Atteintes thoraciques au cours des lymphomes hodgkiniens

Série « Hématologie » Coordonnée par A. Bergeron

Atteintes thoraciques au cours des lymphomes hodgkiniens C. Cracco1, M. Divine2, B. Maitre1

Résumé Introduction Le lymphome de Hodgkin (LH) est une hémopathie lymphoïde caractérisée par la présence de cellules de ReedSternberg ou de Hodgkin en histologie. Son évolution est marquée par une survie supérieure à 80 %. États des connaissances L’atteinte thoracique initiale est fréquente, surtout médiastinale, plus que parenchymateuse pulmonaire ou pleurale. Dans ces deux derniers cas, elle change le pronostic et un diagnostic est donc nécessaire. Les complications des traitements du LH étaient représentées, précocement, par les infections. Actuellement, ce sont plutôt les atteintes fonctionnelles respiratoires après radiothérapie médiastinale et chimiothérapie (incluant de la bléomycine) qui surviennent fréquemment dans le suivi du LH. Par ailleurs, certaines atteintes granulomateuses précèdent, accompagnent ou émaillent l’évolution du LH et le diagnostic différentiel avec des localisations spécifiques est souvent difficile. Enfin, ces patients sont plus à risque de voir apparaître des néoplasies, notamment bronchiques, à long terme. Perspectives et conclusions Les patients porteurs de LH ont maintenant une faible mortalité imputable directement à la maladie en comparaison de celle, souvent plus tardive, rapportée aux traitements. L’enjeu actuel est de développer des protocoles thérapeutiques moins toxiques mais tout aussi efficaces. Mots-clés : Maladie de Hodgkin • Poumon • Maladies • Radiothérapie • Bléomycine • Sarcoïdose. 1 2

Service de Pneumologie, Hôpitaux Henri Mondor et intercommunal, Université Paris XII Créteil, France. Service d’Hématologie, Hôpital Henri Mondor, Université Paris XII Créteil, France.

Correspondance : B. Maitre Antenne de Pneumologie, Hôpital Henri Mondor, 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil Cedex. [email protected] Réception version princeps à la Revue : 28.08.2006. 1 èredemande de réponse aux auteurs : 07.11.2006. Réception de la réponse des auteurs : 18.05.2007. Acceptation définitive : 30.05.2007.

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Thoracic involvement in Hodgkin’s lymphoma

C. Cracco, M. Divine, B. Maitre

Summary Introduction Hodgkin’s lymphoma is defined by a malignant prolifération of Reed-Sternberg or Hodgkin cells that are clonally related B-cell-derived malignant cells. This disease is characterized by a good outcome (cure rate more than 80%). Initial thoracic involvement is usual and the more frequent localization is the mediastinum, following by the lung parenchyma and the pleura. In the last two cases, histological diagnosis is warranted since this involvement modified the staging and the prognosis of the disease. State of the art Early one, infectious diseases were the most frequent complications. Functional deficiency following mediastinal radiotherapy and chemotherapy (including bleomycin) is often detected, whathever this is associated with symptom or CT scan abnormalities. Granulomatous disease can be associated at any time during the disease and differential diagnosis from relapse is often difficult. Finally, these patients have an increased risk of developing solid cancers and particularly lung cancers. Perspectives and conclusions Hodgkin lymphoma patients are more likely to die from acute and late treatment-related toxicities and the major task is to reduce treatment associated toxicity while maintening cure rate. Key-words: Hodgkin’s lymphoma • Lung • Disease • Radiotherapy • Bleomycin • Sarcoïdosis.

Introduction Les processus lympho-prolifératifs malins peuvent intéresser les poumons ou, plus fréquemment, le médiastin. Parmi ceux-ci se distingue le lymphome de Hodgkin (LH). Il représenterait de 0,5 à 1 % des tumeurs malignes de l’adulte aux États-Unis [1] et au Canada [2], soit une incidence de 20 à 30 nouveaux cas par an et par million d’habitants (13 4413 cancers dont 811 LH diagnostiqués durant l’année 2000 au Canada, sur une population de 32 millions d’habitants). En France, l’incidence annuelle est de l’ordre de 2 500 nouveaux malades. Sa distribution est bimodale avec deux pics aux troisième et cinquième décennies de la vie [1]. La Maladie de Hodgkin fut la première fois décrite par Thomas Hodgkin en 1832. Elle fut reconnue comme une pathologie non infectieuse en 1940 [3]. Cette entité se caractérise par la présence de cellules de Reed-Sternberg, mises en évidence en 1898 par Sternberg et 1902 par Reed, associée à une réponse immune extensive (lymphocytaire T CD4+ Th 2), au sein de la prolifération tumorale. Les études moléculaires réalisées sur des cellules tumorales de Reed-Sternberg isolées par microdissection ont permis d’en désigner l’origine B clonale centro-folliculaire [4-6]. La physiopathologie du LH n’en demeure toutefois pas moins une énigme, tant en ce qui concerne les mécanismes de survie qui préservent la cellule tumorale de la mort programmée (l’apoptose) que les facteurs de prolifération cellulaire. Un lien avec le virus d’Epstein-Barr (EBV) semble exister. En effet, d’une part des titres sérologiques plus élevés pour l’EBV ont été détectés dans 30 % des cas de LH en Amérique du Nord, et quasiment 100 % dans certains pays en développement. D’autre part, il a été mis en évidence une incorporation des acides nucléiques de ce virus dans le génome des cellules tumorales [6, 7]. La maladie de Hodgkin est entrée dans le sérail des lymphomes [6, 7], et la dernière nomenclature anatomopathologique internationale de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS, tableau I) la désigne désormais lymphome de Hodgkin [8]. L’évaluation pronostique du LH repose sur les classifications histologiques de Lukes-Rye (tableau II), auparavant, et maintenant OMS (tableau I), et clinique d’Ann Arbor

Tableau I.

Classification OMS de la Maladie de Hodgkin. À prédominance lymphocytaire (LPHD) Maladie de Hodgkin classique Scléro-nodulaire À cellularité mixte Avec déplétion lymphocytaire Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 999-1012 [email protected]

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Maladie de Hodgkin classique riche en lymphocytes LPHD : lymphocyte predominance Hodgkin’s disease.

Atteintes thoraciques et lymphomes hodgkiniens

Facteurs pronostiques

Tableau II.

Classification de Lukes-Rye. Type 1 À prédominance lymphoïde ou « lymphohistiocytaire »

Type 2

Type 3

Type 4

Scléronodulaire A cellularité A déplétion mixte lymphocytaire

(tableau III). La survie globale (guérison dans plus de 80 % des cas), notamment aux stades I à III de l’affection, caractérise également la maladie. Aussi, un objectif supplémentaire de la prise en charge thérapeutique du LH est de réduire les complications à long terme des traitements, notamment respiratoires, tout en maintenant un taux élevé de guérison [9]. Le pneumologue peut ainsi être amené à faire le diagnostic de LH lors d’une présentation thoracique de la maladie, mais aussi à prendre en charge des complications respiratoires infectieuses et toxiques, mais également tumorales secondaires, voire granulomateuses, précoces ou plus tardives de la maladie.

Évolution de la prise en charge du LH L’affiliation du LH aux lymphomes B n’efface cependant pas son individualité clinique et pathologique. Affection potentiellement curable dans la majorité des cas, il est un exemple des progrès thérapeutiques accomplis en cancérologie depuis 40 ans. L’obligation de résultats n’a pas simplifié la stratégie thérapeutique et la toxicité des traitements est aujourd’hui une préoccupation majeure. Elle justifie le double mouvement qui caractérise les orientations de recherche clinique : alléger le traitement des formes favorables sans compromettre l’efficacité mais aussi, à l’inverse, l’alourdir dans les formes identifiées de mauvais pronostic, c’est-à-dire susceptibles de résister ou de rechuter.

L’analyse des facteurs pronostiques est indissociable du succès de cette démarche. Outre le système topographique classique en quatre stades, définis lors des conférences d’Ann Arbor puis de Cotswolds, les facteurs cliniques ou biologiques utilisés sont simples. Dans les formes localisées, le volume de l’atteinte médiastinale, présente dans 60 % des cas, est l’élément pronostique le plus important. L’âge du malade, le nombre de territoires ganglionnaires atteints, la présence ou l’absence de signes généraux, l’élévation de la VS sont aussi des paramètres importants, comme ont pu les identifier les données des essais successifs du groupe coopérateur lymphome de l’organisation européenne de recherche et de traitement du cancer (OERTC). Ces critères permettent de distinguer deux groupes, favorable et défavorable, représentant respectivement 40 % et 60 % des stades I-II, qui euxmêmes comptent pour environ 60 % de l’ensemble des lymphomes de Hodgkin. Dans les formes disséminées, un score pronostique international a été établi en 1998 à partir des sept variables défavorables suivantes : le sexe masculin, un âge de plus de 45 ans, un stade IV viscéral (dont rend compte fréquemment une atteinte pulmonaire), une hypoalbuminémie, une anémie, une hyperleucocytose et une lymphopénie. Le nombre de facteurs de risque permet d’estimer le risque de progression ou de rechute, et de guider la stratégie de traitement. Toutefois, même ce modèle consensuel ne permet pas d’identifier un groupe de malades à très haut risque. En marge de ces marqueurs standard, l’analyse des cytokines inflammatoires, produites par les cellules tumorales et/ou les cellules réactives composant le granulome, et des récepteurs de ces cytokines (IL6, TNF, IL1RA, et IL10 notamment), offre l’espoir d’une meilleure caractérisation de la maladie.

Stratégie de traitement Les stratégies de traitement poursuivent le double objectif de proportionner au plus juste le traitement à la gravité de

Tableau III.

Classification d’Ann Arbor. Stade I Un seul territoire ganglionnaire atteint

Suffixe S Atteinte splénique

Stade II Plusieurs territoires ganglionnaires atteints du même côté du diaphragme Suffixe E Extension par contiguité

Stade III

Stade IV

Plusieurs territoires ganglionnaires atteints de part et d’autre du diaphragme (la rate étant assimilée à un territoire ganglionnaire) Suffixe A ou B

Présence d’une diffusion viscérale hématogène quelque soit l’atteinte ganglionnaire Suffixe a ou b

Selon l’absence (A) ou la présence (B) Selon l’absence (a) ou la présence (b) d’au moins un des trois signes cliniques d’au moins deux signes biologiques d’évolutivité (fièvre, sueurs d’évolutivité ou amaigrissement)

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la maladie, et de faire l’épargne de complications iatrogènes. Améliorer le contrôle tumoral, et limiter la toxicité des traitements à long terme n’ont pas la même priorité, selon que la maladie est disséminée et les chances de guérison de 70 %-80 %, ou que la maladie est localisée et l’espoir de guérison supérieur à 90 %. En France, on distingue en pratique les stades localisés I-II, les stades IIIA, et les stades disséminés IIIB et IV. Une stratification différente est adoptée au sein d’autres équipes en Europe et en Amérique du Nord, avec des stades dits « précoces » (stades localisés favorables I-II), et des stades dits « avancés » : outre les stades IIIB et IV, ces derniers regroupent des stades localisés dont le caractère défavorable est défini par l’existence de signes généraux, d’une atteinte médiastinale volumineuse ou splénique massive. Cette attitude résulte de la conviction acquise par ces équipes, notamment nord-américaines longtemps attachées à la laparotomie et à la radiothérapie exclusive, qu’une chimiothérapie était nécessaire dans des stades localisés défavorables, dès lors qu’elles renonçaient à un bilan d’extension chirurgical. Les modalités de traitement évoluent pas à pas. La radiothérapie cède actuellement la priorité à la chimiothérapie, rejoignant là une approche déjà engagée depuis plusieurs années dans les lymphomes non hodgkiniens. La désescalade thérapeutique bénéficie de l’expérience des pédiatres, qui soucieux de prévenir la toxicité à long terme des traitements chez l’enfant, ont été les premiers à limiter le nombre de cures de chimiothérapie, faire le choix d’éviter les médicaments toxiques pour le cœur, les gonades, ou susceptibles d’être leucémogènes, et réduire les volumes et les doses de radiothérapie. D’exclusive et étendue, l’irradiation est en effet de plus en plus souvent associée à la chimiothérapie et délivrée sur des volumes limités. La transition vers les traitements combinés a été plus rapide en Europe, où la laparotomie a été plus vite abandonnée et en conséquence la chimiothérapie privilégiée. La contribution de cette nouvelle imagerie fonctionnelle qu’est la tomographie à émission de positrons (TEP) dans la définition des sites initialement atteints et l’évaluation de la réponse au traitement est devenue majeure. Plusieurs études soulignent la valeur prédictive d’une réponse précoce à la chimiothérapie, telle qu’elle peut être appréciée par TEP. Ces résultats ouvrent résolument la voie de protocoles évaluant des stratégies adaptées au risque en permettant d’identifier précocement les malades de bon pronostic susceptibles de bénéficier de traitement moins intensif et moins toxique, ou au contraire des malades à risque d’échec. Chez l’adulte, l’ABVD (adriamycine, bléomyine, vinblastine, dacarbazine) publié dans les années 1980 par l’équipe de Bonadonna [10] est devenu la chimiothérapie de référence, du fait de son efficacité au prix d’un moindre risque de stérilité et de tumeurs secondaires que le MOPP (méchloréthamine, oncovin, procarbazine, prednisone), première polychimiothérapie décrite par De Vita il y a plus de 40 ans, et les régimes alternés ou hybrides, dits de 3e génération. Le protocole BEACOPP (bléomycine, étoposide, adriamycine, cyclophosphamide, oncovin, procarbazine, prednisone), poly1002

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chimiothérapie intensifiée dite de 4e génération, développée en Allemagne par l’équipe de Diehl depuis le début des années 1990 dans les formes dites « avancées » [11], s’affirme actuellement en concurrence de l’ABVD. Toutefois, eu égard à la toxicité hématologique et au risque de myélodysplasies, le bénéfice du BEACOPP est en cours d’évaluation en comparaison du gold standard ABVD dans des formes disséminées. Très schématiquement, dans les stades I-II la chimiothérapie (3 à 4 cycles) suivie d’une irradiation à 30 Grays des territoires ganglionnaires initialement envahis constitue le traitement de base. Dans les stades IV, le traitement s’oriente vers 8 cycles exclusifs de chimiothérapie. Dans les stades intermédiaires, les meilleurs protocoles de traitement sont discutés. La prise en charge des situations d’échec primaire et de rechutes est difficile. L’idéal serait de pouvoir en prévenir la survenue. Le programme thérapeutique tient compte de l’âge, de la nature du traitement de première ligne et des facteurs pronostiques essentiels que sont le délai de rechute et le stade. Si un traitement de rattrapage par chimiothérapie peut être proposé en cas de rechute ganglionnaire localisée et tardive, l’intensification thérapeutique suivie d’autogreffe est le traitement de choix en cas de rechute précoce à moins d’un an, viscérale, ou survenant en territoire préalablement irradié. Les formes réfractaires au traitement initial, et les rechutes précoces et viscérales sont les situations les plus difficilement contrôlables ; elles rendent nécessaire l’exploration de nouvelles approches intensives et de médicaments innovants. Le risque de complications tardives nécessite de prolonger toute la vie la surveillance des anciens malades. En effet, bien que les chances de guérison soient globalement de l’ordre de 75 %, la survie des malades au-delà de 15 ans est inférieure de 25 % à celle d’une population de référence. Cet excès de mortalité est essentiellement dû à la survenue le plus souvent tardive de complications cardiaques et de seconds cancers auxquels sont exposés durablement des malades qui ont le plus souvent entre 20 et 35 ans au moment du diagnostic de lymphome de Hodgkin. • L’évolution thérapeutique est orientée sur l’allégement du traitement des formes favorables sans compromettre l’efficacité et l’intensification du traitement des formes identifiées de mauvais pronostic. • Dans les formes localisées, le volume de l’atteinte médiastinale est l’élément pronostique le plus important. • Les autres paramètres sont : âge du malade, nombre de territoires ganglionnaires atteints, présence de signes généraux, élévation de la VS. • Dans les formes disséminées, les facteurs de mauvais pronostic sont le sexe masculin, un âge de plus de 45 ans, un stade IV viscéral, une hypoalbuminémie, une anémie, une hyperleucocytose et une lymphopénie.

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• Dans les stades I-II une chimiothérapie (3 à 4 cycles) suivie d’une irradiation à 30 Grays des territoires ganglionnaires envahis est proposée ; dans les stades IV, le traitement s’oriente vers 8 cycles exclusifs de chimiothérapie ; pour les stades intermédiaires, le meilleur schéma reste à définir.

Atteinte pulmonaire et médiastinale lors de la découverte du LH Le pneumologue peut être confronté au diagnostic du LH lors de manifestations respiratoires cliniques de celle-ci (toux, très rarement dyspnée, voire syndrome cave supérieur plus rare que dans les cancers bronchiques et les lymphomes non-Hodgkiniens), et surtout radiologiques.

Formes cliniques L’atteinte thoracique initiale lors de la LH est fréquente, et peut être classée selon qu’il s’agisse d’un envahissement ganglionnaire médiastinal ou hilaire, d’une atteinte du parenchyme pulmonaire, d’une atteinte pleurale ou d’une atteinte bronchique. Envahissement ganglionnaire médiastinal ou hilaire

L’atteinte ganglionnaire médiastinale est fréquente et existe chez 61 % des patients d’une série incluant 659 cas [12]. Un seul groupe ganglionnaire, souvent thoracique alors, peut être touché dans 15 % des LH. Cette localisation médiastinale est dite « Bulky » lorsque sur le cliché standard du thorax, l’élargissement du médiastin est mesuré à plus du tiers du diamètre de la partie la plus large du thorax sur ce même cliché. Il s’agit alors d’un critère pronostique péjoratif indépendant [13-17]. Lorsqu’une atteinte ganglionnaire thoracique est mise en évidence, elle intéresse respectivement les chaînes médiastinales supérieures dans 84 % des cas, hilaires dans 28 %, intertrachéo-bronchiques dans 22 %, péricardiques dans 5 %, mammaires internes dans 5 % [18]. Atteinte du parenchyme pulmonaire

Elle peut survenir par atteinte de contiguïté avec une adénopathie médiastinale, ou par extension lymphatique, voire par diffusion hématogène. Elle intéresse 8 % [18] à 14 % [12] des malades, selon les séries, qui sont déjà anciennes, voire 20 % pour des séries plus récentes [19, 20]. Chez 37 malades, avec un envahissement pulmonaire, Diederich a mis en évidence des nodules sur 77 % des clichés standards et 88 % des TDM du thorax [21]. Ces nodules étaient multiples dans 86 % des cas et bilatéraux dans 66 %, sur la TDM. Leur taille variait de 2 à 100 mm, et ils avaient un aspect irrégulier en périphérie. Dans cette série, les nodules

n’avaient pas de distribution particulière, ni de calcification, et quelquefois étaient excavés. Un infiltrat était moins fréquent (17 % des cas) et il n’était associé qu’une fois sur quatre à des nodules. Atteinte pleurale

Un épanchement pleural associé était noté chez 18 % des malades de la série de Diederich [21] chiffre proche de celui de Castellino [18] qui retrouvait également 13 % d’épanchement pleuraux dans sa série. Cet épanchement peut être classiquement chyleux [22], ou exsudatif. Atteinte bronchique

Une atélectasie était mise en évidence chez 8 % des patients dans les séries soit par une compression du fait d’une hypertrophie ganglionnaire soit par atteinte endobronchique [1, 21]. L’atteinte trachéobronchique peut mettre en jeu le pronostic vital [23]. Cette manifestation est décrite en l’absence d’atteinte parenchymateuse associée et peut être quelquefois révélatrice de la maladie (fig. 1, 2).

Particularités diagnostiques des atteintes thoraciques du LH L’atteinte parenchymateuse pulmonaire ou pleurale initiale est quasiment toujours associée dans la littérature à un envahissement ganglionnaire thoracique [18, 21]. Moins de 100 cas d’atteinte primitive pulmonaire, sans aucune autre localisation, notamment médiastinale, ont été rapportés [2426]. La revue la plus importante de LH pulmonaires isolées étant celle de Radin avec 60 malades [25], ce qui en fait un événement rare. Il faut insister sur le fait que cette extension « extraganglionnaire » aggrave le pronostic de la maladie (Stades IE, IIE ou IIIE, en cas d’extension par contiguïté ou, surtout, stade IV lorsque la diffusion se fait par voie hématogène), et doit donc être affirmée car sa présence modifie profondément la prise en charge. Les diagnostics différentiels discutés devant un élargissement du médiastin avec, parfois, une opacité dans le champ pulmonaire, sont surtout un Lymphome malin non-Hodgkinien (LMNH) et une tumeur bronchique, avec en premier lieu un carcinome à petites cellules. Dans certains cas, on peut discuter également une sarcoïdose, voire une tuberculose. Dans ce contexte, l’existence d’un prurit est un élément d’orientation incontestable, bien que non spécifique, en faveur d’un LH. La mise en évidence d’une adénopathie périphérique, notamment cervicale, est l’élément clef du diagnostic puisqu’elle offre la possibilité d’un abord anatomopathologique simple d’un tissu tumoral par biopsie ganglionnaire chirurgicale. Face à une opacité pulmonaire sans syndrome médiastinal, le diagnostic de LH doit se discuter surtout en cas de nodules multiples, le plus souvent bilatéraux. Ainsi, dans la © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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A C

B D

Fig. 1.

A et B : Coupes tomodensitométriques en fenêtres médiastinale (A) et parenchymateuse (B) d’une patiente avec lymphome Hodgkinien révélé par une opacité lobaire supérieure gauche avec compression bronchique : complexe gangliotumoral médiastinal et culminal avec obstruction de la bronche culminale. C et D : Biopsie bronchique au niveau de la bronche culminale de la patiente. C : infiltrat lymphocytaire dense dans la muqueuse bronchique (flèche mince), au sein duquel sont visibles des cellules de Reed-Sternberg (flèche pleine) ; D : immunomarquage positif pour le CD 30 confirmant la présence de cellules de Reed-Sternberg.

série autopsique de Costa, ces formes nodulaires macroscopiquement étaient prédominantes dans le LH [27], comparativement aux autres lymphoproliférations. Le carcinome bronchique à petites cellules n’emprunte également guère cette sémiologie radiologique. Enfin, les localisations des récidives, notamment chez les patients traités préalablement par radiothérapie médiastinale, sont situées dans le médiastin supérieur et le parenchyme pulmonaire (limites des champs d’irradiation). Ces récidives peuvent parfois être localisées uniquement dans le thorax, ce qui nécessite souvent un abord chirurgical pour une confirmation histologique. La fréquence des localisations pulmonaires lors des rechutes thoraciques serait de 39 à 47 % [28]. 1004

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Outils diagnostiques Abords diagnostiques et étude histologique, immuno-histochimique et en biologie moléculaire

En l’absence d’adénopathie périphérique, la fibroscopie peut permettre le diagnostic de LH, lorsqu’il existe une atteinte parenchymateuse pulmonaire, par biopsies bronchiques, voire transbronchiques (fig. 1, 2). Toutefois, il faut savoir obtenir de larges prélèvements, le plus souvent par biopsie ganglionnaire, car l’étude histologique est nécessaire pour poser le diagnostic de LH avec certitude (une ponction pour cytologie est insuffisante). De plus, la

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majorité des LH avec atteinte thoracique exclusive sont de type scléro-nodulaire [1, 21]. Les cellules de Reed-Sternberg sont rares, et la prolifération tumorale est cloisonnée par des travées fibreuses, qui peuvent être au premier plan. Les lymphomes non-Hodgkiniens médiastinaux sont le plus souvent à grandes cellules claires de phénotype B, avec également une trame

A

B

C

D

E

F

fibreuse marquée et une analyse immuno-histochimique, voire l’étude de réarrangement génique clonal B peut aider au diagnostic différentiel. Enfin, une réaction granulomateuse, sans nécrose, pouvant mimer une sarcoïdose, peut être mise en évidence autour des lésions de LH [29 ; cf. infra]. Une biopsie ganglionnaire médiastinale est donc souvent nécessaire.

G

Fig. 2.

Patiente atteinte d’un lymphome Hodgkinien cervico-médiastinal, diagnostiqué par biopsie ganglionnaire cervicale. Atteinte ganglionnaire latérotrachéale droite et hilaire lors du bilan réalisé avant traitement A : radiographie thoracique de face ; B : TDM thoracique en fenêtre médiastinale, au niveau de la carène. Bonne évolution après traitement (chimiothérapie et radiothérapie en mantelet). Apparition d’une dyspnée, 3 mois après la fin de la radiothérapie. Réalisation d’une TDM : sur les coupes parenchymateuses, présence d’images d’épaississements septaux apicaux (C) correspondant à des redistributions vasculaires, d’irrégularités des interfaces médiastinales (D) correspondant à de la fibrose, d’une image nodulaire en lobaire inférieur gauche (D) et, sur les coupes médiastinales, persistance de masses étiquetées « résiduelles » dans la loge de Barety et la fenêtre aorto-pulmonaire (E). Réalisation d’un FDG PET-scan (F : coupe coronale ; G : coupe transversale au niveau du médiastin) ; hyperfixations sous-carénaires et hilaires. Décision de médiastinoscopie : granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires, sans nécrose, profus, sur l’ensemble des ganglions prélevés, sans aucune lésion de lymphome hodgkinien. Confirmation d’une atteinte granulomateuse diffuse par la positivité des biopsies bronchiques étagées.

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Place de la tomographie à émissions de positrons

La tomographie à émission de positrons, avec injection de glucose marqué (FDG PET-scan) fait maintenant partie intégrante du bilan d’extension du LH. Elle n’aidera donc pas à distinguer celui-ci des LMNH (hormis pour les MALT pulmonaires et les LMNH lymphocytiques à petites cellules qui ne fixent pas ou peu le traceur [7]), et des carcinomes bronchiques, ni, d’autre part, de la sarcoïdose ou de la tuberculose (maladies inflammatoires qui fixent le FDG). En revanche, elle permet de surclasser ou de déclasser le malade dans respectivement 10 et 20 % des cas [7, 30]. • L’atteinte ganglionnaire médiastinale ou hilaire est fréquente (environ 60 % de l’ensemble des LH). • L’atteinte parenchymateuse pulmonaire peut se voir dans 20 % des cas, avec l’aide de la TDM ; elle est alors nodulaire, multiple, bilatérale, rarement isolée sans atteinte ganglionnaire, notamment médiastinale. • L’histologie des LH thoraciques est le plus souvent scléronodulaire, et l’immunomarquage aide souvent à faire le diagnostic, ce qui impose de larges prélèvements (médiastinoscopie parfois nécessaire) en l’absence de site extrathoracique accessible. Le FDG PET-scan permet actuellement de mieux préciser le stade du LH.

Complications respiratoires précoces Elles étaient dominées autrefois par les infections et, actuellement, surtout par les toxicités des traitements. Mais d’autres complications ont également été décrites : réactions granulomateuses, pneumothorax. Les diagnostics de ces atteintes pulmonaires sont difficiles car l’aspect radiologique du thorax après traitement par radio- et chimiothérapie peut être modifié. Ainsi, il peut être observé des aspects de redistribution vasculaire, mais surtout des bandes de fibrose paramédiastinale, en rapport avec l’irradiation médiastinale. L’importance de ces lésions de fibrose est corrélée aux volumes irradiés et la dose d’irradiation, ainsi qu’à l’utilisation concomitante d’agents fibrosants comme la bléomycine, [31]. Elles sont quasi constamment retrouvées sur les TDM thoraciques.

Infections respiratoires Infections bactériennes

Elles ont souvent été rapportées au temps où la splénectomie, aujourd’hui abandonnée, était partie intégrante du bilan d’extension initiale. Notter et son équipe [32] rapportaient 21 % d’infections chez 300 malades dans les 5 ans qui suivent le diagnostic de LH. 60 % étaient microbiologiquement docu1006

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mentées, avec Streptococcus pneumoniae le plus souvent mis en évidence. Une rechute du LH, l’association à une chimiothérapie d’une radiothérapie extensive, ou des complications fonctionnelles du traitement prédisposent également à ces infections, notamment celles microbiologiquement documentées. Foss Abrahamsen et coll. [33] rapportaient 2,4 % (8 patients sur 325) d’infections à Streptococcus pneumoniae fatales dans le suivi de patients avec LH. Six épisodes de pneumopathies, non documentées sur le plan microbiologique, étaient également rapportés parmi les 163 survivants de cette série. De ce fait, pour certaines équipes, une vaccination anti-pneumococcique est maintenant proposée aux patients avec LH. Infections fongiques et virales

Les infections respiratoires fongiques et virales, lors de LH, ne font l’objet que de quelques cas rapportés. Des pneumocystoses pulmonaires, assez fréquemment observées lors de pathologies hématologiques [34], sont moins décrites lors de LH. Il faut toutefois savoir évoquer ce diagnostic, a fortiori en cas de lymphopénie chimio-induite ou en cas de corticothérapie soutenue. Sur une série de 41 patients avec LH, pour lesquels une biopsie pulmonaire chirurgicale a été réalisée en raison d’infiltrats pulmonaires radiologiques, 3 pneumocystoses ont été mises en évidence [35]. Elles surviennent alors à proximité des corticothérapies associées dans le traitement des LH [36, 37]. La pneumocystose peut se révéler, sur ce terrain, sous une forme plus rare, granulomateuse [38]. Elle est alors pauci-symptomatique cliniquement, avec un infiltrat micronodulaire sur la TDM thoracique. Le taux de LDH n’est pas élevé et le lavage bronchoalvéolaire voire les biopsies transbronchiques sont souvent non contributifs. Le diagnostic est affirmé par biopsie pulmonaire chirurgicale [38] qui montre un aspect histologique de granulomes nécrotiques avec la présence de Pneumocystis jiroveci en leur centre. Catterall a décrit également une infection à cytomégalovirus et deux infections fongiques dans sa série [35] de biopsies pulmonaires chirurgicales.

Atteinte fonctionnelle respiratoire Plusieurs études ont évalué l’atteinte fonctionnelle respiratoire après traitement par radiothérapie et chimiothérapie de LH. Un syndrome restrictif défini par une chute de la Capacité Pulmonaire Totale (CPT) de plus de 20 % de la théorique, et de la Capacité Vitale (CV), survient chez 37 % des 60 patients, à la fin d’une chimiothérapie par ABVD (doxorubicine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine), incluant un agent alkylant, associé à de la radiothérapie pour 30 d’entre eux (stade I à IIA) dans la série de Hirsch [39]. Dans cette série prospective, 53 % des malades se plaignaient de toux et de dyspnée. Bien que non significatif statistiquement, l’adjonction d’une radiothérapie semblait favoriser la survenue de ce syndrome restrictif.

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Chez 32 malades aux stades IA à IIA du LH, recevant également une chimiothérapie par ABVD et une irradiation médiastinale, Villani [40] retrouvait également, prospectivement, un déclin de la CPT, de la CV, et aussi de la capacité de diffusion du CO, persistant de façon significative un an après le traitement. Toutefois, seulement 7 malades de cette série ressentaient une toux et une dyspnée à l’effort. De façon prospective chez 145 patients, en utilisant des collectifs d’essais randomisés de LH entre 1980 et 1990, Horning et col. [41] rapportaient une association entre la radiothérapie médiastinale et l’atteinte fonctionnelle respiratoire restrictive à 15 mois du début du traitement. La fréquence de cette atteinte variait de 37 à 19 % selon qu’une radiothérapie était réalisée ou non. Villani a recherché une association entre cette atteinte fonctionnelle, évocatrice de processus fibrosant pulmonaire, et des marqueurs de fibrose dans le sérum [42]. Si le taux de TNF chutait à la fin du traitement (ABVD et radiothérapie) et à un an de celui-ci, le taux de fibronectine, lui, augmentait, et celui d’II-6 chutait initialement après traitement, pour augmenter à un an. Ce manque de corrélation entre ces taux sériques et l’atteinte fonctionnelle respiratoire peut toutefois être en rapport avec l’absence de relation entre des marqueurs circulants de processus fibrosant et l’atteinte locale alvéolaire ou le fait que l’atteinte respiratoire soit plus orientée sur le versant vasculaire de la paroi alvéolo-capillaire. Ainsi, il a été proposé de réduire l’irradiation, dans les stades précoces de LH, afin d’éviter ces effets sur la fonction respiratoire, voire d’y associer des techniques de couplage de la ventilation [43, 44]. Par ailleurs, une mention spéciale doit être réservée à la bléomycine, classique composant des chimiothérapies utilisées dans le traitement du LH. La toxicité pulmonaire de cet alkylant est bien connue [45] et la bléomycine est utilisée comme agent inducteur de dommage alvéolaire diffus et de fibrose sur des modèles animaux [46]. L’incidence de la toxicité pulmonaire de la bléomycine rapportée dans une série de 140 malades est de 18 % et la mortalité de 24 % pour les 25 malades atteints [47]. Dans le LH, la mortalité supplémentaire attribuable à la toxicité de la bléomycine est estimée entre 1 et 3 % [48-50]. Un âge supérieur à 40 ans, la chimiothérapie ABVD, l’utilisation du G-CSF, facteur de croissance granulocytaire, sont des éléments retenus favorisants de cette complication. L’installation de l’atteinte respiratoire par toxicité de cet agent est aiguë ou subaiguë, avec dyspnée, parfois douleurs thoraciques et râles crépitants à l’auscultation. Radiologiquement, un infiltrat plutôt alvéolaire prédominant aux bases, avec épanchement pleural modéré et perte de volume pulmonaire, sont les signes les plus fréquemment décrits [51], même si quelques formes nodulaires ont été rapportées dans d’autres pathologies malignes [52]. Le LBA, lorsqu’il est réalisé, est à prédominance de polynucléaires neutrophiles. Cette atteinte peut être sensible aux corticoïdes qu’il faut savoir poursuivre plusieurs mois, car des récidives ont été

décrites lors de décroissances et d’arrêts trop précoces de la corticothérapie [53].

Réaction granulomateuse Une atteinte granulomateuse peut précéder ou apparaître sous traitement d’un LH. Que ce soit une authentique sarcoïdose ou une réaction « sarcoïdosique » satellite de la lymphoprolifération. La sarcoïdose, par la dérégulation lymphocytaire T qui la caractérise (lymphopénie, augmentation du taux de lymphocytes CD4+, et, inversement, diminution des CD8+ suppresseurs, aux sites de la maladie, expression de molécules d’adhésion et de prolifération macrophagique), est réputée pouvoir faire le lit de syndromes lymphoprolifératifs [54]. Cependant il est discuté un effet bénéfique (meilleur taux de guérison du LH) d’une réaction exacerbée du système immunitaire, que cela soit dans le cadre d’une sarcoïdose, d’une réaction granulomatose médicamenteuse (bléomycine) ou pas. La plus importante prévalence de la sarcoïdose dans la population, que le LH, peut être responsable plus simplement d’une association fortuite avec cette dernière. Trier [55] rapporte ainsi l’expérience d’un patient avec une sarcoïdose ayant précédé l’apparition d’un LH, et fait la revue de 9 autres cas dans la littérature. Toutefois, dans cette série, les patients étaient plus âgés qu’attendus lors de la révélation de la sarcoïdose, et celle-ci s’exprimait par une atteinte importante de l’état général et une poly-adénopathie. Par ailleurs, dans des cas de LH avec cellularité mixte, Patsouris a mis en évidence, dans une étude histologique et immunohistochimique systématique, la présence de cellules épithélioïdes dans 11 % des adénopathies prélevées sur 99 malades, et 7 % de granulomes similaires à ceux rencontrés dans la sarcoïdose [29]. La réaction granulomateuse satellite du LH peut parfois occuper le premier plan, et évoluer en parallèle avec celle-ci, notamment en accompagnant des rechutes du LH [56]. Enfin, la réaction granulomateuse peut apparaître secondairement, notamment après chimiothérapie [57-59]. Des atteintes granulomateuses éosinophiles évoquant un aspect d’histiocytiose X ont également été décrites au décours de traitement de LH. Les 2 premiers cas rapportés en 1982 [60] sont survenus 5 ans après le diagnostic de LH. Dans ces 2 cas, il existait une atteinte thoracique du LH et une irradiation médiastinale. Par la suite, d’autres cas d’histiocytiose X révélés après LH ont été décrits, sans qu’une irradiation pour le LH ait été effectuée [61, 62]. Les lésions étaient principalement, voire exclusivement pulmonaires, responsables d’un syndrome interstitiel sur le cliché thoracique standard [60, 61]. Mais, il a aussi été mis en évidence des atteintes osseuses [63] et ganglionnaires [64] d’histiocytiose X après LH. Les atteintes ganglionnaires [64] étaient isolées, sans atteinte parenchymateuse pulmonaire, et accompagnaient la découverte d’un LH (présent au sein du même ganglion), ou sa rechute. Les atteintes pulmonaires survenant lors des rémissions de LH ont parfois régressé spontanément. Un déficit de la fonction lymphocytaire T, avec comme © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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corollaire l’absence ou une diminution de contrôle de la prolifération histiocytaire, est l’hypothèse avancée pour expliquer cette association [64]. Cette association possible avec une granulomatose pose le problème plus général de la persistance d’adénopathies pathologiques ou de masse médiastinale chez des patients jugés en rémission. Une rechute, une réaction granulomateuse, voire une autre néoplasie peuvent alors se discuter. Le FDG PET-scan peut contribuer à éclaircir la nature de masses résiduelles et l’absence de fixation dans le suivi précoce (dans les 3 mois qui suivent la radiothérapie) a une excellente valeur prédictive négative de rechute de la MdH, allant de 81 à 100 % [7]. Mais le faible taux de rechute dans l’année suivant le traitement initial rend nécessaire des études sur de plus longues durées. Malheureusement, la valeur prédictive positive du FDG PET-scan, dans le suivi évolutif, est, quant à elle, faible, fluctuant de 25 à 100 % selon les études [7]. En effet un « rebond thymique » peut fixer au FDG PET-scan, de même qu’une réaction granulomateuse ou une autre tumeur [59]. Une fixation d’intensité faible et homogène associée à une forme triangulaire thymique contemporaine d’une restauration lymphocytaire après une phase de lymphopénie induite par le traitement oriente fortement vers un rebond thymique simple. En cas de doute, et en l’absence d’autres sites extrathoraciques, un abord direct par médiastinoscopie ou médiastinotomie pour histologie peut s’avérer nécessaire.

Pneumothorax Une autre complication respiratoire du traitement du LH est représentée par la survenue de pneumothorax. C’est un événement rare compte tenu des techniques actuelles d’irradiation. Pezner rapporte 9 épisodes de pneumothorax entre 1953 et 1988 dans son expérience chez des patients avec LH, dont 5 ont nécessité un drainage pleural, et 3 une thoracotomie [65]. Ces épisodes de pneumothorax semblent associés à une dose de radiothérapie médiastinale plus importante. Toutefois, il s’agissait de patients jeunes (moins de 30 ans), et l’exploration chirurgicale de 3 d’entre eux a révélé des bulles (ou blebs), avec une fibrose pleurale. Une susceptibilité individuelle comme pour les pneumothorax idiopathiques est possible. • Les infections respiratoires sont moins fréquentes depuis l’abandon de la splénectomie ; la pneumocystose est rare, sa présentation étant torpide, de forme volontiers granulomateuse, de diagnostic difficile. • Un syndrome restrictif ventilatoire survient chez 20 à 37 % des malades, associé à la radiothérapie médiastinale et au volume tumoral irradié. • La bléomycine serait responsable de toxicité pulmonaire chez 18 % des malades, induisant une mortalité propre de 1 à 3 %.

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• Des réactions granulomateuses peuvent précéder, accompagner ou apparaître dans l’évolution des LH, qu’elles soient de véritables sarcoïdoses, des histiocytoses langerhansiennes ou des réactions satellites de la lymphoprolifération. • Les pneumothorax seraient peut-être plus fréquents chez les malades ayant eu un traitement pour un LH.

Complications respiratoires tardives Outre les complications fonctionnelles à type de syndrome restrictif en rapport avec l’irradiation médiastinale, principalement, mais qui apparaissent précocement (cf. supra), les complications tardives du traitement du LH sont surtout représentées par les cancers, et en particulier par le cancer bronchique. Le pronostic du LH est un des meilleurs qui soit en ce qui concerne les tumeurs malignes, avec moins de 20 % de décès imputables à la maladie (cf. supra). De plus, la majorité des patients sont jeunes, sans autre comorbidité qui viendrait grever l’évaluation de la mortalité. Mais inversement, tout nouveau schéma thérapeutique réclame un délai d’évaluation assez long (il est souhaitable d’avoir au moins 10 ans de recul) [7]. De façon générale, plusieurs grandes séries ont étudié l’incidence de nouvelles tumeurs malignes dans le suivi évolutif du LH [66-71]. Ces cohortes comprenaient de 1 300 [67] à 32 000 patients [66], avec un suivi sur 20 [68-70] à 37 ans [67]. Le pourcentage de nouvelles néoplasies allait de 5 à 14 % dans ces études, avec 80 % de cancers solides soit, dans cette population, un risque relatif (ratio entre le nombre observé et le nombre attendu d’événements) de 2 à 11 %, et un risque relatif absolu (nombre observé d’événements moins celui attendu pour 10 000 patient-années de suivi) de 20 à 33 % pour les tumeurs solides. Le risque de développer une tumeur maligne solide augmente continuellement après le traitement, au moins pendant 25 ans, alors que le risque relatif de voir apparaître une leucémie prédomine dans les 10 premières années [7]. Par ailleurs, le risque de voir apparaître une tumeur maligne est augmenté chez les patients qui ont reçu une radiothérapie, notamment lorsque les champs d’irradiation étaient larges. Dans la série la plus importante de Dores [66], les cancers bronchiques représentaient respectivement 18 % de l’ensemble des néoplasies secondaires (377 sur 2 153) et 22 % des tumeurs solides secondaires (377 sur 1 726) ; soit un risque relatif de 2,9 [IC95 2,6-3,3] et un risque relatif absolu de 9,7. Dans cette étude, le cancer bronchique illustre bien l’épidémiologie des tumeurs solides secondaires survenant après traitement d’un LH : alors que le risque relatif diminue en passant des classes d’âge les plus jeunes au moment du diagnostic (qui ne font habituellement pas de cancer bronchique) aux plus âgées (5,5 pour les moins de

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21 ans à 1,5 pour les plus de 61 ans), le risque relatif absolu, lui, augmente (0,7 pour les moins de 21 ans à 44,6 pour les malades ayant entre 51 et 60 ans lors du diagnostic de LH). Dans sa revue des études s’intéressant aux complications à long terme des traitements du LH, Lorigan [72] rapporte également un risque relatif de survenue d’un cancer bronchique de 2,6 à 7. De même, le risque relatif absolu, dans cette revue, augmente lorsque l’âge du diagnostic du LH est plus tardif, étant maximal pour les malades de plus de 45 ans. Pour Lorigan aussi, la radiothérapie, mais également une chimiothérapie combinée à la radiothérapie, augmentent le risque de cancer bronchique. Radiothérapie et alkylants sont synergiques et le tabagisme, sur ce terrain, semble multiplier par 20 le risque. Tous les types histologiques sont décrits après radiothérapie, tandis qu’après alkylants, les formes à petites cellules et les cancers épidermoïdes sont plus fréquents que les adénocarcinomes ou les grandes cellules. Ainsi, il est possible de définir un groupe à haut risque de cancer bronchique chez les malades ayant un LH, lorsque celui-ci survient après 45 ans, qu’une radiothérapie a été effectuée, notamment lorsque les champs d’irradiation médiastinale ont été larges, et que le patient fume. Dans ce groupe, il est attendu entre 50 et 150 cancers bronchiques pour 1 000 patients traités pour LH, dans les 10 à 20 ans qui suivent le traitement. Cet auteur suggère donc un dépistage dans ce groupe à risque par TDM thoraciques et études génétiques et une incitation forte à l’arrêt de toute intoxication tabagique. Le pronostic du cancer bronchique dans la population des malades traités pour un LH semblerait encore plus grave que dans la population standard [73]. Dans cette série, la médiane de survie était de 3 mois. Mais il s’agit d’une petite série de 14 patients, tous à des stades inopérables. Aucune étude prospective, randomisée n’a jusqu’à présent comparé l’évolution des malades avec cancer bronchique après traitement d’un LH. • Le cancer bronchique est une des néoplasies qui émaillent le plus fréquemment le cours évolutif à long terme du LH. • Ses facteurs de risque sont l’âge de révélation du LH supérieur à 45 ans, des champs d’irradiation larges, un tabagisme poursuivi pendant et après traitement du LH. • Un dépistage ciblé dans ce groupe à risque semble utile ainsi qu’un programme actif de sevrage tabagique.

Remerciements Nous remercions vivement le Dr Françoise Lange (service d’Anatomopathologie) et le Dr Isabelle Gaillard (service d’Hématologie) pour leur participation à l’iconographie de cet article.

À RETENIR • La maladie de Hodgkin se caractérise par la présence de cellules de Reed-Sternberg, avec réponse immune extensive au sein de la prolifération tumorale. Il existerait un lien avec le virus d’Epstein-Barr. • L’atteinte thoracique initiale est fréquente. • Le diagnostic est anatomopathologique (biopsie sous fibroscopie ou biopsie ganglionnaire chirurgicale). • La TEP précise le bilan d’extension et permet d’identifier précocement les malades de bon pronostic (traitement moins intensif et moins toxique) ou les malades à risque d’échec. • L’évaluation des facteurs pronostiques est essentielle. Elle repose sur les classifications histologiques de l’OMS et clinique d’Ann Arbor et oriente le choix thérapeutique. • Les stratégies de traitement visent à proportionner au plus juste le traitement à la gravité de la maladie et à éviter les complications iatrogènes. • La radiothérapie est de plus en plus substituée par la chimiothérapie, et les irradiations sont délivrées sur des volumes limités. • Le protocole ABVD est devenu la chimiothérapie de référence, puis le BEACOPP. • Les complications sont essentiellement liées à la toxicité des traitements (les infections sont plutôt décrites dans les publications anciennes). • Après traitement par radiothérapie et chimiothérapie, les EFR montrent un syndrome restrictif dans près d’un tiers des cas. • Des atteintes granulomateuses induites par le traitement sont possibles, de même qu’un pneumothorax. • Le cancer bronchique est une des néoplasies qui survient le plus fréquemment à long terme. Ses facteurs de risque sont l’âge de révélation du LH supérieur à 45 ans, des champs d’irradiation larges, un tabagisme actif.

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