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Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha-1 antitrypsine PIMMmalton
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ARTICLE IN PRESS
RMR-1004; No. of Pages 9
Revue des Maladies Respiratoires (2015) xxx, xxx—xxx
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha-1 antitrypsine PIMMmalton COPD characteristics in subjects carrying the rare alpha-1 antitrypsin variant PIMMmalton S. Denden a,b,∗, B. Bouden a, N. Boudawara Keskes c, J. Knani c, M. Hassine d, G. Lefranc e, J. Ben Chibani a, A. Haj Khelil a a
Unité d’anthropologie biologique et moléculaire appliquée au développement et à la santé, laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire, faculté de pharmacie, université de Monastir, 1, avenue Avicenne, 5000 Monastir, Tunisie b École supérieure des sciences et techniques de la santé de Tunis, université Tunis El-Manar, Tunis, Tunisie c Service de pneumologie, CHU Tahar Sfar, Mahdia, Tunisie d Service d’hématologie, CHU Fattouma Bourguiba, Monastir, Tunisie e Institut de génétique humaine, CNRS, université de Montpellier II, Montpellier, France Rec ¸u le 24 octobre 2014 ; accepté le 27 f´ evrier 2015
MOTS CLÉS Mutation PIMMmalton ; Déficit en alpha-1 antitrypsine ; BPCO ; Hypoxémie
∗
Résumé Introduction. — Plusieurs études ont exploré la BPCO chez les individus porteurs des mutations déficitaires en alpha-1 antitrypsine communes PIS et PIZ. Cependant, les données sur la BPCO associée à des variants déficitaires rares sont inexistantes. L’objectif de ce travail est d’explorer la BPCO associée à la mutation déficitaire rare Mmalton, la plus fréquente en Tunisie. Matériel et méthodes. — Cinq sujets hétérozygotes PIMMmalton ont été analysés et comparés avec 97 patients atteints de BPCO non déficitaires. Des informations détaillées sur les caractéristiques démographiques, cliniques et fonctionnelles ont été recueillies. L’analyse biochimique a porté sur la gazométrie artérielle et le taux de l’alpha-1 antitrypsine plasmatique. Résultats. — Les sujets PIMMmalton n’ont pas présenté de différence significative en termes de pourcentage du VEMS prédit (35 ± 13,2 %), de la capacité vitale forcée prédite
Auteur correspondant. Adresse e-mail : denden [email protected] (S. Denden).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002 0761-8425/© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
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S. Denden et al. (34,2 ± 9,6 %) et du déclin du VEMS (148,6 ± 114 mL/an) par rapport aux patients atteints de BPCO (respectivement 41,7 ± 17,2 %, p = 0,500 ; 43,8 ± 18,8 %, p = 0,300 ; 197,9 ± 191 mL/an, p = 0,800). Cependant, la PaO2 était significativement réduite chez les sujets PIMMmalton (58,8 ± 4,0 mmHg) par rapport aux patients atteints de BPCO (69,9 ± 10,6 mmHg ; p = 0,029) et chez ceux avec une bronchite chronique et un emphysème centrolobulaire (71,0 ± 10,9 mmHg ; p = 0,038). Conclusions. — Les sujets PIMMmalton ont développé une hypoxémie prononcée, similaire à celle observée chez des sujets homozygotes PIZZ plutôt que celle des individus hétérozygotes. © 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS PIMMmalton mutation; Alpha-1 antitrypsin deficiency; COPD; Hypoxemia
Summary Introduction. — Several studies have investigated the clinical feature of COPD in subjects carrying the common alpha-1 antitrypsin deficiency mutations PIS and PIZ. However, there are few data on COPD due to rarer deficient variants. In this study, we aimed to explore the features of COPD in subjects carrying the PIMMmalton mutation, which is the most prevalent alpha-1 antitrypsin variant in Tunisia. Material and methods. — Five individuals, heterozygous for PIMMmalton were analyzed and compared to 97 non-deficient COPD patients. Demographic data as well as clinical and functional outcomes from subjects were collected. Blood gases and plasma alpha-1 antitrypsin levels were recorded. Results. — PIMMmalton subjects did not show any significant difference in terms of predicted FEV1 (35 ± 13.2%), predicted forced vital capacity (34.2 ± 9.6%) and FEV1 decline (148.6 ± 114 mL/year) compared to usual COPD patients (respectively 41.7 ± 17.2%, P = 0.500; 43.8 ± 18.8%, P = 0.300; 197.9 ± 191 mL/year, P = 0.800). However, PaO2 was significantly reduced in PIMMmalton subjects (58.8 ± 4.0 mmHg) compared to usual COPD (69.9 ± 10.6 mmHg; P = 0.029) and those patients with chronic bronchitis and centrolobular emphysema (71.0 ± 10.9 mmHg; P = 0.038). Conclusion. — PIMMmalton subjects were significantly hypoxic, similar to that observed in PiZZ homozygous rather than observed in heterozygous individuals. © 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le déficit en alpha-1 antitrypsine (␣1-AT) est un désordre héréditaire commun caractérisé par une réduction de la concentration plasmatique en ␣1-AT, associé à certaines pathologies, en particulier l’emphysème pulmonaire et la cirrhose hépatique. L’␣1-AT est une molécule de 52 kDa, synthétisée essentiellement par les hépatocytes. C’est le principal inhibiteur des protéases du plasma humain, avec des concentrations circulantes généralement comprises entre 1,5 et 3 g/L. Malgré la diffusion de l’␣1-AT dans tous les organes, sa fonction principale s’exerce dans le parenchyme pulmonaire où elle protège le tissu alvéolaire fragile à la destruction par l’élastase des polynucléaires neutrophiles, une protéase très puissante capable de détruire les protéines structurales majeures des alvéoles. Le déficit en ␣1-AT a été plus communément associé aux mutations ponctuelles dans le gène SERPINA1 qui code l’␣1-AT, la mutation PIS : Glu 264 Val (GAA → GTA) et la mutation PIZ : Glu 342 Lys (GAG → AAG). D’autres mutations plus rares (mutations ponctuelles, délétions, insertions) ont également été décrites [1]. La mutation PIMMmalton est un variant déficitaire rare de l’␣1-AT, qui diffère du
variant normal par la délétion du codon (TTC) de l’acide aminé phénylalanine au niveau de la position 52 de la protéine [2]. Ce variant est l’un des plus communs variants déficitaires rares de l’␣1-AT et sa prévalence semble dépasser celle des variants communs PIS et PIZ dans les pays du pourtour méditerranéen [3], et principalement en Tunisie. La physiopathologie associée à la mutation PIMMmalton est très semblable à celle causée par la mutation PIZ. En fait, les deux mutations sont associées à un déficit en ␣1AT, causé par la polymérisation de la protéine mutée et son accumulation au niveau des hépatocytes (d’où la pathologie hépatique associée) [4]. Plusieurs études se sont intéressées aux diverses manifestations présentées par les porteurs de la mutation PIZ [5,6]. En revanche, des études sur les caractéristiques cliniques des sujets ayant la mutation PIMMmalton sont inexistantes, probablement dû à la rareté de cette mutation dans les populations humaines. Dans ce travail, nous avons relevé les différentes caractéristiques biochimiques, cliniques et fonctionnelles présentées par les sujets atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) porteurs de la mutation PIMMmalton.
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
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BPCO associée au déficit en ␣1-AT PIMMmalton
Matériel et méthodes Patients Cinq sujets hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton ont été étudiés. Ils avaient été dépistés au cours des programmes de criblage ciblé du déficit en ␣1-AT chez les sujets atteints de BPCO, tels que réalisés au sein des services de pneumologie du CHU Tahar Sfar de Mahdia (100 patients) et de l’hôpital régional de Kairouan (120 patients). L’algorithme suivi, lors de ces programmes de dépistage, consistait en la recherche des deux mutations les plus fréquentes PIS et PIZ selon la méthode TaqI PCR-RFLP [7]. Les sujets négatifs pour les mutations S et Z, présentant une concentration plasmatique en ␣1-AT inférieure à un seuil de 1,5 g/L, avaient été soumis au séquenc ¸age des exons codants (II-V) du gène SERPINA1 à la recherche des mutations déficitaires rares, comme il a été précédemment décrit [8]. En parallèle, 97 patients du service de pneumologie du CHU Tahar Sfar de Mahdia ont servi de témoins non porteurs de mutations déficitaires en ␣1-AT (PIMM). Les critères d’inclusion des patients étaient la mise en place d’un trouble ventilatoire obstructif (VEMS ≤ 80 % des valeurs prédites, VEMS/CVF ≤ 70 %) non complètement réversible suite à l’administration d’un bêta2 agoniste (réversibilité < 12 %). Les patients asthmatiques, présentant une réversibilité > 12 % ont été exclus.
Recueil des données Des informations détaillées sur les caractéristiques démographiques (âge, sexe, indice de masse corporelle (IMC), statut tabagique et indice de tabagisme paquet-année) ont été collectées. Un individu était considéré comme exfumeur qu’après un arrêt du tabac pendant au moins 12 mois consécutif. Différents paramètres cliniques (symptômes, présence d’une bronchite chronique [BC], d’un emphysème centrolobulaire [ECL], d’un emphysème panlobulaire [EPL]), le stade de sévérité, la durée d’évolution, les pathologies associées, les manifestations radiographiques et scanographiques ont été relevés.
3 taux de l’␣1-AT plasmatique, déterminé par immunoturbidimétrie au moyen de l’analyseur automatique (Konelab 20 Thermo Clinical Labsystem) tel que décrit précédemment [8].
Analyse statistique Les données qualitatives ont été exprimées en pourcentage et comparées par le test exact de Fisher. La corrélation de Spearman a été utilisée pour analyser la corrélation entre les variables quantitatives. Celles-ci ont été exprimées en moyenne (± déviation standard) et comparées entre les groupes à l’aide du test non paramétrique U de Mann-Whitney. La régression logistique multiple a été utilisée pour ajuster aux différents facteurs de confusion : âge, sexe, paquet-année, IMC, durée de la maladie et pourcentage du VEMS prédit. Une valeur de p < 0,05 témoigne d’une différence statistiquement significative. Toutes ces analyses ont été réalisées par le logiciel SPSS version 17.0.
Résultats Description de l’échantillon Les données détaillées des malades sont représentées dans le Tableau 1. Les sujets PIMMmalton, étaient des hommes âgés en moyenne de 69,8 ans, qui présentaient une longue histoire tabagique (moyenne de paquets-années : 61,2). Ces sujets avaient tous une bronchite chronique, avec ou sans manifestation d’emphysème centrolobulaire. La durée d’évolution moyenne de la maladie était de 10,2 ± 5,2 ans. Les sujets non déficitaires (PIMM) étaient composés de 95 hommes et 2 femmes d’âge moyen 69,5 ans. La moyenne de la durée d’évolution de la maladie était de 12,3 ± 7,5 ans. Ces sujets ont été classés selon leur phénotype : 84 avaient des symptômes de bronchite chronique de la maladie (moyenne d’âge : 71,1 ± 12,7 ans) et 13 avaient des lésions emphysémateuses (moyenne d’âge : 66,8 ± 10,2 ans).
Corrélation entre les différents paramètres Explorations fonctionnelles respiratoires Les données relatives aux explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) étaient celles mesurées suite à l’administration de bronchodilatateur (EFR postbronchodilatateur) après ajustement pour l’âge, le sexe et la taille. Un suivi pendant une période de deux années consécutives a été conduit chez les patients du CHU Tahar Sfar de Mahdia chez qui a été mesuré annuellement le déclin du calibre bronchique. Celui-ci, désigné par VEMS (mL/an), était défini comme la différence du VEMS entre un temps T1 du suivi et le temps du début du suivi (T0) divisée par le nombre de mois entre T0 et T1 et multipliée par 12.
Les paramètres cliniques, spirométriques et biochimiques ont été corrélés entre eux (Tableau 2). Les résultats relatifs au pourcentage du VEMS prédit montrent une corrélation positive avec le pourcentage de la capacité vitale forcée prédite et l’IMC, alors qu’une corrélation négative était relevée avec l’âge et la PaCO2 . Le VEMS n’a montré aucune relation significative avec les variables testées. Les résultats relatifs à la PaO2 ont montré une corrélation positive avec la SaO2 et négative avec la PaCO2 , tandis que la PaCO2 était positivement corrélée avec la durée d’évolution de la maladie et négativement avec la SaO2 , le pourcentage du VEMS prédit et le pourcentage de la capacité vitale forcée prédite. Cependant, le taux d’␣1-AT plasmatique n’a montré aucune relation significative avec les variables testées.
Analyse biochimique Comparaison entre les groupes Celle-ci a porté sur l’étude de la gazométrie artérielle (la pression artérielle en O2 [PaO2 ], la pression artérielle en CO2 [PaCO2 ] et la saturation artérielle en O2 [SaO2 ]) et le
La comparaison des données entre les sujets hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton, les patients atteints de
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
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S. Denden et al. Tableau 1
Caractéristiques démographiques, cliniques, fonctionnelles et biochimiques des patients.
Patients
PIMM n = 97
PIMMmalton #1
PIMMmalton #2
PIMMmalton #3
PIMMmalton #4
PIMMmalton #5
Âge Sexe IMC Statut tabagique Non-fumeur Ex-fumeur Fumeur Paquets-années Phénotype BPCO BC BC + ECL EPL
69,54 ± 12,39 H/F 95/2 23,6 ± 4,5
68 Homme 35,1
78 Homme 21,5
52 Homme 22,5
76 Homme 20,8
75 Homme 24,8
Ex-fumeur
Ex-fumeur
52,6 % 34,0 % 13,4 %
BC + ECL
Histoire (ans) Spirométrie VEMS (L) VEMS % prédit CVF (L) CVF % prédite Reversibilité (%) Stade GOLD I II III IV Déclin de la fonction respiratoire VEMS (mL/an) PaO2 (mmHg) PaCO2 (mmHg) SaO2 (%) ␣1-AT (g/L)
12,3 ± 7,5
5
1,15 ± 0,62 41,75 ± 17,13 1,55 ± 0,79 43,85 ± 18,8 2,8 ± 3,4
1,49 51 1,65 43 2
7 50 40 53,6 ±30,2
2,0 % 23,7 % 48,4 % 25,8 % 197,9 ±191 69,9 ± 10,59 43,1 ± 9,8 93,1 ± 3,8 1,5 ± 0,4
80
Ex-fumeur Fumeur 64
52
Fumeur 40
BC + ECL
BC + ECL
BC
16
10
5
15
0,60 26 0,66 22 0
1,37 43 1,64 42 0
0,99 37 1,33 38 5 —
0,88 18 1,25 26 0
III
III
70 BC
II IV 120 61 47 90 0,74
90 62 53 93 0,71
IV — 54 65 87 0,89
— 55 40 88 0,94
— 62 61 91 1,18
IMC : indice de masse corporelle ; BC : bronchite chronique ; ECL : emphysème centrolobulaire ; EPL : emphysème panlobulaire ; VEMS : volume expiré maximal en une seconde ; CVF : capacité vitale forcée ; VEMS : déclin annuel du VEMS ; PaO2 : pression artérielle en O2 ; PaCO2 : pression artérielle en CO2 ; SaO2 : saturation artérielle en O2 ; ␣1-AT : alpha-1 antitrypsine.
BPCO et les phénotypes de la maladie, est rapportée dans le Tableau 3. Aucune différence significative n’a été détectée entre les sujets PIMMmalton et le groupe de patients atteints d’emphysème panlobulaire (EPL), sauf pour le tabagisme (p = 0,019) et le taux plasmatique de l’␣1-AT (p = 0,006). Les sujets PIMMmalton n’avaient pas de différence significative en termes du pourcentage du VEMS prédit (35 ± 13,2 %), du pourcentage de la capacité vitale forcée prédite (34,2 ± 9,6 %) et du déclin du VEMS (148,6 ± 114 mL/an) par rapport aux patients atteints de BPCO (respectivement 41,7 ± 17,1 %, p = 0,500 ; 43,8 ± 19,0 %, p = 0,300 ; 197,9 ± 191 mL/an, p = 0,800), bronchite chronique + emphysème centrolobulaire (41,9 ± 16,9 %, p = 0,400 ; 43,3 ± 17,8 %, p = 0,300 ; 196,9 ± 177 mL/an, p = 0,700) et emphysème panlobulaire (respectivement 40,8 ± 19,1 %, p = 0,630 ; 44,8 ± 19,8 %, p = 0,340 ; 204,7 ± 286 mL/an, p = 0,730). Cependant, ils témoignaient de variations significatives par rapport aux patients atteints de BPCO non déficitaire
et au sous-groupe de patients avec bronchite chronique + emphysème centrolobulaire en termes de PaO2 (PIMMmalton : 58,8 ± 4,0 mmHg ; BPCO : 69,9 ± 10,6 mmHg, p = 0,007 ; bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : 71,0 ± 10,8 mmHg, p = 0,006), de PaCO2 (PIMMmalton : 53,2 ± 10,1 mmHg ; BPCO : 43,1 ± 9,8 mmHg, p = 0,027 ; bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : 42,1 ± 8,6 mmHg, p = 0,023) et la SaO2 (PIMMmalton : 89,8 ± 2,4 % ; BPCO : 93,1 ± 3,8 %, p = 0,008 ; bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : 93,5 ± 3,13 %, p = 0,006). L’analyse multivariée des données a montré la persistance de la variation significative, seulement en termes de PaO2 (PIMMmalton vs BPCO : p = 0,029 ; odds ratio : 0,83 [intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] 0,67—0,97] ; PIMMmalton vs bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : p = 0,038 ; odds ratio : 0,79 [IC 95 % 0,60—0,98]) et la SaO2 (PIMMmalton vs bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : p = 0,048 ; odds ratio : 0,75 [IC 95 % 0,52—0,99]).
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
Paquets-années IMC Âge Durée maladie (ans) VEMS % prédit CVF % prédite Réversibilité Déclin annuel VEMS PaO2 PaCO2 SaO2 ␣1—AT *
: p < 0,05 ;
**
␣1-AT
PaCO2
VEMS % prédit
Déclin VEMS
r
p
r
p
r
p
r
p
r
p
0,16 0,09 0,19 —0,07 0,041 0,009 0,125 —0,050 — —0,308 0,781 —0,031
0,177 0,449 0,099 0,558 0,705 0,943 0,352 0,734 — 0,008** 0,000** 0,792
0,12 —0,029 —0,086 0,232 —0,4 —0,35 —0,119 0,082 — — —0,432 —0,12
0,313 0,816 0,47 0,046* 0,000** 0,003** 0,377 0,595 — — 0,000** 0,312
0,108 0,005 0,036 0,041 —0,026 0,088 0,000 0,018 — — 0,025 —
0,302 0,964 0,728 0,702 0,812 0,413 0,998 0,896 — — 0,832 —
—0,041 0,253 —0,218 —0,093 — 0,813 —0,09 —0,039 — — —0,01 —
0,676 0,018* 0,034* 0,387 — 0,000** 0,48 0,775 — — 0,937 —
0,02 —0,075 0,142 —0,027 — —0,054 —0,016 — — — 0,121 —
0,879 0,589 0,301 0,845 — 0,693 0,919 — — — 0,436 —
: p < 0,01.
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PaO2
Modele +
Type/Classe
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Corrélations entre les paramètres relevés au cours de l’étude.
BPCO associée au déficit en ␣1-AT PIMMmalton
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
Tableau 2
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25,0 ± 6,8 61,2 ± 15,6 35 34,2 1,2 148,6 58,8
± ± ± ± ±
13,2 9,6 2,5 114 4,0
PIMM n = 97 23,6 ± 4,4 53,6 ± 30,2 41,7 43,8 2,8 197,9 69,9
BC + ECL (n = 84)
p
0,9 0,3
24 ± 4,6 56,2 ± 30,9
1 0,6
0,5 0,3 0,3 0,8 0,007**
0,029*
41,9 ± 16,9 43,3 ± 17,8 2,7 ± 3,3 196,9 ± 177 71,0 ± 10,9
0,4 0,3 0,4 0,7 0,006**
0,038*
0,09 0,06
42,1 ± 8,6 93,5 ± 3,1
0,023* 0,006**
0,07 0,048*
1,51 ± 0,39
0,001**
p
± ± ± ± ±
17,1 18,8 3,4 191 10,6
PaCO2 SaO2
53,2 ± 10,1 89,8 ± 2,4
43,1 ± 9,8 93,2 ± 3,8
0,027* 0,008**
␣1-AT
0,893 ± 0,18
1,50 ± 0,40
0,001**
**
pc
OR (IC 95 %)
0,83 (0,67—0,97)
pc
OR (IC à 95 %)
0,79 (0,60—0,98) 0,75 (0,52—0,99)
EPL (n = 13)
p
21,12 ± 3,4 36,58 ± 17,4
0,39 0,019*
40,83 ± 19,1 44,83 ± 19,87 3,75 ± 4,49 204,68 ± 286 63,63 ± 9,84
0,63 0,34 0,34 0,73 0,078
47,63 ± 16,48 91,13 ± 6,46
0,27 0,14
1,46 ± 0,43
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PIMMmalton n=5
IMC Paquetsannées VEMS % CVF % RV % VEMS PaO2
: p < 0,05 ;
Modele +
Comparaison des paramètres entre les hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton, les patients BPCO et le phénotype de la BPCO.
Paramètre
*
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6
0,006**
: p < 0,01. pc : p corrigé pour les covariables âge, sexe, paquets-années, IMC, durée de la maladie et pourcentage du VEMS prédit.
S. Denden et al.
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
Tableau 3
Modele + RMR-1004; No. of Pages 9
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BPCO associée au déficit en ␣1-AT PIMMmalton
Discussion Une caractérisation biochimique et clinique détaillée des patients atteints de BPCO s’est révélée nécessaire pour relever les spécificités de ceux porteurs de la mutation déficitaire en ␣1-AT PIMMmalton, surtout à travers l’analyse spirométrique et la mesure des gaz du sang, lesquels sont des paramètres importants dans l’exploration de la BPCO. Dans cette étude, l’altération de la fonction respiratoire, évaluée par le déclin du VEMS, n’a montré aucune relation significative avec les variables testées. Cependant, le pourcentage du VEMS prédit a montré une corrélation positive avec le pourcentage de la capacité vitale forcée prédite (p < 0,001) et l’IMC (p = 0,018) et négative avec l’âge (p = 0,034) et la PaCO2 (p < 0,001). Une telle corrélation entre le VEMS et la capacité vitale forcée (r = 0,813) a été précédemment rapportée dans des études sur la fonction pulmonaire dans la population générale (r = 0,96 [9] ; r = 0,97 [10]). La corrélation entre le VEMS et l’IMC est controversée dans plusieurs études. Par exemple, Qiu et al. en 2009 [11] ont retrouvé une corrélation positive entre l’IMC et le VEMS mais une étude menée par Vestbø et al., [12] sur une large population de 1898 individus, ne retrouvait aucune corrélation entre l’IMC et les paramètres spirométriques post-bronchodilatateur (pourcentage du VEMS prédit, pourcentage de la capacité vitale forcée prédite et rapport VEMS/CVF). D’autre part, nous avons trouvé que le pourcentage du VEMS prédit présentait une corrélation négative avec l’âge (r = —0,218). Cette corrélation a été précédemment retrouvée par Rytila et al., [13] chez 611 sujets sains avec une corrélation négative du VEMS avec l’âge (r = —0,23, p < 0,001) et le nombre de paquets-années (r = —0,21, p < 0,001). Toutefois, aucune corrélation avec l’âge (p = 0,059) n’a été évoquée dans l’analyse de Rahimi Fard et Zarezadeh [14], effectuée sur 118 sujets atteints de BPCO. Nous avons aussi trouvé une corrélation entre le VEMS et la PaCO2 (r = —0,4) mais pas avec la PaO2 (r = 0,041, p = 0,705), ce qui est en contradiction avec l’étude de Rahimi Fard et Zarezadeh qui retrouvait une corrélation du VEMS, aussi bien avec la PaCO2 (r = —0,533, p < 0,001) qu’avec la PaO2 (r = 0,418, p < 0,001). Des résultats similaires ont été retrouvés dans l’étude de Delclaux et al., [15] portant sur 274 patients atteints de BPCO (% VEMS vs PaO2 : r = 0,268, p < 0,001 ; % VEMS vs PaCO2 : r = —0,358, p < 0,001). Cependant, l’analyse menée par Mishima et al., [16] sur un échantillon de 52 patients atteints de BPCO, a montré des résultats similaires à notre étude avec une absence de corrélation entre le VEMS prédit et la PaO2 (% VEMS vs PaO2 : r = 0,003, p < 0,981 ; % VEMS vs PaCO2 : r = —0,548, p < 0,0001). En fait, les études antérieures ont montré que la réduction du VEMS prédit était un excellent marqueur de l’hypercapnie, ce qui n’est pas le cas pour l’hypoxémie [17]. Le développement de la pathologie respiratoire chez les sujets déficitaires en ␣1-AT est en rapport avec un déséquilibre de la balance protéases-antiprotéases au niveau pulmonaire où la quantité d’élastase libérée localement dépasserait celle de l’␣1-AT. Le résultat net serait une persistance de l’activité protéolytique de l’élastase induisant la destruction du parenchyme pulmonaire et les changements physiopathologiques relatifs à l’emphysème. Le seuil protecteur d’␣1-AT contre l’élastase des polynucléaires neutrophiles a été estimé à 0,8 g/L [18].
7 Les études antérieures à propos des manifestations cliniques du déficit en ␣1-AT ont rapporté que la maladie pulmonaire débutait rarement avant l’âge de 30 ans. Typiquement, la maladie se manifeste sous forme d’un emphysème pulmonaire panlobulaire précoce, avec destruction des lobes inférieurs. Dans ce cas, l’apparition de la maladie est indépendante du statut tabagique du patient. Le déficit en ␣1-AT peut aussi se manifester vers l’âge de 40 à 50 ans, sous la forme d’un asthme, d’une bronchite chronique, d’un emphysème centrolobulaire ou des formes associées. Dans ce cas, l’apparition de la maladie est généralement associée au tabagisme. En général, la pathologie pulmonaire associée au déficit en ␣1-AT évolue vers une BPCO [19]. Les sujets hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton, analysés dans cette étude, ont tous présenté la manifestation tardive de la maladie sous une forme bronchique (bronchite chronique avec ou sans emphysème centrolobulaire). Les manifestations précoces de la maladie surviennent avant tous chez les déficitaires homozygotes. De fait, les sujets hétérozygotes ont un taux plasmatique d’␣1-AT proche du seuil protecteur et la plupart sont asymptomatiques [20]. Toutefois, les études antérieures ont démontré que les déficitaires en ␣1-AT hétérozygotes avaient un risque accru à développer la maladie, surtout en présence de facteurs de risque environnementaux tels que le tabagisme [21]. Les sujets hétérozygotes PIMMmalton analysés dans notre travail avaient tous une longue histoire de tabagisme. Aucune étude antérieure n’a porté sur les caractéristiques cliniques des sujets porteurs du variant déficitaire rare PIMMmalton. Les individus homozygotes pour ce variant ont été décrits de manière sporadique dans la littérature, probablement en rapport avec la rareté de la mutation et sa localisation dans les pays du pourtour méditerranéen. En revanche, plusieurs études se sont intéressées aux diverses manifestations présentées par les porteurs de la mutation PIZ et les modifications physiopathologiques associées à cette mutation sont en fait très semblables à celles causées par la mutation PIMMmalton. Les deux mutations entraînent un déficit secondaire à la polymérisation de la protéine mutée et son accumulation au niveau des hépatocytes, d’où la pathologie hépatique associée. Les sujets hétérozygotes PIMZ (dont le déficit pondéral en ␣1-AT est équivalent à celui des hétérozygotes PIMMmalton) présentent un taux d’␣1-AT intermédiaire, en règle de part et d’autre du seuil protecteur (0,75—2,1 g/L) [20]. Plusieurs études ont été menées afin d’estimer le risque de l’atteinte pulmonaire chez ces sujets qui semblent être plus fréquemment rencontrés que dans la population générale. La méta-analyse de différentes études publiées sur le risque des individus PIMZ a montré une augmentation significative du risque de la maladie [22]. Une étude longitudinale sur la population générale danoise a montré que les individus PIMZ présentent une légère aggravation du déclin annuel de la fonction respiratoire, une plus grande prévalence de l’obstruction des voies aériennes, plus d’hospitalisations et de mortalité par BPCO en comparaison avec les sujets PIMM [5]. Dans une étude menée par Sorheim et al., [6] dans le but de caractériser la fonction respiratoire et le développement d’emphysème dans deux larges cohortes d’individus PIMZ, les auteurs ont révélé un ratio VEMS/CVF inférieur dans les deux cohortes et 3,7 % plus d’emphysème dans l’étude cas-témoins. Récemment, une
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
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étude effectuée sur une large population de 4600 individus a montré un déclin accru de la fonction respiratoire et du ratio VEMS/CVF chez les fumeurs obèses ayant un génotype PIMZ par rapport à ceux présentant le génotype PIMM [21]. Dans notre étude, malgré les réductions relativement importantes du VEMS prédit (35 ± 13,2 %) et de la capacité vitale forcée prédite (34,2 ± 9,6 %) chez les hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton, ces paramètres n’étaient pas significativement différents par rapport aux patients atteints de BPCO (respectivement 41,7 ± 17,1 %, p = 0,500 et 43,8 ± 18,8 %, p = 0,300), atteints de bronchite chronique + emphysème centrolobulaire (41,8 ± 16,9 %, p = 0,4 et 43,3 ± 17,8 %, p = 0,300) et d’emphysème panlobulaire (40,8 ± 19,1 %, p = 0,630 et 44,8 ± 19,8 %, p = 0,340). Cependant, l’analyse de l’hématose a révélé une différence significative concernant la PaO2 des sujets PIMMmalton par rapport aux patients atteints de BPCO (respectivement, p = 0,007 et p = 0,029) et les patients avec bronchite chronique + emphysème centrolobulaire (respectivement p = 0,006 et p = 0,038). Dans l’étude de Wencker et Konietzko [23], ayant porté sur 369 déficitaires PIZZ et PISZ avec un taux d’␣1-AT plasmatique < 0,8 g/L, les patients avaient une PaO2 moyenne au repos de 60,0 mmHg, 30 d’entre eux (8 %) une PaO2 < 55 mmHg et la majorité (71 %) une valeur entre 55 et 75 mmHg. Ces auteurs ont noté que la PaO2 moyenne était significativement diminuée chez les patients avec un emphysème sévère par rapport à ceux avec un emphysème léger ou modéré (respectivement 65,2 vs 70,6 vs 72,6 mmHg, p < 0,001), d’autant plus que 61 % des sujets avec un emphysème léger et un VEMS > 65 % des valeurs prédites étaient hypoxémiques (PaO2 < 60 mmHg). D’autre part, les sujets avec une PaO2 ≤ 55 mmHg avaient une obstruction sévère (VEMS % ≤ 35 % des valeurs prédites). Dans notre étude, les cas d’hypoxémie sévère étaient plus fréquemment retrouvés chez les individus PIMMmalton (28,5 %) que ceux atteints de BPCO (5,1 % ; p = 0,058), d’autant plus que les patients PIMMmalton avaient une réduction significative de leur PaO2 par rapport aux patients les plus sévères, avec VEMS ≤ 35 %, p = 0,043. D’autre part, les sujets PIMMmalton avec une PaO2 ≤ 55 mmHg avaient des manifestations d’emphysème. De fait, il est admis que la progression de l’emphysème est associée à une réduction de la PaO2 , d’autant plus que les patients présentant un emphysème centrolobulaire ont une hypoxémie plus prononcée que ceux ayant un emphysème panlobulaire [24]. La différence en termes de PaO2 entre les patients avec emphysème centrolobulaire et ceux sans emphysème n’a pas montré de différence significative (respectivement 68,1 ± 11,2 et 71,0 ± 10,2 mmHg, p = 0,280). Les patients avec emphysème panlobulaire avaient une PaO2 plus basse par rapport aux patients avec emphysème centrolobulaire (respectivement 63,6 et 68,1 mmHg). D’autre part, des études antérieures avaient démontré un risque accru de développer un emphysème chez les sujets PIMZ par rapport aux non-déficitaires PIMM. Ces données sont en faveur d’un apport important de la composante génétique (mutation PIMMmalton) dans l’hypoxémie observée. Dans une autre étude menée par Holme et al. [25] chez des hétérozygotes PISZ (extrêmes d’␣1-AT plasmatique 0,5—1,15 g/L), l’auteur a montré que 21/48 individus PISZ avaient une PaO2 < 56,2 mmHg alors que les sujets PIZZ analysés en parallèle avaient une PaO2 moyenne de 52,6 mmHg. Une autre analyse réalisée chez des hétérozygotes PIMZ
avait montré une réduction significative de la PaO2 chez les fumeurs par rapport à des individus PIMM non fumeurs (p < 0,005) [26]. Cette constatation de l’effet combiné du tabagisme et l’hétérozygotie pour la mutation PIZ a été aussi observée avec la capacité de diffusion du monoxyde de carbone [27]. Dans notre étude, les sujets PIMMmalton avaient une consommation tabagique moyenne (61,2 ± 15,6 paquets-années) élevée par rapport à celle des patients BPCO (53,3 ± 30,3 paquets-années) et ceux atteints de bronchite chronique + emphysème (58,3 ± 30 paquetsannées). Toutefois, ces variations n’étaient pas significatives (respectivement p = 0,28 et p = 0,51). L’importance du tabagisme peut expliquer l’hypoxémie prononcée des sujets PIMMmalton, d’autant plus que leur PaO2 est similaire à celle des homozygotes PIZZ et non des hétérozygotes PiMZ. D’autres études, portant sur un nombre plus important d’hétérozygotes ou même des homozygotes pour cette mutation rare, demeurent donc nécessaires pour illustrer davantage cette situation.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
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BPCO associée au déficit en ␣1-AT PIMMmalton [13] Rytila P, Helin T, Kinnula V. The use of microspirometry in detecting lowered FEV1 values in current or former cigarette smokers. Primary Care Respir J 2008;17:232—7. [14] Rahimi Fard M, Zarezadeh M. Relationship between FEV1 and PaO2 , PaCO2 in patients with chronic bronchitis. Tanaffos 2004;3:41—6. [15] Delclaux B, Orcel B, Housset B, et al. Arterial blood gases in elderly persons with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1994;7:856—61. [16] Mishima M, Oku Y, Muro S, et al. Relationship between dyspnea in daily life and psycho-physiologic state in patients with chronic obstructive pulmonary disease during long-term domiciliary oxygen therapy. Intern Med 1996;35:453—8. [17] Stockley RA, Rennard SI, Rabe K, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: a practical guide to management. Massachusetts: Blackwell publishing; 2007 [912 pages]. [18] Stockley RA. Alpha-1-antitrypsin deficiency: what next? Thorax 2000;55:614—8. [19] Needham M, Stockley RA. Alpha 1-antitrypsin deficiency. 3: clinical manifestations and natural history. Thorax 2004;59: 441—5. [20] Brantly ML. Alpha 1-antitrypsin genotypes and phenotypes. In: Crystal RG, editor. Alpha1- antitrypsin deficiency. New York: Marcel Dekker; 1996. p. 45—59.
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Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
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Revue des Maladies Respiratoires (2015) xxx, xxx—xxx
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ARTICLE ORIGINAL
Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha-1 antitrypsine PIMMmalton COPD characteristics in subjects carrying the rare alpha-1 antitrypsin variant PIMMmalton S. Denden a,b,∗, B. Bouden a, N. Boudawara Keskes c, J. Knani c, M. Hassine d, G. Lefranc e, J. Ben Chibani a, A. Haj Khelil a a
Unité d’anthropologie biologique et moléculaire appliquée au développement et à la santé, laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire, faculté de pharmacie, université de Monastir, 1, avenue Avicenne, 5000 Monastir, Tunisie b École supérieure des sciences et techniques de la santé de Tunis, université Tunis El-Manar, Tunis, Tunisie c Service de pneumologie, CHU Tahar Sfar, Mahdia, Tunisie d Service d’hématologie, CHU Fattouma Bourguiba, Monastir, Tunisie e Institut de génétique humaine, CNRS, université de Montpellier II, Montpellier, France Rec ¸u le 24 octobre 2014 ; accepté le 27 f´ evrier 2015
MOTS CLÉS Mutation PIMMmalton ; Déficit en alpha-1 antitrypsine ; BPCO ; Hypoxémie
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Résumé Introduction. — Plusieurs études ont exploré la BPCO chez les individus porteurs des mutations déficitaires en alpha-1 antitrypsine communes PIS et PIZ. Cependant, les données sur la BPCO associée à des variants déficitaires rares sont inexistantes. L’objectif de ce travail est d’explorer la BPCO associée à la mutation déficitaire rare Mmalton, la plus fréquente en Tunisie. Matériel et méthodes. — Cinq sujets hétérozygotes PIMMmalton ont été analysés et comparés avec 97 patients atteints de BPCO non déficitaires. Des informations détaillées sur les caractéristiques démographiques, cliniques et fonctionnelles ont été recueillies. L’analyse biochimique a porté sur la gazométrie artérielle et le taux de l’alpha-1 antitrypsine plasmatique. Résultats. — Les sujets PIMMmalton n’ont pas présenté de différence significative en termes de pourcentage du VEMS prédit (35 ± 13,2 %), de la capacité vitale forcée prédite
Auteur correspondant. Adresse e-mail : denden [email protected] (S. Denden).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002 0761-8425/© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
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S. Denden et al. (34,2 ± 9,6 %) et du déclin du VEMS (148,6 ± 114 mL/an) par rapport aux patients atteints de BPCO (respectivement 41,7 ± 17,2 %, p = 0,500 ; 43,8 ± 18,8 %, p = 0,300 ; 197,9 ± 191 mL/an, p = 0,800). Cependant, la PaO2 était significativement réduite chez les sujets PIMMmalton (58,8 ± 4,0 mmHg) par rapport aux patients atteints de BPCO (69,9 ± 10,6 mmHg ; p = 0,029) et chez ceux avec une bronchite chronique et un emphysème centrolobulaire (71,0 ± 10,9 mmHg ; p = 0,038). Conclusions. — Les sujets PIMMmalton ont développé une hypoxémie prononcée, similaire à celle observée chez des sujets homozygotes PIZZ plutôt que celle des individus hétérozygotes. © 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS PIMMmalton mutation; Alpha-1 antitrypsin deficiency; COPD; Hypoxemia
Summary Introduction. — Several studies have investigated the clinical feature of COPD in subjects carrying the common alpha-1 antitrypsin deficiency mutations PIS and PIZ. However, there are few data on COPD due to rarer deficient variants. In this study, we aimed to explore the features of COPD in subjects carrying the PIMMmalton mutation, which is the most prevalent alpha-1 antitrypsin variant in Tunisia. Material and methods. — Five individuals, heterozygous for PIMMmalton were analyzed and compared to 97 non-deficient COPD patients. Demographic data as well as clinical and functional outcomes from subjects were collected. Blood gases and plasma alpha-1 antitrypsin levels were recorded. Results. — PIMMmalton subjects did not show any significant difference in terms of predicted FEV1 (35 ± 13.2%), predicted forced vital capacity (34.2 ± 9.6%) and FEV1 decline (148.6 ± 114 mL/year) compared to usual COPD patients (respectively 41.7 ± 17.2%, P = 0.500; 43.8 ± 18.8%, P = 0.300; 197.9 ± 191 mL/year, P = 0.800). However, PaO2 was significantly reduced in PIMMmalton subjects (58.8 ± 4.0 mmHg) compared to usual COPD (69.9 ± 10.6 mmHg; P = 0.029) and those patients with chronic bronchitis and centrolobular emphysema (71.0 ± 10.9 mmHg; P = 0.038). Conclusion. — PIMMmalton subjects were significantly hypoxic, similar to that observed in PiZZ homozygous rather than observed in heterozygous individuals. © 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le déficit en alpha-1 antitrypsine (␣1-AT) est un désordre héréditaire commun caractérisé par une réduction de la concentration plasmatique en ␣1-AT, associé à certaines pathologies, en particulier l’emphysème pulmonaire et la cirrhose hépatique. L’␣1-AT est une molécule de 52 kDa, synthétisée essentiellement par les hépatocytes. C’est le principal inhibiteur des protéases du plasma humain, avec des concentrations circulantes généralement comprises entre 1,5 et 3 g/L. Malgré la diffusion de l’␣1-AT dans tous les organes, sa fonction principale s’exerce dans le parenchyme pulmonaire où elle protège le tissu alvéolaire fragile à la destruction par l’élastase des polynucléaires neutrophiles, une protéase très puissante capable de détruire les protéines structurales majeures des alvéoles. Le déficit en ␣1-AT a été plus communément associé aux mutations ponctuelles dans le gène SERPINA1 qui code l’␣1-AT, la mutation PIS : Glu 264 Val (GAA → GTA) et la mutation PIZ : Glu 342 Lys (GAG → AAG). D’autres mutations plus rares (mutations ponctuelles, délétions, insertions) ont également été décrites [1]. La mutation PIMMmalton est un variant déficitaire rare de l’␣1-AT, qui diffère du
variant normal par la délétion du codon (TTC) de l’acide aminé phénylalanine au niveau de la position 52 de la protéine [2]. Ce variant est l’un des plus communs variants déficitaires rares de l’␣1-AT et sa prévalence semble dépasser celle des variants communs PIS et PIZ dans les pays du pourtour méditerranéen [3], et principalement en Tunisie. La physiopathologie associée à la mutation PIMMmalton est très semblable à celle causée par la mutation PIZ. En fait, les deux mutations sont associées à un déficit en ␣1AT, causé par la polymérisation de la protéine mutée et son accumulation au niveau des hépatocytes (d’où la pathologie hépatique associée) [4]. Plusieurs études se sont intéressées aux diverses manifestations présentées par les porteurs de la mutation PIZ [5,6]. En revanche, des études sur les caractéristiques cliniques des sujets ayant la mutation PIMMmalton sont inexistantes, probablement dû à la rareté de cette mutation dans les populations humaines. Dans ce travail, nous avons relevé les différentes caractéristiques biochimiques, cliniques et fonctionnelles présentées par les sujets atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) porteurs de la mutation PIMMmalton.
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
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BPCO associée au déficit en ␣1-AT PIMMmalton
Matériel et méthodes Patients Cinq sujets hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton ont été étudiés. Ils avaient été dépistés au cours des programmes de criblage ciblé du déficit en ␣1-AT chez les sujets atteints de BPCO, tels que réalisés au sein des services de pneumologie du CHU Tahar Sfar de Mahdia (100 patients) et de l’hôpital régional de Kairouan (120 patients). L’algorithme suivi, lors de ces programmes de dépistage, consistait en la recherche des deux mutations les plus fréquentes PIS et PIZ selon la méthode TaqI PCR-RFLP [7]. Les sujets négatifs pour les mutations S et Z, présentant une concentration plasmatique en ␣1-AT inférieure à un seuil de 1,5 g/L, avaient été soumis au séquenc ¸age des exons codants (II-V) du gène SERPINA1 à la recherche des mutations déficitaires rares, comme il a été précédemment décrit [8]. En parallèle, 97 patients du service de pneumologie du CHU Tahar Sfar de Mahdia ont servi de témoins non porteurs de mutations déficitaires en ␣1-AT (PIMM). Les critères d’inclusion des patients étaient la mise en place d’un trouble ventilatoire obstructif (VEMS ≤ 80 % des valeurs prédites, VEMS/CVF ≤ 70 %) non complètement réversible suite à l’administration d’un bêta2 agoniste (réversibilité < 12 %). Les patients asthmatiques, présentant une réversibilité > 12 % ont été exclus.
Recueil des données Des informations détaillées sur les caractéristiques démographiques (âge, sexe, indice de masse corporelle (IMC), statut tabagique et indice de tabagisme paquet-année) ont été collectées. Un individu était considéré comme exfumeur qu’après un arrêt du tabac pendant au moins 12 mois consécutif. Différents paramètres cliniques (symptômes, présence d’une bronchite chronique [BC], d’un emphysème centrolobulaire [ECL], d’un emphysème panlobulaire [EPL]), le stade de sévérité, la durée d’évolution, les pathologies associées, les manifestations radiographiques et scanographiques ont été relevés.
3 taux de l’␣1-AT plasmatique, déterminé par immunoturbidimétrie au moyen de l’analyseur automatique (Konelab 20 Thermo Clinical Labsystem) tel que décrit précédemment [8].
Analyse statistique Les données qualitatives ont été exprimées en pourcentage et comparées par le test exact de Fisher. La corrélation de Spearman a été utilisée pour analyser la corrélation entre les variables quantitatives. Celles-ci ont été exprimées en moyenne (± déviation standard) et comparées entre les groupes à l’aide du test non paramétrique U de Mann-Whitney. La régression logistique multiple a été utilisée pour ajuster aux différents facteurs de confusion : âge, sexe, paquet-année, IMC, durée de la maladie et pourcentage du VEMS prédit. Une valeur de p < 0,05 témoigne d’une différence statistiquement significative. Toutes ces analyses ont été réalisées par le logiciel SPSS version 17.0.
Résultats Description de l’échantillon Les données détaillées des malades sont représentées dans le Tableau 1. Les sujets PIMMmalton, étaient des hommes âgés en moyenne de 69,8 ans, qui présentaient une longue histoire tabagique (moyenne de paquets-années : 61,2). Ces sujets avaient tous une bronchite chronique, avec ou sans manifestation d’emphysème centrolobulaire. La durée d’évolution moyenne de la maladie était de 10,2 ± 5,2 ans. Les sujets non déficitaires (PIMM) étaient composés de 95 hommes et 2 femmes d’âge moyen 69,5 ans. La moyenne de la durée d’évolution de la maladie était de 12,3 ± 7,5 ans. Ces sujets ont été classés selon leur phénotype : 84 avaient des symptômes de bronchite chronique de la maladie (moyenne d’âge : 71,1 ± 12,7 ans) et 13 avaient des lésions emphysémateuses (moyenne d’âge : 66,8 ± 10,2 ans).
Corrélation entre les différents paramètres Explorations fonctionnelles respiratoires Les données relatives aux explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) étaient celles mesurées suite à l’administration de bronchodilatateur (EFR postbronchodilatateur) après ajustement pour l’âge, le sexe et la taille. Un suivi pendant une période de deux années consécutives a été conduit chez les patients du CHU Tahar Sfar de Mahdia chez qui a été mesuré annuellement le déclin du calibre bronchique. Celui-ci, désigné par VEMS (mL/an), était défini comme la différence du VEMS entre un temps T1 du suivi et le temps du début du suivi (T0) divisée par le nombre de mois entre T0 et T1 et multipliée par 12.
Les paramètres cliniques, spirométriques et biochimiques ont été corrélés entre eux (Tableau 2). Les résultats relatifs au pourcentage du VEMS prédit montrent une corrélation positive avec le pourcentage de la capacité vitale forcée prédite et l’IMC, alors qu’une corrélation négative était relevée avec l’âge et la PaCO2 . Le VEMS n’a montré aucune relation significative avec les variables testées. Les résultats relatifs à la PaO2 ont montré une corrélation positive avec la SaO2 et négative avec la PaCO2 , tandis que la PaCO2 était positivement corrélée avec la durée d’évolution de la maladie et négativement avec la SaO2 , le pourcentage du VEMS prédit et le pourcentage de la capacité vitale forcée prédite. Cependant, le taux d’␣1-AT plasmatique n’a montré aucune relation significative avec les variables testées.
Analyse biochimique Comparaison entre les groupes Celle-ci a porté sur l’étude de la gazométrie artérielle (la pression artérielle en O2 [PaO2 ], la pression artérielle en CO2 [PaCO2 ] et la saturation artérielle en O2 [SaO2 ]) et le
La comparaison des données entre les sujets hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton, les patients atteints de
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
Modele + RMR-1004; No. of Pages 9
ARTICLE IN PRESS
4
S. Denden et al. Tableau 1
Caractéristiques démographiques, cliniques, fonctionnelles et biochimiques des patients.
Patients
PIMM n = 97
PIMMmalton #1
PIMMmalton #2
PIMMmalton #3
PIMMmalton #4
PIMMmalton #5
Âge Sexe IMC Statut tabagique Non-fumeur Ex-fumeur Fumeur Paquets-années Phénotype BPCO BC BC + ECL EPL
69,54 ± 12,39 H/F 95/2 23,6 ± 4,5
68 Homme 35,1
78 Homme 21,5
52 Homme 22,5
76 Homme 20,8
75 Homme 24,8
Ex-fumeur
Ex-fumeur
52,6 % 34,0 % 13,4 %
BC + ECL
Histoire (ans) Spirométrie VEMS (L) VEMS % prédit CVF (L) CVF % prédite Reversibilité (%) Stade GOLD I II III IV Déclin de la fonction respiratoire VEMS (mL/an) PaO2 (mmHg) PaCO2 (mmHg) SaO2 (%) ␣1-AT (g/L)
12,3 ± 7,5
5
1,15 ± 0,62 41,75 ± 17,13 1,55 ± 0,79 43,85 ± 18,8 2,8 ± 3,4
1,49 51 1,65 43 2
7 50 40 53,6 ±30,2
2,0 % 23,7 % 48,4 % 25,8 % 197,9 ±191 69,9 ± 10,59 43,1 ± 9,8 93,1 ± 3,8 1,5 ± 0,4
80
Ex-fumeur Fumeur 64
52
Fumeur 40
BC + ECL
BC + ECL
BC
16
10
5
15
0,60 26 0,66 22 0
1,37 43 1,64 42 0
0,99 37 1,33 38 5 —
0,88 18 1,25 26 0
III
III
70 BC
II IV 120 61 47 90 0,74
90 62 53 93 0,71
IV — 54 65 87 0,89
— 55 40 88 0,94
— 62 61 91 1,18
IMC : indice de masse corporelle ; BC : bronchite chronique ; ECL : emphysème centrolobulaire ; EPL : emphysème panlobulaire ; VEMS : volume expiré maximal en une seconde ; CVF : capacité vitale forcée ; VEMS : déclin annuel du VEMS ; PaO2 : pression artérielle en O2 ; PaCO2 : pression artérielle en CO2 ; SaO2 : saturation artérielle en O2 ; ␣1-AT : alpha-1 antitrypsine.
BPCO et les phénotypes de la maladie, est rapportée dans le Tableau 3. Aucune différence significative n’a été détectée entre les sujets PIMMmalton et le groupe de patients atteints d’emphysème panlobulaire (EPL), sauf pour le tabagisme (p = 0,019) et le taux plasmatique de l’␣1-AT (p = 0,006). Les sujets PIMMmalton n’avaient pas de différence significative en termes du pourcentage du VEMS prédit (35 ± 13,2 %), du pourcentage de la capacité vitale forcée prédite (34,2 ± 9,6 %) et du déclin du VEMS (148,6 ± 114 mL/an) par rapport aux patients atteints de BPCO (respectivement 41,7 ± 17,1 %, p = 0,500 ; 43,8 ± 19,0 %, p = 0,300 ; 197,9 ± 191 mL/an, p = 0,800), bronchite chronique + emphysème centrolobulaire (41,9 ± 16,9 %, p = 0,400 ; 43,3 ± 17,8 %, p = 0,300 ; 196,9 ± 177 mL/an, p = 0,700) et emphysème panlobulaire (respectivement 40,8 ± 19,1 %, p = 0,630 ; 44,8 ± 19,8 %, p = 0,340 ; 204,7 ± 286 mL/an, p = 0,730). Cependant, ils témoignaient de variations significatives par rapport aux patients atteints de BPCO non déficitaire
et au sous-groupe de patients avec bronchite chronique + emphysème centrolobulaire en termes de PaO2 (PIMMmalton : 58,8 ± 4,0 mmHg ; BPCO : 69,9 ± 10,6 mmHg, p = 0,007 ; bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : 71,0 ± 10,8 mmHg, p = 0,006), de PaCO2 (PIMMmalton : 53,2 ± 10,1 mmHg ; BPCO : 43,1 ± 9,8 mmHg, p = 0,027 ; bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : 42,1 ± 8,6 mmHg, p = 0,023) et la SaO2 (PIMMmalton : 89,8 ± 2,4 % ; BPCO : 93,1 ± 3,8 %, p = 0,008 ; bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : 93,5 ± 3,13 %, p = 0,006). L’analyse multivariée des données a montré la persistance de la variation significative, seulement en termes de PaO2 (PIMMmalton vs BPCO : p = 0,029 ; odds ratio : 0,83 [intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] 0,67—0,97] ; PIMMmalton vs bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : p = 0,038 ; odds ratio : 0,79 [IC 95 % 0,60—0,98]) et la SaO2 (PIMMmalton vs bronchite chronique + emphysème centrolobulaire : p = 0,048 ; odds ratio : 0,75 [IC 95 % 0,52—0,99]).
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
Paquets-années IMC Âge Durée maladie (ans) VEMS % prédit CVF % prédite Réversibilité Déclin annuel VEMS PaO2 PaCO2 SaO2 ␣1—AT *
: p < 0,05 ;
**
␣1-AT
PaCO2
VEMS % prédit
Déclin VEMS
r
p
r
p
r
p
r
p
r
p
0,16 0,09 0,19 —0,07 0,041 0,009 0,125 —0,050 — —0,308 0,781 —0,031
0,177 0,449 0,099 0,558 0,705 0,943 0,352 0,734 — 0,008** 0,000** 0,792
0,12 —0,029 —0,086 0,232 —0,4 —0,35 —0,119 0,082 — — —0,432 —0,12
0,313 0,816 0,47 0,046* 0,000** 0,003** 0,377 0,595 — — 0,000** 0,312
0,108 0,005 0,036 0,041 —0,026 0,088 0,000 0,018 — — 0,025 —
0,302 0,964 0,728 0,702 0,812 0,413 0,998 0,896 — — 0,832 —
—0,041 0,253 —0,218 —0,093 — 0,813 —0,09 —0,039 — — —0,01 —
0,676 0,018* 0,034* 0,387 — 0,000** 0,48 0,775 — — 0,937 —
0,02 —0,075 0,142 —0,027 — —0,054 —0,016 — — — 0,121 —
0,879 0,589 0,301 0,845 — 0,693 0,919 — — — 0,436 —
: p < 0,01.
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PaO2
Modele +
Type/Classe
RMR-1004; No. of Pages 9
Corrélations entre les paramètres relevés au cours de l’étude.
BPCO associée au déficit en ␣1-AT PIMMmalton
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
Tableau 2
5
25,0 ± 6,8 61,2 ± 15,6 35 34,2 1,2 148,6 58,8
± ± ± ± ±
13,2 9,6 2,5 114 4,0
PIMM n = 97 23,6 ± 4,4 53,6 ± 30,2 41,7 43,8 2,8 197,9 69,9
BC + ECL (n = 84)
p
0,9 0,3
24 ± 4,6 56,2 ± 30,9
1 0,6
0,5 0,3 0,3 0,8 0,007**
0,029*
41,9 ± 16,9 43,3 ± 17,8 2,7 ± 3,3 196,9 ± 177 71,0 ± 10,9
0,4 0,3 0,4 0,7 0,006**
0,038*
0,09 0,06
42,1 ± 8,6 93,5 ± 3,1
0,023* 0,006**
0,07 0,048*
1,51 ± 0,39
0,001**
p
± ± ± ± ±
17,1 18,8 3,4 191 10,6
PaCO2 SaO2
53,2 ± 10,1 89,8 ± 2,4
43,1 ± 9,8 93,2 ± 3,8
0,027* 0,008**
␣1-AT
0,893 ± 0,18
1,50 ± 0,40
0,001**
**
pc
OR (IC 95 %)
0,83 (0,67—0,97)
pc
OR (IC à 95 %)
0,79 (0,60—0,98) 0,75 (0,52—0,99)
EPL (n = 13)
p
21,12 ± 3,4 36,58 ± 17,4
0,39 0,019*
40,83 ± 19,1 44,83 ± 19,87 3,75 ± 4,49 204,68 ± 286 63,63 ± 9,84
0,63 0,34 0,34 0,73 0,078
47,63 ± 16,48 91,13 ± 6,46
0,27 0,14
1,46 ± 0,43
ARTICLE IN PRESS
PIMMmalton n=5
IMC Paquetsannées VEMS % CVF % RV % VEMS PaO2
: p < 0,05 ;
Modele +
Comparaison des paramètres entre les hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton, les patients BPCO et le phénotype de la BPCO.
Paramètre
*
RMR-1004; No. of Pages 9
6
0,006**
: p < 0,01. pc : p corrigé pour les covariables âge, sexe, paquets-années, IMC, durée de la maladie et pourcentage du VEMS prédit.
S. Denden et al.
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
Tableau 3
Modele + RMR-1004; No. of Pages 9
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BPCO associée au déficit en ␣1-AT PIMMmalton
Discussion Une caractérisation biochimique et clinique détaillée des patients atteints de BPCO s’est révélée nécessaire pour relever les spécificités de ceux porteurs de la mutation déficitaire en ␣1-AT PIMMmalton, surtout à travers l’analyse spirométrique et la mesure des gaz du sang, lesquels sont des paramètres importants dans l’exploration de la BPCO. Dans cette étude, l’altération de la fonction respiratoire, évaluée par le déclin du VEMS, n’a montré aucune relation significative avec les variables testées. Cependant, le pourcentage du VEMS prédit a montré une corrélation positive avec le pourcentage de la capacité vitale forcée prédite (p < 0,001) et l’IMC (p = 0,018) et négative avec l’âge (p = 0,034) et la PaCO2 (p < 0,001). Une telle corrélation entre le VEMS et la capacité vitale forcée (r = 0,813) a été précédemment rapportée dans des études sur la fonction pulmonaire dans la population générale (r = 0,96 [9] ; r = 0,97 [10]). La corrélation entre le VEMS et l’IMC est controversée dans plusieurs études. Par exemple, Qiu et al. en 2009 [11] ont retrouvé une corrélation positive entre l’IMC et le VEMS mais une étude menée par Vestbø et al., [12] sur une large population de 1898 individus, ne retrouvait aucune corrélation entre l’IMC et les paramètres spirométriques post-bronchodilatateur (pourcentage du VEMS prédit, pourcentage de la capacité vitale forcée prédite et rapport VEMS/CVF). D’autre part, nous avons trouvé que le pourcentage du VEMS prédit présentait une corrélation négative avec l’âge (r = —0,218). Cette corrélation a été précédemment retrouvée par Rytila et al., [13] chez 611 sujets sains avec une corrélation négative du VEMS avec l’âge (r = —0,23, p < 0,001) et le nombre de paquets-années (r = —0,21, p < 0,001). Toutefois, aucune corrélation avec l’âge (p = 0,059) n’a été évoquée dans l’analyse de Rahimi Fard et Zarezadeh [14], effectuée sur 118 sujets atteints de BPCO. Nous avons aussi trouvé une corrélation entre le VEMS et la PaCO2 (r = —0,4) mais pas avec la PaO2 (r = 0,041, p = 0,705), ce qui est en contradiction avec l’étude de Rahimi Fard et Zarezadeh qui retrouvait une corrélation du VEMS, aussi bien avec la PaCO2 (r = —0,533, p < 0,001) qu’avec la PaO2 (r = 0,418, p < 0,001). Des résultats similaires ont été retrouvés dans l’étude de Delclaux et al., [15] portant sur 274 patients atteints de BPCO (% VEMS vs PaO2 : r = 0,268, p < 0,001 ; % VEMS vs PaCO2 : r = —0,358, p < 0,001). Cependant, l’analyse menée par Mishima et al., [16] sur un échantillon de 52 patients atteints de BPCO, a montré des résultats similaires à notre étude avec une absence de corrélation entre le VEMS prédit et la PaO2 (% VEMS vs PaO2 : r = 0,003, p < 0,981 ; % VEMS vs PaCO2 : r = —0,548, p < 0,0001). En fait, les études antérieures ont montré que la réduction du VEMS prédit était un excellent marqueur de l’hypercapnie, ce qui n’est pas le cas pour l’hypoxémie [17]. Le développement de la pathologie respiratoire chez les sujets déficitaires en ␣1-AT est en rapport avec un déséquilibre de la balance protéases-antiprotéases au niveau pulmonaire où la quantité d’élastase libérée localement dépasserait celle de l’␣1-AT. Le résultat net serait une persistance de l’activité protéolytique de l’élastase induisant la destruction du parenchyme pulmonaire et les changements physiopathologiques relatifs à l’emphysème. Le seuil protecteur d’␣1-AT contre l’élastase des polynucléaires neutrophiles a été estimé à 0,8 g/L [18].
7 Les études antérieures à propos des manifestations cliniques du déficit en ␣1-AT ont rapporté que la maladie pulmonaire débutait rarement avant l’âge de 30 ans. Typiquement, la maladie se manifeste sous forme d’un emphysème pulmonaire panlobulaire précoce, avec destruction des lobes inférieurs. Dans ce cas, l’apparition de la maladie est indépendante du statut tabagique du patient. Le déficit en ␣1-AT peut aussi se manifester vers l’âge de 40 à 50 ans, sous la forme d’un asthme, d’une bronchite chronique, d’un emphysème centrolobulaire ou des formes associées. Dans ce cas, l’apparition de la maladie est généralement associée au tabagisme. En général, la pathologie pulmonaire associée au déficit en ␣1-AT évolue vers une BPCO [19]. Les sujets hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton, analysés dans cette étude, ont tous présenté la manifestation tardive de la maladie sous une forme bronchique (bronchite chronique avec ou sans emphysème centrolobulaire). Les manifestations précoces de la maladie surviennent avant tous chez les déficitaires homozygotes. De fait, les sujets hétérozygotes ont un taux plasmatique d’␣1-AT proche du seuil protecteur et la plupart sont asymptomatiques [20]. Toutefois, les études antérieures ont démontré que les déficitaires en ␣1-AT hétérozygotes avaient un risque accru à développer la maladie, surtout en présence de facteurs de risque environnementaux tels que le tabagisme [21]. Les sujets hétérozygotes PIMMmalton analysés dans notre travail avaient tous une longue histoire de tabagisme. Aucune étude antérieure n’a porté sur les caractéristiques cliniques des sujets porteurs du variant déficitaire rare PIMMmalton. Les individus homozygotes pour ce variant ont été décrits de manière sporadique dans la littérature, probablement en rapport avec la rareté de la mutation et sa localisation dans les pays du pourtour méditerranéen. En revanche, plusieurs études se sont intéressées aux diverses manifestations présentées par les porteurs de la mutation PIZ et les modifications physiopathologiques associées à cette mutation sont en fait très semblables à celles causées par la mutation PIMMmalton. Les deux mutations entraînent un déficit secondaire à la polymérisation de la protéine mutée et son accumulation au niveau des hépatocytes, d’où la pathologie hépatique associée. Les sujets hétérozygotes PIMZ (dont le déficit pondéral en ␣1-AT est équivalent à celui des hétérozygotes PIMMmalton) présentent un taux d’␣1-AT intermédiaire, en règle de part et d’autre du seuil protecteur (0,75—2,1 g/L) [20]. Plusieurs études ont été menées afin d’estimer le risque de l’atteinte pulmonaire chez ces sujets qui semblent être plus fréquemment rencontrés que dans la population générale. La méta-analyse de différentes études publiées sur le risque des individus PIMZ a montré une augmentation significative du risque de la maladie [22]. Une étude longitudinale sur la population générale danoise a montré que les individus PIMZ présentent une légère aggravation du déclin annuel de la fonction respiratoire, une plus grande prévalence de l’obstruction des voies aériennes, plus d’hospitalisations et de mortalité par BPCO en comparaison avec les sujets PIMM [5]. Dans une étude menée par Sorheim et al., [6] dans le but de caractériser la fonction respiratoire et le développement d’emphysème dans deux larges cohortes d’individus PIMZ, les auteurs ont révélé un ratio VEMS/CVF inférieur dans les deux cohortes et 3,7 % plus d’emphysème dans l’étude cas-témoins. Récemment, une
Pour citer cet article : Denden S, et al. Aspects de la BPCO chez les porteurs de la mutation déficitaire rare de l’alpha1 antitrypsine PIMMmalton. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.05.002
Modele + RMR-1004; No. of Pages 9
ARTICLE IN PRESS
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S. Denden et al.
étude effectuée sur une large population de 4600 individus a montré un déclin accru de la fonction respiratoire et du ratio VEMS/CVF chez les fumeurs obèses ayant un génotype PIMZ par rapport à ceux présentant le génotype PIMM [21]. Dans notre étude, malgré les réductions relativement importantes du VEMS prédit (35 ± 13,2 %) et de la capacité vitale forcée prédite (34,2 ± 9,6 %) chez les hétérozygotes pour la mutation PIMMmalton, ces paramètres n’étaient pas significativement différents par rapport aux patients atteints de BPCO (respectivement 41,7 ± 17,1 %, p = 0,500 et 43,8 ± 18,8 %, p = 0,300), atteints de bronchite chronique + emphysème centrolobulaire (41,8 ± 16,9 %, p = 0,4 et 43,3 ± 17,8 %, p = 0,300) et d’emphysème panlobulaire (40,8 ± 19,1 %, p = 0,630 et 44,8 ± 19,8 %, p = 0,340). Cependant, l’analyse de l’hématose a révélé une différence significative concernant la PaO2 des sujets PIMMmalton par rapport aux patients atteints de BPCO (respectivement, p = 0,007 et p = 0,029) et les patients avec bronchite chronique + emphysème centrolobulaire (respectivement p = 0,006 et p = 0,038). Dans l’étude de Wencker et Konietzko [23], ayant porté sur 369 déficitaires PIZZ et PISZ avec un taux d’␣1-AT plasmatique < 0,8 g/L, les patients avaient une PaO2 moyenne au repos de 60,0 mmHg, 30 d’entre eux (8 %) une PaO2 < 55 mmHg et la majorité (71 %) une valeur entre 55 et 75 mmHg. Ces auteurs ont noté que la PaO2 moyenne était significativement diminuée chez les patients avec un emphysème sévère par rapport à ceux avec un emphysème léger ou modéré (respectivement 65,2 vs 70,6 vs 72,6 mmHg, p < 0,001), d’autant plus que 61 % des sujets avec un emphysème léger et un VEMS > 65 % des valeurs prédites étaient hypoxémiques (PaO2 < 60 mmHg). D’autre part, les sujets avec une PaO2 ≤ 55 mmHg avaient une obstruction sévère (VEMS % ≤ 35 % des valeurs prédites). Dans notre étude, les cas d’hypoxémie sévère étaient plus fréquemment retrouvés chez les individus PIMMmalton (28,5 %) que ceux atteints de BPCO (5,1 % ; p = 0,058), d’autant plus que les patients PIMMmalton avaient une réduction significative de leur PaO2 par rapport aux patients les plus sévères, avec VEMS ≤ 35 %, p = 0,043. D’autre part, les sujets PIMMmalton avec une PaO2 ≤ 55 mmHg avaient des manifestations d’emphysème. De fait, il est admis que la progression de l’emphysème est associée à une réduction de la PaO2 , d’autant plus que les patients présentant un emphysème centrolobulaire ont une hypoxémie plus prononcée que ceux ayant un emphysème panlobulaire [24]. La différence en termes de PaO2 entre les patients avec emphysème centrolobulaire et ceux sans emphysème n’a pas montré de différence significative (respectivement 68,1 ± 11,2 et 71,0 ± 10,2 mmHg, p = 0,280). Les patients avec emphysème panlobulaire avaient une PaO2 plus basse par rapport aux patients avec emphysème centrolobulaire (respectivement 63,6 et 68,1 mmHg). D’autre part, des études antérieures avaient démontré un risque accru de développer un emphysème chez les sujets PIMZ par rapport aux non-déficitaires PIMM. Ces données sont en faveur d’un apport important de la composante génétique (mutation PIMMmalton) dans l’hypoxémie observée. Dans une autre étude menée par Holme et al. [25] chez des hétérozygotes PISZ (extrêmes d’␣1-AT plasmatique 0,5—1,15 g/L), l’auteur a montré que 21/48 individus PISZ avaient une PaO2 < 56,2 mmHg alors que les sujets PIZZ analysés en parallèle avaient une PaO2 moyenne de 52,6 mmHg. Une autre analyse réalisée chez des hétérozygotes PIMZ
avait montré une réduction significative de la PaO2 chez les fumeurs par rapport à des individus PIMM non fumeurs (p < 0,005) [26]. Cette constatation de l’effet combiné du tabagisme et l’hétérozygotie pour la mutation PIZ a été aussi observée avec la capacité de diffusion du monoxyde de carbone [27]. Dans notre étude, les sujets PIMMmalton avaient une consommation tabagique moyenne (61,2 ± 15,6 paquets-années) élevée par rapport à celle des patients BPCO (53,3 ± 30,3 paquets-années) et ceux atteints de bronchite chronique + emphysème (58,3 ± 30 paquetsannées). Toutefois, ces variations n’étaient pas significatives (respectivement p = 0,28 et p = 0,51). L’importance du tabagisme peut expliquer l’hypoxémie prononcée des sujets PIMMmalton, d’autant plus que leur PaO2 est similaire à celle des homozygotes PIZZ et non des hétérozygotes PiMZ. D’autres études, portant sur un nombre plus important d’hétérozygotes ou même des homozygotes pour cette mutation rare, demeurent donc nécessaires pour illustrer davantage cette situation.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Modele + RMR-1004; No. of Pages 9
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