Amiloidosis cutáneas

E - 98-720-A-10

Amiloidosis cutáneas P Modiano

Resumen. - Las amiloidosis

se definen como depósitos extracelulares de proteínas fibrilares, dishoja plegada según la configuración espacial beta, que tienden a invadir y destruir diferentes tejidos y órganos. Estos depósitos extracelulares de proteínas particulares son característicos por su afinidad por el rojo Congo y por un aspecto fibrilar que se observa en microscopia electrónica. Pueden ser localizadas o generalizadas, lo que explica la multiplicidad de manifestaciones clínicas observadas. Los diferentes tipos clínicos de amiloidosis se distinguen según la naturaleza de la proteína fibrilar amiloide y por el mecanismo patogénico responsable de los depósitos. Ello permite diferenciar las formas sistémicas difusas adquiridas: amiloidosis inmunoglobulínica AL, amiloidosis secundaria o reactiva amyloid associated (AA), amiloidosis de los hemodializados beta 2 microglobulina; las formas cutáneas localizadas: amiloidosis nodular AL, amiloidosis cutánea primaria, amiloidosis en las dermatosis y las formas hereditarias : amiloidosis cutánea familiar aislada, amiloidosis sistémica familiar. La biopsia cutánea es para el diagnóstico de las amiloidosis cutáneas localizadas y en las formas sistémicas con afectación cutánea. Por otra parte, ante la sospecha de amiloidosis sistémica sin manifestaciones cutáneas, la biopsia cutánea sistemática en piel sana puede permitir el diagnóstico evitando tratamientos agresivos.

puestas

en

útil

O 2003, Editions

Scientitiques et Médicales Elsevier SAS,

Porís. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: amiloidosis cutáneas, amiloidosis cutánea nodular primaria, amiloidosis papulosa, amiloidosis maculosa, amiloidosis cutáneas hereditarias, amiloidosis cutáneas primarias, amiloidosis inmunoglobulínicas.

Introducción

sistémicas y localizadas. La piel constituye un órgano diana las amiloidosis, lo que favorece un diagnóstico precoz ante el reconocimiento de las manifestaciones cutáneas. Por otra parte, ante la sospecha de amiloidosis sistémicas, la biopsia cutánea sistemática sobre piel sana puede permitir el diagnóstico evidenciando los depósitos amiloides y evitando tratamientos agresivos. Los progresos en el diagnóstico de las variedades y en los mecanismos de la enfermedad han permitido recientemente la aparición de tratamientos más adecuados y más eficaces. en

se definen como depósitos extracelulares de proteínas fibrilares, dispuestas en hoja plegada según la configuración espacial beta, que tienden a invadir y destruir diferentes tejidos y órganos. Pueden ser localizadas o generalizadas, lo que explica la multiplicidad de manifestaciones clínicas observadas. Estos depósitos extracelulares de proteínas particulares son característicos por su afinidad por el rojo Congo y por un aspecto fibrilar que se observa con el microscopio electrónico. Se han realizado progresos en el conocimiento de las características clínicas, bioquímicas y genéticas de las amiloidosis. Las amiloidosis, consideradas durante mucho tiempo como simples enfermedades por

Las amiloidosis

exceso,

se

consideran actualmente

como

enfermedades de

repliegue defectuoso de las proteínas. Los mecanismos de la formación fibrilar aún no se conocen en detalle. Conciernen, por una parte, a los cambios de la conformación de las proteínas y, por otra parte, a interacciones in vivo entre la proteína amiloide y la matriz extracelular. Los diferentes tipos clínicos de amiloidosis se distinguen según la naturaleza de la proteína fibrilar amiloide y por el mecanismo patogénico responsable de los depósitos que permiten distinguir formas

fomM libre de médecine de Lille, praticien :; Professeur de la faculté protmcn hospitalier, chef de service, service de dermatologie, hópital Saint-Philibert, groupe hospitalier catholique de Lille, avenue du Grand-But 59462 Lille-Lomme, Fronce.

Modiono Philippe Phillppe Modiano

I 115,

Reseña histórica

Rokitansky describió por primera vez las sustancias amiloides en 1842 al comunicar la presencia de un material amorfo y de aspecto graso en el hígado y en el bazo de los pacientes caquécticos. Virchow, en 1855, denominó a esta sustancia «amiloide» ya que, como el almidón, se tiñe de color azulvioleta tras tratamiento con ácido sulfúrico y yodo " ID="I265.45.9">1 51. Aunque después se reconoció su naturaleza proteica, conservó este nombre. La amiloidosis se estudió a partir de autopsias hasta la segunda década del siglo XX; después, gracias a su identificación mediante el rojo Congo (coloración que introdujo Benhold en 1922), a partir de biopsias. Al principio de su descripción, la amiloidosis se consideró como una afección infrecuente, evidenciándose después la asociación con numerosas enfermedades, principalmente

infecciones. A continuación, se descubrieron las relaciones estrechas que una variedad de amiloidosis mantiene con las inmunoglobulinas y las enfermedades plasmocíticas. Magnus-Levy, en 1931, reveló la frecuente asociación de la amiloidosis con una proteína de Bence-Jones en el mieloma. Apitz, en 1941, comunicó la presencia de plasmocitos anormales en la médula de los individuos afectados por amiloidosis, sin que existiese infección asociada. A continuación, se describieron las amiloidosis hereditarias y la amiloidosis senil. La biofísica aporta un elemento unificador a esta dispersión clínica de la amiloidosis: todas las amiloidosis tienen en común una estructura fibrilar que se observa en la microscopia electrónica y un aspecto beta plegado en difracción de rayos X. Con la puesta a punto de la técnica de extracción de las proteínas amiloides in vitro en 1968 ~6", se inició una etapa importante en el estudio de la amiloidosis. Fue entonces cuando se identificaron rápidamente las proteínas amiloides implicadas en las dos principales variedades de amiloidosis generalizadas: las cadenas ligeras de inmunoglobulinas y la proteína AA (amyloid associated).

Características de la sustancia amiloide ASPECTO

MACROSCÓPICO

Cuando la amiloidosis es leve, no existe una anomalía visible de los órganos afectados. Cuando la infiltración amiloide es más importante, las vísceras son más compactas de lo normal, de color rosa o gris y a menudo hipertrofiadas, en particular el hígado, el bazo y el corazón. Después de una evolución larga, los riñones pueden ser pequeños y pálidos. A veces existen ulceraciones gastroduodenales. Lo más frecuente es que los nervios tengan una apariencia normal, raramente aumentados de grosor y nodulares. MICROSCOPIA

ÓPTICA (cuadro 1)

En microscopia óptica, la amiloidosis se presenta como una sustancia extracelular homogénea y amorfa que se colorea de rosa con la hematoxilina-eosina-azafrán. La localización de los depósitos es variable en el organismo pero son a menudo perivasculares. La infiltración puede ser mínima, localizada o difusa en todo el órgano interesado. Su identificación recurre a técnicas especiales, la más específica de las cuales es la coloración mediante rojo Congo: en luz polarizada, la proteína amiloide coloreada por el rojo Congo se muestra de color verde-amarillo (dicroísmo). La tioflavina T, en fluorescencia, marca la amiloidosis con una excelente sen-

sibilidad pero con falta de especificidad. El seudomilio coloideo produce igualmente fluorescencia con la tioflavina pero no se marca con el rojo Congo. Las coloraciones metacromáticas con el violeta de metilo y con el cristal violeta hacen aparecer los depósitos en color rojo-violeta sobre fondo azulado ; estas coloraciones son menos fiables y revelan los constituyentes glucídicos presentes en los depósitos. Con el ácido periódico Schiff (PAS), la amilosis se colorea de violeta. MICROSCOPIA

ELECTRÓNICA (cuadro 7)

Cohen y Calkins mostraron en 1959 que los depósitos se presentaban, en microscopia electrónica, como finas fibrillas lineales, rígidas, sin ramificaciones " ID="I26 .56.5">°6L Las fibrillas miden alrededor de 10 nm de diámetro y su longitud es variable. A distancia de las células, se disponen en general al azar; en contacto con ellas, son paralelas o perpendiculares a la membrana plasmática. Se evidenció la presencia de fibrillas en los macrófagos y en los monocitos. El estudio de las fibrillas aisladas mediante microscopia electrónica sugirió una estruc2

Cuadro L - Características de las amiloidosis.

tura jerarquizada. Cada fibrilla está constituida por un número de dos a cinco protofibrillas de 2,5-3,5 nm de grosor, dispuestas paralelamente al eje de la fibrilla como una cinta retorcida. Las protofibrillas están a su vez formadas por subprotofibrillas de 1,5 nm de ancho " ID="I26 .68.7">1"’. La disposición de las proteínas amiloides en el seno de estos diferentes filamentos aislados in vitro no se conoce con precisión. En trabajos recientes sobre la amiloidosis experimental AA se examinó nuevamente la organización fina de los depósitos amiloides. Los resultados sugieren que, in vivo, la fibrilla amiloide de 10 nm está centrada en el componente amiloide P, a su vez rodeado por glucosaminoglucanos. La proteína amiloide, en este caso la proteína AA, formaría una fina red en la cara externa de la fibrilla 111.

ESTUDIO

BIOFfSICO (cuadro 1)

La difracción de rayos X mostró que las fibrillas están formadas por cadenas polipeptídicas antiparalelas, dispuestas según una conformación en hojas beta plegadas perpendiculares al eje mayor de la fibrilla («estructura cross-beta» según los autores ingleses) " ID="I26 .83.4">1 91. Este aspecto se consideró como específico de la amiloidosis y Glenner propuso la utilización del término beta-fibrilosis (25.261. Esta estructura tridimensional de las fibrillas amiloides explica algunas propiedades ópticas y tintóreas de la amiloidosis. La birrefringencia característica que se obtiene con la coloración mediante rojo Congo se debe a la fijación de las moléculas del colorante sobre las hojas beta plegadas. Esta conformación es probablemente en parte responsable de la resistencia al proceso de degradación proteica que

explica la persistencia de los depósitos amiloides en los tejidos. Las fibrillas beta plegadas poseen, por otra parte, la facultad de fijar mediante absorción moléculas variadas. Trabajos recientes ponen en duda este modelo universal de la estructura de la sustancia amiloide. Estudios realizados a partir de preparaciones puras de fibrillas amiloides (AA) muestran que, además de la estructura beta plegada, existen porciones de hélices alfa 111. La aplicación de nuevas técnicas en el estudio de la estructura espacial fina de las proteínas amiloides naturales y de los péptidos sintéticos, particularmente la resonancia magnética en fase sólida, sugiere que la estructura beta plegada no es la única que puede explicar las imágenes que se obtienen por difracción de rayos X. Es también probable que las estructuras espaciales de las proteínas amiloides conocidas sean diferentes " ID="I26 .107. ">14 1. ESTRUCTURA

BIOQUÍMICA

El descubrimiento de la solubilidad en agua destilada de la sustancia amiloide permitió su análisis químico. La sustancia amiloide está siempre constituida por dos grupos de moléculas:

componentes comunes, principalmente el componente amiloide P, los glucosaminoglucanos, la apolipoproteína E (Apo E) y, de modo más accesorio, inhibidores de proteasa y otras moléculas de la matriz extracelular que constituyen el 15-20 % de la sustancia; una proteína específica de un tipo de amiloidosis que está en la base de la elaboración de una clasificación bioquímica de la enfermedad.

-

depósitos amiloides, se encuentran las cadeligeras en su integridad o en forma truncada, formada

ácidos. En los nas

mínimo por una parte del segmento VL. La masa molecular de la proteína depositada varía de este modo entre 4 y 23 kDa [25.201. como

-

Proteína

«amyloid heavy chain»

Componentes comunes

Eulitz et al aislaron dos depósitos amiloides de los fragmentos de cadenas pesadas gamma Gl, de donde proviene el nombre de amiloidosis AH por amyloid heavy chain " ID="I267.71.9">12 1.

Componente amiloide P

Proteína

El componente P se encuentra en todos los tipos de amiloidosis " ID="I267.12. ">1601. Se trata de una glucoproteína que se sintetiza en los hepatocitos. El componente P de los depósitos amiloides proviene del suero, donde circula en estado normal y lleva el nombre de serum amyloid P component (SAP) ~’~. Se encuentra también en las membranas basales glomerulares en las que se fija en el colágeno y en las microfibrillas de las fibras elásticas de la piel y de los vasos. La degradación del componente P es puramente hepática. La fijación sobre la fibrilla amiloide depende del calcio. El componente P está íntimamente unido a las fibrillas amiloides. Puede fijarse in vitro mediante una unión dependiente del calcio, a una variedad de ligandos que incluyen la fibronectina, la C4-binding protein, los filamentos de queratina agregados, glucosaminoglucanos, el ácido desoxirribonucleico (ADN) y la cromatina. El componente P se cristalizó con lo que se precisó su estructura espacial; se han localizado los dos puntos de fijación para el calcio ~m~. El componente P, al igual que la proteína C reactiva (CRP), pertenece a una familia de proteínas pentaméricas (las pentraxinas) que se conservan durante la evolución. El componente P y la CRP tienen un 51 % de aminoácidos idénticos. El gen que codifica el componente P se localizó en el brazo largo del cromosoma 1, cercano al gen que codifica la CRP 1601.

Glucosaminoglucanos Los glucosaminoglucanos (GAG) constituyen, con el componente P, la parte glucídica de la sustancia amiloide. El GAG propiamente dicho es un polisacárido lineal de masa molecular de 60 a 70 kDa, formado por la repetición de un disacárido característico de son en

una

molécula determinada. Los disacáridos

parte sulfoconjugados. Este polisacárido

se

«amyloid transthyretin»

La proteína que se describió en 1972 se denomina proteína AA (amyloid associated) (5~. Está implicada en la amiloidosis de la inflamación o amiloidosis AA (infecciones y enfermeda-

des inflamatorias crónicas, tumores), en algunas amiloidosis hereditarias (fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle y Wells) y en la amiloidosis experimental. La proteína AA tiene un peso molecular de alrededor de 8 000 Da y está constituida por 76 aminoácidos. Deriva de una proteína plasmática, la proteína SAA (serum amyloid associated) también denominada apolipoproteína SAA (Apo-SAA) ya que circula unida a lipoproteínas de alta densidad 1761. La organización genómica de los genes SAA no se conoce bien. Las proteínas SAA pertenecen al grupo de las acute phase protein (APP) de tipo 1 cuya síntesis está bajo dependencia de las citocinas proinflamatorias interleucina 1 y tumor necrosis factor (TNF) que actúan solas o en asociación con la interleucina 6 (36~. En una inflamación aguda, la cinética de la proteína SAA es parecida a la de la CRP y su concentración sérica puede aumentar en varios cientos de veces en 24-48 horas. La concentración sérica de la SAA se eleva de forma permanente en las infecciones crónicas (osteomielitis, tuberculosis), las enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide, reumatismo psoriásico) y en algunos cánceres pulmonares y cólicos. Su evolución es a menudo paralela a la de la CRP " ID="I267.96.13">1"1. Las propiedades funcionales de la proteína SAA no se conocen bien; se han propuesto varias funciones en la inflamación : estimulación del quimiotactismo de los macrófagos, de los polimorfonucleares, fijación específica por medio de un punto RGD en la matriz extracelular e inducción de la adherencia de los linfocitos CD4 a esta matriz 1621.

une

mediante un tetrasacárido fijado a un núcleo proteico mediante una serina. El conjunto se denomina proteoglucano 1391.

Apolipoproteína E Es una proteína de 299 aminoácidos, de la que existen tres isoformas mayores. La Apo E se sintetiza principalmente en el hígado y en el cerebro. Desempeña un papel importante en el metabolismo de las lipoproteínas y del colesterol en la sangre y, particularmente, en el sistema nervioso central 1851.

Proteína A beta 2

microglobulina

En esta forma original de amiloidosis que se encuentra en los pacientes con insuficiencia renal tratados mediante hemodiálisis crónica, las fibrillas amiloides están formadas por la beta 2 microglobulina en su integridad 111. La beta 2 microglobulina pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Se desprende de las membranas celulares en forma permanente y se cataboliza en el riñón tras filtración glomerular. Proteína ATTR

a

Diferentes proteínas

amiloides

En este fascículo, se tratan las proteínas amiloides que intervienen preferentemente en las amiloidosis cutáneas.

«amyloid light chain» El origen inmunoglobulínico de la sustancia amiloide se sugeProteína

ría por la asociación frecuente de la amiloidosis con el mieloy la gammapatía monoclonal sanguínea o urinaria " ID="I267.5 .9">125.261. Glenner, en 1971, mostró que la secuencia de los aminoácidos de una fibrilla amiloide era análoga a la región variable de una cadena ligera de inmunoglobulinas de tipo kappa. Esta variedad se denomina amiloidosis AL por amyloid light chain. Los dos tipos de cadenas ligeras kappa y lambda están constituidos por dos segmentos: un segmento variable VL de 108 aminoácidos y un segmento constante CL de 106 aminoma

Las amiloidosis cuya proteína amiloide es la transtirretina (TTR) incluyen la amiloidosis senil generalizada (ASG) y el principal grupo de amiloidosis hereditarias autosómicas dominantes. La transtirretina, denominada hasta hace poco prealbúmina, es una proteína plasmática homotetramérica. Es una proteína que forma un complejo con el retinol binding protein al que se une la vitamina A; este complejo fija la tiroxina. La síntesis de la transtirretina es principalmente hepática " ID="I267.1 9. ">16 .

Apo Al apolipoproteína Al (Apo Al), proteína mayor de las lipoproteínas de alta densidad, está implicada en diferentes formas Proteína La

clínicas de amiloidosis hereditarias con manifestaciones cutáEn estas familias, se han purificado fragmentos de Apo Al de tamaño variable a partir de los depósitos amiloides 1541. neas.

3

Patogenia La comprensión de los mecanismos de la amiloidosis avanzó enormemente en los últimos diez años gracias a la utilización de nuevas técnicas de estudio in vitro. No existe una teoría unificada de la amilogénesis que indique por qué y a partir de qué se forman (de proteínas o de depósitos amiloides). Es probable que existan mecanismos comunes a las

diferentes variedades de amiloidosis pero también cidades para cada una de ellas (fig. 1).

ANOMALÍAS

DE LAS

PROTEÍNAS

especifi-

AMILOIDES

Las proteínas amiloides provienen de un precursor que circula en el plasma en las formas generalizadas de amiloido-

sis, que es objeto de alteración patológica, adquirida en un contexto clínico específico.

hereditaria

o

~ Modificación cuantitativa Lo más frecuente es que exista aumento de la disponibilidad del precursor de la proteína amiloide. Esto es particularmente demostrativo para la beta 2 microglobulina que se elimina normalmente a través del riñón. En situación de insuficiencia renal crónica terminal, la concentración sérica de la beta 2 microglobulina se multiplica aproximadamente por . Esta elevación considerable por defecto de eliminación 40 [82] es el factor esencial de la formación de esta amiloidosis. En los estados inflamatorios crónicos, que se acompañan de forma intermitente o permanente de una reacción inflamatoria, la elevación de la concentración sérica de SAA es ciertamente un factor que favorece la aparición de una amiloidosis de tipo AA. Sin embargo, esta elevación no lo explica todo ya que no todos los enfermos que sufren una enfermedad inflamatoria crónica desarrollan una amiloidosis. Además, no existe un paralelismo absoluto entre la gravedad de la inflamación y la aparición de una amiloidosis en los estados inflamatorios crónicos [71] . Existen algunas observaciones de enfermos afectados por una amiloidosis AA sin enfermedad inflamatoria subyacente. En la amiloidosis AL, existen cadenas ligeras de inmunoglobulina circulante en la sangre o en la orina en el 90 % de los casos. Esta detección requiere a veces la utilización de técnicas más sensibles que las técnicas habituales de inmunoelectroforesis o de inmunofijación.

Polimorfismo amilogenicidad de las cadenas ligeras es variable según su estructura primaria. De este modo, las cadenas lambda . Esta mayor son más amilógenas que las cadenas kappa [75] tendencia de algunas cadenas ligeras de inmunoglobulina a formar fibrillas ha llevado a buscar variaciones originales de su estructura primaria que podrían estar relacionadas. Esta búsqueda se ha hecho particularmente complicada debido al carácter naturalmente muy variable de las cadenas ligeras. ~

La

Estas ~

investigaciones se encuentran en fase de desarrollo.

Mutación

puntual, asociada a las diferentes formas de amiloidosis hereditaria, constituye un excelente modelo para estudiar la amilogenicidad de estas proteínas. En la mayoría de los casos, la mutación afecta a la proteína amiloide o a su precursor y es legítimo pensar que es el elemento esencial que modifica la proteína y la hace amilógena. La mutación

FIBRILOGÉNESIS

~ Papel de

la

conformación espacial

La ausencia de puntos comunes entre las estructuras primarias y las funciones de las diferentes proteínas amiloides 4

1 Mecanismos generales de la amiloidosis 1191.

lleva

precisar el papel de la conformación espacial en la fibrilogénesis (formación de las fibrillas a partir de las proteínas amiloides naturales) y a entender cómo proteínas que poseen una conformación en parte naturalmente beta-plegada adoptan esta conformación de forma extensiva y repetida en las fibrillas " ID="I268.7 5">1371. Es posible producir amiloidosis in vitro a partir de la TTR normal mediante simple desnaturalizaa

medio ácido " ID="I268.9.5">[171. El tetrámero, que es la forma fisiolóestá desnaturalizado y se producen de este modo monómeros intermedios que serían las formas directamente amilógenas. El efecto de las mutaciones de la TTR sería idéntico. Las diferentes sustituciones observadas en las cadenas ligeras de inmunoglobulina amilógena crean interacciones suplementarias de varios tipos químicos, puentes-hidrógeno, fuerza de Van Der Waals entre dos cadenas ligeras. El motivo repetido, como en la TTR, serían los dímeros de cadenas ligeras 1341. ción

en

gica,

a

Proteólisis

La mayor parte de las proteínas amiloides son fragmentos de un precursor de tamaño a veces ampliamente superior; este es el caso de las proteínas AA. En otras proteínas, el precursor entero figura en los depósitos con el mismo título que estos fragmentos. La proteólisis se muestra, de esta manera, inconstante. A través de las diversas especies estudiadas, la proteína AA es siempre un fragmento de su precursor, la proteína SAA. El lugar exacto de la degradación de la SAA no se conoce con certeza. Se ha comunicado una disminución de la capacidad para degradar la proteína SAA en caso de amiloidosis AA. Por otra parte, diversos datos histológicos aportaron serios argumentos para una formación intracitoplasmática y, aún más, intralisosómica de las fibrillas amiloides AA " ID="I268.3 .3">1741. La capacidad de diversas enzimas lisosómicas para degradar la fibrilla AA se ha probado in vitro. Todos estos resultados sugieren indirectamente que la proteólisis de la SAA es necesaria para la fibrilogénesis. COMPONENTES COMUNES

Los componentes comunes desempeñan probablemente un determinado papel en la amilogénesis in vivo pero las interacciones con las propias fibrillas amiloides y entre los diversos componentes comunes no están completamente analizadas. In vitro, el componente P protege diversas fibrillas amiloides de la degradación enzimática. Esta protección puede prevenirse mediante la unión a las fibrillas de una molécula derivada de la galactosa 1781.

Clasificación clínica de las amiloidosis cutáneas

3 Púrpura de los párpados de una amiloidosis sistémica inmunoglobulínica (foto de la colección CunyTruchetet CHR Metz-

La clasificación y la nomenclatura de las amiloidosis cutáneas presentadas en la figura 2 se estableció en función de la naturaleza de las proteínas amiloides, de los mecanismos patogénicos responsables de los depósitos y la afectación de uno o varios órganos, lo que permite distinguir formas sistémicas y localizadas.

Thionville).

anatomoclínicas de las amiloidosis cutáneas

Manifestaciones AMILOIDOSIS

Amiloidosis

SISTÉMICAS

DIFUSAS

ADQUIRIDAS

inmunoglobulínicas

En las amiloidosis inmunoglobulínicas, se distinguen las amiloidosis inmunoglobulínicas aisladas, denominadas también primarias, las amiloidosis inmunoglobulínicas asociadas al mieloma y las amiloidosis nodulares. Los depósitos amiloides en la piel y las mucosas están constituidos por fragmentos de cadenas ligeras que son del modo más frecuente de tipo lambda, lo que define la amiloidosis AL.

4 Púrpura de la región anal de una ami-

Amiloidosis inmunoglobulínicas aisladas o asociadas al mieloma Las lesiones cutáneas y mucosas se observan en el 29-40 % de los casos 18.871. El signo cutáneo más frecuente es la púrpura que se describió en el 15 % de los pacientes. Afecta en particular a los párpados (fig. 3) después de una expectoración forzada o de un esfuerzo de tos pero también a las axilas, el ombligo y la región anogenital (fig. 4) espontáneamente o después de un traumatismo menor. Puede disponerse en estrías lineales o revelarse en forma de equimosis (fig. 5). Las pápulas, nódulos, placas de aspecto céreo a veces hemorrágicas constituyen otros signos frecuentes de amiloidosis inmunoglobulínica (fig. 6). Manifiestan una infiltración de la dermis papilar. La pápula hemiesférica, amarillenta o del color de la piel, de pocos milímetros de diámetro, es no pruriginosa ; presenta a veces un componente equimótico. Las pápulas pueden agruparse en placas antiestéticas cuya topografía preferente se sitúa a nivel de la cara (parte interna de los párpados, zona periorificial) dando un aspecto leonino 171. Las demás partes del cuerpo pueden verse afectadas, particularmente la región anogenital imitando condilomas 1271 (fig. 7). A veces, las lesiones pueden adoptar un aspecto amarillento que hace pensar en xantomas " ID="I269.43.7">1 41. Es preciso advertir que se ha comunicado la coexistencia de xantomas planos normolipídicos difusos y de una amiloidosis inmunoglobu-

loidosis sistémica amyloid light chain (AL).

-

-

-

-

línica de tipo IgG lambda; en las lesiones cutáneas, coexistían aspectos histológicos de xantoma normolipídico y de amiloidosis [121. Los aspectos esclerodermiformes son mucho más infrecuentes. Son de extensión variable, de coloración tipo porce-

-

5

7 Lesiones de amiloidosis sistémica amyloid light chain (AL) de la región anal que se asemejan a condilomas.

5 Púrpura difusa del (AL).

tronco. Amiloidosis sistémica

amyloid light chain

6 Nódulos céreos de la cara.

Amiloidosis sisté-

mica amyloid chain (AL).

light

8 Forma esclerodermi-

forme purpúrica dorso del pie de

del una

amiloidosis sistémica amyloid light chain

(AL).

lana con una consistencia dura que corresponde a una infiltración más difusa y más profunda de la dermis. Pueden presentar en superficie un carácter papuloso y son a veces purpúreas (fig. 8). Lo más frecuente es que se localicen en la cara, en el cuello y en los dedos, confiriendo pérdida de expresividad y limitación de los movimientos. Se describieron lesiones ampollosas a veces hemorrágicas asociadas a fragilidad cutánea ~65~. Puede existir alopecia difusa o localizada debida a infiltración del cuero cabelludo 1411. La fragilidad ungueal o la onicólisis total es más frecuente que la papilomatosis subungueal de Duperrat 1271. Algunas formas de amiloidosis que se caracterizan por el tejido elástico proporcionan un aspecto de tropismo hacia cutis laxa ~55~ o de seudoxantoma elástico, con cordones indurados en los trayectos vasculares " ID="I270.3 .6">1721. Estas formas apoyan la hipótesis de que los componentes P, asociados a las fibras elásticas, formarían el lecho de los depósitos amiloides 1721. La afectación mucosa interesa la lengua con macroglosia (fig. 9). Se encuentra en el 20 % de los casos y se trata de la manifestación clínica más sugerente. La infiltración amiloide puede iniciarse de forma difusa, provocando un aumento de volumen moderado y regular de coloración amarillo-anaranjada o de forma localizada, con la presencia de pápulas o de nódulos que deforman la superficie lingual. El aumento de volumen se produce de forma progresiva o mediante accesos a veces dolorosos. Los bordes están a menudo marcados por la huella de los dientes y pueden situarse por encima del resto del órgano. La superficie está a veces deformada por nódulos, surcos o vesicoampollas hemorrágicas. El aumento de volumen es a veces tal que puede provocar problemas alimentarios o respiratorios, origen de disfagia, de disnea y de disartria. El suelo de la boca puede ser invadido por infiltraciones amiloides que fijan la lengua a su base 11, 111; se observa en el 19 % de las amiloido-

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-

6

inmunoglobulínicas aisladas y en el 32 % de las amiloidosis inmunoglobulínicas asociadas al mieloma [3~. Un tumor de las encías localizado y de consistencia elástica es infrecuente mientras que la infiltración por los depósitos amiloides es masiva en el examen histológico. Se han comunicado xerostomías debidas a la infiltración de las glándulas salivales por la amiloidosis ’*". sis

Amiloidosis cutánea nodular

primaria

La amiloidosis cutánea nodular primaria es la forma menos frecuente de amiloidosis. Se trata de una amiloidosis tumoral inmunoglobulínica. El clon plasmocítico solamente se encuentra en la piel; debe considerarse, por lo tanto, como un plasmocitoma extramedular. Los plasmocitos localizados en la piel fabrican cadenas ligeras de inmunoglobulinas que degeneran en sustancia amiloide. La edad promedio de inicio de la amiloidosis nodular es de 65 años 1281. La enfermedad es dos veces más frecuente en el hombre que en la mujer (fig. 10). Las lesiones son más a menudo múltiples que únicas y afectan más frecuentemente a las piernas que al resto del cuerpo (fig. 11). Se describieron otras localizaciones como la cara y el tronco ("]. Los nódulos, que se parecen a los que se observan en la amiloidosis sistémica primaria, se presentan como formaciones tumorales de color ambarino y de aspecto céreo. Están a veces recorridas por telangiectasias. Pueden tener una consistencia blanda o compacta. Con poca frecuencia, las lesiones causan atrofia de la epidermis, anetodermia o una ampolla por destrucción de las fibras elásticas

9 Macroglosia con nódulos que deforman la superfi-

cie lingual. A. Frente. B. Perfil.

Afectación renal (11-32 %). La proteinuria y el síndrome nefrótico constituyen las manifestaciones más características. Afectación del sistema nervioso periférico (5-17 %). Se manifiesta a través de una neuropatía de predominio sensitivo. Puede observarse la afectación del sistema nervioso autónomo, con hipotensión ortostática constatada en el 15 % de los casos. Afectación del tubo digestivo. Es frecuente anatómicamente y con poca frecuencia se manifiesta desde el punto de vista clínico. Afectación articular (16 %). Da lugar a un cuadro clínicamente parecido a la artritis reumatoide. Infiltración hepática. Es frecuente; se encuentra hepatomegalia en el 50 % de los casos y las anomalías biológicas son leves. Afectación esplénica. Se manifiesta a través de esplenomegalia con riesgo de ruptura espontánea. -

10 Amiloidosis localizada de la

cara

nodular

-

primaria amyloid light chain (AL).

-

-

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11 Amiloidosis localizada de la pierna nodular primaria amyloid light chain (AL).

-

Histología

del colágeno de la dermis. La amiloidosis nodular, aunque inicialmente localizada en la piel, puede evolucionar hacia una enfermedad sistémica. Se encuentra a veces un clon plasmocítico que sugiere la existencia de un plasmocitoma cutáneo de pequeña masa tumoral con depósitos importantes de cadenas ligeras 1301. Observaciones de amiloidosis nodulares comunicadas en Japón han evidenciado el carácter monoclonal del infiltrado de plasmocitos mediante la técnica PCR. Ello sugiere que una expansión monoclonal de plasmocitos puede ser responsable localmente de la amiloidosis nodular " ID="I271.23.7">13 1. El riesgo exacto de afectación sistémica no se conoce; algunos autores consideran que es menos del 15 % mientras que otras cifras publicadas alcanzan el 50 % ~56~. Es necesario llevar a cabo un estudio en profundidad para descartar una enfermedad sistémica como un mieloma y efectuar un seguimiento a largo plazo de los pacientes afectados por una amiloidosis cutánea nodular primaria. o

Manifestaciones sistémicas 1291

Afectación cardíaca. Se constata clínicamente en el 26 al casos y se manifiesta a través de insuficiencia cardíaca izquierda o global refractaria y de trastornos del ritmo.

-

30 % de los

El examen histológico es indispensable para el diagnóstico de amiloidosis AL. En la piel afectada, la sustancia amiloide se encuentra, del modo más frecuente, en la dermis papilar alrededor de los anexos, con menor frecuencia en la dermis reticular y en el tejido subcutáneo. En la dermis, los depósitos pueden observarse alrededor o en la pared de los vasos, alrededor de los músculos erectores, de los folículos pilosos y alrededor de los adipocitos, formando «anillos amiloides». El polimorfismo clínico se explica por la variedad de la localización de los depósitos. Las lesiones purpúricas corresponden a la diapédesis de eritrocitos, secundaria a la fragilidad capilar inducida por los depósitos perivasculares en la dermis superficial. Las pápulas y los nódulos contienen depósitos amiloides masivos en la dermis reticular y el tejido subcutáneo " ID="I271.67.6">1 1. La amiloidosis ampollosa se debe a un desprendimiento subepidérmico debido a la fragilización de la lámina lúcida por los depósitos amiloides. La alopecia se asocia a la infiltración profunda de la sustancia amiloide en los folículos pilosos. En la piel sana, en el enfermo con una amiloidosis AL, la biopsia cutánea puede revelar depósitos amiloides en el 55 % de los casos 1111; la es más rentable y positiva en el biopsia de grasa abdominal 95 % de los casos "6~ mientras que la biopsia rectal lo es en el 75 % de los casos si la submucosa está afectada " ID="I271.76.12">1421. La inmunofluorescencia cutánea directa con anticuerpos dirigidos contra las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas puede ser útil; muestra un depósito capilar en la dermis superficial monotípico. En las formas ampollosas, el depósito se encuentra en la unión dermoepidérmica en una cuarta parte de los casos 1651. La microscopia electrónica es el examen de referencia; pone en evidencia fibrillas de 10 nm de diámetro no ramificadas, distribuidas desordenadamente en toda la " ID="I271.85.5">dermis 125.26.871. 7

Amiloidosis cutáneas reactivas Las amiloidosis secundarias o reactivas son consecutivas al depósito de una sustancia amiloide AA. Ésta está presente en una concentración elevada en el suero en muchas circunstancias en las que existe un estado inflamatorio prolon-

gado como reumatismos inflamatorios, infecciones crónicas, tumores malignos, fiebre mediterránea familiar. Las lesiones cutáneas de la amiloidosis AA son excepcionales y sólo se describieron lesiones purpúricas " ID="I272.9.4">1"’. Sin embargo, los depósitos de la

proteína fibrilar se encuentran en el 89 % de las cutáneas en piel sana, en el 58 % de las punciones de grasa abdominal y en el 70 % de las biopsias rectales 1861. Los depósitos amiloides se localizan en la dermis profunda alrededor de las células adiposas. Las biopsias son más útiles en las nalgas o el abdomen. De este modo, la biopsia cutánea es un medio de diagnóstico sencillo en caso de sospecha de amiloidosis AA. La coloración mediante rojo Congo permite el diagnóstico de amiloidosis secundaria AA con la pérdida de esta afinidad de tinción tras tratamiento con permanganato de potasio, mientras que las amiloidosis inmunoglobulínicas son resistentes.

biopsias

Amiloidosis de los

pacientes hemodializados Se trata de depósitos de beta 2 microglobulina en la dermis observados en los pacientes hemodializados tras más de diez años de diálisis. Estos depósitos son excepcionalmente responsables de lesiones cutáneas, que consisten en nódulos subcutáneos de las nalgas 1"1, capas hiperpigmentadas, lesiones liquenianas 1701, lesiones digitales discretamente infiltradas 1521. El examen histológico de la piel de la grasa abdominal encuentra depósitos de la sustancia amiloide en el 25 % de los casos

111. Su caracterización

inmunofluorescencia

o

se basa mediante

en

el

examen

mediante

inmunoperoxidasa con microglobulina. Por último, la

anticuerpos antibeta 2 microscopia electrónica encuentra fibrillas amiloides en más de la mitad de las biopsias cutáneas sistemáticas 135.71].

Liquen amiloide o amiloidosis papulosa (figs. 12 y 13) El liquen amiloide se presenta bajo el aspecto de lesiones papulosas, de color carne o pardo de aspecto sucio, liso o hiperqueratósico, extremadamente pruriginosas, que se localizan electivamente en las caras anteriores de las piernas y que pueden extenderse a las pantorrillas y al dorso de los pies de forma más o menos simétrica 1831. Las pápulas tienen un volumen moderado y sobresalen 1 a 3 mm de altura. Sus vértices son a veces queratósicos, incluso verrugosos, a menudo excoriados por la intensidad del rascado. Se describieron ulceraciones. La evolución es crónica y se modifica poco por el tratamiento como en todas las formas de amiloidosis cutánea primaria. El pronóstico vital no está afectado. El liquen amiloide se presenta más frecuentemente en los individuos de origen asiático 1831. Amiloidosis maculosa

(fig. 14)

Se observa en la mujer (78 %) de edad entre 30 a 60 años. La mayor parte de observaciones proviene de América Central, de América del Sur, de la región mediterránea y de Asia. Se manifiesta por áreas pruriginosas y de color pardo en el tronco o las extremidades, con predominio en la espalda. El inicio es insidioso. La lesión elemental es una mácula hiperpigmentada de 2-3 mm de diámetro de color pardo o grisnegro, un poco brillante. Los elementos pueden ser aislados o confluentes; forman una placa de varios centímetros de diámetro rodeada por algunas máculas que pueden disponerse en estrías rectilíneas paralelas o dibujando un red de mallas irregulares. Pueden observarse micropápulas en la superficie. Las lesiones adoptan generalmente un carácter simétrico. La evolución es crónica y se extiende a lo largo de varios años. Pápulas de liquen amiloide pueden asociarse a estas máculas, lo que constituye la forma bifásica ~9-’°~.

Amiloidosis

anosacra

La amiloidosis

anosacra es una

forma de amiloidosis cutá-

primaria constituida por máculas hiperqueratósicas y por pápulas liquenoides que afectan a la región perianal. A diferencia del liquen amiloide y de la amiloidosis maculosa, es más frecuente en el hombre; aparece después de los 60 años, lo que sugiere una relación con las modificaciones seniles de la piel 184. 891. nea

AMILOIDOSIS

CUTÁNEAS

LOCALIZADAS

Amiloidosis nodular se tratará nuevamente la amiloidosis nodular AL, considerada como una forma tumoral de amiloidosis inmunoglobulínica en la que el clon plasmocítico sólo se encuentra en la piel. Esta forma de amiloidosis puede quedar localizada o evolucionar hacia una amiloidosis sistémica requiriendo

No

entonces

una

vigilancia rigurosa.

Amiloidosis cutáneas

primarias

Se diferencian claramente de la amiloidosis sistémica tanto desde el punto de vista clínico, con una afectación cutánea exclusiva, como desde el punto de vista etiopatogénico, con un origen de la sustancia amiloide que parece ser dermoepidérmico, en el que intervienen procesos esencialmente locales relacionados con el prurito. Estas amiloidosis se deben a depósitos dérmicos fibrilares de determinadas citoquerati" ID="I272.52.1">nas 1901. En un estudio histoquímico, se trata de citoqueratinas específicas de los queratinocitos suprabasales o de la vaina externa de los folículos pilosebáceos (queratina 1, 5, 14, 15, 16) mientras que no se encuentran las citoqueratinas de los queratinocitos basales y glandulares ~58~. Las amiloidosis cutáneas primarias podrían deberse a la muerte de los queratinocitos (apoptosis que se depositaría en la dermis en forma de cuerpos coloides). Las citoqueratinas de los cuerpos coloides se modifican secundariamente para formar microfibrillas características de la amiloidosis cutánea primaria 1111. La muerte de los queratinocitos podría ser secundaria al prurito y al rascado repetido. 8

Amiloidosis

poiquilodérmica

poiquilodérmica es una forma infrecuente de una piel atrófica que zonas hiperpigmentadas, hipopigmentadas y recoincluye rridas por telangiectasias. Se asocian a veces lesiones ampollosas, fotosensibilidad, talla baja y queratodermia palmoplantar [57J. La amiloidosis

amiloidosis cutánea, caracterizada por

Amiloidosis

vitiligoide vitiligoide se manifiesta por lesiones despigmentadas, a veces con hiperpigmentación periférica, a La amiloidosis

menudo en el cráneo del hombre calvo. Es frecuente en Ecuador donde constituye el 10 % de las amiloidosis cutáneas primarias 13J.

Histología El examen histológico permite confirmar el diagnóstico de amiloidosis cutánea primaria. Muestra los depósitos de sustancia amiloide en la dermis papilar en la amiloidosis maculosa y en las pápulas dérmicas principalmente en el liquen amiloide 145]. En las formas antiguas de liquen amiloide, las crestas dérmicas son alargadas y están disminuidas de grosor y la papi-

14 Amiloidosis maculosa

de la

espalda.

12 Amiloidosis papulosa de la pierna y del dorso del pie.

AMILOIDOSIS HEREDITARIAS

1661

Amiloidosis cutánea familiar aislada

13 Amiloidosis papulosa de la pierna y del dorso del pie.

la está rechazada. Pueden observarse anomalías de la epidermis del tipo de acantosis o de hiperqueratosis en la amiloidosis maculosa y, sobre todo, en el liquen amiloide. De modo más infrecuente, son posibles incontinencia pigmentaria, exceso de melanina en la epidermis y vacuolización queratinocítica. La inmunofluorescencia cutánea directa con anticuerpos anticadenas ligeras de las inmunoglobulinas es negativa. En cuanto a la microscopia electrónica, constituye el examen de referencia aunque raramente es necesaria para el diagnóstico ~’~~; objetiva masas filamentosas en la dermis a menudo rodeadas por expansión citoplasmática proveniente de fibroblastos; se observan vesículas de endocitosis en el citoplasma de los fibroblastos en contacto con el depósito amiloide y con los fibroblastos; en la epidermis es posible observar picnosis nuclear y degeneración del citoplasma de los polimorfonucleares. Todas estas constataciones coinciden con el mecanismo patogénico de estas amiloidosis.

Amiloidosis

en

las dermatosis

En ocasiones, se encuentran depósitos amiloides alrededor de tumores epiteliales como el carcinoma basocelular, la enfermedad de Bowen, las queratosis seborreicas, las queratosis actínicas, el pilomatricoma o las poroqueratosis vez. Los depósitos amiloides parecen deberse más a una afección preexistente que al tumor epitelial y la asociación es probablemente fortuita. Se han comunicado igualmente depósitos dérmicos de amiloides en el seno de lesiones de elastosis solar así como en los pacientes tratados con puvaterapia por

psoriasis.

Se trata de genodermatosis muy poco frecuentes, de transmisión autosómica dominante de penetrancia y fenotipo variables. Afecta a familias de orígenes étnicos muy diversos. Lo más frecuente es que las lesiones cutáneas aparezcan durante la adolescencia, a veces más tardíamente durante la tercera década. En un caso, las lesiones estaban presentes desde el nacimiento 111. Raramente falta el prurito que es de intensidad variable aunque lo más frecuente es que sea grave y puede preceder en varios años a la aparición de las lesiones cutáneas [531. Clínicamente, se trata de amiloidosis papulosa típica constituida por placas de pequeñas pápulas de pocos milímetros, compactas, translúcidas o hiperpigmentadas en la superficie queratósica. A estas lesiones, se asocian de modo infrecuente lesiones de amiloidosis maculosa 163.811. Se describieron también lesiones de amiloidosis ampollosa en una familia 1111. La topografía resulta evocadora; habitualmente los depósitos amiloides se localizan en las piernas, particularmente en las regiones pretibiales, en los antebrazos o en la espalda. En este último caso, se encuentran frente a los omóplatos o en la región interescapular y adoptan frecuentemente un aspecto turbulento.

Manifestaciones cutáneas de las amiloidosis sistémicas familiares Lesiones cutáneas de amiloidosis infiltradas y atróficas

Se han comunicado respecto a una familia afectada por una neuropatía amiloide familiar típica 1671; se observaron lesiones de tipo liquenoide en una familia japonesa afectada por una neuropatía amiloide original por la asociación a una enfermedad hepática 1791. Moulin describió una familia con amiloidosis sistémica en la que las localizaciones cutáneas y cardíacas eran predominantes 1501. En esta forma, la proteína amiloide está constituida por fragmentos Nterminales de una apolipoproteína Al anormal; esto implica la sustitución de la leucina por la prolina en el 90° aminoácido ; se debe a una mutación puntual, no comunicada hasta ahora, sobre el cuarto exón del gen de la apolipoproteína Al 1321. 9

Síndrome de Muckle-Wells

Tratamiento

El síndrome de Muckle-Wells se describió por primera vez en 1962 en una familia afectada a lo largo de cinco generaciones. Se trata de una enfermedad autosómica dominante de expresión variable ~5’~. Desde el punto de vista clínico, los pacientes presentaban malestar periódico febril, erupciones urticariales, sordera de percepción progresiva y artralgias; algunos casos presentan nefropatía por amiloidosis. Clásicamente, la erupción cutánea es de aspecto urticarial no pruriginoso con histología no específica. Aparece algunos años después de la sordera y se desencadena con el frío, el calor o el cansancio. Se asocia a malestar general con escalofríos, fiebre y artralgias y dura entre uno y tres días a razón de varias veces a la semana " ID="I274.14.13">[13J. La amiloidosis es de tipo AA con afectación suprarrenal, hepática, testicular, pulmonar, sudorípara y, sobre todo, renal, afectación que condiciona la supervivencia de los enfermos. Los síntomas son resistentes al tratamiento con colchicina pero responden muy bien a pequeñas dosis de corticoesteroides.

Epidemiología La epidemiología de las diferentes variedades de amiloidosis no se conoce bien. El estudio de la región de Olmstead, donde está la Clínica Mayo, ha encontrado una incidencia anual de 8,9 casos por millón de habitantes en el período 1950-1989, lo que permite estimar en 2 225 nuevos casos al año la incidencia de la amiloidosis AL en Estados Unidos. No existe un estudio equivalente respecto a la amiloidosis AA R9. ~’i.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención réservés), Dermatologie, 98-710-A-10, 2003, 10 p. p.

10

del artículo

original:

Modiano P

AMILOIDOSIS

No

se

desarrollará

en

INMUNOGLOBULÍNICAS

este fascículo el tratamiento de estas

amiloidosis; habitualmente comienza

con el tratamiento de Sin embargo, es posible realizar la exéresis de las lesiones cutáneas mediante dermoabrasión 147], con láser con colorante pulsado 111 y láser C02. El tratamiento está indicado en las amiloidosis cutáneas nodula-

la

proliferación plasmocítica.

res

primarias. AMILOIDOSIS

Se

ven

favorecidas

o

CUTÁNEAS

PRIMARIAS

mantenidas por el

prurito y, por consi-

guiente, parece indispensable prevenir el frotado y el rascado. Los dermocorticoides de clase 1 en cura oclusiva constituyen el tratamiento de primera elección aunque existe a menudo recaída tras su interrupción 1881. A menudo se asocian antihistamínicos con el fin de disminuir la intensidad del prurito. La asociación del dimetil sulfóxido (DMSO) a los dermocorticoides en cura oclusiva puede potenciar su acción " ID="I274. 8.2">[591. Se han propuesto tratamientos como las soluciones puras de DMSO o las soluciones al 0,05 % de ácido retinoico con, también en este caso, recaídas tras la interrupción; sin embargo, aplicaciones intermitentes de DMSO puras o al 50 % podrían disminuir el riesgo de recaída con una buena tolerancia 1381. El ácido tricloroacético al 33 % en una aplicación diaria permite la regresión de la sintomatología. Los ultravioletas B (UVB) constituirían una alternativa pero su eficacia se ha comunicado de manera anecdótica así como la del calcipotriol 1"l y la dermabrasión, que retira de modo mecánico la epidermis y la dermis superficial con, no obstante, alteraciones pigmentarias secuelares. La eficacia del etretinato o de la acitretina " ID="I274.60.6">1" , de la vaporización mediante el láser C02 y del DMSO por vía oral aún no está confirmada "ID="I274.61.2">13].

Amyloses

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