Amiloidosis cutáneas



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Amiloidosis cutáneas P. Modiano Las amiloidosis se definen por el depósito extracelular de proteínas fibrilares en diferentes tejidos y órganos, con tendencia a invadirlos y a destruirlos. Estos depósitos extracelulares tienen una disposición en hoja plegada, según la configuración espacial beta, y son característicos por su afinidad tintórea al rojo Congo y por su aspecto fibrilar en microscopia electrónica. Pueden ser formas localizadas o generalizadas, lo que explica la multiplicidad de las manifestaciones clínicas observadas. Los diferentes tipos clínicos de amiloidosis se distinguen según la naturaleza de la proteína fibrilar amiloide y el mecanismo patogénico de los depósitos. Esto permite diferenciar las formas sistémicas difusas adquiridas: amiloidosis inmunoglobulínica AL, amiloidosis secundaria o reactiva asociada a amiloide (AA), amiloidosis de los hemodializados beta-2 microglobulina, de las formas cutáneas localizadas: amiloidosis nodular AL, amiloidosis cutánea primitiva, amiloidosis en las dermatosis, y de las formas hereditarias: amiloidosis cutánea familiar aislada, amiloidosis sistémica familiar. La biopsia cutánea es útil para el diagnóstico de las amiloidosis cutáneas localizadas y en las formas sistémicas con afectación cutánea. Por otra parte, ante la sospecha de una amiloidosis sistémica sin expresión cutánea, la biopsia sistemática en piel sana puede facilitar el diagnóstico y evitar intervenciones agresivas. © 2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Amiloidosis cutáneas; Amiloidosis cutánea nodular primitiva; Amiloidosis papulosa; Amiloidosis maculosa; Amiloidosis cutáneas hereditarias; Amiloidosis cutáneas primitivas; Amiloidosis inmunoglobulínicas

Plan

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Introducción

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Características de la sustancia amiloide Aspecto macroscópico Microscopia óptica Microscopia electrónica Estudio biofísico Estructura bioquímica

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Diferentes proteínas amiloides Proteína amiloide de cadenas ligeras (AL) Proteína amiloide de cadenas pesadas (AH) Proteína amiloide de transtiretina Proteína A beta-2 microglobulina Proteína transtiretina (TTR) Apolipoproteína A1 (Apo A1)

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Clasificación clínica de las amiloidosis cutáneas

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Manifestaciones anatomoclínicas de las amiloidosis cutáneas Amiloidosis sistémicas difusas adquiridas Amiloidosis cutáneas localizadas Amiloidosis hereditarias

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EMC - Dermatología Volume 49 > n◦ 3 > septiembre 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1761-2896(15)72845-1

Tratamiento Amiloidosis inmunoglobulínicas Amiloidosis cutáneas primitivas

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 Introducción Las amiloidosis se definen por el depósito extracelular de proteínas fibrilares en diferentes tejidos y órganos, con tendencia a invadirlos y a destruirlos. Estos depósitos extracelulares tienen una disposición en hoja plegada, según la configuración espacial beta, y son característicos por su afinidad tintórea al rojo Congo y por su aspecto fibrilar en microscopia electrónica. Se han realizado avances en el conocimiento de las características clínicas, bioquímicas y genéticas de las amiloidosis. Estas afecciones, consideradas durante mucho tiempo como simples enfermedades por sobrecarga, están consideradas hoy en día como enfermedades de proteínas mal plegadas. Sin embargo, no se conocen bien los mecanismos íntimos de la formación fibrilar. Por un lado, responden a cambios en la configuración de las proteínas, y, por otro

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lado, a interacciones capitales in vivo entre la proteína amiloide y la matriz extracelular. Los diferentes tipos clínicos de amiloidosis se distinguen según la naturaleza de la proteína fibrilar amiloide y el mecanismo patogénico que conduce a la formación de los depósitos, con dos formas principales: las sistémicas y las localizadas. La piel es un órgano diana en las amiloidosis, en las que la aparición de manifestaciones cutáneas [1] permite un diagnóstico precoz. Por otra parte, cuando se sospecha una amiloidosis sistémica, la biopsia sistemática en piel sana puede permitir el diagnóstico, si se detectan depósitos amiloides, y evitar así intervenciones más agresivas. Los progresos en el diagnóstico de la variedad y en los mecanismos patogénicos de la enfermedad han permitido el reciente desarrollo de tratamientos más adaptados y eficaces.

 Características de la sustancia amiloide Aspecto macroscópico Cuando la amiloidosis es discreta, no hay ninguna anomalía visible en los órganos afectados. Si la infiltración amiloide es más importante, las vísceras tienen una consistencia más dura de lo normal, son de color rosa o gris y a menudo están hipertrofiadas, sobre todo el hígado, el bazo y el corazón. Cuando la enfermedad es de larga evolunones pueden ser peque˜ nos y pálidos. Algunas ción, los ri˜ veces, existen ulceraciones gastroduodenales. Los nervios muestran casi siempre un aspecto normal: rara vez están engrosados o con un aspecto nodular [2] .

Microscopia óptica El amiloide es una sustancia extracelular homogénea ne con hematoxilinay amorfa, de color rosa cuando se ti˜ eosina-safranina. La tinción de referencia es el rojo Congo con el que la sustancia amiloide aparece de color amarillo verdoso (dicroísmo) en luz polarizada. Con la sustancia amiloide, la tioflavina T produce una intensa fluorescencia y la sensibilidad es excelente, pero carece de especificidad. Con el ácido periódico de Schiff ne de violeta [3] . (PAS), la sustancia amiloide se ti˜

Microscopia electrónica En 1959, Cohen y Calkins demostraron que los depósitos aparecen en microscopia electrónica como finas fibrillas lineales, rígidas y sin ramificaciones [4] . Las fibrillas tienen un diámetro aproximado de 10 nm, pero su longitud es variable. Lejos de las células, suelen estar dispuestas al azar, mientras que cuando están en contacto con éstas, son paralelas o perpendiculares a la membrana plasmática. Se ha podido demostrar la presencia de fibrillas en los macrófagos y en los monocitos. El estudio en microscopia electrónica de las fibrillas aisladas muestra una estructura organizada: cada fibrilla está constituida por dos a cinco protofibrillas de 2,5-3,5 nm de grosor, dispuestas paralelamente al eje de la fibrilla, como una cinta retorcida. Las protofibrillas están formadas a su vez por subprotofibrillas de 1,5 nm de ancho [5] . No se conoce con precisión la disposición de las proteínas amiloides en el seno de estos diferentes filamentos aislados in vitro. Recientemente, una serie de trabajos realizados sobre la amiloidosis experimental asociada a amiloide (AA) ha vuelto a analizar la organización fina de los depósitos amiloides. Estos estudios sugieren que la fibrilla de amiloide de 10 nm, in vivo, está centrada sobre el componente amiloide P, que a su vez está rodeado de glucosaminoglucanos. La proteína amiloide, aquí la proteína AA, formaría una fina red en la cara externa de la fibrilla [6] .

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Estudio biofísico La difracción con los rayos X ha mostrado que las fibrillas están formadas de cadenas proteicas antiparalelas, con una disposición en hojas plegadas beta [7] . Este aspecto ha sido considerado específico de la amiloidosis [8, 9] . Esta estructura tridimensional de las fibrillas amiloides es la que le proporciona sus propiedades de coloración a la amiloidosis. La resonancia magnética nuclear, en fase sólida, permite realizar un estudio de la estructura espacial fina de las proteínas amiloides naturales y de los pépticos sintéticos, que sugiere que la estructura beta plegada no es la única que puede explicar las imágenes de difracción obtenidas con los rayos X. Es probable, asimismo, que las estructuras espaciales de las proteínas amiloides conocidas sean diferentes [10–12] .

Estructura bioquímica La sustancia amiloide está formada por dos componentes: • componentes comunes: 20% de la sustancia con, principalmente: el componente P, los glucosaminoglucanos y la apolipoproteína E (Apo E); • una proteína específica de un tipo de amiloidosis que es la base para la elaboración de una clasificación bioquímica de la enfermedad.

Componente P Está presente en todos los tipos de amiloidosis [13] . Se trata de una glucoproteína de origen hepático. El componente P de los depósitos amiloides procede del suero por el que circula en estado normal bajo el nombre de componente amiloide P sérico (SAP, serum amyloid P component) [14, 15] . El componente P está ligado a la fibrilla amiloide, y esta fijación es dependiente del calcio. También existe en las membranas basales glomerulares, sobre las que se fija en el colágeno, y en las microfibrillas de las fibras elásticas de la piel y de los vasos [16] . La degradación del componente P es estrictamente hepática. Su fijación sobre la fibrilla amiloide es dependiente del calcio. El componente P y la proteína C reactiva (CRP) tienen un 51% de aminoácidos idénticos en común. El gen que codifica el componente P ha sido localizado en el brazo largo del cromosoma 1, cerca del gen que codifica la CRP [17] .

Glucosaminoglucanos (GAG) Constituyen, con el componente P, la parte glucídica de la sustancia amiloide. El GAG propiamente dicho es un polisacárido lineal de masa molecular comprendida entre 60-70 kDa; está formado por la repetición de un disacárido característico de una determinada molécula. Los disacáridos están parcialmente sulfoconjugados. Este polisacárido está unido por un tetrasacárido fijo a un núcleo proteico por una serina. El conjunto se denomina proteoglucano [18] .

Apolipoproteína E Es una proteína de 299 aminoácidos, de la que existen tres isoformas principales. La Apo E se sintetiza fundamentalmente en el hígado y en el cerebro. Juega un papel importante en el metabolismo de las lipoproteínas y del colesterol en sangre, particularmente en el sistema nervioso central [19] .

 Diferentes proteínas amiloides A continuación, se tratarán las proteínas amiloides que intervienen sobre todo en las amiloidosis cutáneas. EMC - Dermatología

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Figura 1. Clasificación de las amiloidosis cutáneas.

CLASIFICACIÓN DE LAS AMILOIDOSIS CUTÁNEAS

Amiloidosis sistémicas difusas adquiridas • Amiloidosis inmunoglobulínica AL - amiloidosis inmunoglobulínica aislada (primitiva) - amiloidosis asociada a mieloma - Amiloidosis nodular • Amiloidosis secundaria o reactiva AA • Amiloidosis de los hemodializados beta-2-microglobulinas

Amiloidosis cutáneas localizadas • Amiloidosis nodular AL • Amiloidosis cutáneas primitivas: - amiloidosis papulosa - amiloidosis maculosa - amiloidosis bifásica - amiloidosis anosacra - amiloidosis poiquilodérmica - amiloidosis vitiligoide • Amiloidosis en las dermatosis

Amiloidosis hereditarias • Amiloidosis cutáneas familiares aisladas • Amiloidosis sistémicas familiares: - Moulin - Muckle-Wells

Proteína amiloide de cadenas ligeras (AL) Desde hace tiempo, se sospecha que la sustancia amiloide pueda tener un origen inmunoglobulínico por la frecuente asociación de la amiloidosis con el mieloma [8, 9, 20] . En 1971, Glenner demostró que la composición de una fibrilla amiloide era análoga a la región variable de una cadena ligera de inmunoglobulinas de tipo kappa. De ahí el término amiloidosis AL, por amiloide de cadenas ligeras. En los depósitos amiloides, se encuentran cadenas ligeras enteras o fragmentadas. Por lo tanto, la masa molecular de la proteína depositada es variable [8, 9] .

Proteína amiloide de cadenas pesadas (AH) Eulitz et al aislaron dos depósitos amiloides de fragmentos de cadenas pesadas gamma G1, de ahí el nombre de amiloidosis AH, por amiloide de cadenas pesadas [21] .

Proteína amiloide de transtiretina La proteína descrita en 1972 se conoce como proteína AA (asociada a amiloide) [22] . Se observa en la amiloidosis de la inflamación o amiloidosis AA (infecciones y enfermedades inflamatorias crónicas, tumores), en algunas amiloidosis hereditarias (fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle y Wells) y en la amiloidosis experimental. La proteína AA tiene un peso molecular aproximado de 8.000 Da, y está formada por 76 aminoácidos. Procede de una proteína plasmática, la proteína sérica asociada a amiloide (SAA, serum amyloid associated) [23] . La síntesis de las proteínas SAA depende de las citocinas proinflamatorias interleucina 1 y factor de necrosis tumoral (TNF) [24] . En el curso de una inflamación aguda, la cinética de la proteína SAA es similar a la de la CRP, y su concentración sérica puede multiplicarse varios centenares en 24-48 horas. La concentración sérica de la SAA está elevada de forma permanente en las infecciones crónicas (osteomielitis, tuberculosis), en las enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide, reumatismo psoriásico) y en algunos cánceres pulmonares y cólicos [25] . Su evolución a menudo es paralela a la de la CRP [26] . No se conocen bien las propiedades funcionales de la proteína SAA, pero se han propuesto algunas funciones en el curso de la inflamación: estimulación del quimiotactismo de los macrófagos, de los polimorfonucleares, fijación específica por medio de un sitio RGD a la matriz extracelular e inducción de la adherencia de los linfocitos CD4 a esta matriz [27] .

Proteína A beta-2 microglobulina En esta forma original de amiloidosis observada en los pacientes con insuficiencia renal tratados por hemodiáEMC - Dermatología

lisis crónica, la proteína específica está formada por la beta-2-microglobulina [28] , que es una inmunoglobulina. nón después de la filtración glomeruSe cataboliza en el ri˜ lar [29] .

Proteína transtiretina (TTR) Las amiloidosis cuya proteína amiloide está formada por transtiretina (ATTR) pertenecen al grupo de las amiloidosis hereditarias autosómicas dominantes [30] . La transtiretina es una proteína plasmática transportadora de tiroxina y de la proteína fijadora de retinol (retinol binding protein). La síntesis de la transtiretina es hepática [31] .

Apolipoproteína A1 (Apo A1) La Apo A1 interviene en diferentes formas clínicas de amiloidosis hereditarias con manifestaciones cutáneas. Se han podido aislar y purificar fragmentos de Apo A1 de tama˜ no variable procedentes de los depósitos amiloides en estas familias [32] .

 Clasificación clínica de las amiloidosis cutáneas La clasificación y la nomenclatura de las amiloidosis cutáneas que aparecen en la Figura 1 han sido establecidas en función de la naturaleza de las proteínas amiloides, de los mecanismos patogénicos responsables de los depósitos y según la amiloidosis afecte a uno o a varios órganos, lo que permite distinguir las formas sistémicas de las localizadas.

 Manifestaciones anatomoclínicas de las amiloidosis cutáneas Amiloidosis sistémicas difusas adquiridas Amiloidosis inmunoglobulínicas En las amiloidosis inmunoglobulínicas, se distinguen: las amiloidosis inmunoglobulínicas aisladas, también llamadas primitivas, las amiloidosis inmunoglobulínicas asociadas a mieloma y las amiloidosis nodulares. Los depósitos amiloides de la piel y mucosas están constituidos por fragmentos de cadenas ligeras, casi siempre de tipo lambda, que definen la amiloidosis AL [33] . Amiloidosis inmunoglobulínicas aisladas o asociadas a mieloma • Las lesiones cutáneas y mucosas están presentes en un 29-40% de los casos [34–37] .

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Figura 4. Púrpura de una amiloidosis amiloide de cadenas ligeras (AL) postraumática después de mamografía.

Figura 2. Púrpura palpebral de una amiloidosis sistémica inmunoglobulínica (colección Cuny-Truchetet, centro hospitalario regional Metz–Thionville).

Figura 5. Nódulos céreos del rostro. Amiloidosis sistémica amiloide de cadenas ligeras (AL).

Figura 3. Púrpura en la región anal de una amiloidosis sistémica amiloide de cadenas ligeras (AL).

• El signo cutáneo más frecuente es la púrpura, descrita en un 15% de los pacientes. Afecta sobre todo a los párpados (Fig. 2), pero puede localizarse en otras zonas: axilas, ombligo, región anogenital (Fig. 3). A veces, la púrpura puede pasar desapercibida y desencadenarse después de realizar esfuerzos de tos y expectoración o de traumatismos menores (Fig. 4) [38, 39] . Su disposición puede ser en estrías lineales o presentarse en forma de equimosis. • Otros signos frecuentes de amiloidosis inmunoglobulínica (Fig. 5) son las pápulas, nódulos y placas de aspecto ceroso a veces hemorrágicas. Traducen una infiltración de la dermis papilar. La pápula hemisférica, amarillenta o del color de la piel, de algunos milímetros de diámetro, no es pruriginosa. A veces presenta un componente equimótico. Las pápulas se pueden agrupar en placas poco estéticas que predominan en el rostro (parte interna de los párpados, zona periorificial) y le confieren un aspecto leonino [40] . También pueden estar

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Figura 6. Lesiones de amiloidosis sistémica amiloide de cadenas ligeras (AL) en la región anal semejantes a los condilomas.

afectadas otras partes del cuerpo, sobre todo la región anogenital, con un aspecto similar al de los condilomas [39] (Fig. 6). • Otras veces, las lesiones tienen un color amarillento que recuerda a los xantomas [41] . Hay que destacar que se hayan descrito xantomas planos normolipídicos difusos asociados a una amiloidosis inmunoglobulínica de EMC - Dermatología

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Figura 7. Aspecto esclerodermiforme de una amiloidosis amiloide de cadenas ligeras (AL).

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tipo IgG lambda. En las lesiones cutáneas coexistían aspectos histológicos de xantoma normolipídico y de amiloidosis [42] . El aspecto esclerodermiforme es mucho más raro. Estas lesiones son de extensión variable, de color porcelana y una consistencia dura que corresponde a una infiltración más difusa y más profunda de la dermis. Su superficie puede tener un carácter papuloso y a veces son purpúricas (Fig. 7). Predominan en el rostro, el cuello y los dedos, y provocan una pérdida de expresividad y una limitación de los movimientos. También se han descrito [43] lesiones ampollosas, a veces hemorrágicas, asociadas a una fragilidad cutánea. Puede estar presente [44] asimismo, una alopecia difusa o localizada secundaria a la infiltración del cuero cabelludo. La fragilidad ungueal o una onicólisis total son más frecuentes que la papilomatosis subungueal de Duperrat [39] . Algunas formas de amiloidosis se caracterizan por un tropismo por el tejido elástico que les confiere un aspecto de cutis laxa [45, 46] o de seudoxantoma elástico, con presencia de cordones indurados en los trayectos vasculares [47] . Estas formas refuerzan la hipótesis según la cual los componentes P, asociados a las fibras elásticas, formarían la base de los depósitos amiloides [47] . En estas formas, las fibras elásticas están mezcladas con la sustancia amiloide. Los cinco casos descritos en la literatura sugieren que la interacción entre la cadena ligera de inmunoglobulina y las fibras elásticas es única, pero la explicación molecular está por determinar [45] . La afección mucosa afecta a la lengua y produce macroglosia (Fig. 8). Se observa en un 20% de los casos y se trata de la manifestación clínica más evocadora. La infiltración amiloide puede comenzar de forma difusa y provocar un aumento moderado y regular del volumen, así como una coloración amarillo-anaranjada; también puede comenzar de forma localizada, con presencia de pápulas o de nódulos que deforman la superficie lingual. El aumento del volumen puede ser progresivo o por accesos que pueden resultar dolorosos. Los bordes a menudo están marcados con la huella de los dientes, destacando del resto del órgano. La superficie a veces está deformada por nódulos, surcos o vesicoampollas hemorrágicas. En algunos casos, el aumento del volumen es tan importante que provoca problemas alimentarios o respiratorios con disfagia, disnea y disartria. El piso de la boca también puede estar invadido por infiltraciones amiloides que fijan la lengua a su base [34, 37] . Se observa en un 19% de las amiloidosis inmunoglobulínicas aisladas y en un 32% de las amiloidosis inmunoglobulínicas asociadas a mieloma [48] . La presencia de un tumor en las encías, localizado y de

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B Figura 8. Macroglosia con nódulos que deforman la superficie lingual. A. De frente. B. De perfil.

Figura 9. Amiloidosis localizada nodular primitiva amiloide de cadenas ligeras (AL) en el rostro.

consistencia elástica, es poco frecuente, mientras que la infiltración por depósitos amiloides es masiva en el estudio histológico. Se han descrito [49] asimismo xerostomías secundarias a la infiltración de las glándulas salivales por la amiloidosis. Amiloidosis cutánea nodular primitiva La amiloidosis cutánea nodular primitiva es la forma menos frecuente de amiloidosis. Es una forma tumoral inmunoglobulínica, en la que el clon de células plasmocíticas sólo se encuentra en la piel, por lo que debe ser considerada como un plasmocitoma extramedular. Los plasmocitos localizados en la piel fabrican cadenas ligeras de inmunoglobulinas que degeneran para formar sustannos cia amiloide. La edad promedio de comienzo es de 65 a˜ [50] , y esta afección es el doble de frecuente en el varón que en la mujer (Fig. 9). Las lesiones suelen ser múltiples, aunque pueden ser únicas, y afectan más a las piernas que al resto del cuerpo (Fig. 10). También se han descrito otras localizaciones como el rostro y el tronco [51] . Los nódulos, semejantes a los observados en la amiloidosis sistémica primitiva, se presentan como formaciones tumorales brillantes, de color ambarino y de aspecto ceroso. A veces tienen telangiectasias en su superficie. La consistencia puede ser blanda o dura. Estas lesiones no suelen originar

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Figura 10. Amiloidosis localizada nodular primitiva amiloide de cadenas ligeras (AL) en la pierna.

atrofia de la epidermis, ni anetodermia ni ampollas por destrucción de las fibras elásticas o de colágeno de la dermis. La amiloidosis nodular, que inicialmente se localiza en la piel, puede evolucionar hacia una enfermedad sistémica. En algunos casos, se encuentra un clon de células plasmocíticas, lo que sugiere que pueda existir un plasmona masa tumoral e importantes citoma cutáneo con peque˜ depósitos de cadenas ligeras [52] . Recientemente, formas localizadas sólo en el pene han sido asociadas a la amiloidois nodular primitiva; en estas formas, la enfermedad sistémica es infrecuente [53] . Algunos casos de amiloidosis nodulares descritos en Japón han demostrado el carácter monoclonal del infiltrado de plasmocitos con la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Esto sugiere que una expansión monoclonal de plasmocitos puede ser la responsable local de la amiloidosis nodular [54] . No se conoce con exactitud el riesgo de afección sistémica: algunos autores lo sitúan por debajo del 15%, mientras que otras cifras publicadas alcanzan el 50% [55] . Es necesario realizar un estudio en profundidad para descartar una enfermedad sistémica como el mieloma y hacer un seguimiento a largo plazo de los pacientes aquejados de amiloidosis cutánea nodular primitiva. Manifestaciones sistémicas [17] Son las siguientes: • afectación cardíaca: se observa en la clínica en un 2630% de los casos. Se manifiesta por una insuficiencia cardíaca izquierda o global refractaria y por trastornos del ritmo; • afectación renal (11-32%): las manifestaciones más características son la proteinuria y el síndrome nefrótico; • afectación del sistema nervioso periférico (5-17%), que se manifiesta por una neuropatía de predominio sensitivo. Se puede observar también una afectación del sistema nervioso autónomo con hipotensión ortostática en un 15% de los casos; • la afectación del tubo digestivo se suele manifestar en el plano anatómico, pero rara vez en el clínico; • la afectación articular (16%) se expresa con un cuadro clínico similar al de la artritis reumatoide; • la infiltración hepática es frecuente. La hepatomegalia está presente en un 50% de los casos, pero las anomalías biológicas son discretas; • la afectación esplénica se manifiesta por una esplenomegalia con riesgo de ruptura espontánea. La gammagrafía con el componente amiloideo P tiene una especificidad del 95% y una sensibilidad del 90%. Permite confirmar el diagnóstico y valorar la extensión de las amiloidosis sistémicas, además de aportar una información pronóstica y permitir un seguimiento terapéutico. Histología El estudio histológico es indispensable para el diagnóstico de amiloidosis AL. En la piel afectada, la sustancia amiloide se encuentra casi siempre en la dermis papilar

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alrededor de los anexos y, más raramente, en la dermis reticular y en el tejido subcutáneo. En la dermis, los depósitos pueden estar alrededor o en la pared de los vasos, alrededor de los músculos erectores, de los folículos pilosos y alrededor de los adipocitos, formando «anillos amiloides». El polimorfismo clínico responde a la variabilidad de la localización de los depósitos. Las lesiones purpúricas corresponden a la diapédesis de eritrocitos, secundaria a la fragilidad capilar inducida por los depósitos perivasculares en la dermis superficial. Las pápulas y nódulos contienen grandes depósitos amiloides en la dermis reticular y en el tejido subcutáneo [56] . La amiloidosis ampollosa está ligada a un despegamiento subepidérmico secundario a la fragilización de la lámina lúcida por estos depósitos. La alopecia se produce por una infiltración profunda de los folículos pilosos por la sustancia amiloide. En la piel sana del paciente con amiloidosis sistémica, la biopsia cutánea puede revelar depósitos amiloides en el 55% de los casos [57] ; la biopsia de grasa abdominal es la de mayor rentabilidad, con una positividad en el 95% de los casos [58] , mientras que la biopsia rectal tan sólo es positiva en el 75% de los casos si la submucosa está afectada [59] . La biopsia de las glándulas salivales tiene una sensibilidad del 61-83% [60] . La inmunofluorescencia cutánea directa con anticuerpos dirigidos contra las cadenas ligeras de inmunoglobulinas puede ser útil, mostrando un depósito monotípico en la dermis superficial. En las formas ampollosas, el depósito está localizado en la unión dermoepidérmica en un 25% de los casos [43] . La microscopia electrónica es el examen de referencia, ya que muestra la presencia de fibrillas de 10 nm de diámetro no ramificadas, distribuidas por toda la dermis sin un orden determinado [8, 61, 62] .

Amiloidosis cutáneas reactivas Las amiloidosis secundarias o reactivas se deben al depósito de una sustancia amiloide AA. Elevadas concentraciones de esta sustancia están presentes en el suero en numerosas circunstancias en las que existe un estado inflamatorio prolongado como los reumatismos inflamatorios, las infecciones crónicas, los tumores malignos o la fiebre mediterránea familiar. Las lesiones cutáneas de la amiloidosis AA son excepcionales, y sólo se han descrito lesiones purpúricas [36] . Sin embargo, se encuentran depósitos de la proteína fibrilar en el 89% de las biopsias de piel sana, en el 58% de las punciones de grasa abdominal y en un 70% de las biopsias rectales [62] . Los depósitos amiloides se localizan en la dermis profunda, alrededor de las células adiposas. La rentabilidad de las biopsias es mayor en nalgas o abdomen. En definitiva, la biopsia cutánea es un medio diagnóstico simple cuando se sospecha una amiloidosis AA. La coloración con rojo Congo permite diagnosticar una amiloidosis secundaria AA; esta afinidad tintórea se pierde después del tratamiento con permanganato de potasio, lo que no ocurre en las amiloidosis inmunoglobulínicas, que son resistentes.

Amiloidosis de los hemodializados Se trata de depósitos dérmicos de beta-2-microglobulina que se observan en los pacientes hemodializados después nos. En casos excepcionales, estos depósitos de más de 10 a˜ provocan lesiones cutáneas. Consisten en nódulos subcutáneos presentes en nalgas [63] , placas hiperpigmentadas, lesiones liquenificadas [64] y lesiones digitales discretamente infiltradas [65] . El estudio histológico de la piel de la grasa abdominal muestra depósitos de sustancia amiloide en un 25% de los casos [66] . Su caracterización se basa en el examen por inmunofluorescencia o por inmunoperoxidasa mediante anticuerpos antibeta-2-microglobulina. La microscopia electrónica muestra, por último, fibrillas amiloides en más del 50% de las biopsias cutáneas sistemáticas [6, 67] . EMC - Dermatología

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Amiloidosis cutáneas localizadas Amiloidosis nodular No se insistirá aquí sobre la descripción de la amiloidosis nodular AL, considerada como una forma tumoral de amiloidosis inmunoglobulínica cuyo clon plasmocítico sólo se encuentra en la piel. Esta forma de amiloidosis puede permanecer localizada o evolucionar hacia una amiloidosis sistémica, por lo que requiere una vigilancia rigurosa.

Amiloidosis cutáneas primitivas Se diferencian claramente de la amiloidosis sistémica tanto por la clínica, en la que la afección cutánea es exclusiva, como por la etiopatogenia, en la que el origen de la sustancia amiloide parece ser dermoepidérmica y los procesos que intervienen son esencialmente locales y relacionados con el prurito. Estas amiloidosis están ligadas a depósitos dérmicos fibrilares de determinadas citoqueratinas [68] . Según un estudio histoquímico, se trata de citoqueratinas específicas de los queratinocitos suprabasales o de la vaina externa de los folículos pilosebáceos (queratina 1, 5, 14, 15, 16), mientras que las citoqueratinas de los queratinocitos basales y glandulares están ausentes [69] . Recientemente, un equipo japonés ha detectado galectina 7 y actina en muestras de amiloidosis cutáneas primitivas por la técnica de inmunoblot [70] . Las amiloidosis cutáneas primitivas podrían estar ligadas a la muerte de los queratinocitos (apoptosis), que se depositarían en la dermis bajo la forma de cuerpos coloides. Las citoqueratinas de los cuerpos coloides se modifican después y dan lugar a las microfibrillas características de la amiloidosis cutánea primitiva [71] . La muerte de los queratinocitos podría ser secundaria al prurito y al rascado repetido.

A

B Figura 11. (A, B).

Amiloidosis papulosa en la pierna y dorso del pie

Liquen amiloide o amiloidosis papulosa (Fig. 11A, B) El liquen amiloide se presenta en forma de lesiones papulosas, de color carne o pardo y de aspecto sucio, liso o hiperqueratósico, muy pruriginosas, que predominan en las caras anteriores de las piernas y se pueden extender a los gemelos y al dorso de los pies de manera más o menos simétrica [72] . Las pápulas tienen un volumen moderado, con una altura de 1-3 mm. Los vértices pueden ser queratósicos, verrugosos o estar excoriados por el rascado intenso. También se han descrito ulceraciones. La evolución es crónica y se modifica poco con la terapéutica, como ocurre en todas las formas de amiloidosis cutánea primitiva. El pronóstico vital no está en juego. El liquen amiloide es más frecuente en los asiáticos [72] . Amiloidosis maculosa (Fig. 12) Se observa en la mujer (78%) de mediana edad (30-60 a˜ nos). Casi todos los casos proceden de América Central, América del Sur, de la cuenca mediterránea y de Asia. Se han descrito formas familiares. Se manifiesta por placas pruriginosas y parduzcas localizadas en el tronco o en las extremidades, pero que predominan en la espalda. El comienzo es insidioso. La lesión elemental es una mácula hiperpigmentada de 2-3 mm de diámetro, de color pardo o gris-negro, algo brillante. Estos elementos pueden permanecer aislados o confluir para formar una placa de varios centímetros de diámetro rodeada de algunas máculas que se pueden disponer en estrías rectilíneas paralelas o formar una red de entramado irregular. Es posible observar micropápulas en superficie. Las lesiones suelen adoptar un nos. carácter simétrico. La evolución es crónica, de varios a˜ narse de pápulas de liquen Estas máculas pueden acompa˜ amiloide, lo que constituye la forma bifásica [56, 73, 74] . Amiloidosis anosacra La amiloidosis anosacra es una forma de amiloidosis cutánea primitiva constituida por máculas hiperqueratósicas y pápulas liquenoides que afectan a la región perianal. Es más frecuente en el varón, al contrario del EMC - Dermatología

Figura 12.

Amiloidosis maculosa en la espalda.

liquen amiloide y de la amiloidosis maculosa, en el que nos de edad, lo que sugiere una aparece después de los 60 a˜ relación con las modificaciones seniles de la piel [75, 76] . Amiloidosis poiquilodérmica La amiloidosis poiquilodérmica es una forma rara de amiloidosis cutánea, que se caracteriza por una piel atrófica que muestra zonas hiperpigmentadas, otras hipopigmentadas y telangiectasias. En ocasiones, se observan na y lesiones ampollosas, fotosensibilidad, talla peque˜ queratodermia palmoplantar asociadas [77] .

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E – 98-720-A-10  Amiloidosis cutáneas

Amiloidosis vitiligoide La amiloidosis vitiligoide se suele traducir por lesiones despigmentadas, a veces con hiperpigmentación periférica, en el cráneo de un varón calvo. Es frecuente en Ecuador, donde representa el 10% de las amiloidosis cutáneas primitivas [48] . Histología El estudio histológico permite confirmar el diagnóstico de amiloidosis cutánea primitiva. En la amiloidosis maculosa, muestra depósitos de sustancia amiloide en la dermis papilar, y en el liquen amiloide [78] , sobre todo en las papilas dérmicas. En las formas antiguas de liquen amiloide, las crestas dérmicas están alargadas y adelgazadas, y la papila, deformada. También es posible observar anomalías epidérmicas, de tipo acantosis o hiperqueratosis, en la amiloidosis maculosa y, sobre todo, en el liquen amiloide. Asimismo, aunque de forma más excepcional, es posible observar una incontinencia pigmentaria, una sobrecarga melánica en la epidermis y una vacuolización queratinocítica. La inmunofluorescencia cutánea directa con anticuerpos anticadenas ligeras de inmunoglobulinas es negativa. La microscopia electrónica es el examen de referencia, pero no suele ser necesaria para el diagnóstico [61] . Revela la presencia de masas filamentosas en la dermis, a menudo rodeadas de expansiones citoplásmicas procedentes de fibroblastos. También se observan vesículas de endocitosis en el citoplasma de los fibroblastos, en contacto con el depósito amiloide y los fibroblastos. La epidermis puede presentar una picnosis nuclear y una degeneración del citoplasma de los polimorfonucleares. Todas estas observaciones guardan relación con el mecanismo patogénico de estas amiloidosis.

Amiloidosis en el curso de las dermatosis En algunas ocasiones, se encuentran depósitos amiloides alrededor de tumores epiteliales como el carcinoma basocelular, la enfermedad de Bowen, las queratosis seborreicas, las queratosis actínicas, el pilomatricoma o las poroqueratosis [34] . Los depósitos amiloides parecen estar más relacionados con una afección preexistente que con el tumor epitelial, por lo que posiblemente la asociación sea fortuita. También se han observado depósitos dérmicos amiloides en el seno de lesiones de elastosis solar, así como en pacientes tratados con PUVAterapia por psoriasis.

Amiloidosis hereditarias

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Amiloidosis cutánea familiar aislada Es una genodermatosis excepcional, de transmisión autosómica dominante y penetrancia y fenotipo variables. Afecta a familias de orígenes étnicos muy diversos. Las lesiones cutáneas aparecen casi siempre durante la adolescencia, aunque a veces pueden hacerlo más tarde, en el curso de la tercera década de la vida. Existe sólo un caso registrado en el que las lesiones estaban presentes al nacer [80] . El prurito es habitual y de intensidad variable, aunque suele ser intenso y puede estar presente nos antes que las lesiones cutáneas [77] . Desde el varios a˜ punto de vista clínico, se trata de una amiloidosis papunas pápulas, de losa típica, que presenta placas de peque˜ algunos milímetros, duras, translúcidas o hiperpigmentadas y con queratosis en la superficie. En casos poco frecuentes, se observan lesiones de amiloidosis maculosa asociadas [81, 82] . También se han descrito, en una familia [83] , lesiones de amiloidosis ampollosa. Su localización es muy característica, ya que los depósitos amiloides suelen estar en las piernas, sobre todo en las regiones pretibiales, en los antebrazos o en la espalda. En este último caso, están agrupados, por encima de los omóplatos o en la región interescapular.

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Se ha podido identificar una mutación del gen del receptor M de la oncostatina en tres miembros de una familia caucásica aquejados de una amiloidosis cutánea primitiva. Este receptor podría activar la proliferación y la apoptosis de los queratinocitos [84] .

Manifestaciones cutáneas de las amiloidosis sistémicas familiares Lesiones cutáneas de amiloidosis infiltradas y atróficas Han sido descritas en una familia que sufría una neuropatía amiloide familiar típica [85] y en una familia japonesa con manifestaciones cutáneas liquenoides asociadas a una neuropatía amiloide y a una enfermedad hepática [86] . Moulin describió, en una familia, una amiloidosis sistémica en la que predominaban las lesiones cutáneas y cardíacas [87] . En esta forma, la proteína amiloide estaba constituida por fragmentos N-terminales de una apolipoproteína A1 anormal. Ésta contiene leucina en vez de prolina en el aminoácido 90. Esta anomalía se debe a una mutación puntual, no descrita hasta ahora, en el cuarto exón del gen de la apolipoproteína A1 [88] . Se han descrito asimismo otras formas, con mutación de la lisozima, y enfermedad digestiva y renal; tienen una clínica semejante a la amiloidosis AL con lesiones purpúricas [89, 90] . Síndrome de Muckle-Wells El síndrome de Muckle-Wells fue descrito por primera vez en 1962 en una familia afectada en cinco generaciones. Se trata de una enfermedad autosómica dominante de expresión variable [91, 92] . En el plano clínico, los pacientes presentan malestares periódicos febriles, con erupciones urticariformes, sordera de percepción progresiva y artralgias. Algunos casos presentan también una nefropatía por amiloidosis AA. Clásicamente, la erupción cutánea característica tiene un aspecto urticariforme, no pruriginosa y nos descon una histología inespecífica. Aparece algunos a˜ pués de la sordera y se desencadena con el frío, el calor o el na de un malestar general con escacansancio. Se acompa˜ lofríos, fiebre y artralgias que dura entre 1 y 3 días a un ritmo de varias veces por semana [91] . Este síndrome está ligado a las enfermedades o a los síndromes autoinflamatorios hereditarios del grupo de los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS, cryopyrin associated periodic syndrome), que se deben a una mutación autosómica dominante del gen NLRP3 que codifica una criopirina [93] . La amiloidosis es de tipo AA, con afectación suprarrenal, hepática, testicular, pulmonar, sudorípara y, sobre todo, renal. Esta última condiciona la supervivencia de los pacientes. Los síntomas son resistentes al tratamiento con colchicina, pero responden muy bien a los inhibidores de la interleucina 1 beta (canakinumab).

 Tratamiento Amiloidosis inmunoglobulínicas No se tratará aquí el tratamiento de estas amiloidosis, que suele comenzar con el tratamiento de la proliferación plasmocítica. Sin embargo, sí es posible eliminar las lesiones cutáneas por dermoabrasión [94] , láser de colorante pulsado [95] y láser CO2 . Este tratamiento está indicado en las amiloidosis cutáneas nodulares primitivas.

Amiloidosis cutáneas primitivas Estas afecciones están favorecidas o mantenidas por el prurito y, por consiguiente, parece indispensable prevenir el frotamiento y el rascado. El tratamiento de referencia es la aplicación de dermocorticoides de clase 1 bajo parche oclusivo, aunque a menudo se produce una recaída cuando se interrumpen [96] . También se suelen asociar EMC - Dermatología

Amiloidosis cutáneas  E – 98-720-A-10

antihistamínicos para reducir la intensidad del prurito. La asociación de dimetilsulfóxido (DMSO) a los dermocorticoides bajo oclusión puede potenciar el efecto de estos últimos [97] . Se han propuesto otras terapéuticas como las soluciones puras de DMSO o las soluciones al 0,05% de ácido retinoico, también con recaídas al suspenderlas; las aplicaciones intermitentes de DMSO puras o al 50% podrían disminuir el riesgo de recaída con una buena tolerabilidad [59] . El ácido tricloroacético al 33%, en una aplicación diaria, consigue que la semiología remita. Los ultravioletas B (UVB) podrían constituir una alternativa, aunque la demostración de su eficacia resulte insuficiente, como ocurre con el calcipotriol [96] y la dermoabrasión, que retiran de forma mecánica la epidermis y la dermis superficial pero dejan secuelas en la pigmentación. Está por confirmar la eficacia del etretinato o de la acitretina [98] , así como la de la vaporización con láser CO2 o del DMSO oral [95] .

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P. Modiano, Professeur de la faculté libre de médecine de Lille, praticien hospitalier, chef de service ([email protected]). Service de dermatologie, hôpital Saint-Vincent-de-Paul, groupe hospitalier catholique de Lille, boulevard de Belfort, BP 387, 59020 Lille, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Modiano P. Amiloidosis cutáneas. EMC - Dermatología 2015;49(3):111 [Artículo E – 98-720-A-10].

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Información al paciente

Informaciones complementarias

Autoevaluación

Caso clinico

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