Aspects cliniques de la leishmaniose viscérale à l'ère du SIDA

Mdd Mal Infect. 1994 ; 24, Spdcial : 566-71

Aspects cliniques de la leishmaniose viscdrale l'bre du SIDA* A. B O U R G E A D E "*, Y. NOSNY** et S. BADIAGA**

RESUME

Depuis une dizaine d'anndes, l'incidence de la leishmaniose visc6rale (LV) a fortement augment6 en Europe m6diterran6enne (Espagne, sud de la France) du fait de l'6piddmie de SIDA. Le kala-azar mdditerran6en, qui 6tait surtout connu comme une maladie de l'enfant, est devenu plus souvent une maladie de l'adulte. Son tableau clinique est voisin des descriptions traditionnelles mais enrichi 6ventuellement d'autres symptomatologies li6es au SIDA. Des formes atypiques ~t expressions pr6dominantes diverses (cutan6e, digestive, pleuro-pulmonaire, h6patique), sont parfois rapportdes. La recherche d'anticorps spdcifiques n'est positive que dans un tiers des cas ; les formes amastigotes des leishmanies sont en revanche faciles ~tmettre en 6vidence darts la mo~lle ou dans de nombreux autres pr61~vements (sanguins, h6patiques, cutands, pleuropulmonaires, digestifs .... ). La 16talit6 est 61ev6e, les rechutes sont frdquentes. De nombreuses LV sont 6galement observ6es au cours d'immuno-d6ficits d'autres natures. Chez les sujets immunocompdtents, des infections asymptomatiques ou paucisymptomatiques d'6volution chronique ont 6t6 d6crites au Brdsil. Les ddficits acquis de l'immunit6 cellulaire exaltent la virulence de Leishmania donovani, qui se comporte alors comme un germe opportuniste. Mots-cl~s : Leishmaniose visc6rale - SIDA - Immuno-ddficits - Aspects cliniques.

La virulence de Leishmania donovani, agent pathogbne des leishmanioses visc6rales, est lide aux capacit6s de d6fense de 1 'organisme. On conna~t le contexte immunologique de la leishmaniose visc6rale (LV) dans son expression commune (1, 2) : pr6sence d'anticorps antileishmanies ddpourvus de valeur protectrice ; d6ficit sp6cifique de l'immunit6 cellulaire avec impossibilit6 de ddvelopper une hypersensibilit6 cutan6e ~t la leishmanine, incapacit6 des macrophages d'assurer la destruction des leishmanies, baisse des lymphocytes T circulants, production insuffisante d'interfdron-7 et d'interleukine 2 (3) qui permettraient la lyse des leishmanies dans les macrophages. Des degrds existent dans le profil immunologique qui permet h la virulence des * 3e Colloque sur le Contr61e Epid6miologique des Maladies Infectieuses - InstitutPasteur de Paris - 27 mai 1994. ** Service de Maladies tropicales et infectieuses, H6pital Houphou~t-Boigny,416 Chemin de la Madrague-Ville, F13015 Marseille. 566

leishmanies de s'exercer, puisque s'il existe un ddficit majeur de l'immunit6 cellulaire -quelle qu'en soit la cause-, l'expression clinique de l'infection est favoris6e. C'est ainsi que depuis dix ans, on observe, du fait du SIDA, une forte augmentation de l'incidence de la LV dans ces zones d'end6mie d'Espagne (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) et du sud de la France (11, 12, 13, 14). Dans ces rdgions, 50 % environ de LV documentdes sont observdes chez les porteurs du VIH, ce qui correspond ~ un doublement d'incidence, et 1 ~t 3 % des sid6ens pr6senteraient une LV (13, 15). Des cas de LV associ6s ~t l'infection par le VIH ont 6galement dt6 rapport6s dans d'autres pays du sud de l'Europe (16), ou au Brdsil (17). Deux hypothbses sont possibles pour expliquer ces fairs : ou c'est la profondeur du d6ficit immunitaire qui facilite le passage ~ la LV apr~s une contamination exogbne, ou c'est la maladie qui se ddveloppe par reviviscence d'un foyer quiescent de leishmanies -quelques macrophages infect6s- jusque-l~ contr616 par des capacitds immunitaires suffisantes. La LV mdrite dans ce

dernier cas d'atre considdrde comme une affection opportuniste du SIDA (4, 5, 7, 8, 12). La thEorie endog~ne, selon laquelle la rdponse ~t l'inoculation de souches pathogbnes de leishmanies ne serait pas du type tout ou rien mais ~ caractbre graduE selon les particularitEs immunologiques dn moment, est 6tayde par des observations brEsiliennes (18) identifiant des formes de passage entre l'infection asymptomatique et la forme classique de la maladie, que nous rappellerons comme rEfErence. LA L E I S H M A N I O S E VISCERALE CHEZ LES SUJETS NON IMMUNO-DEPRIMES Forme commune

Apr~s une incubation de 1 ~ plusieurs mois, la LV est faite d'un syndrome associant fibvre anarchique, perte de poids, spldnomdgalie, hEpatomEgalie, adEnomEgalies, pancytopEnie sanguine, et hypergammaglobulindmie. Le malade poss~de des anticorps anti-leishmanies et le test cutan6 ?a la leishmanine est nEgatif. Dans le bassin mEditerranEen, des particularitEs cliniques ont 6t6 signalEes au cours des dernibres annEes avec l'apparition de formes plus frEquentes chez l'adulte que par le passE, ou de formes ~ symptomatologie dissociEe (par exemple apyrEtiques ou purement fEbriles). Les leishmanies sont gEndralement mises en Evidence dans la moelle osseuse, sur frottis ou par culture. Sans traitement, l'Evolution est mortelle en quelques semaines. L'efficacitE des traitements varie selon les schemas thdrapeutiques utilisEs, la sensibilitE des leishmanies ?~ l'antimoine, et le terrain. Les lesions dermatologiques dites de post-kala-azar frEquentes en Inde (20 % des cas), signalEes aussi au Kenya ou au BrEsil, mais beaucoup plus rarement, sont pratiquement inconnues ailleurs. La frEquence des rechutes varie selon les regions : elle est de 3 h 7 % en Chine, de 0,5 ~ 23 % en Inde, de 5 ~ 30 % au Kenya (19, 20, 21, 22, 23, 24). Formes attdnudes

L'enqu~te brEsilienne citEe (18) a ports sur un groupe de 86 enfants 5 sErologie leishmanienne positive (en ELISA), sans contexte pathologique. Le diagnostic d'infection par Trypanosoma cruzei avait 6tE EliminE chez chacun d'eux. Aucun de ces enfants n'avaient un passe de LV. Leur suivi a permis d'identifier quatre groupes : groupe 1 (23 %) : restant asymptomatiques pendant les cinq annEes de surveillance (~t part de minimes hEpatomEgalies, et quelques Episodes diarrhEiques) ; groupe 2 (44 %) : dEveloppant au cours des annEes suivantes (une ~ trois) des signes mineurs (malaise, diarrhEe, hEpatomEgalie intermittente, asthdnie d'effort) ; groupe 567

3 (15 %) : prEsentant d'abord des signes voisins de ceux du groupe 2, puis Evoluant progressivement, en 2 ~t 15 mois (moyenne 5 mois), vers une LV aigu~ ; groupe 4 : (18 %) Evoluant en 8 semaines vers une LV aigue, sans les signes prEmonitoires des groupes 2 ou 3. Une hdpatomEgalie a EtE notEe chez presque tousles malades des groupes 2 et 3, alors qu'elle n'Etait prEsente que chez la moitiE des sujets du groupe 1 ou d'un groupe tEmoin sEro-nEgatif ; seuls les groupes 2, 3 et 4 ont prEsentS ~t un moment donn6 de la surveillance une splEnomdgalie. Selon les auteurs, le groupe 2 ne constime pas forcEment un groupe de patients ?~incubation prolongEe, car dans leur experience, il est exceptionnel qu'un sujet atteint pour la premibre fois de kala-azar ait eu des anticorps anti-leishmaniens plus d'un an avant le ddbut de la maladie. Un tiers des sujets de chacun des 4 groupes avaient des tests cutanEs ~t la leishmanine positifs, cette positivitE disparaissant pour tous ceux qui accEdaient ~t un stade de LV. Les auteurs front pas ddtectE de marqueurs leur permettant de prEvoir chez des sujets asymptomatiques ou atteints de formes subcliniques le passage ultErieur ~ une LVA. On peut Emettre l'hypothbse que cette Evolution fut le rEsultat d'une degradation accidentelle des moyens de defense de l'organisme, en particulier dans le domaine de l'immunitE cellulaire, peut-etre chez des sujets gEnEtiquement prEdisposEs [chez la souris, l'infection expErimentale est contr61Ee par des facteurs gEnEtiques (2)]. LA L E I S H M A N I O S E VISCERALE DES I M M U N O - D E P R I M E S Ddficits immunitaires non lids au VIH

I1 s'agit de ddficits iatrogbnes (corticothErapie, chimiotherapies, traitement anti-rejet chez des greffds du rein), d'hdmopathies (leucEmie aiguO, maladie de Hodgkin, leucdmie myEloide chronique), de lupus 6rythdmateux dissdmin6, de malnutrition (rEfErences 25 h 36). Selon Alvar (25), ces cas ont reprdsent6 18 % des 91 cas de LV qui ont 6t6 rapportEs chez des immuno-compromis entre 1984 et 1991. La presentation clinique de la LV peut Otre modifiEe par les signes de l'affection prE-existante. Lorsque cette affection est en remission, ou s'il s'agit simplement d'une immuno-dEpression iatrog~ne (ex : greffEs du rein en traitement anti-rejet) (24), l'expression clinique s'Ecarte peu des descriptions traditionnelles. La LV peut cependant Otre atypique :dans une observation rapportEe par Frances d'une maladie de Hodgkin traitEe par chimiothErapie (27), le diagnostic a Et6 ports ~ l'occasion d'une poussde de lesions papuleuses du visage dans lesquelles la biopsie a mis en Evidence des leishmanies ; le patient n'avait ni fi~vre, ni splEnomEgalie mais prEsentait une hEpatomEgalie et

valeurs comparables, et signalent en outre des lymphaddnopathies dans 57 % des cas et une hypergammaglobulindmie dans 88 % des cas.

une pancytop6nie. D'autres surinfections li6es ~t l'6tat de ddpression immunitaire peuvent aggraver l'6volution comme des septicdmies, et le d6c~s peut aussi survenir darts un tableau de coagulation intravasculaire diss6min6e [3 des observations de Femandez-Guerrero, chez des greffds du rein (25)].

Lorsque la LV survient 5 un stade de SIDA av6r6, les tableaux cliniques sont enrichis des signes ou sympt6mes inh6rents au SIDA, qui pourraient expliquer tout ou partie des manifestations cliniques ou sanguines de la LV (amaigrissement, fibvre, visc6romdgalies, cytopdnies sanguines) : comme la tuberculose pulmonaire, des septicdmies bactdriennes, des candidoses gdndralis6es, la pneumocystose pulmonaire, la neuro-toxoplasmose, la maladie de Kaposi, un lymphome, une cytom6galovirose, les cytopdnies des traitements antiviraux ou antiparasitaires. Dans les observations rapport6es, ces affections intercurrentes interviennent, selon les publications, dans 5 ~ 30 % des cas.

L V et i n f e c t i o n p a r le V I H

Si au cours de l'infection par le VIH, la LV est le plus souvent diagnostiqu6e au stade du SIDA, elle est aussi ddcrite ~ des stades plus prdcoces, alors que la d6gradation des fonctions lymphocytaires n'est que partielle ou que le patient n'a pas encore pr6sent6 d'infections opportunistes. Sur 15 cas explor6s par Montalban (8), 5 seulement 6taient antdrieurement connus comme atteints de SIDA ; sur les 8 cas de Altbs (4), 4 avaient des taux de CD4 > 200 ~tl dont ! > 400. Dans les 8 cas de Cabi6 (12), 3 malades appartenaient au groupe III, 1 au groupe IVC2, et 4 au groupe IVC 1 ; la LV avait 6t6 dans 3 de ces 8 cas l'occasion de la d6couverte du SIDA, maladie connue depuis 7 ~ 36 mois chez les 5 autres. Et sur 17 cas de LV chez des sdropositifs VIH rapportds par Martinez (37), 15 avaient des CD4 infdrieurs ~t 200 et 2 compris entre 200 et 400 ; 35 de 40 (7), avaient des CD4 inf6rieurs h 200, 5 compris entre 200 et 500 ; chez 10 de ces 40 malades, la LV avait 6t6 10 fois la premibre infection sdvOre document6e. Sur 40 malades de Madrid ou Barcelone (9) (1983-1989), 7 6taient class6s dans le groupe II, 2 dans le groupe III et 31 (77,5 %) darts le groupe IV.

Des formes cliniques atypiques ont 6t6 observ6es : - digestives : ~t symptomatologie oesophagienne (37),

gastrique pseudo-ulcEreuse (40, 41), diarrhdique (39, 42, 43) avec syndrome de malabsorption (42, 43). Dans l'observation relat6e en (42), il existait des alt6rations villositaires co~ncidant avec une inflitration massive de la lamina propria par des histiocytes tr~s riches en leishmanies ; une localisation polypeuse rectale a 6t6 rapport6e (44) : il s'agissait plut6t d'une leihmaniose muqueuse pr6sum6e d'inoculation chez un homosexuel. - cutandes : avec ldsions papuleuses dissdmindes (8, 45). - pleuropulmonaires avec ad6nopathies m6diastinales chez un sujet pr6sentant par ailleurs une pneumocystose pulmonaire (46) ; avec 6panchement pleural s6rofibrineux (12, 46, 47), h type de pneumopathie interstitielle (48). Les manifestations pulmonaires de la leishmaniose viscdrale sont d'ailleurs rapport6es en dehors de contexte av6r6 d'immuno-suppression : 63 % des LV du Soudan pr6sentent de la toux (23). - hdpatiques, rdvdldes par une h6patite chronique (12), par un ictbre (5).

La plupart des LV de sujets infectds par le VIH sont signaldes chez des sujets toxicomanes (16), mais ceci peut 6tre dfi h une particularit6 du recrutement, car la plupart des observations proviennent d'Espagne off cette modalit6 d'infection par le VIH est la plus fr6quente. Si la transmission par phl6botome est la plus probable, la transmission accidentelle par seringue n'en a pas moins 6t6 6voqu6e (4).

Une infection latente asymptomatique a 6t6 diagnostiqude par la d6couverte de leishmanies sur un prdl6vement de moelle syst6matique chez un patient atteint de SIDA (49).

Si la LV du sujet immunod6prim6 est presque toujours due ~tL. donovani, des cas de LV dues h des souches de leishmanies ~ tropisme cutan6 ont 6t6 signal6es (38, 39). Le plus souvent, la LV des sujets infect6s par le VIH est cliniquement proche de la forme classique. Elle est responsable de la forte augmentation d'incidence de la maladie chez les adultes, alors que le kalaazar m6diterranden 6tait surtout une maladie infantile. Dans une revue de la litt6rature portant sur 47 cas (16), la frdquence des signes a 6t6 la suivante : fi~vre : 87 % ; spldnomdgalie : 84 % ; h6patomdgalie : 82 % ; h6patospldnomdgalie : 73 % ; absence d'hdpatomdgalie ou de spldnomdgalie : 6 % ; pancytopdnie pdriphdrique : 76 %. Sur 40 cas, Martinez et co11. (37) ont trouv6 des

Le diagnostic est le plus souvent envisag6 ~ l'occasion d'une fibvre prolong6e inexpliqu6e. Dans les pays d'end6mie leishmanienne o~ la LV doit ~tre consid6r6e comme une maladie opportuniste, il est recommand6 de pratiquer une s6rologie de la leishmaniose et une recherche de leishmanies dans la moelle osseuse. - la s6rologie est cependant souvent n6gative chez les sujets immuno-d6ficients du fait de l'infection ~t VIH [alors qu'elle est positive dans les d6ficits immunitaires 568

y rattacher ne peuvent leur atre formellement imput6s qu'en l'absence de toute autre 6tiologie ddcelable. En contrepartie, le diagnostic de la LV ne doit pas ~tre occult6 ou retard6 par l'existence d'une affection surajoutde qui justifierait ~i elle seule l'existence d'une localisation visc6rale quelconque.

d'une autre origine (16)] : elle n'6tait positive (immunofluorescence, h6magglutination ou ELISA) que 12 fois sur 34 (35 %) dans les observations collig6es par Montalban en 1990 (9), 5 fois sur 16 (31%) dans celles de Medrano (7). - en revanche, la recherche de formes amastigotes de leishmanies dans la moElle est presque toujours positive : 45 fois sur 46 (7), 28 lois sur 28 (37), 16 fois sur 16 (8), 34 lois sur 35 (9), la culture du pr61bvement sur milieu N N N pouvant confirmer ou compl6ter la recherche (7). -mais les leishmanies peuvent aussi atre isol6es d'autres prdl~vements : • sanguins : 8 fois sur 15 chez des sujets sdropositifs VIH, cette recherche pouvant ~tre aussi positive chez des sujets malnutris, alors qu'elle est g6n6ralement ndgative chez de sujets immuno-compdtents (23), • hdpatiques : (10, 12, 51) respectivement 2 fois et 7 fois sur 8 pour Montalban (8, 9), • cutan6s : (10), respectivement 2 et 4 observations citdes par Montalban (8, 9), • digestifs : oesophage (40), duoddno-jdjunum (13, 42), estomac (13, 41), paroi colique (42) rectum (44), • respiratoires : 1 lois (crachat) dans la s6rie de Medrano (7), 2 fois dans des prdl~vements de biopsie pleurale (12, 46) ou fi l'examen direct du liquide pleural (47), 1 fois dans le poumon (12), • ganglionnaires superficiels ou profonds (12).

L'dchec du traitement est frdquent chez les sujets immunoddprim6s : - beaucoup de malades meurent au cours du traitement initial : 17 des 45 cas de Peters (16) ; 4 des 40 cas de Montalban (9), mais il s'agit souvent de polyinfectds et la cause du ddc~s est pluri-factorielle. - quelques-uns gardent une infection leishmanienne chronique : 6 des 40 cas de Montalban (9), - d'autres rdpondent bien au traitement initial mais rechutent une ou plusieurs fois : ce fut le cas de 11 des 40 malades de M o n t a l b a n (9), qui rechutbrent 2 5 fois. La frdquence des infections chroniques ou ~t rechute est de l'ordre de 40 % (8, 9), alors qu'elle ne serait que de 10 % chez les sujets immuno-comp6tents (8). Si la premibre pouss6e de LV 6tait survenue chez un malade sdropositif pour le VIH n'ayant pas encore atteint le stade de SIDA, celui-ci peut etre effectif au cours d'une rechute (9). L'efficacit6 du traitement stibi6 peut ~tre amdliorde par l'adjonction d'interfdron-y (50). Certains ont proposal, une prophylaxie des rechutes par l'antimoine pentavalent (9), l'allopurinol (9) ou la pentamidine (51).

I1 faut ~tre prudent sur l'interprdtation de ces isolements visc6raux ou cutands, car la diffusion des leishmanies est la r~gle au cours de la LV. Les signes qu'on pourrait SUMMARY

V I S C E R A L L E I S H M A N I A S I S AT THE AIDS TIME : C L I N I C A L FEATURES

Since ten years, an increasing number of Visceral Leishmaniasis has been reported in mediterranean countries (principally in Spain and Southern France), owing to AIDS outbreak. Mediterranean kala-azar, which was known as an infant disease, has been found more and more frequently in adults. Despite that clinical manifestations are generally similar to classical descriptions, new atypical features due to AIDS are sometimes observed. Specific antibodies are positive in only one third of cases, but L e i s h m a n i a amastigotes are easily found in bone marrow and other specimens like blood, liver, skin and lung. Lethality and relapses are frequent. Visceral leishmaniasis may be also observed in other immunocompromised situations. In immuno-competents, chronic asymptomatic infections have been reported in Brasil. Acquired cellular immuno-deficiency allows to Leishmania donovani to express its virulence, thus explaining its opportunistic role in AIDS. Key-words

: Visceral leishmaniasis - AIDS - Immunodeficiency - Clinical features. REFERENCES

1. 2. 3.

PEARSONR.D., WHEELER D.A., HARRISON L.H. et al The immunobiology of leishmaniasis. Rev Infect Dis. 1983 ; 5 : 907-27. MELBY P.C. - Experimental leishmaniasis in humans : review. Rev Infect Dis. 1991 ; 13: 1009-17. CARVALHO E.M., BADARO R., REED S.G. e t a l

4.

-

569

Absence of 3,-interferon and interleukine 2 production during active visceral leishmaniasis. J Clin Invest. 1985 ; 76 : 20066-9. ALTES J., SALAS A., RIERA M. e t a l - Visceral leihmaniasis : another HIV-associated opportunistic infection? Report of eight cases and review of the literature.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19. 20.

21.

22.

23.

24.

A p r o p o s de 5 cas. M6d Trop. 1991 ; 51 : 289-92. 25. F E R N A N D E Z - G U E R R E R O M.L., AGUADO J.M., B U Z O N L. e t a l - V i s c e r a l l e i s h m a n i a s i s in i m m u n o compromised hosts. Amer J Med. 1987 ; 26 : 1098-102. 26. L O R T H O L A R Y O., CHRISTIAENS D., M E C H A L I D. et coll. - Leishmaniose visc6rale et immunod6pression. Ann Mdd Int. 1991 ; 142 : 215-7. 27. FRANCES C., MERLE BERAL H., FRANCESCHINI P. et coll. - K a k a - a z a r chez l ' i m m u n o d d p r i m 6 . A propos d'un cas rdv616 par des signes cutands. Presse Mdd. 1984 ; 13 : 2433-5. 28. A B D E L A DHIM A., BENSALEM N., GASTLI M. et coll. L e i s h m a n i o s e viscdrale m d d i t e r r a n d e n n e associ6e h une leuc6mie myl61oYde chronique. Tunis M6d. 1986 ; 64 : 491-2. 29. G A S T A U T J.A., B L A N C A.P., IMBERT C.L. - Leishmaniose viscdrale mdditerran6enne de l'adulte au cours de la r6mission complSte d'une leuc6mie aigu~ lymphoblastique. Presse mdd. 1980 ; 9 : 1332. 30. H E R N E N., H A U T E V I L L E D., V E R D I E R M. et coll. K a l a - a z a r m 6 d i t e r r a n d e n chez deux a d u l t e s trait6s p a r immuno-suppresseurs. Rev M6d Interne. 1980 ; 1 : 237-40. 31. M U L L I E Z P., D A B O U Z Z., DEMORY J.L. et coll. - Une o b s e r v a t i o n de l e i s h m a n i o s e chez un m a l a d e traits p a r corticoYdes pour une sarco~'dose. M6d Mal Infect. 1987 ; 17 : 412-3. 32. WALLIS P.J.W., C L A R K C.J.M. - Visceral leishmaniasis complicating systemic lupus erythematous. Ann Rheum Dis. 1983 ; 42 : 201-2. 33. A G U A D O J.M., G O M E Z J., FIGUERA A. e t a l - Visceral leishmaniasis complicating acute leukemia. J. Infect. 1983 ; 7 : 272-4. 34. D U N A N S., M A R Y C., G A M B A R E L L I F. e t a l - Quatre observations de leishmaniose viscdrale chez des greffds du rein. Considdrations pathogdniques et thdrapeutiques. Mdd Mal Infect. 1993 ;23 : 297-301. 35. R O M E U J., SIRERA G., FERRANDIZ C. e t a l - Visceral l e i s h m a n i a s i s i n v o l v i n g lung and a c u t a n e o u s K a p o s i ' s sarcoma lesion. AIDS. 1991 ; 5 : 1 2 7 2 . 36. H A R R I S O N L . H . , N A I D U T . G . , D R E W J.S. e t a l R e c i p r o c a l r e l a t i o n s h i p b e t w e e n u n d e r n u t r i t i o n and the parasitic disease visceral leishmaniasis. Rev Infect Dis. 1986 ; 8 : 447-53. 37. M A R T I N E Z P., D E L A V E G A E., L A G U N A F. e t a l D i a g n o s i s o f v i s c e r a l l e i s h m a n i a s i s in H I V - i n f e c t e d individuals using peripheral blood smears. AIDS. 1993 ; 7 : 227-30. 38. GRADONI L., GRAMICCIA M., BETTI F. - Fatal visceral disease caused by a dermotropic L e i s h m a n i a in a patient with human immunodeficiency virus infection. J Inf. 1990 ; 20 : 180-2. 39. MARTY P., FUZIBET J.G., PRATLONG F. e t a l - Leishmaniose visc6rale causde par une souche dermotrope de Leishmania infantum chez un sidden. Bull Soc Path Ex. 1991 ; 84 : 365-7. 40. D A T R Y A., S I M I L O W S K I T., JAIS P. e t a l - A I D S a s s o c i a t e d l e i s h m a n i a s i s : an u n u s u a l g a s t r o - d u o d e n a l presentation. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1990 : 84 : 23940. 41. PESCE A., SAINT-PAUL M.C., VINTI H. e t a l - Leishman i o s e g a s t r i q u e c h e z u n m a l a d e a t t e i n t de s y n d r o m e d'immuno-d6ficience acquise. Presse M6d. 1990 ; 19 : 178. 42. SENDINO A., J A V I E R - B A R B A D O F., M O S T A Z A M. e t a l - Visceral leishmaniasis with malabsorption syndrome in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Amer J Med. 1990 ; 89 : 673-5. 43. A L T E S J., S A L A S A., L L O M P A R T A. e t a l - S m a l l

AIDS. 1991 ; 5 : 201-7. D E L E T O N I A J.M.L., M A S A V A Z Q U E Z C., P E R E Z M A E S T U R . - Visceral leishmaniasis as an opportunistic infection. Lancet. 1986 ; i : 1094. B E R E N G U E R J., M O R E N O S., C E R C E N A D O E. e t a l V i s c e r a l l e i s h m a n i a s i s in p a t i e n t s i n f e c t e d with h u m a n immunodeficiency virus (HIV). Ann Int med. 1989 ; 111 : 129-32. M E D R A N O FJ., H E R N A N D E Z - Q U E R O J., JIMENEZ E. e t a l - Visceral leishmaniasis in HIV-1 infected individual : a common opportunistic infection in Spain? AIDS. 1992 ; 6 : 1499-503. MONTALBAN C., M A R T I N E Z - F E R N A N D E Z R., CALLEJA J.L. e t a l - Visceral leishmaniasis (kala-azar) as an opportunistic infection in patients infected with the human immunodeficiency virus in Spain. Rev Infect Dis. 1989 ; 2 : 655-60. M O N T A L B A N C., C A L L E J A J.L., E R I C E A. e t a l V i s c e r a l l e i s h m a n i a s i s in p a t i e n t s i n f e c t e d w i t h h u m a n immunodeficiency virus. J Infect. 1990 ; 21 : 261-70. DEL M A R SANZ M., R U B I O R., C A S I L L A S A. e t a l V i s c e r a l l e i s h m a n i a s i s in H I V - i n f e c t e d patients. AIDS. 1991 ; 5 : 1272-3. B E R N A R D E., R O D O T S., M I C H I E L S J.F. e t a l L e i s h m a n i o s e visc6rale au cours du s y n d r o m e i m m u n o ddficitaire acquis. Presse M6d. 1988 ; 17 : 872. CABLE A., M A T H E R O N S., L E P R E T R E A. et coll. Leishmaniose visc6rale au cours de l'infection par le VIH. Une infection opportuniste h part enti~re. Presse M6d. 1992 ; 21 : 1658-62. M A R T Y P., PESCE A., F U Z I B E T J.G. et coll. - Aspects biocliniques de la leishmaniose viscdrale chez les siddens. Bull Soc Fr Parasitol. 1989 ; 7 : 159-61. C L A U V E L J.P., COUDERC L.J., BELMIN J. e t a l - Visceral leishmaniasis complicating acquired immunodeficiency syndrome. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1986 ; 80 : 1010-1. A L V A R J., G U T T I E R E Z - S O L A R B., M O L I N A R. e t a l Prevalence of Leishmania infection among AIDS patients. Lancet. 1992 ; 339 : 1427. P E T E R S B., F I S H D., G O L D E N R. e t a l - V i s c e r a l leishmaniasis in HIV infection and AIDS : clinical features and response to therapy. Quart J Med. 1990 ; 77 : 1101-11. NICODEMO E.L., DUARTE M.I., CORBETT C.E. e t a l Visceral leishmaniasis in AIDS patient. Rev Inst Med Trop S~o Paulo. 1990 ; 32 : 310-1. B A D A R O R., JONES T.C., C A R V A L H O E.M. e t a l - New perspectives on a subclinical form of visceral leishmaniasis. J Infect Dis. 1986; 154: 1003-12. GENTILINI M . - "M6decine tropicale", 6d Masson, Paris, 1993. OSTER C.N., CHULAY J.D. - Visceral leishmaniasis (Kalaazar). I n "Hunter's Tropical Medicine", G.T. Strichland ed, WB Saunders Company, Philadelphia, 1991. T H A K U R C.P. - Epidemiological, clinical and therapeutic features of Bihar kala-azar (including post kala-azar dermal leishmaniasis). Trans R Soc Trop Med Hyg. 1984 ; 78 : 391-8. Q U I L I C I M., D U N A N S., M A R Y C. - La l e i s h m a n i o s e visc6rale m d d i t e r r a n d e n n e darts le sud-est de la France. Aspects cliniques et biologiques nouveaux. Sem H6p Paris. 1989 ; 65 : 2155-61. S I D D I G M., G H A L I B H., S H I L L I N G T O N D.C. e t a l Visceral leishmanisis in Sudan. Clinical features. Trop Geogr Med. 1990 ; 42 : 107-12. BEN BECHER S., Z A A F O U R I M., G H R A M N. et coll. Formes trompeuses de leishmanioses viscdrales de l'enfant. 570

44.

45.

46.

47.

intestinal involvement in visceral leishmaniasis. Am J Gastr Enter. 1991 ; 86 : 1283. R O S E N T H A L P., C H A I S S O N R., H A D L E Y W. - Rectal leishmaniasis in a patient with acuired immunodeficiency syndrome. Amer J Med. 1988 ; 84 : 307-9. Y E B R A M., S E G O V I A J., M A N Z A N O L. e t a l D i s s e m i n a t e d - t o - s k i n k a l a - a z a r and the A c q u i r e d Immunodeficiency Syndrome. Ann Intern Med. 1988 ; 108 : 490-1. MATHERON S., CABIt~ F., PARQUIN F. e t a l - Visceral leishmaniasis and HIV infection: unusual presentation with pleuropulmonary involvement, and effect of secondary prophylaxis. AIDS. 1992 ; 6 : 238-40. GREDER A., M A L E T M., GAUTIER P. e t a l - Pleur6sie r6v61atrice d'une leishmaniose au cours d'un syndrome d'im-

571

munod6ficience acquise. Presse M6d. 1989 ; 18 : 1390-1. 48. DUARTE M., DA MATTA V.L.R., CORBETT C.E.P. e t a l Intersitial pneumonitis in human visceral leishmaniasis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1989 ; 83 : 73-6. 49. C O N D O M M.J., C L O T E T B., S I R E R A G. e t a l A s y m p t o m a t i c l e i s h m a n i a s i s in the acquired i m m u n o deficiency syndrome (AIDS). Ann Inter Med. 1989 ; 111 : 767-8. 50. BADARO R., JOHSON W.D. - The role of interferon-], in the treatment of visceral and diffuse cutaneous leishmaniasis. J Infect Dis. 1993 ; 167 (Suppl 1) : S13-7. 51. GAZAPO E., L A G U N A F., MARTINEZ P. e t a l - Visceral l e i s h m a n i a s i s in H I V p a t i e n t s . V I I t h I n t e r n a t i o n a l Conference on AIDS, Amsterdam, The Nederlands, abstract PuB 7200. -