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Anesthésiques généraux en pédiatrie : risque ou bénéfice ?
Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 26 (2007) 516–523 http://france.elsevier.com/direct/ANNFAR/
Congrès de l’Adarpef
Anesthésiques généraux en pédiatrie : risque ou bénéfice ?
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Anaesthetic agents in children: risk or benefit? I. Constant Service d’anesthésie–réanimation, hôpital Armand-Trousseau, 26, rue du Docteur-Arnold-Netter, 75571 Paris, France Disponible sur internet le 22 mai 2007
Résumé La pratique de l’anesthésie pédiatrique a considérablement évolué ces dernières années, avec une réduction importante de la mortalité et de la morbidité grave. Cette amélioration résulte en partie de l’utilisation d’agents anesthésiques dont l’intervalle thérapeutique est très large en termes d’effets cardiorespiratoires. Parallèlement à ces progrès, et à la suite d’études cliniques ou expérimentales dans le domaine des neurosciences, de nouvelles préoccupations sont apparues concernant les conséquences à distance de l’anesthésie. Dans ce sens, l’hyperalgésie induite par les morphiniques, les épisodes d’agitation et les troubles du comportement postopératoires ont fait l’objet d’une littérature importante, au même titre que les signes EEG épileptoïdes associés à l’utilisation du sévoflurane. Ainsi, la possibilité d’une toxicité cérébrale même hypothétique, nous amène à nous interroger sur nos pratiques. D’une façon générale, à l’heure du développement du monitorage de l’activité cérébrale corticale (EEG, index bispectral, entropie…), on peut insister sur le contrôle optimal de l’administration des agents hypnotiques. L’intervalle thérapeutique de ces produits peut être réévalué en se plaçant au niveau cérébral, avec pour limite inférieure les risques de mémorisation et pour limite supérieure les risques du surdosage cérébral (burst-suppression sur l’EEG ?), trop longtemps assimilés aux effets délétères hémodynamiques. Enfin, il semble nécessaire de promouvoir les études cliniques et expérimentales analysant les effets des produits anesthésiques sur le cerveau des nouveau-nés ainsi que la pertinence du monitorage cortical. © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS. Abstract The practice of paediatric anaesthesia has changed during the last 25 years, with a noticeable reduction of mortality and serious morbidity. This improvement results in part from the use of new anaesthetic agents which large therapeutic interval regarding cardiovascular effects. Parallel to this advance and following experimental or clinical studies in neurosciences, some new concerns have emerged regarding short and long time consequences of anaesthesia. Indeed, postoperative hyperalgesia due to opioids, emergence agitation and postoperative maladaptive behavioural changes are widely described in children, in the same way the potential epileptogenic effect of sevoflurane is demonstrated. Thus the hypothetical cerebral toxicity leads us to reconsider our practice. Basically, monitoring of cerebral cortical effects of hypnotics is now possible from automated devices based on EEG, allowing us to control the administration of hypnotic agents. The therapeutic interval of these agents, previously determined between movement at incision and deleterious cardiovascular effect, may be revisited with a cerebral approach, with the risk of memorisation for the lower limit and the risk of cerebral over dosage for the upper limit. Lastly, further experimental and clinical studies are required to analyse the effects of the anaesthetic agents on the brain of the neonate, and the interest of the cerebral monitoring in this population. © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS. Mots clés : Anesthésie pédiatrique ; Toxicité ; Monitorage cérébral ; Morbidité Keywords: Paediatric anaesthesia; Toxicity; Morbidity; Cerebral monitoring
☆ Travail présenté lors du Congrès annuel de l’Association des anesthésistes–réanimateurs pédiatriques d’expression française (Adarpef), Annecy 23–24 mars 2007. Adresse e-mail : [email protected] (I. Constant).
0750-7658/$ - see front matter © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.annfar.2007.03.020
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1. Introduction La finalité de l’anesthésie, et par-là même sa seule et unique raison d’être, est de permettre la réalisation d’un acte le plus souvent agressif, dans un cadre thérapeutique. Par extension l’anesthésie doit non seulement autoriser la réalisation technique de l’acte, mais également permettre au sujet qui subit cet acte de vivre cette expérience le mieux possible. Enfin, le caractère intrinsèquement non thérapeutique de l’anesthésie, suggère que celle-ci ne devrait pas induire d’effet délétère propre. Au-delà de cette définition on peut considérer schématiquement que les produits utilisés lors de l’anesthésie visent à réduire la douleur provoquée par l’acte vulnérant, à limiter l’anxiété générée par la perspective d’une expérience inconnue dont la connotation culturelle est fortement désagréable, et enfin à limiter la mémorisation d’un vécu angoissant et douloureux. La prise en charge anesthésique de l’enfant s’est sensiblement modifiée durant ces 20 dernières années : initialement par l’utilisation des analgésiques chez le nouveau-né, puis par l’émergence de nouveaux agents anesthésiques dont la maniabilité et la tolérance, notamment, sur le plan cardiovasculaire, sont notablement augmentées par rapport aux précédents. Après une démarche prospective validant ces nouvelles pratiques et ces nouveaux produits, nous entrons en quelque sorte dans une ère de pharmacovigilance. L’évolution de la sécurité anesthésique s’est faite vers une diminution considérable de la mortalité liée à l’anesthésie ces dernières années [1]. La morbidité grave essentiellement d’origine cardiorespiratoire semble relativement contrôlée ; néanmoins, depuis quelques années de nouvelles préoccupations relatives à une morbidité avérée ou potentielle voire hypothétique d’origine neurologique ou neurocognitive, émergent progressivement. Une nouvelle approche, intégrant ces doutes, semble donc utile afin, là encore, de réduire ce type de morbidité avérée ou potentielle. 2. A priori, tout va bien Dans le domaine de la douleur, des études cliniques ont montré à la fin des années 1990 que les nouveau-nés opérés d’une chirurgie majeure sans analgésie efficace présentaient une réponse métabolique au stress plus intense, associée à une mortalité et morbidité postopératoire plus importante que ceux ayant bénéficié d’une analgésie peropératoire efficace [2, 3]. Dans ce sens, les études expérimentales ont confirmé que les conditions nécessaires à une intégration corticale de l’information nociceptive sont réunies dès le début du troisième trimestre de la gestation [4–6]. Ces données ont été confirmées en physiologie humaine par des études récentes, démontrant que le système nerveux du nouveau-né, bien qu’en plein développement, est capable de transmettre, de percevoir, de répondre et probablement de mémoriser une stimulation nociceptive [7– 10]. À la suite de ces études, l’analgésie per- et postopératoire
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du nouveau-né et par extension de l’enfant s’est considérablement développée. D’une façon générale, durant ces 20 dernières années, les progrès techniques dans le domaine de l’électronique et de l’ingénierie, l’évolution des connaissances physiopathologiques et le développement d’une démarche de recherche clinique en anesthésie pédiatrique, ont conduit à une évolution importante des pratiques. Par ailleurs, dans ce contexte, de nouveaux agents anesthésiques résultant d’un compromis plutôt réussi entre la puissance, la maniabilité et l’innocuité, ont été commercialisés. Après la confirmation clinique des propriétés de ces nouveaux produits, leurs modalités d’administration ont été évaluées de façon prospective conduisant à la recommandation de certaines stratégies de prise en charge, en quelque sorte validées, en fonction de l’âge de l’enfant et des pathologies préexistantes. Cette démarche dont la finalité est la diminution progressive de la morbidité liée à l’anesthésie a conduit à une relative standardisation des pratiques anesthésiques. Cette tendance étant encore accentuée par le contexte médicolégal, qui utilise fréquemment les textes dits d’experts comme base de réflexion en cas de litige. Ainsi, à l’heure actuelle en France, la prise en charge anesthésique d’un enfant, a priori optimale et relativement standardisée, peut être résumée de la façon suivante: Les enfants et leurs parents bénéficient d’une consultation préanesthésique systématique, permettant d’une part, d’évaluer les risques éventuels liés à l’acte chirurgical ou à une pathologie préexistante afin d’optimiser la prise en charge anesthésique, et, d’autre part, d’apporter une information adaptée et rassurante concernant le déroulement de l’anesthésie [11]. Un support didactique leur est en général remis afin de leur permettre d’anticiper le déroulement de leur séjour hospitalier. Une prémédication à visée anxiolytique dont l’intérêt est démontré dans la littérature est administrée [12]. L’utilisation d’une crème anesthésiante facilite la mise en place de la voie veineuse, les masques utilisés pour l’induction par inhalation sont parfumés et à usage unique. Les produits hypnotiques les plus utilisés tels que le sévoflurane ou le propofol sont puissants, leurs délais d’action et leurs vitesses d’élimination sont rapides et leur intervalle thérapeutique en terme de tolérance cardiorespiratoire est large. Les appareils de monitorage sophistiqués et miniaturisés permettent la surveillance des fonctions vitales, ce qui répond à une préoccupation immédiate classique (peropératoire), mais également des effets cérébraux des anesthésiques, ce qui répond à une préoccupation plus récente (effet retardé), concernant le vécu de la période anesthésique par l’enfant (mémorisation). Les produits analgésiques, dont l’utilisation est largement préconisée, sont puissants et lá encore très maniables. Dans le cadre de la douleur postopératoire, les modalités de prescription de la morphine et des autres produits à vertus analgésiques, sont bien établies en fonction de l’âge de l’enfant et des différentes procédures chirurgicales [13–15]. Les grilles d’évaluation sont validées et régulièrement utilisées par le personnel infirmier formé et sensibilisé à la prise en charge de la douleur de l’enfant [16].
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3. Oui, mais Parallèlement à l’évolution des pratiques anesthésiques précédemment décrite, l’évaluation et la recherche de la morbidité liée à l’anesthésie se sont également transformées dans le sens de la sophistication. Les techniques expérimentales, la biologie moléculaire et l’imagerie fonctionnelle ont modifié considérablement la notion de morbidité passant d’une approche macroscopique concrète et quasi-immédiate à un abord microscopique plus ou moins différé et éventuellement hypothétique. Ainsi, la morbidité évidente ou immédiate de type décès ou complications cardiorespiratoire ayant considérablement diminué, a-t-on vu émerger un autre type de morbidité insidieuse et retardée, traduisant de façon schématique des perturbations plutôt de type neurosensoriel, neuropsychique ou encore neurocognitif. 3.1. Analgésie morphinique, un bémol… En parallèle de l’augmentation considérable de la prescription d’analgésiques morphiniques, se sont développées des études expérimentales et cliniques dédiées à l’évaluation des effets secondaires de ces produits. Ainsi, les études expérimentales animales ont clairement mis en évidence des phénomènes d’hyperalgésie secondaire liée à l’administration de morphiniques (morphine, fentanyl, alfentanil…) par un mécanisme d’induction de tolérance aiguë [17,18]. Ces phénomènes sont également retrouvés en clinique humaine ; dans ce sens, le rémifentanil utilisé en peropératoire augmente la douleur postopératoire et les besoins en morphine par un phénomène de tolérance aiguë [19]. L’administration peropératoire d’un antagoniste des récepteurs NMDA (kétamine, N2O, dextrométhorphane…) diminue ces phénomènes ce qui se traduit par une baisse de la consommation postopératoire de morphine [20]. Chez l’enfant comme chez l’adulte des phénomènes similaires d’hyperalgésie secondaire par tolérance aiguë induits par le rémifentanil ont été démontrés [21]. Par ailleurs, dans le cadre de la réanimation néonatale, l’utilisation de la morphine là encore largement préconisée depuis quelques années, a fait récemment l’objet de grandes études multicentriques afin de préciser les modalités d’utilisation. Ainsi, l’étude NEOPAIN, réalisée chez des nouveau-nés prématurés sous assistance respiratoire, a mis en évidence de façon inattendue, que la morphine n’améliorait pas la morbidité respiratoire et neurologique à court terme, tout en étant potentiellement responsable d’épisodes d’hypotension notamment, dans les populations les plus immatures [22,23]. Enfin, si la morphine diminue les scores de douleurs de base dans cette population, elle ne procure pas une analgésie suffisante en cas de gestes invasifs particulièrement fréquents dans ce contexte [24]. Après une période d’explosion des prescriptions des analgésiques morphiniques, ces données nous permettent progressivement d’affiner nos stratégies afin d’obtenir les meilleurs ratios bénéfice–risque concernant certains produits tels que le rémifentanil ou certaines populations telles que nouveau-né préma-
turé. Cette « revisitation » de nos pratiques doit par ailleurs, intégrer les données récentes décrites plus loin concernant la toxicité neuronale potentielle de ces produits. 3.2. Agitation postopératoire Les phénomènes d’agitation après anesthésie générale bien que décrits depuis une quarantaine d’années, sont actuellement l’objet d’une littérature extensive [25,26]. Ainsi, l’utilisation des agents anesthésique halogénés de cinétique rapide récemment commercialisés tels que le desflurane et surtout le sévoflurane, semble être associée à une augmentation de cette incidence [27,28]. Dans ce sens le sévoflurane lorsqu’il est comparé, à l’halothane ou au propofol est associé à une augmentation des épisodes d’agitation postopératoire [29–31]. Cette agitation est décrite comme un trouble de la relation à l’environnement avec désorientation associée à une altération des perceptions avec hypersensibilité aux stimuli et hyperactivité motrice, le tout survenant juste après l’arrêt de l’anesthésie et durant entre 15 et 30 minutes. Il pourrait s’agir en quelque sorte d’un décalage entre la récupération des fonctions réflexes somatiques permettant de considérer l’enfant comme réveillé, et l’altération persistante de ses capacités cognitives discriminantes et relationnelles. Un certain nombre de facteurs de risque tels que l’âge préscolaire, l’anxiété préopératoire, le contexte chirurgical ou encore la présence d’une douleur postopératoire ont été identifiés [32–35]. On peut souligner que l’incidence de ces épisodes d’agitation observés après anesthésie au sévoflurane est élevée même en absence de tout contexte douloureux [36], ce qui souligne la responsabilité intrinsèque de cet agent en termes d’effets neuropsychiques. De façon schématique, l’élimination rapide de l’agent anesthésique conduit à un réveil brutal chez un enfant d’âge préscolaire donc peu socialisé, dans un environnement hostile aux stimuli agressifs (personnes inconnues, bruits inhabituels, froid, douleur…) cette désorientation pouvant être majorée par une lacune mnésique induite par la prémédication. Un certain nombre de produits aux propriétés analgésiques ou sédatives tels que les morphiniques, les agonistes alpha-2, la kétamine, diminuent l’incidence de ces phénomènes en diminuant la composante douloureuse et/ou en ralentissant le réveil [37–41]. L’influence de la prémédication au midazolam est discutée, des effets sédatifs et anxiolytiques plutôt favorables et des effets amnésiants éventuellement défavorables (lacune mnésique) ont été évoqués [42–44]. 3.3. Troubles du comportement postopératoire Malgré l’amélioration de la prise en charge périopératoire, les troubles du comportement postopératoires sont encore fréquemment observés chez les enfants (40–50 %) [45,46]. Ces troubles sont le plus souvent des manifestations de régression, des troubles du sommeil ou de l’appétit, et des troubles de l’humeur. Ils sont évalués par l’intermédiaire d’un questionnaire adressé aux parents (hétéroévaluation), le PHBQ (Posthospitalisation behaviour questionary) développé en 1966 par
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Vernon [47]. Ces changements de comportement peuvent être considérés comme l’expression de mécanismes adaptatifs mis en œuvre par l’enfant face aux différents stress rencontrés lors de l’hospitalisation (séparation du milieu familial, peur de la mort, douleur…). La régression stratégique (coping) face aux stress apparaît comme un retrait adaptatif pour regrouper ses forces et développer une stratégie pour faire face à la situation de stress. Les critères prédictifs de la survenue de ces troubles sont l’anxiété préopératoire, le jeune âge (moins de quatre ans), la douleur modérée ou sévère le jour de l’intervention et à la maison, et une mauvaise expérience antérieure qui a modifié le contact avec le soignant [47,48]. La plupart de ces changements comportementaux régressent spontanément en quelques semaines. Cependant, dans de rares cas, ces troubles peuvent persister voire s’aggraver et constituer un équivalent d’état de stress post-traumatique (ESPT). La distinction entre ce type de régression dite morbide qui nécessite une prise en charge psychologique individualisée et les troubles de régression adaptative qui disparaissent spontanément, est difficile. Les enfants soumis à des gestes douloureux itératifs dans le contexte d’une pathologie maligne ou d’un séjour en réanimation, entouré d’un contexte d’anxiété majeure, sont particulièrement à risque [49] ; cependant, ces traumatismes psychologiques peuvent se développer à la suite d’un geste anodin pour le soignant, chez un enfant sans antécédent particulier. 3.4. Mémorisation peropératoire Après la perte de conscience, on considère généralement que les processus de mémorisation sont inhibés par l’effet des agents anesthésiques. Néanmoins, la complexité des processus mnésiques est telle qu’il persiste encore de nombreuses incertitudes concernant l’effet des substances hypnotiques et opioïdes sur la mémorisation [50]. Ainsi, le midazolam connu et prescrit pour ses effets amnésiants, n’inhibe que la mémorisation explicite, celle que le sujet exprime verbalement, et préserve au moins en partie la mémorisation implicite, celle qui n’est pas spontanément exprimée et dont on n’a pas conscience [51]. Les conséquences de cet effet partiel, ne sont pas évaluées dans le contexte postanesthésique, leur implication dans les processus de conditionnement anxieux ou encore dans la genèse de certains troubles comportementaux postopératoires peut être suggérée. Les phénomènes de mémorisation peropératoire sont décrits depuis quelques années chez l’adulte, en termes de mémorisation explicite ; ces épisodes sont favorisés par une composante hypnotique insuffisante lors de l’anesthésie, ce d’autant que le patient présente un niveau d’adrénergie élevé. En effet, l’activation sympathique liée en général au processus de stress, élève le seuil de mémorisation [52]. Ces mémorisations peropératoires, qui peuvent induire de véritables traumatismes psychologiques du type ESPT, devraient être systématiquement recherchées par un interrogatoire simple, de façon à en prévenir le retentissement négatif [53]. Le monitorage de la composante hypnotique de l’anesthésie, permet de diminuer l’incidence des mémorisations peropératoires chez l’adulte [54]. Chez l’enfant, jusqu’à récemment les phénomènes de mémorisation peropéra-
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toires n’étaient que peu évalués. En 2005, l’étude de Davidson, met en évidence d’une part, l’existence de ces phénomènes de mémorisation, et d’autre part, évalue leur incidence au double de celle observée chez l’adulte (0,8 % versus 0,4 %) [55]. Aucune conséquence n’est rapportée dans cette étude, notamment, en termes de troubles du comportement postopératoire. Cependant, compte tenu du faible nombre de patients présentant une mémorisation, d’autres études à forts collectifs sont nécessaires pour évaluer les facteurs de risque et les éventuelles conséquences psychologiques. Ces résultats soulignent l’intérêt potentiel du monitorage des effets hypnotiques chez l’enfant anesthésié. Le fonctionnement du cerveau anesthésié reste encore très mystérieux, et probablement sous évalué. Dans ce sens, l’interrogatoire systématique d’enfants âgés de 5 à 12 ans, après anesthésie générale retrouve une activité cérébrale de type onirique dans environ 10 % des cas. Ces rêves qui présentent en général une connotation agréable, sont d’autant plus fréquents que l’enfant est jeune. Ils sont rapidement oubliés par l’enfant et ne modifient pas l’évolution postopératoire [56]. Chez l’adulte, les patients décrivant un rêve pendant l’anesthésie pourraient présenter un risque de mémorisation peropératoire plus élevé [57]. Les expériences de dissociation corps/esprit (OBE) ou les expériences proches de la mort (Near Death ExperienceNDE) sont là encore des manifestations complexes et dans ces cas subjectifs de l’activité cérébrale sous anesthésie. Lopez décrit une NDE dans sa forme complète chez un enfant âgé de 12 ans, après chirurgie orthopédique sous propofol et anesthésie locorégionale. Aucune explication évidente de ce phénomène n’est retrouvée [58]. Les auteurs évoquent une possible action neuroexcitatrice du propofol induisant des effets de type épileptogène dans une zone incluant le gyrus angulaire droit, zone impliquée dans l’apparition dans ce type de phénomènes et par ailleurs, particulièrement sensible aux variations de pression artérielle [59]. Chez les adultes le NDE entraîne de profonds remaniements psychologiques. D’une façon générale, ces données relatives au retentissement neuropsychologique de la période anesthésique chez l’enfant, soulignent un certain nombre d’inconnus concernant le fonctionnement du cerveau anesthésié. L’évaluation systématique rétrospective des souvenirs et des peurs périanesthésiques, en utilisant des questionnaires simples et adaptés à l’enfant pourrait nous permettre d’identifier et peut être de prévenir ce type d’expérience. 3.5. Effet épileptogène du sévoflurane Le sévoflurane est l’agent d’induction de référence chez l’enfant. Ses effets épileptogènes électriques ont été soupçonnés dès sa commercialisation au japon [60], et confirmés par des études prospectives réalisées durant ces dix dernières années [61–64]. Ces effets épileptogènes se caractérisent par l’apparition de signes électriques épileptoïdes allant de la simple pointe (signe mineur) jusqu’à la décharge critique caractéristique (signe majeur) [64]. Ces manifestations électriques s’observent lors de
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l’induction, ce d’autant que la fraction inspirée est élevée et que la vitesse d’induction est rapide et lors de l’entretien à concentrations élevées [64,65]. Dans une faible proportion des cas, ces signes électriques sont associés à des mouvements anormaux de type tonicoclonique. L’analyse de la littérature montre clairement que la survenue des signes épileptoïdes majeurs sous sévoflurane précède et chevauche l’apparition des burst suppression (périodes de tracé EEG isolélectrique). Le mécanisme de l’effet épileptogène du sévoflurane est inconnu à l’heure actuelle. L’hypothèse d’un effet similaire à celui de l’enflurane (activation biphasique et dose-dépendante des récepteurs NMDA neuronaux) peut être proposée, compte tenu de la ressemblance entre les deux structures moléculaires, cependant, cette hypothèse reste à démontrer. Aucune séquelle neurologique attribuée à l’utilisation de sévoflurane n’a été publiée jusqu’à ce jour. Le recul non négligeable dont on dispose à l’heure actuelle avec plusieurs dizaines de millions d’anesthésie au sévoflurane dans le monde, nous permet de relativiser l’inquiétude générée par la mise en évidence de ces signes électriques épileptoïdes. Cette mise en perspective se justifie par l’excellente tolérance cardiovasculaire du sévoflurane, avantage déterminant dans le contexte de l’induction par inhalation. D’une façon générale, on peut recommander de limiter l’utilisation de concentrations élevées de sévoflurane lors de l’induction (Fi maximum à 6 %), et l’entretien (Fe maximum à 1,5 CAM) ; par ailleurs, l’hypocapnie, qui abaisse le seuil épileptogène, doit être évité ce d’autant que l’enfant est jeune. Enfin, l’utilisation d’une prémédication de type benzodiazépine, l’adjonction d’un morphinique ou du protoxyde d’azote, semblent des pratiques intéressantes au moins par leur effet d’épargne du sévoflurane [66]. Le respect de ces recommandations peut être modulé en fonction de chaque patient et du niveau supposé de son seuil épileptogène. Par exemple ces précautions semblent particulièrement importantes chez un sujet présentant des antécédents de convulsions hyperthermiques, et susceptible de recevoir du sévoflurane. 4. Toxicité des anesthésiques généraux La nécessité de contrôle en termes de précision dans l’administration des agents anesthésique, est renforcée par l’émergence d’une littérature scientifique expérimentale mettant en évidence des effets déterres de ces produits sur le système nerveux central. En effet, depuis les premières études expérimentales évoquant une toxicité neuronale des agents anesthésiques publiées dans les années 1980 [67], plusieurs études animales ont démontré que les agents anesthésiques avaient un effet neurotoxique néfaste sur le développement du système nerveux central [68–70]. Le fondement biologique de cette toxicité repose sur le fait que le GABA et le glutamate, en plus de leur fonction classique de neurotransmetteur dans le cerveau adulte, sont impliqués dans la maturation cérébrale. Ces deux molécules sont exprimées très précocement lors du développement du système nerveux central et semblent influencer la prolifération
des cellules progénitrices, la migration cellulaire ainsi que la différenciation des neurones [71,72]. Durant la période de synaptogenèse, le blocage pharmacologique des récepteurs glutamatergiques de type NMDA ainsi que la stimulation des récepteurs GABAA, deux effets attribués aux agents anesthésiques, ont été associés à une augmentation des phénomènes d’apoptose dans le cerveau en croissance [68,73]. Plus inquiétant encore, des doses sédatives de produits anesthésiques couramment utilisés peuvent provoquer, au travers de ces mécanismes, la mort cellulaire dans le système nerveux immature [74– 77]. Enfin, des travaux récents suggèrent que de très petites concentrations de ces substances peuvent interférer avec le développement de l’arborisation dendritique sans même causer d’apoptose [78,79]. Les différences de concentration et de temps d’exposition ainsi que les spécificités physiologiques propres à chaque espèce sont des facteurs de confusion qui rendent aléatoire l’extrapolation de ces données expérimentales animales à la physiopathologie humaine [80,81]. Néanmoins, dans l’attente d’études complémentaires applicables en physiologie humaine ces données nous incitent inéluctablement à la réflexion et éventuellement à la remise en cause de certaines de nos pratiques [82,83]. S’il n’est évidemment pas question de remettre en cause le principe même de l’anesthésie générale et donc l’utilisation des produits anesthésiques dont nous disposons, il semble cependant indispensable d’intégrer dans notre logique de médecins anesthésistes, la notion de toxicité potentielle de ces produits. Dans cette optique le contrôle de la quantité de produit anesthésique administrée, apparaît une première approche pragmatique. La plupart des produits hypnotiques induisent des modifications EEG qui sont des doses-dépendantes [84,85]. Ces modifications caractéristiques sont proches de celles observées lors du sommeil physiologique, et se caractérisent par un ralentissement et une synchronisation des oscillations, d’autant plus marqués que l’anesthésie est profonde. Au-delà d’une certaine dose de produit hypnotique, apparaissent des périodes de suppression de l’activité EEG (burst suppression) puis l’activité EEG est complètement supprimée conduisant au tracé isoélectrique qui traduit une baisse drastique de l’activité cérébrale. Ces deux derniers profils EEG ne sont pas observés lors du sommeil physiologique, et sont, en dehors de l’anesthésie générale, toujours l’expression d’une pathologie cérébrale. La visualisation et la quantification automatisée de ces effets EEG sont actuellement relativement faciles grâce aux moniteurs de profondeur d’anesthésie tels que l’index bispectral ou l’entropie. Au-delà de la discussion concernant la validité de ces dispositifs chez le jeune enfant, c’est-à-dire la validité de l’algorithme de calcul fournissant un (ou deux) nombre(s) entre 0 et 100, ces moniteurs ont l’immense avantage de permettre au médecin anesthésiste de visualiser le tracé EEG on line de son patient. S’il est relativement possible de définir une anesthésie insuffisamment profonde, en se basant sur la perte de conscience ou sur les possibilités de mémorisation, il est évidemment très subjectif de définir « une profondeur trop profonde » lorsqu’il n’y a pas de retentissement visible macroscopiquement. Cependant, l’obtention d’épisodes de burst suppression et a fortiori de périodes de silence électrique, n’appa-
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raît pas nécessaire lors de l’anesthésie générale. Compte tenu des questions soulevées par les études animales précédemment citées, leur limitation pourrait être une recommandation prudente, et par ailleurs, cohérente avec les précautions proposées plus haut concernant l’utilisation du sévoflurane. Cependant, la justification de ces recommandations reste hypothétique en l’absence d’études de morbidité avérée notamment, chez le jeune enfant. Ainsi, l’effet cortical des produits anesthésiques (visualisé par l’EEG) chez les nouveau-nés, est peu exploré et pourrait différer sensiblement de l’enfant plus grand compte tenu de l’immaturité corticale et sous-corticale. À titre d’exemple, une étude observationnelle récente, retrouve des épisodes de burst suppression chez plus de 50 % des enfants de moins de deux ans anesthésiés en pratique quotidienne, chez les nouveau-nés ces épisodes sont particulièrement fréquents et prolongés [86]. Des études cliniques complémentaires sont donc indispensables afin de préciser les conditions d’apparition de ces épisodes en fonction des produits, de leur posologie et de l’âge de l’enfant. 5. Conclusion La pratique de l’anesthésie pédiatrique a considérablement évolué ces dernières années, avec une réduction importante de la mortalité et de la morbidité grave. Cette amélioration résulte en partie de l’utilisation d’agents anesthésiques, dont l’intervalle thérapeutique est très large en termes d’effets cardiorespiratoires. Parallèlement à ces progrès, et à la suite d’études cliniques ou expérimentales dans le domaine des neurosciences, de nouvelles préoccupations sont apparues concernant les conséquences à distance de l’anesthésie. Le fonctionnement du cerveau anesthésié reste encore relativement mystérieux, et les conséquences neuropsychologiques de l’anesthésie méritent d’être recherchées chez l’enfant, par exemple par un interrogatoire simple et systématique, évaluant a posteriori, ses peurs et ses souvenirs. Par ailleurs, la possibilité d’une toxicité cérébrale même hypothétique, nous amène à nous interroger sur nos pratiques. D’une façon générale, à l’heure du développement du monitorage de l’activité cérébrale corticale (EEG, index bispectral, entropie…), on peut insister sur le contrôle optimal de l’administration des agents hypnotiques. L’intervalle thérapeutique de ces produits peut être réévalué en se plaçant au niveau cérébral, avec pour limite inférieure les risques de mémorisation et pour limite supérieure les risques du surdosage cérébral (burst-suppression), trop longtemps assimilés aux effets délétères hémodynamiques. Enfin, il semble nécessaire de promouvoir les études cliniques et expérimentales analysant les effets des produits anesthésiques sur le cerveau des nouveau-nés ainsi que la pertinence des dispositifs de monitorage cortical dans cette population. Références [1]
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Congrès de l’Adarpef
Anesthésiques généraux en pédiatrie : risque ou bénéfice ?
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Anaesthetic agents in children: risk or benefit? I. Constant Service d’anesthésie–réanimation, hôpital Armand-Trousseau, 26, rue du Docteur-Arnold-Netter, 75571 Paris, France Disponible sur internet le 22 mai 2007
Résumé La pratique de l’anesthésie pédiatrique a considérablement évolué ces dernières années, avec une réduction importante de la mortalité et de la morbidité grave. Cette amélioration résulte en partie de l’utilisation d’agents anesthésiques dont l’intervalle thérapeutique est très large en termes d’effets cardiorespiratoires. Parallèlement à ces progrès, et à la suite d’études cliniques ou expérimentales dans le domaine des neurosciences, de nouvelles préoccupations sont apparues concernant les conséquences à distance de l’anesthésie. Dans ce sens, l’hyperalgésie induite par les morphiniques, les épisodes d’agitation et les troubles du comportement postopératoires ont fait l’objet d’une littérature importante, au même titre que les signes EEG épileptoïdes associés à l’utilisation du sévoflurane. Ainsi, la possibilité d’une toxicité cérébrale même hypothétique, nous amène à nous interroger sur nos pratiques. D’une façon générale, à l’heure du développement du monitorage de l’activité cérébrale corticale (EEG, index bispectral, entropie…), on peut insister sur le contrôle optimal de l’administration des agents hypnotiques. L’intervalle thérapeutique de ces produits peut être réévalué en se plaçant au niveau cérébral, avec pour limite inférieure les risques de mémorisation et pour limite supérieure les risques du surdosage cérébral (burst-suppression sur l’EEG ?), trop longtemps assimilés aux effets délétères hémodynamiques. Enfin, il semble nécessaire de promouvoir les études cliniques et expérimentales analysant les effets des produits anesthésiques sur le cerveau des nouveau-nés ainsi que la pertinence du monitorage cortical. © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS. Abstract The practice of paediatric anaesthesia has changed during the last 25 years, with a noticeable reduction of mortality and serious morbidity. This improvement results in part from the use of new anaesthetic agents which large therapeutic interval regarding cardiovascular effects. Parallel to this advance and following experimental or clinical studies in neurosciences, some new concerns have emerged regarding short and long time consequences of anaesthesia. Indeed, postoperative hyperalgesia due to opioids, emergence agitation and postoperative maladaptive behavioural changes are widely described in children, in the same way the potential epileptogenic effect of sevoflurane is demonstrated. Thus the hypothetical cerebral toxicity leads us to reconsider our practice. Basically, monitoring of cerebral cortical effects of hypnotics is now possible from automated devices based on EEG, allowing us to control the administration of hypnotic agents. The therapeutic interval of these agents, previously determined between movement at incision and deleterious cardiovascular effect, may be revisited with a cerebral approach, with the risk of memorisation for the lower limit and the risk of cerebral over dosage for the upper limit. Lastly, further experimental and clinical studies are required to analyse the effects of the anaesthetic agents on the brain of the neonate, and the interest of the cerebral monitoring in this population. © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS. Mots clés : Anesthésie pédiatrique ; Toxicité ; Monitorage cérébral ; Morbidité Keywords: Paediatric anaesthesia; Toxicity; Morbidity; Cerebral monitoring
☆ Travail présenté lors du Congrès annuel de l’Association des anesthésistes–réanimateurs pédiatriques d’expression française (Adarpef), Annecy 23–24 mars 2007. Adresse e-mail : [email protected] (I. Constant).
0750-7658/$ - see front matter © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.annfar.2007.03.020
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1. Introduction La finalité de l’anesthésie, et par-là même sa seule et unique raison d’être, est de permettre la réalisation d’un acte le plus souvent agressif, dans un cadre thérapeutique. Par extension l’anesthésie doit non seulement autoriser la réalisation technique de l’acte, mais également permettre au sujet qui subit cet acte de vivre cette expérience le mieux possible. Enfin, le caractère intrinsèquement non thérapeutique de l’anesthésie, suggère que celle-ci ne devrait pas induire d’effet délétère propre. Au-delà de cette définition on peut considérer schématiquement que les produits utilisés lors de l’anesthésie visent à réduire la douleur provoquée par l’acte vulnérant, à limiter l’anxiété générée par la perspective d’une expérience inconnue dont la connotation culturelle est fortement désagréable, et enfin à limiter la mémorisation d’un vécu angoissant et douloureux. La prise en charge anesthésique de l’enfant s’est sensiblement modifiée durant ces 20 dernières années : initialement par l’utilisation des analgésiques chez le nouveau-né, puis par l’émergence de nouveaux agents anesthésiques dont la maniabilité et la tolérance, notamment, sur le plan cardiovasculaire, sont notablement augmentées par rapport aux précédents. Après une démarche prospective validant ces nouvelles pratiques et ces nouveaux produits, nous entrons en quelque sorte dans une ère de pharmacovigilance. L’évolution de la sécurité anesthésique s’est faite vers une diminution considérable de la mortalité liée à l’anesthésie ces dernières années [1]. La morbidité grave essentiellement d’origine cardiorespiratoire semble relativement contrôlée ; néanmoins, depuis quelques années de nouvelles préoccupations relatives à une morbidité avérée ou potentielle voire hypothétique d’origine neurologique ou neurocognitive, émergent progressivement. Une nouvelle approche, intégrant ces doutes, semble donc utile afin, là encore, de réduire ce type de morbidité avérée ou potentielle. 2. A priori, tout va bien Dans le domaine de la douleur, des études cliniques ont montré à la fin des années 1990 que les nouveau-nés opérés d’une chirurgie majeure sans analgésie efficace présentaient une réponse métabolique au stress plus intense, associée à une mortalité et morbidité postopératoire plus importante que ceux ayant bénéficié d’une analgésie peropératoire efficace [2, 3]. Dans ce sens, les études expérimentales ont confirmé que les conditions nécessaires à une intégration corticale de l’information nociceptive sont réunies dès le début du troisième trimestre de la gestation [4–6]. Ces données ont été confirmées en physiologie humaine par des études récentes, démontrant que le système nerveux du nouveau-né, bien qu’en plein développement, est capable de transmettre, de percevoir, de répondre et probablement de mémoriser une stimulation nociceptive [7– 10]. À la suite de ces études, l’analgésie per- et postopératoire
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du nouveau-né et par extension de l’enfant s’est considérablement développée. D’une façon générale, durant ces 20 dernières années, les progrès techniques dans le domaine de l’électronique et de l’ingénierie, l’évolution des connaissances physiopathologiques et le développement d’une démarche de recherche clinique en anesthésie pédiatrique, ont conduit à une évolution importante des pratiques. Par ailleurs, dans ce contexte, de nouveaux agents anesthésiques résultant d’un compromis plutôt réussi entre la puissance, la maniabilité et l’innocuité, ont été commercialisés. Après la confirmation clinique des propriétés de ces nouveaux produits, leurs modalités d’administration ont été évaluées de façon prospective conduisant à la recommandation de certaines stratégies de prise en charge, en quelque sorte validées, en fonction de l’âge de l’enfant et des pathologies préexistantes. Cette démarche dont la finalité est la diminution progressive de la morbidité liée à l’anesthésie a conduit à une relative standardisation des pratiques anesthésiques. Cette tendance étant encore accentuée par le contexte médicolégal, qui utilise fréquemment les textes dits d’experts comme base de réflexion en cas de litige. Ainsi, à l’heure actuelle en France, la prise en charge anesthésique d’un enfant, a priori optimale et relativement standardisée, peut être résumée de la façon suivante: Les enfants et leurs parents bénéficient d’une consultation préanesthésique systématique, permettant d’une part, d’évaluer les risques éventuels liés à l’acte chirurgical ou à une pathologie préexistante afin d’optimiser la prise en charge anesthésique, et, d’autre part, d’apporter une information adaptée et rassurante concernant le déroulement de l’anesthésie [11]. Un support didactique leur est en général remis afin de leur permettre d’anticiper le déroulement de leur séjour hospitalier. Une prémédication à visée anxiolytique dont l’intérêt est démontré dans la littérature est administrée [12]. L’utilisation d’une crème anesthésiante facilite la mise en place de la voie veineuse, les masques utilisés pour l’induction par inhalation sont parfumés et à usage unique. Les produits hypnotiques les plus utilisés tels que le sévoflurane ou le propofol sont puissants, leurs délais d’action et leurs vitesses d’élimination sont rapides et leur intervalle thérapeutique en terme de tolérance cardiorespiratoire est large. Les appareils de monitorage sophistiqués et miniaturisés permettent la surveillance des fonctions vitales, ce qui répond à une préoccupation immédiate classique (peropératoire), mais également des effets cérébraux des anesthésiques, ce qui répond à une préoccupation plus récente (effet retardé), concernant le vécu de la période anesthésique par l’enfant (mémorisation). Les produits analgésiques, dont l’utilisation est largement préconisée, sont puissants et lá encore très maniables. Dans le cadre de la douleur postopératoire, les modalités de prescription de la morphine et des autres produits à vertus analgésiques, sont bien établies en fonction de l’âge de l’enfant et des différentes procédures chirurgicales [13–15]. Les grilles d’évaluation sont validées et régulièrement utilisées par le personnel infirmier formé et sensibilisé à la prise en charge de la douleur de l’enfant [16].
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3. Oui, mais Parallèlement à l’évolution des pratiques anesthésiques précédemment décrite, l’évaluation et la recherche de la morbidité liée à l’anesthésie se sont également transformées dans le sens de la sophistication. Les techniques expérimentales, la biologie moléculaire et l’imagerie fonctionnelle ont modifié considérablement la notion de morbidité passant d’une approche macroscopique concrète et quasi-immédiate à un abord microscopique plus ou moins différé et éventuellement hypothétique. Ainsi, la morbidité évidente ou immédiate de type décès ou complications cardiorespiratoire ayant considérablement diminué, a-t-on vu émerger un autre type de morbidité insidieuse et retardée, traduisant de façon schématique des perturbations plutôt de type neurosensoriel, neuropsychique ou encore neurocognitif. 3.1. Analgésie morphinique, un bémol… En parallèle de l’augmentation considérable de la prescription d’analgésiques morphiniques, se sont développées des études expérimentales et cliniques dédiées à l’évaluation des effets secondaires de ces produits. Ainsi, les études expérimentales animales ont clairement mis en évidence des phénomènes d’hyperalgésie secondaire liée à l’administration de morphiniques (morphine, fentanyl, alfentanil…) par un mécanisme d’induction de tolérance aiguë [17,18]. Ces phénomènes sont également retrouvés en clinique humaine ; dans ce sens, le rémifentanil utilisé en peropératoire augmente la douleur postopératoire et les besoins en morphine par un phénomène de tolérance aiguë [19]. L’administration peropératoire d’un antagoniste des récepteurs NMDA (kétamine, N2O, dextrométhorphane…) diminue ces phénomènes ce qui se traduit par une baisse de la consommation postopératoire de morphine [20]. Chez l’enfant comme chez l’adulte des phénomènes similaires d’hyperalgésie secondaire par tolérance aiguë induits par le rémifentanil ont été démontrés [21]. Par ailleurs, dans le cadre de la réanimation néonatale, l’utilisation de la morphine là encore largement préconisée depuis quelques années, a fait récemment l’objet de grandes études multicentriques afin de préciser les modalités d’utilisation. Ainsi, l’étude NEOPAIN, réalisée chez des nouveau-nés prématurés sous assistance respiratoire, a mis en évidence de façon inattendue, que la morphine n’améliorait pas la morbidité respiratoire et neurologique à court terme, tout en étant potentiellement responsable d’épisodes d’hypotension notamment, dans les populations les plus immatures [22,23]. Enfin, si la morphine diminue les scores de douleurs de base dans cette population, elle ne procure pas une analgésie suffisante en cas de gestes invasifs particulièrement fréquents dans ce contexte [24]. Après une période d’explosion des prescriptions des analgésiques morphiniques, ces données nous permettent progressivement d’affiner nos stratégies afin d’obtenir les meilleurs ratios bénéfice–risque concernant certains produits tels que le rémifentanil ou certaines populations telles que nouveau-né préma-
turé. Cette « revisitation » de nos pratiques doit par ailleurs, intégrer les données récentes décrites plus loin concernant la toxicité neuronale potentielle de ces produits. 3.2. Agitation postopératoire Les phénomènes d’agitation après anesthésie générale bien que décrits depuis une quarantaine d’années, sont actuellement l’objet d’une littérature extensive [25,26]. Ainsi, l’utilisation des agents anesthésique halogénés de cinétique rapide récemment commercialisés tels que le desflurane et surtout le sévoflurane, semble être associée à une augmentation de cette incidence [27,28]. Dans ce sens le sévoflurane lorsqu’il est comparé, à l’halothane ou au propofol est associé à une augmentation des épisodes d’agitation postopératoire [29–31]. Cette agitation est décrite comme un trouble de la relation à l’environnement avec désorientation associée à une altération des perceptions avec hypersensibilité aux stimuli et hyperactivité motrice, le tout survenant juste après l’arrêt de l’anesthésie et durant entre 15 et 30 minutes. Il pourrait s’agir en quelque sorte d’un décalage entre la récupération des fonctions réflexes somatiques permettant de considérer l’enfant comme réveillé, et l’altération persistante de ses capacités cognitives discriminantes et relationnelles. Un certain nombre de facteurs de risque tels que l’âge préscolaire, l’anxiété préopératoire, le contexte chirurgical ou encore la présence d’une douleur postopératoire ont été identifiés [32–35]. On peut souligner que l’incidence de ces épisodes d’agitation observés après anesthésie au sévoflurane est élevée même en absence de tout contexte douloureux [36], ce qui souligne la responsabilité intrinsèque de cet agent en termes d’effets neuropsychiques. De façon schématique, l’élimination rapide de l’agent anesthésique conduit à un réveil brutal chez un enfant d’âge préscolaire donc peu socialisé, dans un environnement hostile aux stimuli agressifs (personnes inconnues, bruits inhabituels, froid, douleur…) cette désorientation pouvant être majorée par une lacune mnésique induite par la prémédication. Un certain nombre de produits aux propriétés analgésiques ou sédatives tels que les morphiniques, les agonistes alpha-2, la kétamine, diminuent l’incidence de ces phénomènes en diminuant la composante douloureuse et/ou en ralentissant le réveil [37–41]. L’influence de la prémédication au midazolam est discutée, des effets sédatifs et anxiolytiques plutôt favorables et des effets amnésiants éventuellement défavorables (lacune mnésique) ont été évoqués [42–44]. 3.3. Troubles du comportement postopératoire Malgré l’amélioration de la prise en charge périopératoire, les troubles du comportement postopératoires sont encore fréquemment observés chez les enfants (40–50 %) [45,46]. Ces troubles sont le plus souvent des manifestations de régression, des troubles du sommeil ou de l’appétit, et des troubles de l’humeur. Ils sont évalués par l’intermédiaire d’un questionnaire adressé aux parents (hétéroévaluation), le PHBQ (Posthospitalisation behaviour questionary) développé en 1966 par
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Vernon [47]. Ces changements de comportement peuvent être considérés comme l’expression de mécanismes adaptatifs mis en œuvre par l’enfant face aux différents stress rencontrés lors de l’hospitalisation (séparation du milieu familial, peur de la mort, douleur…). La régression stratégique (coping) face aux stress apparaît comme un retrait adaptatif pour regrouper ses forces et développer une stratégie pour faire face à la situation de stress. Les critères prédictifs de la survenue de ces troubles sont l’anxiété préopératoire, le jeune âge (moins de quatre ans), la douleur modérée ou sévère le jour de l’intervention et à la maison, et une mauvaise expérience antérieure qui a modifié le contact avec le soignant [47,48]. La plupart de ces changements comportementaux régressent spontanément en quelques semaines. Cependant, dans de rares cas, ces troubles peuvent persister voire s’aggraver et constituer un équivalent d’état de stress post-traumatique (ESPT). La distinction entre ce type de régression dite morbide qui nécessite une prise en charge psychologique individualisée et les troubles de régression adaptative qui disparaissent spontanément, est difficile. Les enfants soumis à des gestes douloureux itératifs dans le contexte d’une pathologie maligne ou d’un séjour en réanimation, entouré d’un contexte d’anxiété majeure, sont particulièrement à risque [49] ; cependant, ces traumatismes psychologiques peuvent se développer à la suite d’un geste anodin pour le soignant, chez un enfant sans antécédent particulier. 3.4. Mémorisation peropératoire Après la perte de conscience, on considère généralement que les processus de mémorisation sont inhibés par l’effet des agents anesthésiques. Néanmoins, la complexité des processus mnésiques est telle qu’il persiste encore de nombreuses incertitudes concernant l’effet des substances hypnotiques et opioïdes sur la mémorisation [50]. Ainsi, le midazolam connu et prescrit pour ses effets amnésiants, n’inhibe que la mémorisation explicite, celle que le sujet exprime verbalement, et préserve au moins en partie la mémorisation implicite, celle qui n’est pas spontanément exprimée et dont on n’a pas conscience [51]. Les conséquences de cet effet partiel, ne sont pas évaluées dans le contexte postanesthésique, leur implication dans les processus de conditionnement anxieux ou encore dans la genèse de certains troubles comportementaux postopératoires peut être suggérée. Les phénomènes de mémorisation peropératoire sont décrits depuis quelques années chez l’adulte, en termes de mémorisation explicite ; ces épisodes sont favorisés par une composante hypnotique insuffisante lors de l’anesthésie, ce d’autant que le patient présente un niveau d’adrénergie élevé. En effet, l’activation sympathique liée en général au processus de stress, élève le seuil de mémorisation [52]. Ces mémorisations peropératoires, qui peuvent induire de véritables traumatismes psychologiques du type ESPT, devraient être systématiquement recherchées par un interrogatoire simple, de façon à en prévenir le retentissement négatif [53]. Le monitorage de la composante hypnotique de l’anesthésie, permet de diminuer l’incidence des mémorisations peropératoires chez l’adulte [54]. Chez l’enfant, jusqu’à récemment les phénomènes de mémorisation peropéra-
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toires n’étaient que peu évalués. En 2005, l’étude de Davidson, met en évidence d’une part, l’existence de ces phénomènes de mémorisation, et d’autre part, évalue leur incidence au double de celle observée chez l’adulte (0,8 % versus 0,4 %) [55]. Aucune conséquence n’est rapportée dans cette étude, notamment, en termes de troubles du comportement postopératoire. Cependant, compte tenu du faible nombre de patients présentant une mémorisation, d’autres études à forts collectifs sont nécessaires pour évaluer les facteurs de risque et les éventuelles conséquences psychologiques. Ces résultats soulignent l’intérêt potentiel du monitorage des effets hypnotiques chez l’enfant anesthésié. Le fonctionnement du cerveau anesthésié reste encore très mystérieux, et probablement sous évalué. Dans ce sens, l’interrogatoire systématique d’enfants âgés de 5 à 12 ans, après anesthésie générale retrouve une activité cérébrale de type onirique dans environ 10 % des cas. Ces rêves qui présentent en général une connotation agréable, sont d’autant plus fréquents que l’enfant est jeune. Ils sont rapidement oubliés par l’enfant et ne modifient pas l’évolution postopératoire [56]. Chez l’adulte, les patients décrivant un rêve pendant l’anesthésie pourraient présenter un risque de mémorisation peropératoire plus élevé [57]. Les expériences de dissociation corps/esprit (OBE) ou les expériences proches de la mort (Near Death ExperienceNDE) sont là encore des manifestations complexes et dans ces cas subjectifs de l’activité cérébrale sous anesthésie. Lopez décrit une NDE dans sa forme complète chez un enfant âgé de 12 ans, après chirurgie orthopédique sous propofol et anesthésie locorégionale. Aucune explication évidente de ce phénomène n’est retrouvée [58]. Les auteurs évoquent une possible action neuroexcitatrice du propofol induisant des effets de type épileptogène dans une zone incluant le gyrus angulaire droit, zone impliquée dans l’apparition dans ce type de phénomènes et par ailleurs, particulièrement sensible aux variations de pression artérielle [59]. Chez les adultes le NDE entraîne de profonds remaniements psychologiques. D’une façon générale, ces données relatives au retentissement neuropsychologique de la période anesthésique chez l’enfant, soulignent un certain nombre d’inconnus concernant le fonctionnement du cerveau anesthésié. L’évaluation systématique rétrospective des souvenirs et des peurs périanesthésiques, en utilisant des questionnaires simples et adaptés à l’enfant pourrait nous permettre d’identifier et peut être de prévenir ce type d’expérience. 3.5. Effet épileptogène du sévoflurane Le sévoflurane est l’agent d’induction de référence chez l’enfant. Ses effets épileptogènes électriques ont été soupçonnés dès sa commercialisation au japon [60], et confirmés par des études prospectives réalisées durant ces dix dernières années [61–64]. Ces effets épileptogènes se caractérisent par l’apparition de signes électriques épileptoïdes allant de la simple pointe (signe mineur) jusqu’à la décharge critique caractéristique (signe majeur) [64]. Ces manifestations électriques s’observent lors de
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l’induction, ce d’autant que la fraction inspirée est élevée et que la vitesse d’induction est rapide et lors de l’entretien à concentrations élevées [64,65]. Dans une faible proportion des cas, ces signes électriques sont associés à des mouvements anormaux de type tonicoclonique. L’analyse de la littérature montre clairement que la survenue des signes épileptoïdes majeurs sous sévoflurane précède et chevauche l’apparition des burst suppression (périodes de tracé EEG isolélectrique). Le mécanisme de l’effet épileptogène du sévoflurane est inconnu à l’heure actuelle. L’hypothèse d’un effet similaire à celui de l’enflurane (activation biphasique et dose-dépendante des récepteurs NMDA neuronaux) peut être proposée, compte tenu de la ressemblance entre les deux structures moléculaires, cependant, cette hypothèse reste à démontrer. Aucune séquelle neurologique attribuée à l’utilisation de sévoflurane n’a été publiée jusqu’à ce jour. Le recul non négligeable dont on dispose à l’heure actuelle avec plusieurs dizaines de millions d’anesthésie au sévoflurane dans le monde, nous permet de relativiser l’inquiétude générée par la mise en évidence de ces signes électriques épileptoïdes. Cette mise en perspective se justifie par l’excellente tolérance cardiovasculaire du sévoflurane, avantage déterminant dans le contexte de l’induction par inhalation. D’une façon générale, on peut recommander de limiter l’utilisation de concentrations élevées de sévoflurane lors de l’induction (Fi maximum à 6 %), et l’entretien (Fe maximum à 1,5 CAM) ; par ailleurs, l’hypocapnie, qui abaisse le seuil épileptogène, doit être évité ce d’autant que l’enfant est jeune. Enfin, l’utilisation d’une prémédication de type benzodiazépine, l’adjonction d’un morphinique ou du protoxyde d’azote, semblent des pratiques intéressantes au moins par leur effet d’épargne du sévoflurane [66]. Le respect de ces recommandations peut être modulé en fonction de chaque patient et du niveau supposé de son seuil épileptogène. Par exemple ces précautions semblent particulièrement importantes chez un sujet présentant des antécédents de convulsions hyperthermiques, et susceptible de recevoir du sévoflurane. 4. Toxicité des anesthésiques généraux La nécessité de contrôle en termes de précision dans l’administration des agents anesthésique, est renforcée par l’émergence d’une littérature scientifique expérimentale mettant en évidence des effets déterres de ces produits sur le système nerveux central. En effet, depuis les premières études expérimentales évoquant une toxicité neuronale des agents anesthésiques publiées dans les années 1980 [67], plusieurs études animales ont démontré que les agents anesthésiques avaient un effet neurotoxique néfaste sur le développement du système nerveux central [68–70]. Le fondement biologique de cette toxicité repose sur le fait que le GABA et le glutamate, en plus de leur fonction classique de neurotransmetteur dans le cerveau adulte, sont impliqués dans la maturation cérébrale. Ces deux molécules sont exprimées très précocement lors du développement du système nerveux central et semblent influencer la prolifération
des cellules progénitrices, la migration cellulaire ainsi que la différenciation des neurones [71,72]. Durant la période de synaptogenèse, le blocage pharmacologique des récepteurs glutamatergiques de type NMDA ainsi que la stimulation des récepteurs GABAA, deux effets attribués aux agents anesthésiques, ont été associés à une augmentation des phénomènes d’apoptose dans le cerveau en croissance [68,73]. Plus inquiétant encore, des doses sédatives de produits anesthésiques couramment utilisés peuvent provoquer, au travers de ces mécanismes, la mort cellulaire dans le système nerveux immature [74– 77]. Enfin, des travaux récents suggèrent que de très petites concentrations de ces substances peuvent interférer avec le développement de l’arborisation dendritique sans même causer d’apoptose [78,79]. Les différences de concentration et de temps d’exposition ainsi que les spécificités physiologiques propres à chaque espèce sont des facteurs de confusion qui rendent aléatoire l’extrapolation de ces données expérimentales animales à la physiopathologie humaine [80,81]. Néanmoins, dans l’attente d’études complémentaires applicables en physiologie humaine ces données nous incitent inéluctablement à la réflexion et éventuellement à la remise en cause de certaines de nos pratiques [82,83]. S’il n’est évidemment pas question de remettre en cause le principe même de l’anesthésie générale et donc l’utilisation des produits anesthésiques dont nous disposons, il semble cependant indispensable d’intégrer dans notre logique de médecins anesthésistes, la notion de toxicité potentielle de ces produits. Dans cette optique le contrôle de la quantité de produit anesthésique administrée, apparaît une première approche pragmatique. La plupart des produits hypnotiques induisent des modifications EEG qui sont des doses-dépendantes [84,85]. Ces modifications caractéristiques sont proches de celles observées lors du sommeil physiologique, et se caractérisent par un ralentissement et une synchronisation des oscillations, d’autant plus marqués que l’anesthésie est profonde. Au-delà d’une certaine dose de produit hypnotique, apparaissent des périodes de suppression de l’activité EEG (burst suppression) puis l’activité EEG est complètement supprimée conduisant au tracé isoélectrique qui traduit une baisse drastique de l’activité cérébrale. Ces deux derniers profils EEG ne sont pas observés lors du sommeil physiologique, et sont, en dehors de l’anesthésie générale, toujours l’expression d’une pathologie cérébrale. La visualisation et la quantification automatisée de ces effets EEG sont actuellement relativement faciles grâce aux moniteurs de profondeur d’anesthésie tels que l’index bispectral ou l’entropie. Au-delà de la discussion concernant la validité de ces dispositifs chez le jeune enfant, c’est-à-dire la validité de l’algorithme de calcul fournissant un (ou deux) nombre(s) entre 0 et 100, ces moniteurs ont l’immense avantage de permettre au médecin anesthésiste de visualiser le tracé EEG on line de son patient. S’il est relativement possible de définir une anesthésie insuffisamment profonde, en se basant sur la perte de conscience ou sur les possibilités de mémorisation, il est évidemment très subjectif de définir « une profondeur trop profonde » lorsqu’il n’y a pas de retentissement visible macroscopiquement. Cependant, l’obtention d’épisodes de burst suppression et a fortiori de périodes de silence électrique, n’appa-
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raît pas nécessaire lors de l’anesthésie générale. Compte tenu des questions soulevées par les études animales précédemment citées, leur limitation pourrait être une recommandation prudente, et par ailleurs, cohérente avec les précautions proposées plus haut concernant l’utilisation du sévoflurane. Cependant, la justification de ces recommandations reste hypothétique en l’absence d’études de morbidité avérée notamment, chez le jeune enfant. Ainsi, l’effet cortical des produits anesthésiques (visualisé par l’EEG) chez les nouveau-nés, est peu exploré et pourrait différer sensiblement de l’enfant plus grand compte tenu de l’immaturité corticale et sous-corticale. À titre d’exemple, une étude observationnelle récente, retrouve des épisodes de burst suppression chez plus de 50 % des enfants de moins de deux ans anesthésiés en pratique quotidienne, chez les nouveau-nés ces épisodes sont particulièrement fréquents et prolongés [86]. Des études cliniques complémentaires sont donc indispensables afin de préciser les conditions d’apparition de ces épisodes en fonction des produits, de leur posologie et de l’âge de l’enfant. 5. Conclusion La pratique de l’anesthésie pédiatrique a considérablement évolué ces dernières années, avec une réduction importante de la mortalité et de la morbidité grave. Cette amélioration résulte en partie de l’utilisation d’agents anesthésiques, dont l’intervalle thérapeutique est très large en termes d’effets cardiorespiratoires. Parallèlement à ces progrès, et à la suite d’études cliniques ou expérimentales dans le domaine des neurosciences, de nouvelles préoccupations sont apparues concernant les conséquences à distance de l’anesthésie. Le fonctionnement du cerveau anesthésié reste encore relativement mystérieux, et les conséquences neuropsychologiques de l’anesthésie méritent d’être recherchées chez l’enfant, par exemple par un interrogatoire simple et systématique, évaluant a posteriori, ses peurs et ses souvenirs. Par ailleurs, la possibilité d’une toxicité cérébrale même hypothétique, nous amène à nous interroger sur nos pratiques. D’une façon générale, à l’heure du développement du monitorage de l’activité cérébrale corticale (EEG, index bispectral, entropie…), on peut insister sur le contrôle optimal de l’administration des agents hypnotiques. L’intervalle thérapeutique de ces produits peut être réévalué en se plaçant au niveau cérébral, avec pour limite inférieure les risques de mémorisation et pour limite supérieure les risques du surdosage cérébral (burst-suppression), trop longtemps assimilés aux effets délétères hémodynamiques. Enfin, il semble nécessaire de promouvoir les études cliniques et expérimentales analysant les effets des produits anesthésiques sur le cerveau des nouveau-nés ainsi que la pertinence des dispositifs de monitorage cortical dans cette population. Références [1]
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