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Atorvastatin chez les patients dialysés avec un diabète de type 2
Tome 31, no 2, 2006
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Le délai entre l’évènement et l’angioplastie a varié de 5 jours à 2 ans, les délais les plus longs ayant concerné des pseudoanévrismes. Les actes ont été précédés par un minimum de 4 jours sous clopidogrel et aspirine et ont été effectués sous héparine. Sous anesthésie locale, un guide a été placé dans l’artère carotide commune. La vraie lumière a été recherchée sous angiographie à haute résolution ; les « flaps » d’intima ont parfois été mieux visualisés sans soustraction. Un guide coronaire de 0,014 inch a été introduit au-delà de la lésion et remplacé par un microcathéter pour vérifier l’existence d’un reflux. En son absence, le cathéter a été réintroduit jusqu’à l’obtention d’un reflux. Les guides utilisés étaient le plus souple possible et la technique la plus atraumatique pour éviter d’augmenter la dissection ou de perforer un pseudoanévrisme. Les lésions sténosantes ont été prédilatées. Il n’a pas été utilisé de matériels de protection contre les embolies parce que le risque de provoquer de nouvelles dissections semblait supérieur à celui de provoquer des embolies dans ce contexte non athéromateux. Toutes les lésions ont été traitées avec des stents généralement autoexpansifs, le seul stent ballon-dilatable a été placé à l’entrée du canal intra-pétreux, zone à faible mobilité. Les anévrismes ont reçu des stents couverts. En fin de procédure, ne persistait ni sténose ni circulation dans les pseudoanévrismes. Un traitement par clopidogrel et aspirine a été institué pendant 6 semaines, puis l’aspirine a été poursuivie à vie. Il n’y a pas eu de complication précoce et l’état des trois patients souffrant de déficits neurologiques s’améliora. Celui qui avait une ischémie hémisphérique bilatérale fit une hémorragie cérébrale à partir d’un vaste infarctus le 13e jour, mais depuis il a récupéré partiellement et vit autonome. La durée moyenne de surveillance a été de 14 mois ; tous les patients symptomatiques se sont améliorés et il n’y a pas eu de récidive.
Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. Atorvastatin chez les patients dialysés avec un diabète de type 2. C. WANNER, V. KRANE, W. MÄRZ et al. N Engl J Med, 2005 ; 353 : 238-48.
Plusieurs études ont montré que les statines diminuaient l’incidence d’événements cardio-vasculaires en particulier chez les diabétiques. Dans cet essai thérapeutique, les auteurs ont testé l’apport de l’Atorvastatin dans une population très particulière à très haut risque cardio-vasculaire, les diabétiques de type 2 insuffisants rénaux pris en charge en dialyse.
La rapidité des améliorations cliniques est attribuée à l’amélioration du flux dans les zones de pénombre et/ou à la suppression des embolies. Ces résultats sont à rapprocher de 8 séries d’angioplasties avec stents, reportées antérieurement, portant sur un total de 57 patients atteints de dissections (dont 22 spontanées) où il n’y a eu aucune complication grave et où tous les patients sont restés stables ou se sont améliorés. En comparaison, une récente série chirurgicale portant sur 49 dissections spontanées a rapporté 12 % de décès ou accidents vasculaires cérébraux et 58 % de complications neurologiques périphériques. Les indications ne concernent qu’une minorité de patients atteints de dissections spontanées : ceux faisant des accidents itératifs sous traitement médical qui ont généralement une atteinte pluriartérielle, les contre-indications au traitement anticoagulant et les pseudoanévrismes symptomatiques ou grossissant. L’évolution de ces derniers dans la littérature est variable, nombre d’entre eux restant asymptomatiques et d’autres étant responsables d’embolies. Les trois patients de cette série souffraient de maux de tête ou d’embolies récidivantes. L’utilisation de stents couverts est alors préférable à celle de stents non-couverts avec embolisation de la poche anévrysmale par coils qui peut être suivie de récidive. Au total, il faut attendre un plus grand nombre de patients pour conclure, mais cette petite série montre que pour ces dissections spontanées, lorsque le traitement médical s’avère inefficace ou inutilisable, le traitement endovasculaire entre des mains expertes est faisable avec peu de risques et qu’à moyen terme, le risque de resténose est faible. D. MELLIÈRE
Il s’agit d’un essai thérapeutique randomisé, en double aveugle, multicentrique, réalisé en Allemagne. Après un mois sans traitement hypocholestérolémiant, les 1 255 patients « incluables » ont été traités soit par placebo (n = 636) soit par 20 mg d’Atorvastatin (parfois 10 mg pour certains patients). Le suivi médian est d’environ 4 ans. Le critère de jugement principal est composite associant les décès d’origine cardiaque, les infarctus du myocarde non fatals, et les accidents vasculaires cérébraux. Un comité d’événements critiques statuait sur ces diagnostics. Cette étude est donc méthodologiquement conforme aux critères de qualité les plus exigeants. La population à l’étude est âgée en moyenne de 65 ans avec environ un an de recul en dialyse et près de 20 ans de diabète. Les patients présentent à l’inclusion de nombreux antécédents cardiovasculaires (IDM 20 %, insuffisance cardiaque 30 %, AVC 20 % et AOMI 43 %)
Journal des Maladies Vasculaires
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et de nombreux facteurs de risque dont encore 10 % de fumeurs actifs. Résultats : Malgré le nombre important de patients inclus et un suivi très long, l’étude ne met pas en évidence de différence sur le critère de jugement principal. L’incidence de décès d’origine cardiaque ou d’IDM ou d’AVC est de 12,6 % à un an et 31,9 % à 3 ans dans le groupe Atorvastatin versus 11,2 % à un an et 30,5 % à 3 ans (OR 0,92 [0,77-1,10 ; p = 0,37]. L’analyse des critères secondaires montre un bénéfice modeste pour les événements cardiaques (tout événement cardiaque confondu) avec un OR à 0,82 [0,68-0 ;99 ; p = 0,03] mais aussi un risque plus élevé d’AVC fatal avec un OR à 2,03 [1,05 – 3,93 ; p = 0,04]. Les auteurs ne donnent pas de détails sur l’évolution de l’artériopathie des membres inférieurs. Le suivi biologique montre une baisse très rapide et significative en particulier du LDL cholestérol avec une chute de 43 % dans le premier mois (versus 1 % sous placebo). On note toutefois que ce taux reste stable dans le suivi à long terme sous Atorvastatin alors qu’il baisse régulièrement sous placebo, les valeurs à 5 ans étant alors assez proches. Ce travail confirme l’incidence très élevée des événements cardio-vasculaires dans une population de dialysés diabétiques type 2. Les auteurs ne mettent pas en évidence de bénéfice à un traitement par Atorvastatine par rapport à un placebo contrairement à de nombreuses études en préventions primaire ou secondaire chez des non dialysés, alors même que le taux de LDL cholestérol chute beaucoup plus vite sous ce traitement vers une valeur moyenne proche des recommandations internatio-
Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. Traitement de la néphropathie lupique par mycophénolate mofetil ou cyclophosphamide par voie intraveineuse. E.M. GINZLER, M.A. DOOLEY, C. ARANOW, M.Y. KIM, J. BUYON, J.T. MERRILL, M. PETRI, G.S. GILKESON, D.J. WALLACE, M.H. WEISMAN, G.B. APPEL. N Engl J Med, 2005 ; 353 : 2219-28. Le cyclophosphamide par voie intraveineuse est le traitement de référence de la néphropathie lupique grave, au prix d’effets secondaires souvent sévères à court terme (infections opportunistes, cystites hémorragiques), et à long terme (ménopause précoce, hémopathie ou cancer). Une première étude avait montré, il y a quelques années, que le mycophénolate mofetil (MMF), immunosuppresseur utilisé dans le traitement du rejet de
nales. La première explication tient au fait qu’il ne s’agit pas de patients « naïfs » mais de patients antérieurement traités par hypocholestérolémiant avec des valeurs de LDL cholestérol à l’inclusion pas très élevées (donc un bénéfice potentiel plus faible). D’une manière générale, une population ayant en moyenne 1 an de dialyse présente un biais de sélection évident vers des malades ayant survécu longtemps malgré les très nombreux facteurs de risque cardiovasculaire présents et présélectionnés par le seul fait de l’acceptation en dialyse. D’autre part chez les patients en dialyse des facteurs de risque plus spécifiques peuvent apparaître qui ne sont pas ou peu évalués dans cette étude. Il s’agit bien sûr de l’hyperhomocystinémie, toujours présente chez les dialysés et dont nous avons montré qu’elle représentait un facteur de risque cardio-vasculaire majeur chez des dialysés mais avec un seuil beaucoup plus élevé que dans une population non dialysée. On peut penser également à l’équilibre phospho-calcique et même aux variations volumiques liées aux différents types de prise en charge en épuration extra-rénale. En conclusion, cette étude très bien menée, ne met pas en évidence de bénéfice à l’introduction de l’atorvastatine chez les patients diabétiques type 2 au stade d’insuffisance rénale nécessitant une prise en charge en dialyse. Ce qui prouve d’une part, qu’une étude même non significative peut maintenant être publiée dans les plus grandes revues et d’autre part que, même les classes thérapeutiques les plus prometteuses ont des limites. J.L. BOSSON
greffe, donnait des résultats comparables au cyclophosphamide intraveineux pour la mise en rémission des néphropathies lupiques. EM Ginzler rapporte les résultats d’une étude multicentrique, randomisée en ouvert, menée aux USA, chez des patients lupiques répondant aux critères de l’ACR, et développant une néphropathie active des classes III, IV ou V de l’OMS, mais sans insuffisance rénale sévère (clairance supérieure à 30 ml/minute). Cent quarante patients ont été inclus, dont 56 % de noirs. Tous ont reçu une corticothérapie orale à la posologie d’attaque de 1 mg/kg et furent randomisés pour recevoir soit le MMF (71 patients) à la dose initiale d’1 g/jour augmenté chaque semaine de 500 mg jusqu’à la dose maximale de 3 g/j, soit le cyclophosphamide (69 patients) perfusé mensuellement à la dose initiale de 0,5 g/m2 augmenté ensuite à 1 g/m2 en fonction du nadir. En cas d’apparition ou d’aggravation de manifestations extrarénales, la corticothérapie était augmentée à 2 mg/kg où les patients recevaient 3 emboles de méthylprénisolone. Cette étude menée sur 24 semaines, avait pour but de montrer la non infériorité du MMF au cyclophosphamide intraveineux
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Le délai entre l’évènement et l’angioplastie a varié de 5 jours à 2 ans, les délais les plus longs ayant concerné des pseudoanévrismes. Les actes ont été précédés par un minimum de 4 jours sous clopidogrel et aspirine et ont été effectués sous héparine. Sous anesthésie locale, un guide a été placé dans l’artère carotide commune. La vraie lumière a été recherchée sous angiographie à haute résolution ; les « flaps » d’intima ont parfois été mieux visualisés sans soustraction. Un guide coronaire de 0,014 inch a été introduit au-delà de la lésion et remplacé par un microcathéter pour vérifier l’existence d’un reflux. En son absence, le cathéter a été réintroduit jusqu’à l’obtention d’un reflux. Les guides utilisés étaient le plus souple possible et la technique la plus atraumatique pour éviter d’augmenter la dissection ou de perforer un pseudoanévrisme. Les lésions sténosantes ont été prédilatées. Il n’a pas été utilisé de matériels de protection contre les embolies parce que le risque de provoquer de nouvelles dissections semblait supérieur à celui de provoquer des embolies dans ce contexte non athéromateux. Toutes les lésions ont été traitées avec des stents généralement autoexpansifs, le seul stent ballon-dilatable a été placé à l’entrée du canal intra-pétreux, zone à faible mobilité. Les anévrismes ont reçu des stents couverts. En fin de procédure, ne persistait ni sténose ni circulation dans les pseudoanévrismes. Un traitement par clopidogrel et aspirine a été institué pendant 6 semaines, puis l’aspirine a été poursuivie à vie. Il n’y a pas eu de complication précoce et l’état des trois patients souffrant de déficits neurologiques s’améliora. Celui qui avait une ischémie hémisphérique bilatérale fit une hémorragie cérébrale à partir d’un vaste infarctus le 13e jour, mais depuis il a récupéré partiellement et vit autonome. La durée moyenne de surveillance a été de 14 mois ; tous les patients symptomatiques se sont améliorés et il n’y a pas eu de récidive.
Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. Atorvastatin chez les patients dialysés avec un diabète de type 2. C. WANNER, V. KRANE, W. MÄRZ et al. N Engl J Med, 2005 ; 353 : 238-48.
Plusieurs études ont montré que les statines diminuaient l’incidence d’événements cardio-vasculaires en particulier chez les diabétiques. Dans cet essai thérapeutique, les auteurs ont testé l’apport de l’Atorvastatin dans une population très particulière à très haut risque cardio-vasculaire, les diabétiques de type 2 insuffisants rénaux pris en charge en dialyse.
La rapidité des améliorations cliniques est attribuée à l’amélioration du flux dans les zones de pénombre et/ou à la suppression des embolies. Ces résultats sont à rapprocher de 8 séries d’angioplasties avec stents, reportées antérieurement, portant sur un total de 57 patients atteints de dissections (dont 22 spontanées) où il n’y a eu aucune complication grave et où tous les patients sont restés stables ou se sont améliorés. En comparaison, une récente série chirurgicale portant sur 49 dissections spontanées a rapporté 12 % de décès ou accidents vasculaires cérébraux et 58 % de complications neurologiques périphériques. Les indications ne concernent qu’une minorité de patients atteints de dissections spontanées : ceux faisant des accidents itératifs sous traitement médical qui ont généralement une atteinte pluriartérielle, les contre-indications au traitement anticoagulant et les pseudoanévrismes symptomatiques ou grossissant. L’évolution de ces derniers dans la littérature est variable, nombre d’entre eux restant asymptomatiques et d’autres étant responsables d’embolies. Les trois patients de cette série souffraient de maux de tête ou d’embolies récidivantes. L’utilisation de stents couverts est alors préférable à celle de stents non-couverts avec embolisation de la poche anévrysmale par coils qui peut être suivie de récidive. Au total, il faut attendre un plus grand nombre de patients pour conclure, mais cette petite série montre que pour ces dissections spontanées, lorsque le traitement médical s’avère inefficace ou inutilisable, le traitement endovasculaire entre des mains expertes est faisable avec peu de risques et qu’à moyen terme, le risque de resténose est faible. D. MELLIÈRE
Il s’agit d’un essai thérapeutique randomisé, en double aveugle, multicentrique, réalisé en Allemagne. Après un mois sans traitement hypocholestérolémiant, les 1 255 patients « incluables » ont été traités soit par placebo (n = 636) soit par 20 mg d’Atorvastatin (parfois 10 mg pour certains patients). Le suivi médian est d’environ 4 ans. Le critère de jugement principal est composite associant les décès d’origine cardiaque, les infarctus du myocarde non fatals, et les accidents vasculaires cérébraux. Un comité d’événements critiques statuait sur ces diagnostics. Cette étude est donc méthodologiquement conforme aux critères de qualité les plus exigeants. La population à l’étude est âgée en moyenne de 65 ans avec environ un an de recul en dialyse et près de 20 ans de diabète. Les patients présentent à l’inclusion de nombreux antécédents cardiovasculaires (IDM 20 %, insuffisance cardiaque 30 %, AVC 20 % et AOMI 43 %)
Journal des Maladies Vasculaires
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et de nombreux facteurs de risque dont encore 10 % de fumeurs actifs. Résultats : Malgré le nombre important de patients inclus et un suivi très long, l’étude ne met pas en évidence de différence sur le critère de jugement principal. L’incidence de décès d’origine cardiaque ou d’IDM ou d’AVC est de 12,6 % à un an et 31,9 % à 3 ans dans le groupe Atorvastatin versus 11,2 % à un an et 30,5 % à 3 ans (OR 0,92 [0,77-1,10 ; p = 0,37]. L’analyse des critères secondaires montre un bénéfice modeste pour les événements cardiaques (tout événement cardiaque confondu) avec un OR à 0,82 [0,68-0 ;99 ; p = 0,03] mais aussi un risque plus élevé d’AVC fatal avec un OR à 2,03 [1,05 – 3,93 ; p = 0,04]. Les auteurs ne donnent pas de détails sur l’évolution de l’artériopathie des membres inférieurs. Le suivi biologique montre une baisse très rapide et significative en particulier du LDL cholestérol avec une chute de 43 % dans le premier mois (versus 1 % sous placebo). On note toutefois que ce taux reste stable dans le suivi à long terme sous Atorvastatin alors qu’il baisse régulièrement sous placebo, les valeurs à 5 ans étant alors assez proches. Ce travail confirme l’incidence très élevée des événements cardio-vasculaires dans une population de dialysés diabétiques type 2. Les auteurs ne mettent pas en évidence de bénéfice à un traitement par Atorvastatine par rapport à un placebo contrairement à de nombreuses études en préventions primaire ou secondaire chez des non dialysés, alors même que le taux de LDL cholestérol chute beaucoup plus vite sous ce traitement vers une valeur moyenne proche des recommandations internatio-
Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. Traitement de la néphropathie lupique par mycophénolate mofetil ou cyclophosphamide par voie intraveineuse. E.M. GINZLER, M.A. DOOLEY, C. ARANOW, M.Y. KIM, J. BUYON, J.T. MERRILL, M. PETRI, G.S. GILKESON, D.J. WALLACE, M.H. WEISMAN, G.B. APPEL. N Engl J Med, 2005 ; 353 : 2219-28. Le cyclophosphamide par voie intraveineuse est le traitement de référence de la néphropathie lupique grave, au prix d’effets secondaires souvent sévères à court terme (infections opportunistes, cystites hémorragiques), et à long terme (ménopause précoce, hémopathie ou cancer). Une première étude avait montré, il y a quelques années, que le mycophénolate mofetil (MMF), immunosuppresseur utilisé dans le traitement du rejet de
nales. La première explication tient au fait qu’il ne s’agit pas de patients « naïfs » mais de patients antérieurement traités par hypocholestérolémiant avec des valeurs de LDL cholestérol à l’inclusion pas très élevées (donc un bénéfice potentiel plus faible). D’une manière générale, une population ayant en moyenne 1 an de dialyse présente un biais de sélection évident vers des malades ayant survécu longtemps malgré les très nombreux facteurs de risque cardiovasculaire présents et présélectionnés par le seul fait de l’acceptation en dialyse. D’autre part chez les patients en dialyse des facteurs de risque plus spécifiques peuvent apparaître qui ne sont pas ou peu évalués dans cette étude. Il s’agit bien sûr de l’hyperhomocystinémie, toujours présente chez les dialysés et dont nous avons montré qu’elle représentait un facteur de risque cardio-vasculaire majeur chez des dialysés mais avec un seuil beaucoup plus élevé que dans une population non dialysée. On peut penser également à l’équilibre phospho-calcique et même aux variations volumiques liées aux différents types de prise en charge en épuration extra-rénale. En conclusion, cette étude très bien menée, ne met pas en évidence de bénéfice à l’introduction de l’atorvastatine chez les patients diabétiques type 2 au stade d’insuffisance rénale nécessitant une prise en charge en dialyse. Ce qui prouve d’une part, qu’une étude même non significative peut maintenant être publiée dans les plus grandes revues et d’autre part que, même les classes thérapeutiques les plus prometteuses ont des limites. J.L. BOSSON
greffe, donnait des résultats comparables au cyclophosphamide intraveineux pour la mise en rémission des néphropathies lupiques. EM Ginzler rapporte les résultats d’une étude multicentrique, randomisée en ouvert, menée aux USA, chez des patients lupiques répondant aux critères de l’ACR, et développant une néphropathie active des classes III, IV ou V de l’OMS, mais sans insuffisance rénale sévère (clairance supérieure à 30 ml/minute). Cent quarante patients ont été inclus, dont 56 % de noirs. Tous ont reçu une corticothérapie orale à la posologie d’attaque de 1 mg/kg et furent randomisés pour recevoir soit le MMF (71 patients) à la dose initiale d’1 g/jour augmenté chaque semaine de 500 mg jusqu’à la dose maximale de 3 g/j, soit le cyclophosphamide (69 patients) perfusé mensuellement à la dose initiale de 0,5 g/m2 augmenté ensuite à 1 g/m2 en fonction du nadir. En cas d’apparition ou d’aggravation de manifestations extrarénales, la corticothérapie était augmentée à 2 mg/kg où les patients recevaient 3 emboles de méthylprénisolone. Cette étude menée sur 24 semaines, avait pour but de montrer la non infériorité du MMF au cyclophosphamide intraveineux