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Athérosclérose et cancer du sujet âgé (2)
PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES
Athérosclérose et cancer du sujet âgé (2) B. Swynghedauw U942 - INSERM - hôpital Lariboisière, Paris. [email protected]
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n a longtemps pensé qu’il s’agissait d’un lien simple, on vit plus vieux donc on a plus de chances de faire un infarctus ou un cancer du colon, parce qu’en particulier, on est en contact plus prolongé avec les facteurs de risque Le processus communs à ces deux affections : biologique de surpoids, sédentarité, tabac, pollusénescence favorise tion, etc. Sans, bien évidemment, le développement nier le rôle de ces facteurs, la réalité est à la fois plus complexe et plus de l’athérosclérose et du cancer, mais pour intéressante. De nombreuses publications récentes ont en effet montré des raisons souvent que le processus biologique de la contradictoires. sénescence favorisait en lui-même le développement des manifestations cliniques de l’athérosclérose et du cancer, mais pour des raisons différentes et souvent contradictoires.
Pourquoi l’athérosclérose est-elle liée à l’âge ? Les artères âgées n’ont pas la même structure que celles du sujet jeune. Elles sont surtout
plus rigides et ce pour au moins quatre raisons [1, 3-5]. Avec l’âge, les contraintes mécaniques auxquelles la paroi est soumise entraînent : - une fragmentation des fibres d’élastine qui perdent leur parallélisme avec des dilatations multiples de type anévrysmale ; - un épaississement compensateur se produit au niveau de la média avec migration et prolifération des cellules musculaires lisses. Il y a déperdition cellulaire (dans le myocarde également) et fibrose de réparation, et le contenu en collagène des artères augmente. Avec l’âge, une réaction non enzymatique se produit entre glucose circulant et les protéines, les lipides et les acides nucléiques, la glycation des fibres de collagène avec formation de ponts covalents (tableau 1 et figure 1) [7]. Il y a enfin dysfonctionnement de l’endothélium vasculaire et réduction du nombre et l’activité des cellules endothéliales progénitrices avec : - expression de gènes dits de sénescence (p53) et présence de ces cellules sur les plaques d’athérome (SAb-gal cells) ;
Tableau 1. Effets des Advanced Glycation End Products, AGEs. Ils s’observent avec l’âge, mais aussi le diabète [7]. Effets structuraux Les AGEs s’accumulent sur des protéines au turn-over lent (leur accumulation demande du temps) dont ils réduisent encore le turn-over. La glycation ne demande pas d’enzymes et affecte : s LE COLLAGÒNE MYOCARDIQUE ET LE COLLAGÒNE ET LÏLASTINE ARTÏRIELS DONT ILS RENFORCENT LES i CROSS LINKS w ET AUGMENTENT LA rigidité artérielle (diminuent la compliance), ce sont les principaux déterminants de la pression pulsée ; s LES LIPOPROTÏINES ,$, DONT ILS AUGMENTENT LA CAPTATION PAR LES MACROPHAGES s LA CRISTALLINE DU CRISTALLIN DONT ILS DIMINUENT LA TRANSPARENCE CATARACTE s LACCUMULATION DES !'%S RÏDUIT LA PERMÏABILITÏ ENDOTHÏLIALE EMPÐCHE LA VASODILATATION Ì L!CETYLCHOLINE ET LES MIGRATIONS de monocytes Effets par l’intermédiaire des récepteurs des AGEs, RAGES Fixation sur des AGE récepteurs, RAGE. ,ES 2!'%S APPARTIENNENT Ì LA FAMILLE DES IMMUNOGLOBULINES )LS SONT PRO INmAMMATOIRES ILS ACTIVENT LEXPRESSION DE .&ΚB et de PLUSIEURS CYTOKINES ET FACTEURS DE CROISSANCE ET ACTIVENT LES MOLÏCULES DADHÏSION ET UN CERTAIN NOMBRE DE FACTEURS PRO ANGIOGÏNIQUES ET athérogènes. ,ES !'%S ACTIVENT LA PROLIFÏRATION DES CELLULES NÏO INTIMALES ET Ì CE TITRE SONT DÏTERMINANTS DANS LA GENÒSE DE LÏPAISSISSEMENT INTIMAL
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© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
AMC pratique n n°177 n avril 2009
B. Swynghedauw
En pratique La glycation et les AGEs favorisent l’apparition de l’athérosclérose chez les sujets âgés. Il y a 3 classes de composés à potentialité pharmacologique ciblés sur les AGEs : les inhibiteurs de la synthèse des AGEs, les composés capables de rompre les liaisons établies avec les AGEs et les bloqueurs des récepteurs des AGEs.
Figure 1. ,A GLYCATION NON ENZYMATIQUE DES PROTÏINES
- réduction de l’activité de la télomérase endothéliale responsable, en partie, de la dysfonction endothéliale (statine et estrogène augmentent la télomérase) ; - enfin, des mécanismes indépendants de la télomérase sont aussi en cause, cytokines et en particulier cytokines pro-angiogéniques. La glycation est un processus largement réversible, au moins pendant un certain temps [7]. La glycation et les AGEs sont considérés comme étant les éléments qui favorisent l’apparition de l’athérosclérose chez les sujets âgés [6]. Il existe pour l’instant 3 classes de composés à potentialité pharmacologique ciblés sur les AGEs : les inhibiteurs de la synthèse des AGEs comme l’aminoguanidine [2], les composés capables de rompre les liaisons établies avec les AGEs, comme certains dérivés des thiazoliums (ALT-711), et les bloqueurs des récepteurs des AGEs. Conflit d'intérêt : aucun.
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Références [1] Boddaert J, Belmin J, Tedgui A. 20. L’athérosclérose et ses interactions avec le vieillissement. In Traité de médecine cardiovasculaire du sujet âgé. Assayag P, -Belmin J, Davy J-M et al. Médecine-Sciences Flammarion Paris 2007:161-5. [2] Corman B, Duriez M, Poitevin P et al. Aminoguanidine prevents age-related arterial stiffening and cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:1301-6. [3] Levy B. Modifications de la paroi artérielle au cours du vieillissement. Revue médecine Interne. Doi :10.1016/j.revmed. 2006.03.022. [4] Minamino T, Komuro I. Vascular aging: insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes. Nature Clinical Practice Cardiovasc Med 2008;5:637-8. [5] McEwen JE, Zimniak P, Mehta JL, et al. Molecular pathology of aging and its implications for senescent coronary atherosclerosis. Cur Opin Cardiol 2005;20:399-406. [6] Peppa M, Uribarri J, Vlassara H. The role of AGE in the development of atherosclerosis. Curr Diab Rep 2004;4:31-6. [7] Zieman SJ, Kass DA. Advanced glycation end-product cross linking: pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease. Congestive Heart Failure 2004;10:144-51.
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n a longtemps pensé qu’il s’agissait d’un lien simple, on vit plus vieux donc on a plus de chances de faire un infarctus ou un cancer du colon, parce qu’en particulier, on est en contact plus prolongé avec les facteurs de risque Le processus communs à ces deux affections : biologique de surpoids, sédentarité, tabac, pollusénescence favorise tion, etc. Sans, bien évidemment, le développement nier le rôle de ces facteurs, la réalité est à la fois plus complexe et plus de l’athérosclérose et du cancer, mais pour intéressante. De nombreuses publications récentes ont en effet montré des raisons souvent que le processus biologique de la contradictoires. sénescence favorisait en lui-même le développement des manifestations cliniques de l’athérosclérose et du cancer, mais pour des raisons différentes et souvent contradictoires.
Pourquoi l’athérosclérose est-elle liée à l’âge ? Les artères âgées n’ont pas la même structure que celles du sujet jeune. Elles sont surtout
plus rigides et ce pour au moins quatre raisons [1, 3-5]. Avec l’âge, les contraintes mécaniques auxquelles la paroi est soumise entraînent : - une fragmentation des fibres d’élastine qui perdent leur parallélisme avec des dilatations multiples de type anévrysmale ; - un épaississement compensateur se produit au niveau de la média avec migration et prolifération des cellules musculaires lisses. Il y a déperdition cellulaire (dans le myocarde également) et fibrose de réparation, et le contenu en collagène des artères augmente. Avec l’âge, une réaction non enzymatique se produit entre glucose circulant et les protéines, les lipides et les acides nucléiques, la glycation des fibres de collagène avec formation de ponts covalents (tableau 1 et figure 1) [7]. Il y a enfin dysfonctionnement de l’endothélium vasculaire et réduction du nombre et l’activité des cellules endothéliales progénitrices avec : - expression de gènes dits de sénescence (p53) et présence de ces cellules sur les plaques d’athérome (SAb-gal cells) ;
Tableau 1. Effets des Advanced Glycation End Products, AGEs. Ils s’observent avec l’âge, mais aussi le diabète [7]. Effets structuraux Les AGEs s’accumulent sur des protéines au turn-over lent (leur accumulation demande du temps) dont ils réduisent encore le turn-over. La glycation ne demande pas d’enzymes et affecte : s LE COLLAGÒNE MYOCARDIQUE ET LE COLLAGÒNE ET LÏLASTINE ARTÏRIELS DONT ILS RENFORCENT LES i CROSS LINKS w ET AUGMENTENT LA rigidité artérielle (diminuent la compliance), ce sont les principaux déterminants de la pression pulsée ; s LES LIPOPROTÏINES ,$, DONT ILS AUGMENTENT LA CAPTATION PAR LES MACROPHAGES s LA CRISTALLINE DU CRISTALLIN DONT ILS DIMINUENT LA TRANSPARENCE CATARACTE s LACCUMULATION DES !'%S RÏDUIT LA PERMÏABILITÏ ENDOTHÏLIALE EMPÐCHE LA VASODILATATION Ì L!CETYLCHOLINE ET LES MIGRATIONS de monocytes Effets par l’intermédiaire des récepteurs des AGEs, RAGES Fixation sur des AGE récepteurs, RAGE. ,ES 2!'%S APPARTIENNENT Ì LA FAMILLE DES IMMUNOGLOBULINES )LS SONT PRO INmAMMATOIRES ILS ACTIVENT LEXPRESSION DE .&ΚB et de PLUSIEURS CYTOKINES ET FACTEURS DE CROISSANCE ET ACTIVENT LES MOLÏCULES DADHÏSION ET UN CERTAIN NOMBRE DE FACTEURS PRO ANGIOGÏNIQUES ET athérogènes. ,ES !'%S ACTIVENT LA PROLIFÏRATION DES CELLULES NÏO INTIMALES ET Ì CE TITRE SONT DÏTERMINANTS DANS LA GENÒSE DE LÏPAISSISSEMENT INTIMAL
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En pratique La glycation et les AGEs favorisent l’apparition de l’athérosclérose chez les sujets âgés. Il y a 3 classes de composés à potentialité pharmacologique ciblés sur les AGEs : les inhibiteurs de la synthèse des AGEs, les composés capables de rompre les liaisons établies avec les AGEs et les bloqueurs des récepteurs des AGEs.
Figure 1. ,A GLYCATION NON ENZYMATIQUE DES PROTÏINES
- réduction de l’activité de la télomérase endothéliale responsable, en partie, de la dysfonction endothéliale (statine et estrogène augmentent la télomérase) ; - enfin, des mécanismes indépendants de la télomérase sont aussi en cause, cytokines et en particulier cytokines pro-angiogéniques. La glycation est un processus largement réversible, au moins pendant un certain temps [7]. La glycation et les AGEs sont considérés comme étant les éléments qui favorisent l’apparition de l’athérosclérose chez les sujets âgés [6]. Il existe pour l’instant 3 classes de composés à potentialité pharmacologique ciblés sur les AGEs : les inhibiteurs de la synthèse des AGEs comme l’aminoguanidine [2], les composés capables de rompre les liaisons établies avec les AGEs, comme certains dérivés des thiazoliums (ALT-711), et les bloqueurs des récepteurs des AGEs. Conflit d'intérêt : aucun.
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Références [1] Boddaert J, Belmin J, Tedgui A. 20. L’athérosclérose et ses interactions avec le vieillissement. In Traité de médecine cardiovasculaire du sujet âgé. Assayag P, -Belmin J, Davy J-M et al. Médecine-Sciences Flammarion Paris 2007:161-5. [2] Corman B, Duriez M, Poitevin P et al. Aminoguanidine prevents age-related arterial stiffening and cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:1301-6. [3] Levy B. Modifications de la paroi artérielle au cours du vieillissement. Revue médecine Interne. Doi :10.1016/j.revmed. 2006.03.022. [4] Minamino T, Komuro I. Vascular aging: insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes. Nature Clinical Practice Cardiovasc Med 2008;5:637-8. [5] McEwen JE, Zimniak P, Mehta JL, et al. Molecular pathology of aging and its implications for senescent coronary atherosclerosis. Cur Opin Cardiol 2005;20:399-406. [6] Peppa M, Uribarri J, Vlassara H. The role of AGE in the development of atherosclerosis. Curr Diab Rep 2004;4:31-6. [7] Zieman SJ, Kass DA. Advanced glycation end-product cross linking: pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease. Congestive Heart Failure 2004;10:144-51.
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