-12 physique Douleur, mm Capacité fonctionnelle (HAQ) Fatigue, mm Sommeil (MOS) SF-12 psychique
Amélioration depuis l’inclusion Réponse moyenne standardisée [IC95 %] Semaine 6
Semaine 12
Semaine 24
−1,11 [−1,3 ; −0,93] −0,62 [−0,77 ; −0,47] ND
−1,38 [−1,57 ; −1,19] −0,83 [−0,98 ; −0,68] ND
−0,53 [−0,68 ; −0,37] −0,47 [−0,61 ; −0,32] −0,32 [−0,47 ; −0,17] −0,34 [−0,48 ; −0,2] ND
−0,75 [−0,91 ; −0,59] −0,68 [−0,82 ; −0,54] −0,55 [−0,7 ; −0,41] −0,44 [−0,59 ; −0,3] ND
−1,3 [−1,48 ; −1,11] −0,83 [−0,98 ; −0,68] 0,79 [0,64 ; 0,93] −0,75 [−0,91 ; −0,6] −0,62 [−0,75 ; −0,5] −0,61 [−0,76 ; −0,46] −0,43 [−0,56 ; −0,29] 0,38 [0,23 ; 0,53]
RRP : résultats rapportés par les patients ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; DAS 28-CRP : score d’activité de la maladie pour 28 articulations calculé à partir de la concentration de protéine réactive C ; EVA : échelle visuelle analogique ; MOS : Medical Outcomes Study ; HAQ : score fonctionnel Health Assessment Questionnaire ; SF-12 : questionnaire Short-Form-12, composantes psychiques et physiques ; ND : non disponible.
À l’inclusion, les symptômes des patients étaient à un niveau élevé en particulier la douleur et la fatigue : les scores EVA moyens de douleur et de fatigue étaient respectivement de 60,7 (± 21,6) mm et 62,6 (± 22,3) mm. 3.2. Effet du rituximab sur différents RRP Les RRP ont été améliorés après l’administration du RTX (Tableau 2) mais l’effet à la semaine 12 était beaucoup plus marqué sur l’EGP, la douleur et le score HAQ que sur le sommeil. Un plateau de RRP a été atteint à la semaine 12, avec des résultats stables entre les semaines 12 et 24 (Fig. 1). Ni les données démographiques, ni les caractéristiques de la maladie à l’inclusion n’ont permis de prédire une amélioration précoce de l’EGP (données non présentées). 3.3. Prédiction de la réponse de la DAS par une réponse précoce des RRP L’amélioration des RRP prédictive d’une réponse EULAR modérée ou bonne à la semaine 24, excepté pour la fatigue à la semaine 6 (Annexe A, Tableau S1 ; voir le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article). Toutefois, la relation entre l’amélioration des RRP aux semaines 6 et 12 et la réponse DAS 28 à la semaine 24 s’est avérée faible. Plus
Fig. 1. Variation de différents résultats rapportés par les patients (RRP) sur une période de 6 mois suivant l’administration de rituximab (RTX).
précisément, parmi les patients manifestant une réponse modérée ou bonne de la DAS 28 à la semaine 24, 69 patients (66,3 %) n’avaient présenté aucune amélioration de l’EGP à la semaine 6 et 45 patients (56,3 %) n’avaient présenté aucune amélioration de l’EGP à la semaine 12. À l’inverse cependant, il n’y a que 10 patients dont l’EGP s’était améliorée à la semaine 6 et 11 à la semaine 12 qui n’ont manifesté aucune réponse DAS 28 à la semaine 24. 4. Discussion L’évaluation des RRP constitue un enjeu majeur pour l’étude de l’efficacité des traitements dans la PR. Dans la présente étude, comme dans des travaux précédents, le traitement par le RTX a entraîné des améliorations mesurées par les RRP [8,9]. Néanmoins, cette étude a fait apparaître que les RRP reflétant les aspects physiques (douleur, incapacité fonctionnelle, EGP, qualité de vie physique) étaient plus influencés par cet agent biologique que d’autres RRP (fatigue, sommeil ou qualité de vie psychique). En particulier, cette étude est la première à rapporter les effets du RTX sur les troubles du sommeil ; les faibles niveaux d’effet indiquent que la relation entre troubles du sommeil et physiopathologie de la PR mérite d’être étudiée de manière plus approfondie. La possibilité d’une prédiction précoce de la réponse grâce à l’évaluation des patients est un aspect intéressant. Dans la présente étude, il n’a été possible de prédire précocement ni la réponse selon les RRP, ni la réponse de la DAS à partir des RRP. Notre analyse présente certaines limites. En premier lieu, les RRP constituant des auto-évaluations et interprétations individuelles, ils peuvent être biaisés par les attentes à l’égard du traitement, notamment dans les périodes qui suivent immédiatement l’administration du traitement dans une étude ouverte de ce type. Cela étant, de telles attentes auraient une influence sur l’ensemble des résultats et non uniquement sur certains des RRP évalués ici. En second lieu, la PR est une maladie chronique mais les RRP n’ont été évalués ici que sur une période de 24 semaines : il est possible qu’un effet sur l’amélioration des composantes psychiques ne puisse être observé que plus tardivement ou après des retraitements par RTX. Le recours à la réponse moyenne standardisée permet de comparer les effets sur différents RRP ; 0,80 constitue une réponse importante [18]. L’effet maximal sur les RRP a été atteint à la 12e semaine, ce qui indique que beaucoup de patients percevront une amélioration de leur état à ce stade. Dans l’étude REFLEX, Keystone
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et al. ont observé une amélioration précoce (à la semaine 4) des RRP dans les deux groupes, placebo et RTX, probablement imputable au traitement par les corticoïdes. Une amélioration significativement plus importante n’a été constatée qu’à la 8e semaine dans le seul groupe RTX [19]. Les données présentes fournissent davantage d’information sur la rapidité et la durabilité de cette efficacité sur les RRP. Cependant, il n’a pas été possible de prédire une amélioration précoce de l’EGP après 2 perfusions de RTX dans la présente étude, ce qui confirme la difficulté de prédire une réponse chez les patients atteints de PR [20]. Les effets des agents biologiques sur les RRP font l’objet d’études de plus en plus nombreuses, qui permettent aux médecins d’apprécier l’effet des médicaments en se fondant sur l’avis du patient. Des effets d’autres agents biologiques sur les RRP, d’amplitude analogue, ont également été démontrés [21]. Dans la présente étude, la fatigue a été améliorée après le traitement par RTX, ce qui confirme des résultats antérieurs [9]. Toutefois, la réponse au RTX des RRP de la sphère mentale tels que la fatigue a été moins importante, ce qui donne de nouvelles indications sur les relations entre fatigue ou qualité du sommeil et activité de la PR. Les changements dans les RRP observés aux semaines 6 et 12 étaient associés à la réponse EULAR au RTX à la semaine 24, à l’exception de la fatigue à la semaine 6. Ainsi, les patients n’ayant pas rapporté d’amélioration pertinente de la fatigue à la semaine 6 peuvent néanmoins être répondeurs à la semaine 24 : la fatigue ne doit pas constituer un critère de décision dans la phase précoce du traitement par RTX. Par ailleurs, la relation entre amélioration de l’EGP et une amélioration ultérieure du DAS était peu marquée : un nombre important de patients n’ayant pas montré d’amélioration pertinente de l’EGP à la semaine 6 ou 12 après les perfusions a néanmoins répondu au RTX plus tard en matière de DAS. Il peut donc s’avérer utile de poursuivre ce traitement même si les patients ne ressentent pas d’amélioration dans un premier temps. Déclaration de liens d’intérêts Roche France a sponsorisé et conc¸u l’essai SMART mais n’a pas participé à la conception, à la collecte des données ni à l’interprétation des résultats de la présente étude ancillaire, soumise par un comité scientifique indépendant. Cette étude a été soutenue par Roche France. BC, XLL, JT, JS, XM et MD ont perc¸u des honoraires de Roche en tant que membres du comité scientifique pour cette étude. LG a rec¸u des honoraires de conférencière de la part d’AbbVie, BMS, Celgene, Chugai, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche et UCB. Remerciements Les auteurs adressent leurs remerciements aux investigateurs de l’essai SMART (tous en France) : Dr I. Azais (Poitiers), Dr J.-C. Balblanc (Belfort), Dr F. Berenbaum (Paris), Dr P. Bertin (Limoges), Dr M.-C. Boissier (Bobigny), Dr P. Bourgeois (Paris), Dr A. Cantagrel (Toulouse), Dr P. Carli (Toulon), Dr P.-Y. Chouc (Marseille), Dr M. Couret (Valence), Dr L. Euller-Ziegler (Nice), Dr P. Fardellone (Amiens), Dr P. Fauquert (Berck/Mer), Dr R.-M. Flipo (Lille), Dr P. Gaudin (Échirolles), Dr J.-L. Grauer (Aix-en-Provence), Dr A. Heraud (Libourne), Dr P. Hilliquin (Corbeil), Dr S. Hoang (Vannes), Dr E. Houvenagel (Lomme), Dr D. Keita (Paris), Dr S. Lassoued (Cahors), Dr L. Le Dantec (Liévin), Dr J.-M. Le Parc (Boulogne), Dr L. Lequen (Pau), Dr F. Lioté (Paris), Dr C. Marcelli (Caen), Dr
O. Meyer (Paris), Dr J.-L. Pellegrin (Pessac), Dr A. Perdriger (Rennes), Dr G. Rajzbaum (Paris), Dr S. Redeker (Abbeville), Dr J.-M. Ristori (Clermont-Ferrand), Dr A. Saraux (Brest), Dr G. Tanguy (La Rochesur-Yon), Dr T. Thomas (Saint-Priest-en-Jarez), Dr L. Zabraniecki (Toulouse), Dr C. Zarnitski (Montivilliers). Annexe A. Matériel complémentaire Le matériel complémentaire (Tableau S1) accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur http://www.sciencedirect.com et http://dx.doi.org/10.1016/ j.rhum.2016.07.013. Références [1] Kalyoncu U, Dougados M, Daurès JP, et al. Reporting of patient-reported outcomes in recent trials in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2009;68:183–90. [2] Gossec L, Dougados M, Rincheval N, et al. Elaboration of the preliminary Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID) score: a EULAR initiative. Ann Rheum Dis 2009;68:1680–5. [3] Dougados M, Nataf H, Steinberg G, et al. Relative importance of doctor-reported outcomes vs. patient-reported outcomes in DMARD intensification for rheumatoid arthritis: the DUO study. Rheumatology (Oxford) 2013;52:391–9. [4] Curtis JR, Shan Y, Harrold L, et al. Patient perspectives on achieving treat-totarget goals: a critical examination of patient-reported outcomes. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1707–12. [5] Khan NA, Spencer HJ, Abda EA, et al. Patient’s global assessment of disease activity and patient’s assessment of general health for rheumatoid arthritis activity assessment: are they equivalent? Ann Rheum Dis 2012;71:1942–9. [6] Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572–81. [7] Keystone EC, Cohen SB, Emery P, et al. Multiple courses of rituximab produce sustained clinical and radiographic efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to 1 or more tumor necrosis factor inhibitors: 5-year data from the REFLEX study. J Rheumatol 2012;39:2238–46. [8] Mease PJ, Revicki DA, Szechinski J, et al. Improved health-related quality of life for patients with active rheumatoid arthritis receiving rituximab: results of the Dose-Ranging Assessment: International Clinical Evaluation of Rituximab in Rheumatoid Arthritis (DANCER) Trial. J Rheumatol 2008;35:20–30. [9] Rigby W, Ferraccioli G, Greenwald M, et al. Effect of rituximab on physical function and quality of life in patients with rheumatoid arthritis previously untreated with methotrexate. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:711–20. [10] Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509. [11] Mariette X, Rouanet S, Sibilia J, et al. Evaluation of low-dose rituximab for the retreatment of patients with active rheumatoid arthritis: a non-inferiority randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2014;73:1508–14. [12] Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24. [13] Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: a review of its history, issues, progress, and documentation. J Rheumatol 2003;30:167–78. [14] Hays RD, Stewart AL. Measuring function and well being. The medical outcomes study approach sleep measures. Durham North Carolina, USA: Duke University Press; 1992. p. 235–59. [15] Ware Jr J, Kosinski M, Keller SD. A 12-item Short-Form Health Survey: construction of scales and preliminary test of reliability and validity. Med Care 1996;34:220–33. [16] Fransen J, van Riel PL. The disease activity score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005;23:S93–9. [17] Zou GY. Quantifying responsiveness of quality of life measures without an external criterion. Qual Life Res 2005;14:1545–52. [18] Husted JA, Cook RJ, Farewell VT, et al. Methods for assessing responsiveness: a critical review and recommendations. J Clin Epidemiol 2000;53:459–68. [19] Keystone E, Burmester GR, Furie R, et al. Improvement in patient-reported outcomes in a rituximab trial in patients with severe rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2008;59:785–93. [20] Verstappen SM, Symmons DP. What is the outcome of RA in 2011 and can we predict it? Best Pract Res Clin Rheumatol 2011;25:485–96. [21] Chauffier K, Salliot C, Berenbaum F, et al. Effect of biotherapies on fatigue in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature and meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:60–8.
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GRC-08, Sorbonne universités, UPMC université Paris 06, 75013 Paris, France Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique, 75013 Paris, France c Service de rhumatologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France d UMR 5535, université de Montpellier I, CHU Lapeyronie, 34295 Montpellier, France e Inserm U905, CHU de Rouen, 76031 Rouen, France f Centre hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre-Bénite, France g Hôpitaux universitaires de Strasbourg, université de Strasbourg, 67000 Strasbourg, France h Inserm U1012, hôpital Bicêtre, université Paris Sud 11, AP–HP, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France i Service de rhumatologie B, hôpital Cochin, université Paris-Descartes, AP–HP, 75014 Paris, France b
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r é s u m é Objectif. – Les résultats rapportés par les patients (RRP) reflètent l’efficacité d’un traitement telle qu’elle est perc¸ue par eux. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’amélioration des RRP lors de l’administration de rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). Méthodes. – Les patients atteints de PR établie ont rec¸u deux doses de rituximab 1000 mg à 2 semaines d’intervalle, et ont été évalués sur une période de 6 mois. Les RRP physiques (douleur, capacité fonctionnelle, qualité de vie) et mentaux (fatigue, sommeil et qualité de vie) ou combinés, ont été évalués. Les réponses moyennes standardisées ont été calculées. Une amélioration précoce des RRP a été utilisée pour prédire la réponse EULAR à 6 mois. Résultats. – Pour les 175 patients (âge moyen 54,6 ± 10,6 ans, durée moyenne de la maladie 12,9 ± 9,3 ans), le plateau d’efficacité du rituximab sur les RRP a été atteint à la semaine 12, avec un effet plus marqué sur les RRP physiques (par exemple, réponse moyenne standardisée relative à la douleur −0,75 [intervalle de confiance 95 % −0,91 ; −0,60]) que sur le sommeil (−0,43 ; [−0,56 ; −0,29]). Il n’a pas été possible de prédire la réponse EULAR à 6 mois en évaluant d’après l’amélioration précoce des RRP. Conclusion. – Le rituximab s’est montré efficace sur les RRP, avec un effet précoce. Les RRP reflétant les aspects physiques ont été davantage modulés par cet agent biologique que d’autres RRP (fatigue, sommeil ou qualité de vie psychique). Les relations entre troubles du sommeil, fatigue et PR devraient faire l’objet de nouvelles études. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ es. © 2016 Societ
1. Introduction Les résultats rapportés par les patients (RRP) reflètent leur perception de ces résultats. Ils sont de plus en plus considérés comme un paramètre clé dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), notamment
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2015.02.007. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Gossec).
pour évaluer l’efficacité d’un traitement [1–5]. Les RRP peuvent être classés en résultats liés aux aspects physiques (capacité fonctionnelle ou douleur) et résultats liés mental (dépression mais probablement aussi fatigue et sommeil). Les essais réalisés avec le rituximab (RTX) ont démontré son efficacité sur l’activité de la PR et sur certains RRP importants comme la douleur, l’incapacité fonctionnelle, la fatigue ou l’évaluation globale par le patient (EGP) [6–10]. Il existe cependant peu de données disponibles concernant l’ordre de grandeur de l’effet du RTX sur les RRP et/ou son incidence sur certains aspects de la maladie comme l’état mental ou le sommeil. De plus, les traitements de RTX étant habituellement administrés à 6 mois d’intervalle, les
http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2016.07.013 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ 1169-8330/© 2016 Societ es.
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patients voudraient savoir quand (dans cet intervalle) une amélioration de leurs symptômes pourrait être ressentie. Il pourrait par conséquent être intéressant de connaître le délai qui semble exister entre l’institution du traitement et la survenue d’une certaine efficacité sur les RRP, et aussi quels sont les facteurs liés à un effet précoce. Les médecins souhaitent être en mesure de prédire le plus tôt possible la réponse à un traitement. Notre hypothèse était qu’une évaluation précoce d’efficacité par le patient après un changement de traitement pourrait prédire une efficacité ultérieure sur différents paramètres tels que le score d’activité de la maladie (Disease Activity Score [DAS]). Si tel était le cas, cela pourrait permettre de modifier le traitement plus rapidement en se basant sur l’évaluation faite par le patient. Les objectifs de la présente étude ont été d’explorer les effets du RTX sur les RRP et notamment : • de comparer l’amélioration des RRP après administration de RTX ; • d’évaluer le délai d’amélioration des RRP après les perfusions et les facteurs prédictifs de ce délai ; • d’évaluer si une amélioration précoce rapportée par les patients est prédictive de la réponse à la semaine 24.
2. Méthodes 2.1. Conception de l’étude L’eSsai MAbthera et ReTraitement (SMART) était une étude ouverte nationale multicentrique randomisée menée sur 2 ans pour évaluer deux stratégies de retraitement chez les patients ayant répondu au RTX après une première cure (1000 mg aux jours 1 et 15) [11]. Dans cette étude ancillaire, seules les données de la première phase de l’essai SMART ont été utilisées : les patients ont été traités par RTX (1000 mg deux fois, avec traitement préalable de 100 mg de méthylprednisolone IV chaque fois) et suivis (phase ouverte), mais seuls les 6 premiers mois ont été analysés ici.
2.2. Patients Les patients inclus dans l’étude étaient atteints de PR (selon les critères de la classification de l’American College of Rheumatology de 1987 [12]). Ils avaient une maladie active, définie par un DAS 28 prenant en compte la CRP supérieure à 3,2, associé à ≥ 6 d’articulations gonflées sur 66 et ≥ 6 d’articulations douloureuses sur 68, et à une CRP ≥ 10 mg/L norme ≤ 5 mg/L ou à une vitesse de sédimentation ≥ 28 mm. Tous les patients recevaient une dose stable de méthotrexate (≥ 10 mg/semaine depuis au moins 4 semaines) et avaient eu une réponse inadéquate ou une intolérance à un anti-TNF. La population prise en compte comprenait uniquement des patients dont les données de qualité de vie (SF-12) à 6 mois étaient disponibles.
2.3. Évaluation des RRP et délai d’amélioration Les RRP évalués à l’inclusion, puis aux semaines 6, 12 et 24 étaient la douleur et l’EGP sur une échelle visuelle analogique (EVA). L’évaluation fonctionnelle l’a été par le Health Assessment Questionnaire (HAQ) [13], la fatigue (par l’EVA) et la qualité du sommeil par le questionnaire de sommeil du Medical Outcomes Study (MOS) [14]. La qualité de vie psychique et physique a été évaluée par le questionnaire SF-12 à l’inclusion et à 24 semaines [15].
2.4. Réponse au RTX à la semaine 24 La réponse à la semaine 24 a été définie d’après les modifications dans les niveaux de DAS, par une réponse EULAR bonne à modérée [16]. 2.5. Analyse statistique Les données manquantes ont été imputées par la dernière observation recueillie. Pour comparer l’amélioration des différents RRP après traitement par RTX, les moyennes des réponses standardisées (RMS) (changement/écart-type du changement) ont été calculées [17]. Les intervalles de confiance (IC95 %) ont été estimés par la méthode bootstrap. Une RMS est généralement considérée comme importante si elle est > 0,8. Pour déterminer les facteurs prédictifs d’une amélioration précoce de l’EGP à l’inclusion, une amélioration de l’EGP de 30 % à la semaine 12 a été documentée par régression logistique univariée. Les variables explicatives à l’inclusion comprenaient le sexe, l’âge, la durée de la maladie, la présence d’érosions radiologiques, la présence du facteur rhumatoïde ou des anticorps antipeptides citrullinés, DAS 28-CRP, anémie (hémoglobine < 11 g/dL), la prise orale de glucocorticoïdes, le score HAQ et l’EVA douleur. Pour évaluer si une réponse précoce des RRP était associée à une réponse DAS au RTX, une régression logistique univariée pour expliquer la réponse EULAR bonne ou modérée (par le DAS 28 à la semaine 24) et une table de contingence 2 × 2 ont été calculées. 3. Résultats 3.1. Caractéristiques des patients Sur 224 patients, les données SF-12 à 6 mois étaient disponibles pour 175 d’entre eux (Tableau 1) : leur âge moyen était de 54,6 (± écart-type 10,6) ans, la durée de la maladie de 12,9 (± 9,3) ans. Cent quarante-six (83,4 %) patients étaient des femmes. À l’inclusion, les patients avaient une PR très active (DAS 28-CRP moyen 5,8 [± 0,9]). Le rituximab s’est montré efficace sur l’activité de la maladie : le DAS 28-CRP moyen à 6 mois était de 4,2 (± 1,2).
Tableau 1 Caractéristiques à l’inclusion de 175 patients atteints de PR recevant un traitement par rituximab et suivis sur une période de 6 mois. Total Femmes, n (%) Âge, ans Durée de la PR, ans Présence de facteur rhumatoïde, n (%) Présence d’anticorps antipeptides cycliques citrullinés, n (%) DAS 28-CRP Douleur EVA, mm Fatigue EVA, mm Score HAQ EVA globale des patients, mm Sommeil MOS SF-12 physique SF-12 psychique Prise actuelle de prednisone, n (%) Dose de méthotrexate, mg/semaine Dose de prednisone pour les patients concernés, mg/j
146 (83,4 %) 54,6 ± 10,6 12,9 ± 9,3 114 (65,5 %) 133 (76,4 %) 5,8 ± 0,9 60,7 ± 21,6 62,6 ± 22,3 1,8 ± 0,6 64,0 ± 19,8 51,8 ± 15,7 30,9 ± 7,1 36,2 ± 9,3 136 (77,7 %) 14,1 (± 3,6) 8,2 (± 2,7)
Sauf autre indication, les valeurs sont exprimées sous la forme moyenne ± ET. PR : polyarthrite rhumatoïde ; DAS 28-CRP : score d’activité de la maladie pour 28 articulations calculé à partir de la concentration de protéine réactive C ; HAQ : score fonctionnel Health Assessment Questionnaire ; Sommeil MOS : questionnaire de sommeil du Medical Outcomes Study ; SF-12 : questionnaire Short-Form-12, composantes psychiques et physiques.
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Tableau 2 Efficacité du rituximab sur différents RRP chez 175 patients atteints de PR, par ordre décroissant de réponse. Résultat
DAS 28-CRP EVA globale du patient, mm SF-12 physique Douleur, mm Capacité fonctionnelle (HAQ) Fatigue, mm Sommeil (MOS) SF-12 psychique
Amélioration depuis l’inclusion Réponse moyenne standardisée [IC95 %] Semaine 6
Semaine 12
Semaine 24
−1,11 [−1,3 ; −0,93] −0,62 [−0,77 ; −0,47] ND
−1,38 [−1,57 ; −1,19] −0,83 [−0,98 ; −0,68] ND
−0,53 [−0,68 ; −0,37] −0,47 [−0,61 ; −0,32] −0,32 [−0,47 ; −0,17] −0,34 [−0,48 ; −0,2] ND
−0,75 [−0,91 ; −0,59] −0,68 [−0,82 ; −0,54] −0,55 [−0,7 ; −0,41] −0,44 [−0,59 ; −0,3] ND
−1,3 [−1,48 ; −1,11] −0,83 [−0,98 ; −0,68] 0,79 [0,64 ; 0,93] −0,75 [−0,91 ; −0,6] −0,62 [−0,75 ; −0,5] −0,61 [−0,76 ; −0,46] −0,43 [−0,56 ; −0,29] 0,38 [0,23 ; 0,53]
RRP : résultats rapportés par les patients ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; DAS 28-CRP : score d’activité de la maladie pour 28 articulations calculé à partir de la concentration de protéine réactive C ; EVA : échelle visuelle analogique ; MOS : Medical Outcomes Study ; HAQ : score fonctionnel Health Assessment Questionnaire ; SF-12 : questionnaire Short-Form-12, composantes psychiques et physiques ; ND : non disponible.
À l’inclusion, les symptômes des patients étaient à un niveau élevé en particulier la douleur et la fatigue : les scores EVA moyens de douleur et de fatigue étaient respectivement de 60,7 (± 21,6) mm et 62,6 (± 22,3) mm. 3.2. Effet du rituximab sur différents RRP Les RRP ont été améliorés après l’administration du RTX (Tableau 2) mais l’effet à la semaine 12 était beaucoup plus marqué sur l’EGP, la douleur et le score HAQ que sur le sommeil. Un plateau de RRP a été atteint à la semaine 12, avec des résultats stables entre les semaines 12 et 24 (Fig. 1). Ni les données démographiques, ni les caractéristiques de la maladie à l’inclusion n’ont permis de prédire une amélioration précoce de l’EGP (données non présentées). 3.3. Prédiction de la réponse de la DAS par une réponse précoce des RRP L’amélioration des RRP prédictive d’une réponse EULAR modérée ou bonne à la semaine 24, excepté pour la fatigue à la semaine 6 (Annexe A, Tableau S1 ; voir le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article). Toutefois, la relation entre l’amélioration des RRP aux semaines 6 et 12 et la réponse DAS 28 à la semaine 24 s’est avérée faible. Plus
Fig. 1. Variation de différents résultats rapportés par les patients (RRP) sur une période de 6 mois suivant l’administration de rituximab (RTX).
précisément, parmi les patients manifestant une réponse modérée ou bonne de la DAS 28 à la semaine 24, 69 patients (66,3 %) n’avaient présenté aucune amélioration de l’EGP à la semaine 6 et 45 patients (56,3 %) n’avaient présenté aucune amélioration de l’EGP à la semaine 12. À l’inverse cependant, il n’y a que 10 patients dont l’EGP s’était améliorée à la semaine 6 et 11 à la semaine 12 qui n’ont manifesté aucune réponse DAS 28 à la semaine 24. 4. Discussion L’évaluation des RRP constitue un enjeu majeur pour l’étude de l’efficacité des traitements dans la PR. Dans la présente étude, comme dans des travaux précédents, le traitement par le RTX a entraîné des améliorations mesurées par les RRP [8,9]. Néanmoins, cette étude a fait apparaître que les RRP reflétant les aspects physiques (douleur, incapacité fonctionnelle, EGP, qualité de vie physique) étaient plus influencés par cet agent biologique que d’autres RRP (fatigue, sommeil ou qualité de vie psychique). En particulier, cette étude est la première à rapporter les effets du RTX sur les troubles du sommeil ; les faibles niveaux d’effet indiquent que la relation entre troubles du sommeil et physiopathologie de la PR mérite d’être étudiée de manière plus approfondie. La possibilité d’une prédiction précoce de la réponse grâce à l’évaluation des patients est un aspect intéressant. Dans la présente étude, il n’a été possible de prédire précocement ni la réponse selon les RRP, ni la réponse de la DAS à partir des RRP. Notre analyse présente certaines limites. En premier lieu, les RRP constituant des auto-évaluations et interprétations individuelles, ils peuvent être biaisés par les attentes à l’égard du traitement, notamment dans les périodes qui suivent immédiatement l’administration du traitement dans une étude ouverte de ce type. Cela étant, de telles attentes auraient une influence sur l’ensemble des résultats et non uniquement sur certains des RRP évalués ici. En second lieu, la PR est une maladie chronique mais les RRP n’ont été évalués ici que sur une période de 24 semaines : il est possible qu’un effet sur l’amélioration des composantes psychiques ne puisse être observé que plus tardivement ou après des retraitements par RTX. Le recours à la réponse moyenne standardisée permet de comparer les effets sur différents RRP ; 0,80 constitue une réponse importante [18]. L’effet maximal sur les RRP a été atteint à la 12e semaine, ce qui indique que beaucoup de patients percevront une amélioration de leur état à ce stade. Dans l’étude REFLEX, Keystone
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et al. ont observé une amélioration précoce (à la semaine 4) des RRP dans les deux groupes, placebo et RTX, probablement imputable au traitement par les corticoïdes. Une amélioration significativement plus importante n’a été constatée qu’à la 8e semaine dans le seul groupe RTX [19]. Les données présentes fournissent davantage d’information sur la rapidité et la durabilité de cette efficacité sur les RRP. Cependant, il n’a pas été possible de prédire une amélioration précoce de l’EGP après 2 perfusions de RTX dans la présente étude, ce qui confirme la difficulté de prédire une réponse chez les patients atteints de PR [20]. Les effets des agents biologiques sur les RRP font l’objet d’études de plus en plus nombreuses, qui permettent aux médecins d’apprécier l’effet des médicaments en se fondant sur l’avis du patient. Des effets d’autres agents biologiques sur les RRP, d’amplitude analogue, ont également été démontrés [21]. Dans la présente étude, la fatigue a été améliorée après le traitement par RTX, ce qui confirme des résultats antérieurs [9]. Toutefois, la réponse au RTX des RRP de la sphère mentale tels que la fatigue a été moins importante, ce qui donne de nouvelles indications sur les relations entre fatigue ou qualité du sommeil et activité de la PR. Les changements dans les RRP observés aux semaines 6 et 12 étaient associés à la réponse EULAR au RTX à la semaine 24, à l’exception de la fatigue à la semaine 6. Ainsi, les patients n’ayant pas rapporté d’amélioration pertinente de la fatigue à la semaine 6 peuvent néanmoins être répondeurs à la semaine 24 : la fatigue ne doit pas constituer un critère de décision dans la phase précoce du traitement par RTX. Par ailleurs, la relation entre amélioration de l’EGP et une amélioration ultérieure du DAS était peu marquée : un nombre important de patients n’ayant pas montré d’amélioration pertinente de l’EGP à la semaine 6 ou 12 après les perfusions a néanmoins répondu au RTX plus tard en matière de DAS. Il peut donc s’avérer utile de poursuivre ce traitement même si les patients ne ressentent pas d’amélioration dans un premier temps. Déclaration de liens d’intérêts Roche France a sponsorisé et conc¸u l’essai SMART mais n’a pas participé à la conception, à la collecte des données ni à l’interprétation des résultats de la présente étude ancillaire, soumise par un comité scientifique indépendant. Cette étude a été soutenue par Roche France. BC, XLL, JT, JS, XM et MD ont perc¸u des honoraires de Roche en tant que membres du comité scientifique pour cette étude. LG a rec¸u des honoraires de conférencière de la part d’AbbVie, BMS, Celgene, Chugai, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche et UCB. Remerciements Les auteurs adressent leurs remerciements aux investigateurs de l’essai SMART (tous en France) : Dr I. Azais (Poitiers), Dr J.-C. Balblanc (Belfort), Dr F. Berenbaum (Paris), Dr P. Bertin (Limoges), Dr M.-C. Boissier (Bobigny), Dr P. Bourgeois (Paris), Dr A. Cantagrel (Toulouse), Dr P. Carli (Toulon), Dr P.-Y. Chouc (Marseille), Dr M. Couret (Valence), Dr L. Euller-Ziegler (Nice), Dr P. Fardellone (Amiens), Dr P. Fauquert (Berck/Mer), Dr R.-M. Flipo (Lille), Dr P. Gaudin (Échirolles), Dr J.-L. Grauer (Aix-en-Provence), Dr A. Heraud (Libourne), Dr P. Hilliquin (Corbeil), Dr S. Hoang (Vannes), Dr E. Houvenagel (Lomme), Dr D. Keita (Paris), Dr S. Lassoued (Cahors), Dr L. Le Dantec (Liévin), Dr J.-M. Le Parc (Boulogne), Dr L. Lequen (Pau), Dr F. Lioté (Paris), Dr C. Marcelli (Caen), Dr
O. Meyer (Paris), Dr J.-L. Pellegrin (Pessac), Dr A. Perdriger (Rennes), Dr G. Rajzbaum (Paris), Dr S. Redeker (Abbeville), Dr J.-M. Ristori (Clermont-Ferrand), Dr A. Saraux (Brest), Dr G. Tanguy (La Rochesur-Yon), Dr T. Thomas (Saint-Priest-en-Jarez), Dr L. Zabraniecki (Toulouse), Dr C. Zarnitski (Montivilliers). Annexe A. Matériel complémentaire Le matériel complémentaire (Tableau S1) accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur http://www.sciencedirect.com et http://dx.doi.org/10.1016/ j.rhum.2016.07.013. Références [1] Kalyoncu U, Dougados M, Daurès JP, et al. Reporting of patient-reported outcomes in recent trials in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2009;68:183–90. [2] Gossec L, Dougados M, Rincheval N, et al. Elaboration of the preliminary Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID) score: a EULAR initiative. Ann Rheum Dis 2009;68:1680–5. [3] Dougados M, Nataf H, Steinberg G, et al. Relative importance of doctor-reported outcomes vs. patient-reported outcomes in DMARD intensification for rheumatoid arthritis: the DUO study. Rheumatology (Oxford) 2013;52:391–9. [4] Curtis JR, Shan Y, Harrold L, et al. Patient perspectives on achieving treat-totarget goals: a critical examination of patient-reported outcomes. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1707–12. [5] Khan NA, Spencer HJ, Abda EA, et al. Patient’s global assessment of disease activity and patient’s assessment of general health for rheumatoid arthritis activity assessment: are they equivalent? Ann Rheum Dis 2012;71:1942–9. [6] Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572–81. [7] Keystone EC, Cohen SB, Emery P, et al. Multiple courses of rituximab produce sustained clinical and radiographic efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to 1 or more tumor necrosis factor inhibitors: 5-year data from the REFLEX study. J Rheumatol 2012;39:2238–46. [8] Mease PJ, Revicki DA, Szechinski J, et al. Improved health-related quality of life for patients with active rheumatoid arthritis receiving rituximab: results of the Dose-Ranging Assessment: International Clinical Evaluation of Rituximab in Rheumatoid Arthritis (DANCER) Trial. J Rheumatol 2008;35:20–30. [9] Rigby W, Ferraccioli G, Greenwald M, et al. Effect of rituximab on physical function and quality of life in patients with rheumatoid arthritis previously untreated with methotrexate. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:711–20. [10] Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509. [11] Mariette X, Rouanet S, Sibilia J, et al. Evaluation of low-dose rituximab for the retreatment of patients with active rheumatoid arthritis: a non-inferiority randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2014;73:1508–14. [12] Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24. [13] Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: a review of its history, issues, progress, and documentation. J Rheumatol 2003;30:167–78. [14] Hays RD, Stewart AL. Measuring function and well being. The medical outcomes study approach sleep measures. Durham North Carolina, USA: Duke University Press; 1992. p. 235–59. [15] Ware Jr J, Kosinski M, Keller SD. A 12-item Short-Form Health Survey: construction of scales and preliminary test of reliability and validity. Med Care 1996;34:220–33. [16] Fransen J, van Riel PL. The disease activity score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005;23:S93–9. [17] Zou GY. Quantifying responsiveness of quality of life measures without an external criterion. Qual Life Res 2005;14:1545–52. [18] Husted JA, Cook RJ, Farewell VT, et al. Methods for assessing responsiveness: a critical review and recommendations. J Clin Epidemiol 2000;53:459–68. [19] Keystone E, Burmester GR, Furie R, et al. Improvement in patient-reported outcomes in a rituximab trial in patients with severe rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2008;59:785–93. [20] Verstappen SM, Symmons DP. What is the outcome of RA in 2011 and can we predict it? Best Pract Res Clin Rheumatol 2011;25:485–96. [21] Chauffier K, Salliot C, Berenbaum F, et al. Effect of biotherapies on fatigue in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature and meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:60–8.