Aspects bacteriologiques et evolutifs des otites trainantes et mastoidites subaigues

Aspects bacteriologiques et evolutifs des otites trainantes et mastoidites subaigues

M~decine et M a l a d i e s l n f e c t i e u s e s - - 1988 - - 10 his - - 478 h 482 ASPECTS B ACTERIOLOGIQUES ET EVOLUTIFS DES OTITES TRAINANTES ...

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M~decine

et M a l a d i e s

l n f e c t i e u s e s - - 1988 - - 10 his - - 478 h 482

ASPECTS B ACTERIOLOGIQUES ET EVOLUTIFS DES OTITES TRAINANTES ET MASTOIDITES SUBAIGUES* par E.N. GARABEDIAN**, E. COHEN-HARBOUN**, F. RIVIERE**, F. DENOYELLE** et G. FERNANDEZ** RESUME

L'antibiothtrapie a enlrain6 une diminution considtrable du nombre des mastoidites du nourrisson. Cependant si cette performance des antibiotiques a entrain6 une chute du nombre des masto'fdites aigu~s avec leurs complications, on constate ~ prtsent des cas de mastoidites subaigu~s un peu plus frtquemment. Leur tableau clinique s'apparente h une otite tralnante prtsente depuis plusieurs semaines, Ofl le diagnostic peut se poser entre difftrentes entitts n'entrainant pas les m~mes constquences thtrapeutiques, pouvant flier de l'otite moyenne aigu~ mal traitte h l'otite stromuqueuse surinfectte et bien sur la masto'fdite subaigue, dont il faut savoir poser le diagnostic en sachant que les examens clinique et compltmentaire n'apportent pas toujours la preuve formeUe. Une 6tude clinique et bactgriologique stir 136 cas mente de 1982 h 1986 sur ce probl~me a permis de mettre au point une strattgie diagnostique, poursuivie par une 6tude prospective qui porte aetuellement sur 32 cas. La bacttriologie rtv~le la prtdominance de germes tels q u ' H a e m o p h i l u s influenzae (29 %), pyocyanique, pneumocoque, staphylocoque dans l'ordre d'importance. La dfcision de masto~dectomie se fait ptincipalement sur des crit~res cliniques of~ l'aspect tympanique est prtdominant, ceci apr~s un traitement antibiotique adapt6 nfcessitant une tympanotomie si il y a une absence d'otorrhte pour prtl~vement bacttriologique. La non amtlioration clinique au bout de 8 - 10 jours de traitement doit faire suspecter cette masto'fdite subaigu~ et ne pas retarder le geste chirurgical, sinon le traitement mtdical sera poursuivi 15 jours 3 semaines jusqu'h la gutrison de cette otite tra~nante. Mots-ci~s : Masto'idite - enfant - Otite chronique - Antibiothtrapie. L'antibioth&apie a entrain6 une diminution considtrable du nombre des mastoIdites aigu~s du nourrisson et de leurs complications, Palva en 1985 note 2 ~t 3 cas par an pour une population d'environ un million d'habitants (8). Cependant on constate ~ prtsent un taux non ntgligeable d'otites tin, nantes parmi lesquelles existent des mastoidites subaigu~s qu'il faut savoir dttecter prtcoctment.

se poser entre difftrentes entitts n'entrainant pas les m~mes constquences thtrapeutiques, pouvant aller de l'otite moyenne aigu~ real traitte ~ une otite stromuqueuse surinfectte et bien stir une masto'fdite subaigue dont il faut savoir poser le diagnostic en sachant que les examens clinique et compltmentaire n'apportent pas toujours la preuve formelle.

Le tableau clinique s'apparente ~ une otite tra~nante prtsente depuis plusieurs semaines off le diagnostic peut

Une 6tude clinique et bacttdologique rttrospective sur 136 cas a tout d'abord 6t6 mente de 1982 jusqu'en 1986 dans le Service, puis poursuivie par une 6tude prospective portant actuellement sur 32 cas, ceci a permis de mettre au point une strat~gie diagnostique sur ce probl~me dilTlcile des otites trahaantes.

* Communication prtsent~e ~t la V ° Journ~e de pathologic infectieuse de l'Enfant, organis~e par le Groupe de Pathologic Infectieuse et Tropic'ale P~diatrique de la Soci~t~ Fran~aise de Ptdiatrie, sons les auspices de la Soci~t~ de Pathologic Infectieuse de Langue Franfaise et de la Soci~t6 Franfaise d'ORL sous le titre "Infections ORL de l'Enfant" et tenue le 19 mai 1988 ~t Lyon. ** Service O.R.L. et de Chirurgie Cervico-Faciale, Htpital Trousseau, 26, avenue du Docteur Arnold Netter, F-75012 Paris. 478

ETIOPATHOGENIE

DE L ' O T I T E T R A I N A N T E

Ce sont des enfants suivis depuis plusieurs semaines (plus d'un mois a u minimum), pour une m t m e infection

auriculaire d6butant par un tableau aigu avec 6chec du traitement m6dical; on observe une absence de normalis,ation tympanique ~ l'arr& du traitement, ce qui diff6rencie totalement cette affection du probl~me des otites r6cidivantes o~ il existe une normalisation tympanique entre chaque 6pisode infectieux aigu. Les causes sont diverses : il peut s'agir soit d'une r6sistance du germe avec antibioth6rapie inadapt6e par absence de pr61~vement bact6riologique, soit d'une antibioth6rapie trop br~ve ou ~ posologie insuffisante ; mais on peut se trouver aussi confront6 ~ des 16sions auriculaires majeures avec mastoidite subaigu6 o/l le traitement antibiotique se r6v~le insuffisant, seul le geste chirurgical de masto'fdectomie pouvant amener la gu6rison. ASPECTS

CLINIQUES

L'~ge des enfants se situe en moyenne entre 6 et 18 mois (figure 1) ; les ant6c&lents otitiques aigus connus avant r6pisode d'otite trainante sont souvent nombreux sans que l'on puisse savoir de fafon certaine si il y eut normalisation tympanique ou non entre les diff6rents 6pisodes ; dans notre 6tude 37 % des enfants avaient d6j~t subi une ad6no'fdectomie, 23 % avaient d6j~ eu au moins une pose d'a6rateurs transtympaniques.

ce type de diarrh6e. Les signes cliniques pouvant faire 6voquer une masto'fdite aigu~, ceux-ci ont 6t6 &udi6s dans une s6rie de Ogle concernant 30 patients en 1986 (7), o~ ron constate que la fi~vre est plus souvent pr6sente, avec anomalie tympanique franche et des signes r6troauriculaires dans la majorit6 des c a s ; le probl~me diagnostique de ces mastoidites est donc encore d'actuafit~ (4, 10, 3). Sur le plan des examens compl6mentaires la radio de Schtiller montre une opacit6 pr6sente chez 90 % des sujets 6tudi6s soit ~t type de flou dans la majorit6 des cas ou ~ type de condensation, sans que l'on puisse de fafon effective pr6juger du degr6 d'atteinte mastoidienne, en effet la radiographie est d'une aide diagnostique minime chez ces enfants (5), surtout avant l'~ge de un an; la question reste pos6e en ce qui concerne l'utilit6 de l'examen tomodensitom6trique dans ces cas. La num6ration f o r m u l e s a n g u i n e r e t r o u v e une hyperleucocytose ~ polynucl6aire chez 60 % de nos sujets. T A B L E A U I. ETUDE B A C T E R I O L O G I Q U E RETROSPECTIVE 131 cas ( 1 9 8 2 - 1 9 8 6 ) Pr~l~vements Pr~l~vements

s t ~ r i l e s : 36 % positifs : 64 %

Fr&luence d'isolement des germes (pourcentage exprim6 par rapport au nombre de pr~l~vements positifs)

FIGURE I REPARTITION DES PATIENTS EN FONCTION DE L'AGE Germes

Nbre patients

%

39 (28) (11)

48 % (72% H.I) (28% H.I)

Streptocoque A

3

4%

Pneumocoque

11

13,5%

9

11%

Pyocyanique

15

18,5%

Proteus spp

4

5%

Hvemophilus influenza~ Beta lactBeta lact+

Staphylococcus aureus I I

6M

1A

2A

3A

4A

~.ge

A rexamen auriculaire rotorrh6e 6tait pr6sente dans 44 % des cas, et les anomalies tympaniques constat6es montrent de fa~on g6n6rale un tympan 6paissi avec des reliefs estomp6s, bomb6s en post6ro-sup6rieur parfois avec aspect en "pis de vache" et chute de paroi post~rieure, ces deux derniers signes 6tant fortement 6vocateurs d'un probl~me masto'fdien. Les signes g6n6raux sont de valeur diagnostique in6gale : en effet la fi~vre est souvent inconstante ; par contre r6tude de la courbe de poids monlre une chute de celle-ci dans 19,5 % des cas, 61,5 % de courbe stagnante et normalit6 chez 19 % des sujets ; des troubles digestifs sont par ailleurs souvent associ6s 479

Sur le plan bact6riologique (Tableau I et II), on retrouve une nette pr&tominance de l'Haemophilus influenzae avec un pourcentage d'Haemoptu'lus B lactamase positive non n6gligeable; par ailleurs on note un fort taux de Pseudomonas aeruginosa, de pneumocoque et ~t moindre degr6 de Staphylocoque dor6. Une autre 6tude bact6riologique, pratiqu6e en pattie chez des enfants n'ayant pas 6t6 trait6s par antibioth6rapie auparavant et op6r6s de mastoidites aiguSs (9), r6v~le une pr6dominance de germes tout h fait diff6rente puisque ce sont le pneumocoque et ~ un moindre degr6 le streptocoque

13h6molytique, d'apr~s ces auteurs, qui pr6dominent la culture est souvent st6rile lors des pr61~vements effectu6s en per-op6ratoire du fait de rantibioth6rapie pr6alable.

carence martiale (49 %), reflux gastro-oesophagien pathologique (27 %) ; renvironnement et rhabitat sont importants chez ce type de patients, en particulier la vie en creche et en collectivit6, le tabagisme passif, le climat, et les conditions d'h6bergement.

TABLEAU II. ETUDE B A C T E R I O L O G I Q U E P R O S P E C T I V E 32 cas (1982-1986) Pr~l~vements Pr~i~vements

DEMARCHE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE

st~riles : 18,5 % positifs : 81,5 %

Fr6quence d'isolement des gennes (pourcentage exprim6 par rapport au hombre de pr61~vements positifs) Germes

Nbre

%

patients

Hcemophilus influenzae

10 (8) (2)

37% (80% H.I) (20% H.I)

Streptocoque A

1

4%

Enterocoque

1

4%

Pneumocoque

4

15%

Staphylocoque dor6

2

8%

Pyocyanique

9

33%

Beta lactBeta lact+

Le pourcentage important de pr61~vements st6riles duns r6tude r6trospective refl&e rhistoire th6rapeutique de ces patients qui out souvent 6t6 multi-trait6s par les antibiotiques courants allant des macrolides jusqu'~ ramoxiciUine et les c6phalosporines de l&e g6n6ration ; cependant on note, dans la demi~re 6tude, un hombre de pr61~vements st6riles moins important du fait qu'il est effectu6 au moins 3 pr61~vements avant de d6marrer la nouvelle antibioth6rapie au lieu de 2 pr6c6demment. Une 6tude bact6riologique d'otites aigu~s r6cidivant pr6coc6ment dans le mois suivant le traitement initial a 6t6 effectu6e par Carlin en 1987 (2) et a r6v616 35 % de r6cidives sur 103 patients pr6sentant une otite aigu~, suivis en 6tude prospective ; parmi ces r6cidives on notait 75 % de r6infeetion et seulement 25 % de germes identiques au premier 6pisode, ceci corrobore bien l'attitude que nous avons prise de ne pus prendre en compte le r6sultat du pr61~vement bact6riologique effectu6 pendant l'6pisode infectieux pr6c6dent, mais d'en effectuer un nouveau. Parmi les facteurs favorisants nous avons pu noter duns notre 6tude prospective les donn6es suivantes : aucun cas de d6ficit immunitaire s6rique (IGG, IGA, IGM), IGE totales-Rasts 61ev6s (24 %) dont 2 cas d'asthmatiques, 480

Devant cet aspect d'otite tra3nante une d6marche tr~s rigoureuse diagnostique et th6rapeutique doit alors ~tre entreprise afin d'61iminer le probl~me d'une masto'fdite aigu~. L'arr~t de toute antibioth6rapie s'impose avec une hospitalisation de quelques jours, permettant un bilan clinique pr6cis, des pr61~vements bact6riologiques avec antibiogramme 3jours de suite, la technique de pr61~vement faisant appel ~ raspiration unique plut6t qu'~ l'6couvillon en pr6cisant bien qu'il s'agit d'une tympanotomie ou d'une otorrh6e spontan6e. Le bilan compl6mentaire sanguin comprend une num6ration formule, V.S., un bilan immunitaire pr6cis avec dosage des immunoglobulines s6riques, IGG, IGA, IGM et les sous-classes IGG2, IGG4, un dosage des IGE totales et des Rusts, fer s6rique et dosage de la ferritine ; sur le plan radiologique les radios de Schiiller sont demand6es chez les enfants de plus d'un an, une recherche radiologique de reflux gastro-oesophagien est syst6matiquement entreprise ; si elle se r6v61ait n6gative une pHm6trie est alors entreprise. Une fois ce bilan effectu6, une antibioth6rapie adapt6e par voie parent6rale est alors entreprise ; on pratique rex6r~se de l'a6rateur transtympanique lorsqu'il est pr6sent car pouvant ~tre cause de surinfection, une ad6no'fdectomie est pratiqu6e au 7~me jour si elle n'avait pus 6t6 effectu6e auparavant, la surveillance clinique est quotidienne avec examen auriculaire, courbe de poids, courbe de temp6mture. LES POSSIBILITES EVOLUTIVES Au 8~me - 10~me jour un premier bilan est effectu6 : soit l'am61ioration tympanique est rapide, le traitement m&lical est alors poursuivi 15 jours voire 21 jours, l'hypoth~se d'une otite moyenne aigu~ trainante mal trait6e ou d'un 6pisode de surinfection sur otite s6romuqueuse est alors envisageable ; par contre si aucune am61ioration n'est intervenue il existe alors une forte suspicion de masto'fdite subaigu~ imposant la masto'idectomie. A l'arr~t du traitement m6dical, au 15~me - 21~me jour, 3 possibilit6s peuvent alors exister : soit on observe une normalisation tympanique : il s'agissait doric d'une otite moyenne aigu~ dont l'6volution a 6t6 ab~tardie ; soit raspect tympanique 6voque une otite s6romuqueuse dont r6pisode de surinfection vient d'etre trait6 : se pose alors la question d'une mise en place d'un a6rateur transtympanique surtout si ces 6pisodes de surinfection out 6t6 fr6quents ; enfin demi~re possibilit6, il existe une rechute infectieuse imm6diate l'arr~t du traitement : une mastoYdectomie est alors indiqu6e par rexistence d'un foyer osseux profond probable.

De toute fa~on il faut signaler rimportance de la surveillance tympanique apr~s arr~t du traitement It distance de celui-ci. T A B L E A U III G E R M E S ET M A S T O I D E C T O M I E (ETUDE SUR 32 CAS Germes

Nbre patients

Nbre mastoidectomie

10 (8) (2)

4

Streptocoque A

1

-

Enterocoque

1

1

Pneumocoque

4

Staphylocoque dot6

2

-

Pyocyanique

9

5

H aemophilus influenzw Beta lactBeta lact+

principalement post6rieure, la mise en place du drain postop6ratoire dans la cavit6 est effectu6e avec lavages quotidiens dans les 5 j o u r s post-op6ratoires, une antibioth6rapie par voie parent6rale de m6me est prescrite durant les 8 jours suivant rintervention. I1 sera toujours pratiqu6 une 6tude anatomo-pathologique de ros et de la muqueuse masto'/dienne 6valuant le degr6 des 16sions. L'6tude du nombre de masto'idectomies en fonction du germe (Tableau III) r6v~le le caract~re p6joratif de Pseudomonas aeruginosa qui peut aussi 6tre responsable de mastoidites aigu~s (6) ainsi qu'un nombre de cas non n6gligeable d'Haemophilus influenzae ayant n6cessit6 la masto'fdectomie malgr6 le traitement m&lical adapt6 ; par ailleurs il ne faut pas n6gliger rimportance des germes ana6robies (1, 11) dont l'identification n'est pas toujours ais6e. Le probl~me difficile est celui des r6cidives infectieuses post-mastoidectomie qui est h noter dans 14,5 % des cas de notre 6tude ceci h plus de 3 mois de l'intervention, une recherche de facteurs favorisants est absolument indispensable dans ce cas.

3 1

CONCLUSION

Proteus H,

St~riles

5

H H,H

1

Lorsque l'intervention a 6t6 d6cid6e la technique utilis6e est celle d'une mastoidectomie avec atticotomie sus et r6tro-m6atique: elle comprend une incision r6troauriculaire, la confection d'une cavit6 de corticale corticale conservatrice du cadre osseux 6radiquant toutes les 16sions. Une atticotomie est toujours associ6e

SUMMARY

Le cadre pathog6nique des ofites trainantes est donc un probl~me diffi~ile sur le plan diagnostique et th6rapeutique, oh rhypoth~se d'une masto'fdite subaigu8 doit 6tre pr6sente h resprit, le diagnostic ne se posant que sur r6volution clinique tympanique principalement. La bact6dologie est domin6e par la pr6sence de rhaemophilus influenzae et du pseudomonas a6ruginosa. Un traitement m6dical en protocole pr6cis, tel qu'il a 6t6 d6crit, permet une approche diagnostique plus facile en sachant clue la fr6quence de ces mastoidites subaiguSs r6sistantes au traitement m6dical est non n6gligeable, seule une mastoidectomie large 6tant indiqu6e dans ces cas.

BACTERIOLOGY AND CLINICAL OUTCOME OF PERSISTANT OTITIS AND SUBACUTE MASTOIDITIS

The antibiotics have dramatically lowered the mastoiditis of infants. However, the subacute forms of mastoMitis seem to be more frequent. Clinically, they look like a persistent otitis during many weeks ; the diagnosis must be discussed between bad-cured media otitis, serous otitis with superinfection or masWMitis. A clinical and bacteriological study was performed in 136 cases from 1982 to 1986 in persistent otitis ; a prospective study is going now for 32 patients. The bacterial pathogens are H. influenzae (29 %), H. influenzae, Str. pneumoniae, S. aureus in decreasing range. The decision of surgery is based on the drum aspect, after antibiotic therapy well adapted after microbial examination and antibiogram. Failure of a 8 to 10 days therapy must be suspected of mastoMitis and indicates surgery. If the antibiotic therapy is successfull, the duration will be 2 or 3 weeks to obtain a complete cure. Key-words : MastoMitis. Children. Chronic otitis. Antibiotherapy. BIBLIOGRAPHIE 1.

BROOKS I., ANTHONY B.F. - Aerobic and anaerobic bacteriology of acute otitis media. Child. Ped., 1978, 92, 13-15. 481

2.

CARLIN S.A., MARCHANT C.D., SHURIN P.A., JOHNSON C.E. - Early recurrences of otitis media : reinfection or relapse. J. Pediatrics, 1987, I10, 1, 20-25.

3.

4.

5. 6.

7.

8.

G I N S B U R G C.M., R U D O Y R., N E L S O N J.D. - A c u t e m a s t o i d i t i s in i n f a n t s a n d c h i l d r e n . Clin. Pediat. (Phila.), 1980, 19, 127-136. H A W K I N S D . D . , D R U E D., H O U S E J. - A c u t e m a s t o i d i t i s in c h i l d r e n : a r e v i e w o f 54 c a s e s . Laryngoscope, 1983, 93, 568-572. HOLT G.R., GATES G.A. - Masked mastoiditis. Laryngoscope, 1983, 93, 1034-1037. LEIBERMAN A., FLISS D.M. - Acute Pseudomonas m a s t o i d i t i s in children. Am. Jour. Otolaryngol., 1987, 3, 175-178. OGLE J.W., LAUER B.A. Acute mastoiditis. D i a g n o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s . Am. Jour. Dis. Child., 1986, 140, 1178-1182.

REPERTOIRE

9.

10.

11.

DES

P A L V A T., V I R T A N E N H., M A K I N E N J. - A c u t e and latent m a s t o i d i t i s in children. Jour. Laryngol. Otol., 1985, 99, 127-136. P R E L L N E R K., R Y D E L L R. - A c u t e m a s t o i d i t i s . I n f l u e n c e o f a n t i b i o t i c t r e a t m e n t o n the b a c t e r i a l s p e c t r u m . Acta Otolaryngol. (Stockh.), 1986, 102, 5256. R O S E N A . , O P H I R D . , M A R S H A K G. Acute m a s t o i d i t i s : a r e v i e w o f 69 cases. Ann. Otol. Rhinol. Laryng., 1986, 95, 222-224. SWANSTON A.R., GRACE A.R.H., DRAKEL E E A.B., M O F F A T D . A . - A n a e r o b i c i n f e c t i o n in acute m a s t o i d i t i s . J. Laryngol. Otol., 1983, 97, 633634.

ANNONCEURS

ALLARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CEFAPEROS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . BAYER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . B A Y P E N P E D I A T R I E ........................................ B E E C H A M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AUGMENTIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . B R I S T O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ORACEFAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C L O N A T E C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . STREFIX3CX~UE Groupe A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DIAMANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . c o m m u n i q u 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DIAMANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . O F L O C E T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GLAXO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . FORTUM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I N A V A ..... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R]BOMUNYL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LILLY ................................................ ALFATIL ....................................................... M E R I E U X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P N E U M O 23 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M . S . D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TIENAM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P H A R M U K A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. J O S A C I N E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PRODUITS R O C H E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ROCEPHINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ROUSSEL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R U L I D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . SPECIA .............................................. PYOSTACINE ................................................. TAKEDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . : . . . . . . . P A N S P O R I N E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . WELLCOME ........................................ ~ ....................................................

IX X IN I 3 ~me de couverture IV V I - VII VIII XVIII XI XV]I 4 ~me de couverture XIII 2 ~me de couverture XH II XV XIV

Entre les p a g e s 470 et 563, 18 p a g e s s p t c i a l e s ineluses n u m & o t t e s de I ~ X V I I I , c o n c e m a n t la publicitt.

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