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Aspergillose cutanée secondairement invasive chez un nouveau-né prématurissime : cas clinique et revue de la littérature
Rec¸u le : 10 mai 2009 Re´vise´ le : 22 juillet 2009 Accepte´ le : 8 avril 2010 Disponible en ligne 21 mai 2010
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Fait clinique
Aspergillose cutane´e secondairement invasive chez un nouveau-ne´ pre´maturissime : cas clinique et revue de la litte´rature§ Primary cutaneous aspergillosis complicated with invasive aspergillosis in an extremely preterm infant: Case report and literature review C. Stocka*, M. Veyriera, S. Magnin-Verscheldea, S. Dubandb, M.-P. Lavocata, G. Teyssiera, P. Berthelotc a
Service de re´animation ne´onatale et pe´diatrique, centre hospitalier universitaire de SaintE´tienne, hopital Nord, avenue Albert-Raimond, 42270 Saint-Priest-en-Jarez, France Service d’anatomie et cytologie pathologiques, centre hospitalier universitaire de SaintE´tienne, 42055 Saint-E´tienne cedex 2, France c Unite´ d’hygie`ne inter-hospitalie`re, service des maladies infectieuses, centre hospitalier universitaire de Saint-E´tienne, 42055 Saint-E´tienne cedex 2, France b
Summary
Re´sume´
Aspergillus is a ubiquitous fungus that can cause primary cutaneous aspergillosis in extremely low-birth-weight (ELBW) neonates, then be invasive and lead to death. ELBW neonates are particularly at risk because of decreased qualitative immune defenses and defects in the skin barrier. Broad-spectrum antimicrobial therapy and corticosteroids, often used in these patients, contribute to increased risk. We present a fatal case of primary cutaneous aspergillosis complicated with invasive aspergillosis, confirmed by autopsy, in an ELBW infant. The source of contamination was probably non-sterile disposable latex gloves used for neonatal care. The early recognition of this source led to its eviction for other hospitalized ELBW infants and no outbreak was observed. ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Les nouveau-ne´s pre´maturissimes ou hypotrophiques peuvent de´velopper une aspergillose cutane´e primaire en raison d’un de´faut qualitatif de la phagocytose et d’un de´faut de ke´ratinisation de la barrie`re cutane´e. Les traitements commune´ment employe´s chez ces patients favorisent aussi cette infection (antibiothe´rapie a` large spectre, corticothe´rapie). Sa gravite´ est lie´e au risque de funge´mie secondaire dont la mortalite´ est e´leve´e, meˆme en cas de traitement. Il s’agit donc de reconnaıˆtre pre´cocement ces le´sions pour initier le traitement adapte´ (AmbisomeW) avant la phase invasive. Nous rapportons l’observation d’un enfant pre´maturissime ayant de´veloppe´ une aspergillose cutane´e secondairement invasive et fatale, confirme´e par une autopsie. Les gants en latex non ste´riles utilise´s pour les soins non invasifs de l’enfant e´taient probablement la source de contamination cutane´e. La reconnaissance pre´coce de la source de contamination par une enqueˆte d’hygie`ne minutieuse et son e´radication ont permis d’e´viter une e´pide´mie. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Aspergillose, Pre´mature´, Infection nosocomiale
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Un poster, centre´ sur l’enqueˆte d’hygie`ne a e´te´ accepte´ a` l’ICAAC 2009 : « Severe cutaneous aspergillosis in a premature baby linked to non sterile disposable gloves contamination? » Auteurs : Claire Stock, Magali Veyrier, He´le`ne Raberin, Pascal Fascia, Isabelle Rayet, Marie Pierre Lavocat, Georges Teyssier, Philippe Berthelot. * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
0929-693X/$ - see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2010.04.012 Archives de Pe´diatrie 2010;17:1455-1459
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C. Stock et al.
1. Introduction Les infections fongiques sont redoute´es chez les pre´mature´s de faible poids de naissance. Les aspergilloses ont e´merge´ dans cette population au cours des 30 dernie`res anne´es (une vingtaine de cas publie´s depuis 1980). Cela est probablement duˆ a` une augmentation du taux de survie des pre´maturissimes pour lesquels une alte´ration des me´canismes de de´fense immunitaire [1] est associe´e a` un de´faut de la barrie`re cutane´e [2], expliquant le de´veloppement des filaments aspergillaires au niveau de la peau et l’important risque de disse´mination a` partir du foyer cutane´ primaire. L’e´vocation de l’infection aspergillaire devant une le´sion dermatologique chez un patient a` risque permet la mise en route d’un traitement adapte´ au stade pre´invasif. Le mode de contamination est nosocomial et le risque e´pide´mique [3,4] doit faire rechercher le re´servoir afin de l’e´radiquer. Nous rapportons l’observation d’un nouveau-ne´ pre´maturissime qui avait de´veloppe´ une atteinte aspergillaire cutane´e primaire, secondairement invasive en l’absence de traitement antifongique. La recherche active du re´servoir nous a permis d’incriminer les gants non ste´riles utilise´s pour les soins de l’enfant et donc de modifier leur usage.
2. Observation Un nouveau-ne´ masculin, 2e jumeau d’une grossesse bichoriale biamniotique obtenue par stimulation ovarienne et inse´mination intraconjuguale, e´tait ne´ par voie basse a` 23 semaines d’ame´norrhe´e (SA) et 6 j, apre`s e´chappement a` la tocolyse dans un contexte d’infection urinaire maternelle a` Escherichia coli. Compte tenu de sa pre´maturite´ et de ses caracte´ristiques (poids de naissance = 600 g, score d’Apgar a` 1 min = 4), il avait e´te´ transfe´re´ en unite´ de re´animation ne´onatale, apre`s avoir be´ne´ficie´ d’une intubation trache´ale a` 5 min de vie et de la mise en place d’un cathe´ter veineux ombilical. A` titre syste´matique, il avait be´ne´ficie´ d’une triple antibiothe´rapie par voie intraveineuse (ce´fotaxime 100 mg/kg/j 8 j, amoxicilline 100 mg/kg/j 2 j et amikacine 20 mg/kg, une dose), qui avait e´te´ poursuivie du fait de l’infection urinaire maternelle et de la positivite´ des cultures du placenta a` E. coli. Les autres pre´le`vements bacte´riologiques initiaux avaient e´te´ ne´gatifs. Sur le plan biologique, il n’avait pas pre´sente´ de syndrome inflammatoire : prote´ine C re´active (CRP) se´rique infe´rieure a` 3 mg/L, hyperleucocytose mode´re´e (36 G/L) et transitoire au 3e jour de vie, sans thrombope´nie. Une transfusion de plasma et de concentre´ globulaire avait e´te´ re´alise´e devant des signes biologiques de coagulation intravasculaire disse´mine´e (CIVD) (taux de prothrombine = 36 %, fibrinoge`ne = 0,9 g/L, taux d’he´moglogine = 9,7 g/dL). Une maladie des membranes hyalines avait justifie´ une dose de surfactant. L’enfant avait rec¸u 2 doses d’ibuprofe`ne (dose totale 15 mg/
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kg) pour un canal arte´riel perme´able. Une voie veineuse centrale e´picutane´ocave avait e´te´ mise en place au pli du coude droit au 4e jour. A` j6, e´taient apparues des phlycte`nes avec une zone de ne´crose centrale au niveau des points d’appui dorsaux, qui avaient e´te´ conside´re´es initialement comme des escarres et traite´es par positionnement, de´charge, matelas adapte´, puis par pansements hydrocellulaires. Ces le´sions s’e´taient e´tendues progressivement malgre´ les soins pluriquotidiens. A` j8, l’insuffisance respiratoire s’e´tait aggrave´e avec apparition de se´cre´tions trache´ales sanglantes et majoration de l’opacite´ alve´olaire radiologique e´voluant vers des opacite´s alve´olointersticielles bilate´rales. Un traitement par VancomycineW avait e´te´ de´bute´ dans l’hypothe`se d’une infection de la voie veineuse centrale. Les pre´le`vements bacte´riologiques e´taient ne´gatifs, notamment les he´mocultures. Les le´sions s’e´taient e´tendues ensuite a` l’ensemble des te´guments du dos, aux re´gions axillaires droites, puis gauches et au pe´rine´e. Elles avaient pris un aspect en cocarde avec un centre phlycte´nulaire e´voluant vers la ne´crose, entoure´ d’un halo violace´ et limite´ par une bordure e´rythe´mateuse (fig. 1, a` j13). Certaines de ces le´sions e´taient surmonte´es de filaments vert-de-gris. Les pre´le`vements bacte´riologiques cutane´s e´taient ne´gatifs. Les cultures mycologiques re´alise´es a` j9 e´taient positives a` Aspergillus fumigatus, motivant la mise en route d’un traitement par AmbisomeW (3,5 mg/kg/j) a` j12. Le patient de´ce´dait a` j13 dans un tableau de de´faillance multivisce´rale. Des pre´le`vements mycologiques post-mortem, ainsi qu’une autopsie e´taient re´alise´s (Tableau I), confirmant le diagnostic d’aspergillose invasive (AI) certaine d’apre`s les crite`res du consensus European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) [5]. La recherche de la source de contamination nous avait conduit a` re´aliser de nombreux pre´le`vements d’environnement. L’enqueˆte, apre`s e´limination des causes les plus habituelles
Figure 1. Le´sions cutane´es : le´sions confluentes d’aspect ne´crotique, certaines e´tant surmonte´es de filaments vert-de-gris myce´liens.
Aspergillose cutane´e invasive du pre´mature´
Tableau I Re´sultats mycologiques des pre´le`vements locaux pre´- et post-mortem et des re´sultats d’autopsie. Localisation du pre´le`vement E´couvillon cutane´e j10 j13 se´cre´tions trache´ales j13 e´couvillon de gorge j13 biopsies de peau
Pre´le`vements locaux
Pre´- et post-mortem
Examen direct Positif, pre´sence de teˆtes aspergillaires Ne´gatif Ne´gatif Positif, nombreux filaments fongiques
Culture Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C
j13 he´moculture fongique j13 antige´ne´mie aspergillaire Re´sultats d’autopsie Organes Poumons
Ne´gative en 340 h Fortement positive 7,8 (n < 0,5)
Macroscopie Œde`me pulmonaire
Foie
Parenchyme paˆle sans le´sion focalise´e
Rate
Parenchyme homoge`ne sans le´sion focalise´e Absence de le´sion macroscopique Absence de le´sion macroscopique
Rein Surre´nale
Ne´gatives a` 25 et 37 8C Ne´gatives a` 25 et 37 8C Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C
Microscopie Nombreux filaments aspergillaires au niveau vasculaire des 2 hiles, associe´s a` des phe´nome`nes thrombotiques Nombreux filaments aspergillaires au voisinage de la veine ombilicale, ne´crose du parenchyme he´patique Pas de le´sion identifie´e
Culture Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C
Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C
Absence de le´sion
Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C Non re´alise´es
Absence de le´sion
Non re´alise´es
A. fumigatus : Aspergillus fumigatus.
de contamination (travaux hospitaliers), avait permis d’incriminer les gants en latex non ste´riles utilise´s pour les soins non invasifs (contact avec les muqueuses ou liquides biologiques) de ce patient. Les cultures des gants d’une boıˆte non ouverte stocke´e a` distance de la chambre de l’enfant s’e´taient re´ve´le´es positives a` A. fumigatus. L’analyse mycologique de boıˆtes closes issues d’autres lots confirmait la pre´sence de diffe´rentes espe`ces d’Aspergillus en leur sein.
3. Discussion Une vingtaine de cas d’aspergillose cutane´e [3,4,6–17] ont e´te´ de´crits dans la litte´rature depuis 1980 dont 16 concernaient des pre´maturissimes ou hypotrophissimes (poids de naissance infe´rieur a` 1 kg), 3 des nouveau-ne´s de faible poids de naissance (poids de naissance de moins de 1,5 kg) et un enfant ne´ a` terme. Cette pathologie concerne donc une population cible´e. Son pronostic est pe´joratif. Sur ces 20 cas, 15 e´taient suspects d’AI. Parmi ceux-ci, 13 e´taient de´ce´de´s et pour 6 d’entre eux, une AI avait pu eˆtre confirme´e. Les cas incertains e´taient lie´s a` l’absence d’autopsie. Les 2 survivants avaient be´ne´ficie´ d’un traitement par AmbisomeW. Toutefois, l’AI n’avait pu eˆtre affirme´e que pour l’un des survivants [3], le 2nd [17] n’ayant pas de confirmation micro-
biologique. Le taux de mortalite´ en cas d’AI est donc tre`s e´leve´, proche de 90 %, malgre´ un traitement me´dical approprie´ (9 patients sur 15 traite´s). A. fumigatus est le plus fre´quemment implique´ (11 cas de´crits [3,4,7–9,12,14–17]) devant Aspergillus flavus (6 cas de´crits [3,4,10,11,13]) puis Aspergillus niger (2 cas de´crits [10,15]). Dans 1 cas, l’espe`ce implique´e n’avait pu eˆtre identifie´e du fait de l’absence de croissance en culture. Les le´sions dermatologiques des aspergilloses cutane´es primaires (ACP) ont un spectre clinique varie´ : papules e´rythe´mateuses, le´sions pustuleuses, petits abce`s, ulce´rations crou ˆ teuses [9]. L’e´volution se fait vers une ulce´ration centrale avec escarre en 24 h [13]. La pre´sence de ce type de le´sion chez un patient a` risque, associe´e a` la ne´gativite´ des pre´le`vements bacte´riologiques et a` l’absence de syndrome inflammatoire biologique, doit faire e´voquer ce diagnostic et de´marrer un traitement antifongique adapte´ dans le but d’e´viter la disse´mination. Le de´lai moyen d’apparition des le´sions est de 9,6 j apre`s la naissance avec des extreˆmes allant de 3 a` 30 j [3,4,7,8,10–15,17]. Dans notre observation, les le´sions initiales en zone de mace´ration et au niveau des points d’appui, avaient conduit au diagnostic errone´ d’escarres. La disse´mination pulmonaire e´tait survenue a` j8 expliquant l’aggravation clinique et radiologique. Cette disse´mination avait pour origine, soit une invasion vasculaire a` partir de la peau, soit
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C. Stock et al.
Figure 2. Micrographie pulmonaire : (coloration de Gomori-Grocott 50) Nombreux filaments aspergillaires au niveau d’une arte`re pulmonaire hilaire, avec extension au parenchyme avoisinant.
une inhalation des spores produites au niveau cutane´. Les donne´es de l’autopsie plaidaient plutoˆt en faveur d’une atteinte pulmonaire he´matoge`ne (filaments uniquement pre´sents dans les arte`res pulmonaires proximales et le parenchyme pe´rihilaire) (fig. 2) a` partir d’une atteinte cutane´e primitive (filaments prolife´rant a` la surface de l’e´piderme et infiltrant les tissus sous-jacents) (fig. 3). En cas d’ACP isole´e, le traitement me´dical est la re`gle (1 cas d’exe´re`se chirurgicale simple de la le´sion [6]). Le de´lai de traitement des cas rapporte´s est court, moins de 4 j [6,14], voire moins de 1 j [7,15]. Le traitement de re´fe´rence est l’amphote´ricine B a` la dose de 1 mg/kg/j ou jusqu’a`
Figure 3. Micrographie cutane´e : (coloration de Gomori-Grocott 50) Colonisation aspergillaire e´pidermique massive, avec envahissement du derme et de l’hypoderme sous-jacents et de leurs vaisseaux sanguins.
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5 mg/kg/j pour sa forme liposomale. La dure´e de traitement est encore mal pre´cise´e (de 10 a` 40 j selon les cas). Les nouveaux antifongiques, comme le voriconazole, sont re´serve´s aux e´checs du traitement de 1e`re ligne [15]. Seul le traitement pre´coce de l’ACP permet d’e´viter son e´volution vers l’IA, presque constamment mortelle. Les facteurs favorisants reconnus de l’ACP sont un de´faut de ke´ratinisation e´pidermique lie´ a` la pre´maturite´ [2], des effractions cutane´es secondaires a` une mace´ration ou a` l’usage d’adhe´sifs [4,6,7,10,12], une alte´ration qualitative de la fonction des macrophages touchant le chimiotactisme et la phagocytose [1]. Une corticothe´rapie peut majorer cette alte´ration fonctionnelle, ainsi que la fragilite´ cutane´e et une antibiothe´rapie a` large spectre peut de´se´quilibrer la flore cutane´e [10,12,13]. Notre patient cumulait la plupart de ces facteurs de risque hormis l’exposition au traitement corticoste´roı¨de. La contamination est toujours environnementale. Les travaux de construction et de re´novation augmentent le nombre de spores en suspension et ont e´te´ signale´s dans 6 cas sur 20 [7,9,11–14]. Dans 9 cas, seulement le re´servoir a e´te´ identifie´. Il s’agissait dans 2 cas du syste`me de ventilation [9,11], dans 7 cas du mate´riel non ste´rile utilise´ pour les soins de l’enfant, soit pour re´aliser une attelle [8], soit de l’adhe´sif utilise´ pour fixer le cathe´ter ombilical [4], soit des doigtiers non ste´riles en latex utilise´s pour le recueil des urines [3]. Dans notre cas, l’enqueˆte d’hygie`ne apre`s avoir e´limine´ les re´servoirs les plus classiques (travaux, syste`mes de ventilation) a abouti a` incriminer les gants non ste´riles utilise´s pour les soins de l’enfant (change de couches. . .). Cette contamination des gants non ste´riles par des bacte´ries ou champignons sporule´s avait de´ja` e´te´ mise en e´vidence lors d’un travail pre´ce´dent dans notre e´tablissement [18], nous avions alors conclu que l’utilisation de gants ste´riles pour les contacts muqueux chez les patients tre`s immunode´prime´s paraissait souhaitable. Notre cas rapporte´ d’aspergillose cutane´e par contamination primitive de gants en latex non ste´riles, utilise´s pour les soins de l’enfant [3], renforce cette suggestion. Concernant l’hygie`ne des mains, les solutions hydroalcooliques utilise´es dans le service avaient la norme EN1275 qui teste une activite´ fongicide de base (sur Candida albicans). Dans les dernie`res recommandations 2009 de la Socie´te´ franc¸aise d’hygie`ne hospitalie`re sur l’hygie`ne des mains, il est pre´cise´ que pour l’hygie`ne des mains l’activite´ sur Aspergillus n’est pas justifie´e [19]. Un signalement d’infection nosocomiale de cause inhabituelle et grave a e´te´ adresse´ a` la Direction de´partementale de l’action sanitaire et sociale (DDASS) et au Centre de coordination de lutte contre les infections nosocomiales (CCLIN). Cette observation nous a conduits a` changer nos pratiques de service concernant l’usage des gants pour les pre´maturissimes et a` utiliser des gants ste´riles pour les enfants de moins de 28 SA ou moins de 1000 g. La reconnaissance pre´coce du re´servoir et son e´viction nous ont permis d’e´viter la survenue d’une e´pide´mie dans notre service, contrairement a` d’autres observations de la litte´rature [3,4].
Aspergillose cutane´e invasive du pre´mature´
4. Conclusion L’ACP est une infection rare, me´connue, touchant principalement le nouveau-ne´ pre´maturissime. Son potentiel invasif en l’absence de traitement adapte´ et son e´volution presque constamment mortelle rendent sa reconnaissance clinique primordiale. Le re´servoir e´tant environnemental, une recherche minutieuse doit eˆtre syste´matique pour e´viter une e´pide´mie. De notre expe´rience et de la revue de la litte´rature, il apparaıˆt qu’en dehors des syste`mes de ventilation, une attention toute particulie`re doit eˆtre porte´e aux diffe´rents mate´riaux non ste´riles utilise´s pour les soins des enfants.
[10]
Conflit d’inte´reˆt
[11]
[6] [7]
[8] [9]
Aucun. [12] Remerciements Nous exprimons tous nos remerciements au professeur Cambazard du service de dermatologie, CHU de Saint-E´tienne, pour l’iconographie
[13]
de la fig. 1.
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Re´fe´rences [1]
[2] [3]
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[5]
Cairo MS. Neonatal neutrophil host defense. Prospects for immunologic enhancement during neonatal sepsis. Am J Dis Child 1989;143:40–6. Evans NJ, Rutter N. Development of the epidermis in the newborn. Biol Neonate 1986;49:74–80. Singer S, Singer D, Ru ¨chel R, et al. Outbreak of systemic aspergillosis in a neonatal intensive care unit. Mycoses 1998;41:223–7. James MJ, Lasker BA, McNeil MM, et al. Use of a repetitive DNA probe to type clinical and environmental isolates of Aspergillus flavus from a cluster of cutaneous infections in a neonatal intensive care unit. J Clin Microbiol 2000;38:3612–8. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections
[16]
[17]
[18]
[19]
Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46:1813–21. Granstein RD, First LR, Sober AJ. Primary cutaneous aspergillosis in a premature neonate. Br J Dermatol 1980;103:681–4. Papouli M, Roilides E, Bibashi E, et al. Primary cutaneous aspergillosis in neonates: case report and review. Clin Infect Dis 1996;22:1102–4. Meessen NEL, Oberndorff KMEJ, Jacobs JA. Disseminated aspergillosis in a premature neonate. J Hosp Infect 1998;40:249–50. Groll AH, Jaeger G, Allendorf A, et al. Invasive pulmonary aspergillosis in a critically ill neonate: case report and review of invasive aspergillosis during the first 3 months of life. Clin Infect Dis 1998;27:437–52. Amod FC, Coovadia YM, Pillay T, et al. Primary cutaneous aspergillosis in ventilated neonates. Pediatr Infect Dis J 2000;19:482–3. Richardson V, Ortiz D, Newton OA, et al. Disseminated and cutaneous aspergillosis in a premature infant: a fatal nosocomial infection. Pediatr Dermatol 2001;18:366–7. Woodruff CA, Hebert AA. Neonatal primary cutaneous aspergillosis: case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 2002;19:439–44. Herron MD, Vanderhooft SL, Byington C, et al. Aspergillosis in a 24-week newborn: a case report. J Perinatol 2003;23:256–9. Andresen J, Nygaard EA, Stordal K. Primary cutaneous aspergillosis (PCA) – a case report. Acta Paediatr 2005;94:761–2. Frankenbusch K, Eifinger F, Kribs A, et al. Severe primary cutaneous aspergillosis refractory to amphotericin B and the successful treatment with systemic voriconazole in two premature infants with extremely low birth weight. J Perinatol 2006;26:511–4. Fuchs H, Von Baum H, Meth M, et al. CNS-manifestation of aspergillosis in an extremely low-birth-weight infant. Eur J Pediatr 2006;165:476–80. Santos RP, Sanchez PJ, Meijas A, et al. Successful medical treatment of cutaneous aspergillosis in a premature infant using liposomal amphotericin B, voriconazole and micafungin. Pediatr Infect Dis J 2007;26:364–6. Berthelot P, Loulergue P, Raberin H, et al. Efficacy of environmental measures to decrease the risk of hospital-acquired aspergillosis in patients hospitalised in haematology wards. Clin Microbiol Infect 2006;12:738–44. Socie´te´ franc¸aise d’hygie`ne hospitalie`re, Recommandations pour l’hygie`ne des mains. Juin 2009. HygieneS 2009 ; vol XVII, no 3 : 85–178.
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Aspergillose cutane´e secondairement invasive chez un nouveau-ne´ pre´maturissime : cas clinique et revue de la litte´rature§ Primary cutaneous aspergillosis complicated with invasive aspergillosis in an extremely preterm infant: Case report and literature review C. Stocka*, M. Veyriera, S. Magnin-Verscheldea, S. Dubandb, M.-P. Lavocata, G. Teyssiera, P. Berthelotc a
Service de re´animation ne´onatale et pe´diatrique, centre hospitalier universitaire de SaintE´tienne, hopital Nord, avenue Albert-Raimond, 42270 Saint-Priest-en-Jarez, France Service d’anatomie et cytologie pathologiques, centre hospitalier universitaire de SaintE´tienne, 42055 Saint-E´tienne cedex 2, France c Unite´ d’hygie`ne inter-hospitalie`re, service des maladies infectieuses, centre hospitalier universitaire de Saint-E´tienne, 42055 Saint-E´tienne cedex 2, France b
Summary
Re´sume´
Aspergillus is a ubiquitous fungus that can cause primary cutaneous aspergillosis in extremely low-birth-weight (ELBW) neonates, then be invasive and lead to death. ELBW neonates are particularly at risk because of decreased qualitative immune defenses and defects in the skin barrier. Broad-spectrum antimicrobial therapy and corticosteroids, often used in these patients, contribute to increased risk. We present a fatal case of primary cutaneous aspergillosis complicated with invasive aspergillosis, confirmed by autopsy, in an ELBW infant. The source of contamination was probably non-sterile disposable latex gloves used for neonatal care. The early recognition of this source led to its eviction for other hospitalized ELBW infants and no outbreak was observed. ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Les nouveau-ne´s pre´maturissimes ou hypotrophiques peuvent de´velopper une aspergillose cutane´e primaire en raison d’un de´faut qualitatif de la phagocytose et d’un de´faut de ke´ratinisation de la barrie`re cutane´e. Les traitements commune´ment employe´s chez ces patients favorisent aussi cette infection (antibiothe´rapie a` large spectre, corticothe´rapie). Sa gravite´ est lie´e au risque de funge´mie secondaire dont la mortalite´ est e´leve´e, meˆme en cas de traitement. Il s’agit donc de reconnaıˆtre pre´cocement ces le´sions pour initier le traitement adapte´ (AmbisomeW) avant la phase invasive. Nous rapportons l’observation d’un enfant pre´maturissime ayant de´veloppe´ une aspergillose cutane´e secondairement invasive et fatale, confirme´e par une autopsie. Les gants en latex non ste´riles utilise´s pour les soins non invasifs de l’enfant e´taient probablement la source de contamination cutane´e. La reconnaissance pre´coce de la source de contamination par une enqueˆte d’hygie`ne minutieuse et son e´radication ont permis d’e´viter une e´pide´mie. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Aspergillose, Pre´mature´, Infection nosocomiale
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Un poster, centre´ sur l’enqueˆte d’hygie`ne a e´te´ accepte´ a` l’ICAAC 2009 : « Severe cutaneous aspergillosis in a premature baby linked to non sterile disposable gloves contamination? » Auteurs : Claire Stock, Magali Veyrier, He´le`ne Raberin, Pascal Fascia, Isabelle Rayet, Marie Pierre Lavocat, Georges Teyssier, Philippe Berthelot. * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
0929-693X/$ - see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2010.04.012 Archives de Pe´diatrie 2010;17:1455-1459
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C. Stock et al.
1. Introduction Les infections fongiques sont redoute´es chez les pre´mature´s de faible poids de naissance. Les aspergilloses ont e´merge´ dans cette population au cours des 30 dernie`res anne´es (une vingtaine de cas publie´s depuis 1980). Cela est probablement duˆ a` une augmentation du taux de survie des pre´maturissimes pour lesquels une alte´ration des me´canismes de de´fense immunitaire [1] est associe´e a` un de´faut de la barrie`re cutane´e [2], expliquant le de´veloppement des filaments aspergillaires au niveau de la peau et l’important risque de disse´mination a` partir du foyer cutane´ primaire. L’e´vocation de l’infection aspergillaire devant une le´sion dermatologique chez un patient a` risque permet la mise en route d’un traitement adapte´ au stade pre´invasif. Le mode de contamination est nosocomial et le risque e´pide´mique [3,4] doit faire rechercher le re´servoir afin de l’e´radiquer. Nous rapportons l’observation d’un nouveau-ne´ pre´maturissime qui avait de´veloppe´ une atteinte aspergillaire cutane´e primaire, secondairement invasive en l’absence de traitement antifongique. La recherche active du re´servoir nous a permis d’incriminer les gants non ste´riles utilise´s pour les soins de l’enfant et donc de modifier leur usage.
2. Observation Un nouveau-ne´ masculin, 2e jumeau d’une grossesse bichoriale biamniotique obtenue par stimulation ovarienne et inse´mination intraconjuguale, e´tait ne´ par voie basse a` 23 semaines d’ame´norrhe´e (SA) et 6 j, apre`s e´chappement a` la tocolyse dans un contexte d’infection urinaire maternelle a` Escherichia coli. Compte tenu de sa pre´maturite´ et de ses caracte´ristiques (poids de naissance = 600 g, score d’Apgar a` 1 min = 4), il avait e´te´ transfe´re´ en unite´ de re´animation ne´onatale, apre`s avoir be´ne´ficie´ d’une intubation trache´ale a` 5 min de vie et de la mise en place d’un cathe´ter veineux ombilical. A` titre syste´matique, il avait be´ne´ficie´ d’une triple antibiothe´rapie par voie intraveineuse (ce´fotaxime 100 mg/kg/j 8 j, amoxicilline 100 mg/kg/j 2 j et amikacine 20 mg/kg, une dose), qui avait e´te´ poursuivie du fait de l’infection urinaire maternelle et de la positivite´ des cultures du placenta a` E. coli. Les autres pre´le`vements bacte´riologiques initiaux avaient e´te´ ne´gatifs. Sur le plan biologique, il n’avait pas pre´sente´ de syndrome inflammatoire : prote´ine C re´active (CRP) se´rique infe´rieure a` 3 mg/L, hyperleucocytose mode´re´e (36 G/L) et transitoire au 3e jour de vie, sans thrombope´nie. Une transfusion de plasma et de concentre´ globulaire avait e´te´ re´alise´e devant des signes biologiques de coagulation intravasculaire disse´mine´e (CIVD) (taux de prothrombine = 36 %, fibrinoge`ne = 0,9 g/L, taux d’he´moglogine = 9,7 g/dL). Une maladie des membranes hyalines avait justifie´ une dose de surfactant. L’enfant avait rec¸u 2 doses d’ibuprofe`ne (dose totale 15 mg/
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kg) pour un canal arte´riel perme´able. Une voie veineuse centrale e´picutane´ocave avait e´te´ mise en place au pli du coude droit au 4e jour. A` j6, e´taient apparues des phlycte`nes avec une zone de ne´crose centrale au niveau des points d’appui dorsaux, qui avaient e´te´ conside´re´es initialement comme des escarres et traite´es par positionnement, de´charge, matelas adapte´, puis par pansements hydrocellulaires. Ces le´sions s’e´taient e´tendues progressivement malgre´ les soins pluriquotidiens. A` j8, l’insuffisance respiratoire s’e´tait aggrave´e avec apparition de se´cre´tions trache´ales sanglantes et majoration de l’opacite´ alve´olaire radiologique e´voluant vers des opacite´s alve´olointersticielles bilate´rales. Un traitement par VancomycineW avait e´te´ de´bute´ dans l’hypothe`se d’une infection de la voie veineuse centrale. Les pre´le`vements bacte´riologiques e´taient ne´gatifs, notamment les he´mocultures. Les le´sions s’e´taient e´tendues ensuite a` l’ensemble des te´guments du dos, aux re´gions axillaires droites, puis gauches et au pe´rine´e. Elles avaient pris un aspect en cocarde avec un centre phlycte´nulaire e´voluant vers la ne´crose, entoure´ d’un halo violace´ et limite´ par une bordure e´rythe´mateuse (fig. 1, a` j13). Certaines de ces le´sions e´taient surmonte´es de filaments vert-de-gris. Les pre´le`vements bacte´riologiques cutane´s e´taient ne´gatifs. Les cultures mycologiques re´alise´es a` j9 e´taient positives a` Aspergillus fumigatus, motivant la mise en route d’un traitement par AmbisomeW (3,5 mg/kg/j) a` j12. Le patient de´ce´dait a` j13 dans un tableau de de´faillance multivisce´rale. Des pre´le`vements mycologiques post-mortem, ainsi qu’une autopsie e´taient re´alise´s (Tableau I), confirmant le diagnostic d’aspergillose invasive (AI) certaine d’apre`s les crite`res du consensus European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) [5]. La recherche de la source de contamination nous avait conduit a` re´aliser de nombreux pre´le`vements d’environnement. L’enqueˆte, apre`s e´limination des causes les plus habituelles
Figure 1. Le´sions cutane´es : le´sions confluentes d’aspect ne´crotique, certaines e´tant surmonte´es de filaments vert-de-gris myce´liens.
Aspergillose cutane´e invasive du pre´mature´
Tableau I Re´sultats mycologiques des pre´le`vements locaux pre´- et post-mortem et des re´sultats d’autopsie. Localisation du pre´le`vement E´couvillon cutane´e j10 j13 se´cre´tions trache´ales j13 e´couvillon de gorge j13 biopsies de peau
Pre´le`vements locaux
Pre´- et post-mortem
Examen direct Positif, pre´sence de teˆtes aspergillaires Ne´gatif Ne´gatif Positif, nombreux filaments fongiques
Culture Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C
j13 he´moculture fongique j13 antige´ne´mie aspergillaire Re´sultats d’autopsie Organes Poumons
Ne´gative en 340 h Fortement positive 7,8 (n < 0,5)
Macroscopie Œde`me pulmonaire
Foie
Parenchyme paˆle sans le´sion focalise´e
Rate
Parenchyme homoge`ne sans le´sion focalise´e Absence de le´sion macroscopique Absence de le´sion macroscopique
Rein Surre´nale
Ne´gatives a` 25 et 37 8C Ne´gatives a` 25 et 37 8C Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C
Microscopie Nombreux filaments aspergillaires au niveau vasculaire des 2 hiles, associe´s a` des phe´nome`nes thrombotiques Nombreux filaments aspergillaires au voisinage de la veine ombilicale, ne´crose du parenchyme he´patique Pas de le´sion identifie´e
Culture Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C
Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C
Absence de le´sion
Positives a` A. fumigatus a` 25 et 37 8C Non re´alise´es
Absence de le´sion
Non re´alise´es
A. fumigatus : Aspergillus fumigatus.
de contamination (travaux hospitaliers), avait permis d’incriminer les gants en latex non ste´riles utilise´s pour les soins non invasifs (contact avec les muqueuses ou liquides biologiques) de ce patient. Les cultures des gants d’une boıˆte non ouverte stocke´e a` distance de la chambre de l’enfant s’e´taient re´ve´le´es positives a` A. fumigatus. L’analyse mycologique de boıˆtes closes issues d’autres lots confirmait la pre´sence de diffe´rentes espe`ces d’Aspergillus en leur sein.
3. Discussion Une vingtaine de cas d’aspergillose cutane´e [3,4,6–17] ont e´te´ de´crits dans la litte´rature depuis 1980 dont 16 concernaient des pre´maturissimes ou hypotrophissimes (poids de naissance infe´rieur a` 1 kg), 3 des nouveau-ne´s de faible poids de naissance (poids de naissance de moins de 1,5 kg) et un enfant ne´ a` terme. Cette pathologie concerne donc une population cible´e. Son pronostic est pe´joratif. Sur ces 20 cas, 15 e´taient suspects d’AI. Parmi ceux-ci, 13 e´taient de´ce´de´s et pour 6 d’entre eux, une AI avait pu eˆtre confirme´e. Les cas incertains e´taient lie´s a` l’absence d’autopsie. Les 2 survivants avaient be´ne´ficie´ d’un traitement par AmbisomeW. Toutefois, l’AI n’avait pu eˆtre affirme´e que pour l’un des survivants [3], le 2nd [17] n’ayant pas de confirmation micro-
biologique. Le taux de mortalite´ en cas d’AI est donc tre`s e´leve´, proche de 90 %, malgre´ un traitement me´dical approprie´ (9 patients sur 15 traite´s). A. fumigatus est le plus fre´quemment implique´ (11 cas de´crits [3,4,7–9,12,14–17]) devant Aspergillus flavus (6 cas de´crits [3,4,10,11,13]) puis Aspergillus niger (2 cas de´crits [10,15]). Dans 1 cas, l’espe`ce implique´e n’avait pu eˆtre identifie´e du fait de l’absence de croissance en culture. Les le´sions dermatologiques des aspergilloses cutane´es primaires (ACP) ont un spectre clinique varie´ : papules e´rythe´mateuses, le´sions pustuleuses, petits abce`s, ulce´rations crou ˆ teuses [9]. L’e´volution se fait vers une ulce´ration centrale avec escarre en 24 h [13]. La pre´sence de ce type de le´sion chez un patient a` risque, associe´e a` la ne´gativite´ des pre´le`vements bacte´riologiques et a` l’absence de syndrome inflammatoire biologique, doit faire e´voquer ce diagnostic et de´marrer un traitement antifongique adapte´ dans le but d’e´viter la disse´mination. Le de´lai moyen d’apparition des le´sions est de 9,6 j apre`s la naissance avec des extreˆmes allant de 3 a` 30 j [3,4,7,8,10–15,17]. Dans notre observation, les le´sions initiales en zone de mace´ration et au niveau des points d’appui, avaient conduit au diagnostic errone´ d’escarres. La disse´mination pulmonaire e´tait survenue a` j8 expliquant l’aggravation clinique et radiologique. Cette disse´mination avait pour origine, soit une invasion vasculaire a` partir de la peau, soit
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Figure 2. Micrographie pulmonaire : (coloration de Gomori-Grocott 50) Nombreux filaments aspergillaires au niveau d’une arte`re pulmonaire hilaire, avec extension au parenchyme avoisinant.
une inhalation des spores produites au niveau cutane´. Les donne´es de l’autopsie plaidaient plutoˆt en faveur d’une atteinte pulmonaire he´matoge`ne (filaments uniquement pre´sents dans les arte`res pulmonaires proximales et le parenchyme pe´rihilaire) (fig. 2) a` partir d’une atteinte cutane´e primitive (filaments prolife´rant a` la surface de l’e´piderme et infiltrant les tissus sous-jacents) (fig. 3). En cas d’ACP isole´e, le traitement me´dical est la re`gle (1 cas d’exe´re`se chirurgicale simple de la le´sion [6]). Le de´lai de traitement des cas rapporte´s est court, moins de 4 j [6,14], voire moins de 1 j [7,15]. Le traitement de re´fe´rence est l’amphote´ricine B a` la dose de 1 mg/kg/j ou jusqu’a`
Figure 3. Micrographie cutane´e : (coloration de Gomori-Grocott 50) Colonisation aspergillaire e´pidermique massive, avec envahissement du derme et de l’hypoderme sous-jacents et de leurs vaisseaux sanguins.
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5 mg/kg/j pour sa forme liposomale. La dure´e de traitement est encore mal pre´cise´e (de 10 a` 40 j selon les cas). Les nouveaux antifongiques, comme le voriconazole, sont re´serve´s aux e´checs du traitement de 1e`re ligne [15]. Seul le traitement pre´coce de l’ACP permet d’e´viter son e´volution vers l’IA, presque constamment mortelle. Les facteurs favorisants reconnus de l’ACP sont un de´faut de ke´ratinisation e´pidermique lie´ a` la pre´maturite´ [2], des effractions cutane´es secondaires a` une mace´ration ou a` l’usage d’adhe´sifs [4,6,7,10,12], une alte´ration qualitative de la fonction des macrophages touchant le chimiotactisme et la phagocytose [1]. Une corticothe´rapie peut majorer cette alte´ration fonctionnelle, ainsi que la fragilite´ cutane´e et une antibiothe´rapie a` large spectre peut de´se´quilibrer la flore cutane´e [10,12,13]. Notre patient cumulait la plupart de ces facteurs de risque hormis l’exposition au traitement corticoste´roı¨de. La contamination est toujours environnementale. Les travaux de construction et de re´novation augmentent le nombre de spores en suspension et ont e´te´ signale´s dans 6 cas sur 20 [7,9,11–14]. Dans 9 cas, seulement le re´servoir a e´te´ identifie´. Il s’agissait dans 2 cas du syste`me de ventilation [9,11], dans 7 cas du mate´riel non ste´rile utilise´ pour les soins de l’enfant, soit pour re´aliser une attelle [8], soit de l’adhe´sif utilise´ pour fixer le cathe´ter ombilical [4], soit des doigtiers non ste´riles en latex utilise´s pour le recueil des urines [3]. Dans notre cas, l’enqueˆte d’hygie`ne apre`s avoir e´limine´ les re´servoirs les plus classiques (travaux, syste`mes de ventilation) a abouti a` incriminer les gants non ste´riles utilise´s pour les soins de l’enfant (change de couches. . .). Cette contamination des gants non ste´riles par des bacte´ries ou champignons sporule´s avait de´ja` e´te´ mise en e´vidence lors d’un travail pre´ce´dent dans notre e´tablissement [18], nous avions alors conclu que l’utilisation de gants ste´riles pour les contacts muqueux chez les patients tre`s immunode´prime´s paraissait souhaitable. Notre cas rapporte´ d’aspergillose cutane´e par contamination primitive de gants en latex non ste´riles, utilise´s pour les soins de l’enfant [3], renforce cette suggestion. Concernant l’hygie`ne des mains, les solutions hydroalcooliques utilise´es dans le service avaient la norme EN1275 qui teste une activite´ fongicide de base (sur Candida albicans). Dans les dernie`res recommandations 2009 de la Socie´te´ franc¸aise d’hygie`ne hospitalie`re sur l’hygie`ne des mains, il est pre´cise´ que pour l’hygie`ne des mains l’activite´ sur Aspergillus n’est pas justifie´e [19]. Un signalement d’infection nosocomiale de cause inhabituelle et grave a e´te´ adresse´ a` la Direction de´partementale de l’action sanitaire et sociale (DDASS) et au Centre de coordination de lutte contre les infections nosocomiales (CCLIN). Cette observation nous a conduits a` changer nos pratiques de service concernant l’usage des gants pour les pre´maturissimes et a` utiliser des gants ste´riles pour les enfants de moins de 28 SA ou moins de 1000 g. La reconnaissance pre´coce du re´servoir et son e´viction nous ont permis d’e´viter la survenue d’une e´pide´mie dans notre service, contrairement a` d’autres observations de la litte´rature [3,4].
Aspergillose cutane´e invasive du pre´mature´
4. Conclusion L’ACP est une infection rare, me´connue, touchant principalement le nouveau-ne´ pre´maturissime. Son potentiel invasif en l’absence de traitement adapte´ et son e´volution presque constamment mortelle rendent sa reconnaissance clinique primordiale. Le re´servoir e´tant environnemental, une recherche minutieuse doit eˆtre syste´matique pour e´viter une e´pide´mie. De notre expe´rience et de la revue de la litte´rature, il apparaıˆt qu’en dehors des syste`mes de ventilation, une attention toute particulie`re doit eˆtre porte´e aux diffe´rents mate´riaux non ste´riles utilise´s pour les soins des enfants.
[10]
Conflit d’inte´reˆt
[11]
[6] [7]
[8] [9]
Aucun. [12] Remerciements Nous exprimons tous nos remerciements au professeur Cambazard du service de dermatologie, CHU de Saint-E´tienne, pour l’iconographie
[13]
de la fig. 1.
[14] [15]
Re´fe´rences [1]
[2] [3]
[4]
[5]
Cairo MS. Neonatal neutrophil host defense. Prospects for immunologic enhancement during neonatal sepsis. Am J Dis Child 1989;143:40–6. Evans NJ, Rutter N. Development of the epidermis in the newborn. Biol Neonate 1986;49:74–80. Singer S, Singer D, Ru ¨chel R, et al. Outbreak of systemic aspergillosis in a neonatal intensive care unit. Mycoses 1998;41:223–7. James MJ, Lasker BA, McNeil MM, et al. Use of a repetitive DNA probe to type clinical and environmental isolates of Aspergillus flavus from a cluster of cutaneous infections in a neonatal intensive care unit. J Clin Microbiol 2000;38:3612–8. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections
[16]
[17]
[18]
[19]
Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46:1813–21. Granstein RD, First LR, Sober AJ. Primary cutaneous aspergillosis in a premature neonate. Br J Dermatol 1980;103:681–4. Papouli M, Roilides E, Bibashi E, et al. Primary cutaneous aspergillosis in neonates: case report and review. Clin Infect Dis 1996;22:1102–4. Meessen NEL, Oberndorff KMEJ, Jacobs JA. Disseminated aspergillosis in a premature neonate. J Hosp Infect 1998;40:249–50. Groll AH, Jaeger G, Allendorf A, et al. Invasive pulmonary aspergillosis in a critically ill neonate: case report and review of invasive aspergillosis during the first 3 months of life. Clin Infect Dis 1998;27:437–52. Amod FC, Coovadia YM, Pillay T, et al. Primary cutaneous aspergillosis in ventilated neonates. Pediatr Infect Dis J 2000;19:482–3. Richardson V, Ortiz D, Newton OA, et al. Disseminated and cutaneous aspergillosis in a premature infant: a fatal nosocomial infection. Pediatr Dermatol 2001;18:366–7. Woodruff CA, Hebert AA. Neonatal primary cutaneous aspergillosis: case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 2002;19:439–44. Herron MD, Vanderhooft SL, Byington C, et al. Aspergillosis in a 24-week newborn: a case report. J Perinatol 2003;23:256–9. Andresen J, Nygaard EA, Stordal K. Primary cutaneous aspergillosis (PCA) – a case report. Acta Paediatr 2005;94:761–2. Frankenbusch K, Eifinger F, Kribs A, et al. Severe primary cutaneous aspergillosis refractory to amphotericin B and the successful treatment with systemic voriconazole in two premature infants with extremely low birth weight. J Perinatol 2006;26:511–4. Fuchs H, Von Baum H, Meth M, et al. CNS-manifestation of aspergillosis in an extremely low-birth-weight infant. Eur J Pediatr 2006;165:476–80. Santos RP, Sanchez PJ, Meijas A, et al. Successful medical treatment of cutaneous aspergillosis in a premature infant using liposomal amphotericin B, voriconazole and micafungin. Pediatr Infect Dis J 2007;26:364–6. Berthelot P, Loulergue P, Raberin H, et al. Efficacy of environmental measures to decrease the risk of hospital-acquired aspergillosis in patients hospitalised in haematology wards. Clin Microbiol Infect 2006;12:738–44. Socie´te´ franc¸aise d’hygie`ne hospitalie`re, Recommandations pour l’hygie`ne des mains. Juin 2009. HygieneS 2009 ; vol XVII, no 3 : 85–178.
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